專(zhuān)利名稱(chēng)：奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備及純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備及純化方法。
背景技術(shù)：
奧硝唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)為硝基咪唑類(lèi)衍生物，是一種強(qiáng)力抗厭氧菌及抗原蟲(chóng)感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類(lèi)衍生物。其化學(xué)名為1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式C7H10ClN3O3，分子量219.6。奧硝唑的抗微生物作用是通過(guò)其分子中的硝基在無(wú)氧環(huán)境中還原成氨基，或通過(guò)自由基的形成與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡?，F(xiàn)有技術(shù)有從奧硝唑消旋體通過(guò)酶法拆分得左、右旋奧硝唑(見(jiàn)CN 1400312A)，但由此方法得奧硝唑光學(xué)對(duì)映體所需成本較大，并不適用于大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供能制得純度高、外觀好的且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備及純化方法。
本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)措施來(lái)實(shí)現(xiàn)將2-甲基-5-硝基咪唑與具有光學(xué)活性的環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，得中間產(chǎn)物再水解，即得相應(yīng)光學(xué)活性的奧硝唑。具體如下S-(-)-奧硝唑制備如下
R-(+)-奧硝唑制備如下 本發(fā)明共采用如下實(shí)驗(yàn)獲得純度較高的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體，該方法包括向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-(+)-環(huán)氧氯丙烷，進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后再進(jìn)行水解反應(yīng)生成S-(-)-奧硝唑，隨后進(jìn)行酸化、中和反應(yīng)得S-(-)-奧硝唑成品，再重結(jié)晶得純品S-(-)-奧硝唑；或者向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加R-(-)-環(huán)氧氯丙烷，進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后再進(jìn)行水解反應(yīng)生成R-(+)-奧硝唑，隨后進(jìn)行酸化、中和反應(yīng)得R-(+)-奧硝唑成品，再重結(jié)晶得純品R-(+)-奧硝唑。
更具體地說(shuō)，上述縮合反應(yīng)是在Lewis酸的催化作用下進(jìn)行的，控制反應(yīng)溫度為-10～20℃(優(yōu)選為0～10℃)；加完后在0～20℃(優(yōu)選為5～10℃)保溫反應(yīng)1～5小時(shí)(優(yōu)選為2.5小時(shí))；然后，反應(yīng)物加水進(jìn)行水解反應(yīng)，控制溫度為0～40℃(優(yōu)選為20～30℃)，攪拌0.5～2小時(shí)(優(yōu)選為1小時(shí))；將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液靜置分層，取有機(jī)相加水后再加無(wú)機(jī)酸，進(jìn)行酸化反應(yīng)，使pH在0.5～2.0(優(yōu)選為1.0)，靜置分層，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱堿，進(jìn)行中和反應(yīng)，使pH在6.5～8.0(優(yōu)選為7.0～7.5)，靜置分層；取有機(jī)相用干燥劑干燥，減壓濃縮后得粗品；用有機(jī)溶劑重結(jié)晶得純品。當(dāng)采用S-(+)-環(huán)氧氯丙烷為原料時(shí)得到S-(-)-奧硝唑；當(dāng)采用R-(-)-環(huán)氧氯丙烷為原料時(shí)得到R-(+)-奧硝唑。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量較好。
本發(fā)明中所述Lewis酸可以是氯化鐵、氯化鋅或氯化鋁，優(yōu)選為氯化鋁。
本發(fā)明中所述酸化反應(yīng)采用的無(wú)機(jī)酸可以是濃鹽酸或40％～60％硫酸，優(yōu)選為濃鹽酸或50％硫酸。
本發(fā)明中所述中和反應(yīng)采用的弱堿可以是碳酸氫鈉、三乙胺、二乙胺或氨水等，優(yōu)選為氨水。
本發(fā)明中所述重結(jié)晶所用有機(jī)溶劑可以是甲苯、乙酸乙酯、乙醇或甲醇等，優(yōu)選為甲苯。
根據(jù)本發(fā)明所述方法，采用S-(+)-環(huán)氧氯丙烷制得S-(-)-奧硝唑，采用R-(-)-環(huán)氧氯丙烷制得R-(+)-奧硝唑。
本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度可達(dá)99.5％以上。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在干燥的1000升搪瓷反應(yīng)鍋內(nèi)投入乙酸乙酯500升和2-甲基-5-硝基咪唑52.5千克，攪拌降至0℃，將80千克的氯化鋁分批加入至反應(yīng)鍋內(nèi)，控制溫度不得超過(guò)10℃，加完后降溫至5℃，維持?jǐn)嚢?小時(shí)；將50升S-(+)-環(huán)氧氯丙烷滴加至反應(yīng)鍋內(nèi)，控制溫度不超過(guò)10℃，加完后5-10℃保溫反應(yīng)2.5小時(shí)；將300升冰水緩慢加入至反應(yīng)液中，控制溫度不超過(guò)30℃，加完后20-30℃保溫反應(yīng)1小時(shí)；將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液靜置分層，取有機(jī)相加水200升后再攪拌加入濃鹽酸約50升，使pH值為1.0，靜置分層，取水相加入500升乙酸乙酯，滴加氨水，使pH為7.0-7.5，靜置分層；取有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到S-(-)-奧硝唑粗品，用甲苯重結(jié)晶，得S-(-)-奧硝唑29.3千克，[α]D20-68.2(c1.0，CH2Cl2)，收率為68％，純度為99.6％，(回收2-甲基-5-硝基咪唑12.5千克)。
實(shí)施例2在干燥的1000升搪瓷反應(yīng)鍋內(nèi)投入乙酸乙酯500升和2-甲基-5-硝基咪唑52.5千克(kg)，攪拌降至0℃，將80kg的氯化鐵分批加入至反應(yīng)鍋內(nèi)，控制溫度不得超過(guò)10℃，加完后降溫至5℃，維持?jǐn)嚢?小時(shí)；將50升R-(-)-環(huán)氧氯丙烷滴加至反應(yīng)鍋內(nèi)，控制溫度不超過(guò)10℃，加完后5-10℃保溫反應(yīng)3小時(shí)；將300升冰水緩慢加入至反應(yīng)液中，控制溫度不超過(guò)30℃，加完后20-30℃保溫反應(yīng)1.5小時(shí)；將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液靜置分層，取有機(jī)相加水200升后再攪拌加入濃鹽酸約50升，使pH值為1.5，靜置分層，取水相加入500升乙酸乙酯，滴加三乙胺，使pH為7.0-7.5，靜置分層；取有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到R-(+)-奧硝唑粗品，用甲苯重結(jié)晶，得R-(+)-奧硝唑29.1kg，[α]D20+68.4(c0.8，CH2Cl2)，收率為67％，純度為99.7％，(回收2-甲基-5-硝基咪唑12.8kg)。
實(shí)施例3制品的純化。按實(shí)施例1中制得的S-(-)-奧硝唑粗品(雜質(zhì)13％)200克(g)和甲苯2000毫升投入反應(yīng)瓶，攪拌升溫至60℃，保溫?cái)嚢?5分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液于-5℃下放置12小時(shí)結(jié)晶，過(guò)濾得固體160g(雜質(zhì)2％)，將干燥后的固體與128毫升75％的乙醇投入反應(yīng)瓶，攪拌升溫至55℃，待固體溶解后加活性炭2g，保溫?cái)嚢?0分鐘后趁熱過(guò)濾，濾液5℃放置12小時(shí)結(jié)晶，過(guò)濾，所得固體用冷乙醇淋洗，干燥得S-(-)-奧硝唑112g(雜質(zhì)0.2％)。
實(shí)施例4按實(shí)施例1、2制得的S-(-)-奧硝唑以及R-(+)-奧硝唑的HPLC鑒別色譜條件如下色譜柱OB-H；流動(dòng)相異丙醇-正己烷-甲基叔丁基醚-冰醋酸(2∶90∶8∶0.2)；測(cè)定波長(zhǎng)314nm。結(jié)果，S-(-)-奧硝唑的保留時(shí)間為48.6min，R-(+)-奧硝唑的保留時(shí)間為43.6min。
實(shí)施例5S-(-)-奧硝唑、R-(+)-奧硝唑及消旋奧硝唑在不同溶液中的比旋度比較儀器WZZ-2S數(shù)字式自動(dòng)旋光儀；溫度20℃；濕度50％。取經(jīng)五氧化二磷60℃減壓干燥至恒重的S-(-)-奧硝唑、R-(+)-奧硝唑及消旋奧硝唑，按中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIE旋光度測(cè)定法測(cè)定比旋度。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1.比旋度測(cè)定結(jié)果

權(quán)利要求
1.奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，該方法包括將2-甲基-5-硝基咪唑與S-(+)-環(huán)氧氯丙烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，所得中間產(chǎn)物再水解、酸化、中和，得到S-(-)-奧硝唑，如有必要，再純化得純品S-(-)-奧硝唑；或者將2-甲基-5-硝基咪唑與R-(-)-環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)，所得中間產(chǎn)物再水解、酸化、中和，得到R-(+)-奧硝唑，如有必要，再純化得純品R-(+)-奧硝唑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其中具體步驟為在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加S-(+)-環(huán)氧氯丙烷，加完后在0～20℃保溫進(jìn)行縮合反應(yīng)1～5小時(shí)(優(yōu)選為2.5小時(shí))，反應(yīng)物加水進(jìn)行水解，將水解后反應(yīng)液過(guò)濾，濾液靜置分層，取有機(jī)相加水后再加無(wú)機(jī)酸，靜置分層，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱堿，靜置分層；取有機(jī)相用干燥劑干燥，減壓濃縮后得S-(-)-奧硝唑；或者在Lewis酸的催化作用下，向2-甲基-5-硝基咪唑的乙酸乙酯溶液中滴加R-(-)-環(huán)氧氯丙烷，加完后在0～20℃保溫縮合反應(yīng)1～5小時(shí)(優(yōu)選為2.5小時(shí))，反應(yīng)物加水進(jìn)行水解，將水解后反應(yīng)液過(guò)濾，濾液靜置分層，取有機(jī)相加水后再加無(wú)機(jī)酸，靜置分層，取水相待用；在水相溶液中加入乙酸乙酯和弱堿，靜置分層；取有機(jī)相用干燥劑干燥，減壓濃縮后得R-(+)-奧硝唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其特征在于所述Lewis酸可以是氯化鐵、氯化鋅或氯化鋁，優(yōu)選為氯化鋁。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其特征在于滴加S-(+)-環(huán)氧氯丙烷(或R-(-)-環(huán)氧氯丙烷)時(shí)控制反應(yīng)溫度不超過(guò)-10～20℃，優(yōu)選為0～10℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其特征在于縮合反應(yīng)保溫溫度優(yōu)選為5～10℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其特征在于水解溫度為0～40℃，優(yōu)選為20～30℃；水解時(shí)間為0.5～2小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其特征在于所用無(wú)機(jī)酸可以是濃鹽酸或40％～60％硫酸，優(yōu)選為濃鹽酸或50％硫酸；加酸至pH在0.5～2.0，優(yōu)選為1.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其特征在于所用弱堿可以是碳酸氫鈉、三乙胺、二乙胺或氨水等，優(yōu)選為氨水；加弱堿至pH在6.5～8.0，優(yōu)選為7.0～7.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其中進(jìn)一步用有機(jī)溶劑重結(jié)晶進(jìn)行純化。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備方法，其特征在于所述重結(jié)晶所用有機(jī)溶劑可以是甲苯、乙酸乙酯、乙醇或甲醇等，優(yōu)選為甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了奧硝唑光學(xué)對(duì)映體的制備及純化方法，將2－甲基－5－硝基咪唑與具有光學(xué)活性的環(huán)氧氯丙烷(S－(+)－環(huán)氧氯丙烷或R－(－)－環(huán)氧氯丙烷)反應(yīng)，得中間產(chǎn)物再水解、酸化、中和，即得光學(xué)活性的奧硝唑，再純化，得純品S－(－)－奧硝唑或R－(+)－奧硝唑。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度較高，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D233/00GK1800166SQ20051012703
公開(kāi)日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者張倉(cāng), 張文萍 申請(qǐng)人:南京圣和藥業(yè)有限公司