專利名稱：麥考酚酸嗎乙酯及其它麥考酚酸酯的制備方法
本申請(qǐng)要求以下美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的權(quán)益2004年4月27日提交的第60/566,056號(hào)，2004年5月20日提交的第60/572,985號(hào)，2004年7月19日提交的第60/589,400號(hào)，2004年12月23日提交的第60/638,478號(hào)，2004年12月22日提交的第60/639,151號(hào)，2005年1月10日提交的第60/642,867號(hào)，2005年3月15日提交的第60/661,485號(hào)，它們的全部?jī)?nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。
背景技術(shù)：
麥考酚酸，化學(xué)名6-[4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-phthalanyl]-4-甲基-己-4-烯酸，6-[1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-異苯并呋喃-5-基]-4-甲基-己-4-烯酸，分子式C17H20O6，分子量320.35，CAS登記號(hào)24280-93-1，結(jié)構(gòu)為 麥考酚酸(MPA)由Gosio于1893年分離到，是第一種良好鑒定抗生素(Bentley 2001)。它由若干種青霉菌所產(chǎn)生，包括短密青霉(P.brevi-compactum)、P.scabrum、P.nagemi、婁地青霉(P.roqueforti)、P.patris-mei和純綠色青霉(P.viridicatum)(Clutterbuck et al.1932，Jens和Filtenborg 1983)。
MPA除了它的抗菌活性外(Abraham 1945)，也具有抗真菌(Gilliver 1946)、抗病毒(Ando等，1968)和抗腫瘤性質(zhì)(Noto等，1969)，在臨床上已被用于治療牛皮癬(Johnson 1972)。最近，認(rèn)識(shí)到其是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑(Bentley 2000)。
MPA藥理性質(zhì)的至少一個(gè)原因是，在若干生物系統(tǒng)中它在單磷酸次黃嘌呤核苷脫氫酶(IMPD)水平上干擾了鳥嘌呤的生物合成。因此，MPA對(duì)核酸合成具有顯著的抑制效應(yīng)(Franklin和Cook 1969)。IMPD的抑制作用也是MPA的淋巴細(xì)胞特異性免疫抑制效應(yīng)的基礎(chǔ)。因?yàn)榱馨图?xì)胞主要依賴于鳥嘌呤的從頭生物合成，這種途徑的減少導(dǎo)致抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖。
MPA被撤出是因?yàn)樗弊饔玫母甙l(fā)生率(原發(fā)感染如帶狀皰疹和胃腸副作用如胃部不適)。2-嗎啉代乙酯衍生物麥考酚酸嗎乙酯(CellCept)沒有這些缺點(diǎn)，并比麥考酚酸具有更好的生物利用度。麥考酚酸嗎乙酯最近被批準(zhǔn)(1995年在美國(guó)，1996年在歐洲)用于預(yù)防接受同種腎臟移植患者的器官排斥(Shaw和Nowak 1995，Sollinger1995)。經(jīng)口服給藥后，酯形式快速水解為游離酸。然后MPA主要轉(zhuǎn)化為非活性的葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物，其通過尿排泄被清除(Bentley2001，Wiwattanawongsa等，2001)。
MPA的酯化是已知的(可獲得酯化的常用方法，例如R.B.Wagner和H.D.Zook，Synthetic Organic Chemistry，Wiley，New York，1956，參見479-532頁(yè))。麥考酚酸嗎乙酯首次公開于美國(guó)專利第4,753,935號(hào)。美國(guó)專利第5,543,408號(hào)公開了麥考酚酸嗎乙酯無水晶體鹽、一水合鹽和無定形鹽形式。這些形式通過它們的熔點(diǎn)和/或差示掃描熱結(jié)果和/或粉末X射線衍射圖所鑒定。在美國(guó)專利第5,247,083號(hào)、WO00/34503、WO 02/100855和美國(guó)公告第2004/0167130號(hào)中公開了酯化MPA制備麥考酚酸嗎乙酯。
當(dāng)依照WO 00/34503中公開的方法將MPA轉(zhuǎn)化麥考酚酸嗎乙酯時(shí)，發(fā)現(xiàn)大部分的MPA不能轉(zhuǎn)化，形成了雜質(zhì)。
這就需要其它方法以制備麥考酚酸嗎乙酯和MPA的其它酯。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了制備麥考酚酸酯的方法，包括存在催化劑下將下式的麥考酚酸與C1-C4醇或4-(2-羥乙基)嗎啉反應(yīng)， 獲得下式的麥考酚酸酯 其中R為C1-C4烷基或 基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在無溶劑下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，醇為4-(2-羥乙基)嗎啉。在一個(gè)實(shí)施方案中，醇為C1-C4鏈烷醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丁醇。醇存在的量為麥考酚酸的約1至約6摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，醇存在的量為麥考酚酸的約3至約6摩爾當(dāng)量。
另一方面，本發(fā)明提供了制備麥考酚酸嗎乙酯的方法，包括以下步驟存在催化劑且無溶劑的情況下將麥考酚酸C1-C4烷基酯與4-(2-羥乙基)嗎啉反應(yīng)。
用于本發(fā)明方法的催化劑可選自氯化錫(II)、氯化亞鐵(II)、硫酸鋅、樟腦磺酸和磷酸二氫鉀。更優(yōu)選催化劑選自氯化錫(II)、氯化亞鐵(II)和硫酸鋅。催化劑最優(yōu)選為氯化錫(II)。在一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑存在的量為麥考酚酸的約0.005至約0.2摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑存在的量為麥考酚酸的約0.15摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在惰性氣氛下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在約室溫至約回流溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在約30℃至約200℃的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)在約140℃至約180℃的溫度下進(jìn)行。
另一方面，本發(fā)明提供了制備麥考酚酸嗎乙酯的方法，包括(a)在存在催化劑、無溶劑的情況下將4-(2-羥乙基)嗎啉與麥考酚酸反應(yīng)，獲得麥考酚酸嗎乙酯；(b)將麥考酚酸嗎乙酯與水不混溶的溶劑合并，形成水相和水不混溶相；(c)使用堿性水溶液萃取水不混溶相，以去除麥考酚酸；(d)使用水萃取水不混溶相，以去除(E)-6-(1，3-二氫-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸2-(4-嗎啉基)乙酯(化合物1)；(e)結(jié)晶麥考酚酸嗎乙酯。
也提供了本方法獲得的嗎乙酯的藥物組合物，以及其在抑制有需要的哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)的方法中的用途。
發(fā)明詳述本文所使用的術(shù)語“混合物”包括異質(zhì)和均質(zhì)混合物，例如溶液、懸浮液或淤漿。例如，異質(zhì)混合物可在萃取期間形成，其中麥考酚酸通過堿化溶于溶劑中。
本文所使用的術(shù)語“堿的”或“堿性的”是指pH大于7。
本文所使用的術(shù)語“酸性”是指pH小于7。
本發(fā)明涉及在催化反應(yīng)中制備麥考酚酸嗎乙酯和MPA的其它酯的方法。使用的催化劑可以是特殊的Lewis酸催化劑。
某些Lewis酸催化劑能以以下方式改變方法的方向在達(dá)到麥考酚酸的大量轉(zhuǎn)化時(shí)，同時(shí)也將雜質(zhì)(E)-6-(1，3-二氫-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸2-(4-嗎啉基)乙酯(命名為化合物1)維持在便于隨后從藥物中去除的水平
化合物1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在惰性氣氛下，在有或無溶劑時(shí)進(jìn)行制備麥考酚酸酯的催化方法，優(yōu)選制備麥考酚酸嗎乙酯。本方法包括存在催化劑下將式(I)的麥考酚酸與C1-C4醇或4-(2-羥乙基)嗎啉反應(yīng)， 獲得式(II)的麥考酚酸酯 其中R為C1-C4烷基或 基團(tuán)。
本文使用的術(shù)語“惰性氣氛”是指沒有活性的氣氛，包括例如，氮?dú)饣驓鍤鈿夥铡?br> 優(yōu)選反應(yīng)在凈相(neat)下進(jìn)行，即無溶劑。
優(yōu)選的C1-C4醇為甲醇、乙醇、異丙醇或異丁醇。使用的C1-C4醇或4-(2-羥乙基)嗎啉應(yīng)當(dāng)為足以產(chǎn)生本發(fā)明的麥考酚酸酯的量。優(yōu)選麥考酚酸的約1至約6摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選約3至約6摩爾當(dāng)量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過在存在催化劑、無溶劑情況下麥考酚酸的C1-C4烷基酯與4-(2-羥乙基)嗎啉的反應(yīng)制備麥考酚酸嗎乙酯。
4-(2-羥乙基)嗎啉應(yīng)當(dāng)足量以產(chǎn)生麥考酚酸嗎乙酯。優(yōu)選4-(2-羥乙基)嗎啉的量為麥考酚酸的約1至約6摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為約3至約6摩爾當(dāng)量。
酸催化劑有利于酯化反應(yīng)。然而，并非所有的酸催化都對(duì)麥考酚酸與嗎啉乙醇的反應(yīng)選擇性具有相同的效果。雖然催化劑如氯化錫(II)、氯化鐵(III)或硫酸鋅、或有機(jī)酸如樟腦磺酸、或其它的無機(jī)鹽如磷酸二氫鉀，都可以用于促進(jìn)酯化反應(yīng)，并非所有的催化劑都有利于轉(zhuǎn)化和增加酯化反應(yīng)朝目標(biāo)化合物進(jìn)行的選擇性。
有利于轉(zhuǎn)化和增加選擇性的催化劑包括某些Lewis酸催化劑，例如，氯化錫(II)、氯化鐵(III)或硫酸鋅。最優(yōu)選的催化劑為氯化錫(II)。催化劑應(yīng)當(dāng)足量以提高反應(yīng)速度和選擇性。優(yōu)選催化劑的量為麥考酚酸的約0.005至約0.2摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為約0.15摩爾當(dāng)量。
反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在合適的溫度下進(jìn)行以驅(qū)動(dòng)反應(yīng)向前。通常，反應(yīng)溫度可為室溫至約回流溫度。優(yōu)選反應(yīng)溫度為約30℃至約200℃，更優(yōu)選約140℃至約180℃。通常，反應(yīng)依賴于多種因素如試劑、溫度或試劑量。優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為約1.5至約10小時(shí)，更優(yōu)選約4至約9小時(shí)。
反應(yīng)混合物可經(jīng)受各種處理，例如萃取、洗滌、脫色或過濾，以獲得粗品。然后從合適的溶劑或溶劑混合物中至少將粗品結(jié)晶一次。
萃取方法便于去除顯著的雜質(zhì)。去除雜質(zhì)是指降低歐洲藥典所定義的雜質(zhì)的水平。
例如通過堿萃取，可去除未處理的麥考酚酸。例如，通過將麥考酚酸酯與水不混溶的溶劑混合，并使用堿性水溶液萃取酯，可進(jìn)行堿性萃取。
可使用任何適合于萃取麥考酚酸酯的水不混溶的溶劑。合適的溶劑實(shí)例包括，但不限于，乙酸乙酯、乙酸異丁酯、甲基乙基酮或甲苯的至少一種。
堿性水溶液例如可以從碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉制備。在pH約7至約12下進(jìn)行堿性萃取，優(yōu)選在約8至約10。
命名為化合物1的雜質(zhì)可通過酸性萃取去除，如共有的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)11/＿＿[K&K ref2664/58504，2005年4月26日提交，當(dāng)可用時(shí)將完成美國(guó)系列號(hào)]中所述。酸性萃取方法包括將麥考酚酸酯與水不混溶的溶劑混合；使用酸性水溶液洗滌麥考酚酸嗎乙酯混合物，獲得兩相系統(tǒng)；從酸性水相中分離含有麥考酚酸嗎乙酯的有機(jī)相；向酸性水溶液中添加堿性水溶液；回收化合物1。
萃取后，通過濃縮獲得殘留物，并從至少一種溶劑中進(jìn)行結(jié)晶?？赏ㄟ^常壓或減壓下蒸發(fā)獲得殘留物，優(yōu)選低于1個(gè)大氣壓，更優(yōu)選低于約100mm Hg。
可向萃取后獲得的水不混溶溶劑中的麥考酚酸酯混合物添加反溶劑如異丙醇，以優(yōu)化結(jié)晶。也可在濃縮為殘留物后添加反溶劑。
也可向萃取獲得的反應(yīng)混合物添加水，引晶(seed)混合物。
結(jié)晶有助于去除其它已知的顯著雜質(zhì)，例如歐洲藥典定義的雜質(zhì)A，或麥考酚酸酯的內(nèi)酯或Z同分異構(gòu)體。
可使用任何適合于結(jié)晶的溶劑。合適溶劑的實(shí)例包括，但不限于，酮(如丙酮或甲基乙基酮)、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇)、酯(如乙酸乙酯或乙酸異丁酯)、醚(如二異丙醚或叔丁基甲基醚)、或其它溶劑如乙腈或甲苯。上述溶劑可與醚、醇或烷(如正庚烷、正己烷或環(huán)己烷)混合。最優(yōu)選的溶劑包括丙酮/異丙醇、乙酸異丁酯、乙酸異丁酯/異丙醇、乙酸異丁酯/丙酮/異丙醇、乙腈/異丙醇或甲苯/異丙醇。
結(jié)晶在合適的溫度下進(jìn)行以溶解粗品?？杉訜崛芤?，優(yōu)選加熱到約30℃至約60℃，更優(yōu)選加熱到約40℃至約45℃。然后可冷卻溶液，優(yōu)選冷卻到約-10℃至約10℃，更優(yōu)選冷卻到-5℃至約0℃。冷卻時(shí)間可依賴于結(jié)晶條件而變化。優(yōu)選將溶液冷卻約2至約10小時(shí)，更優(yōu)選約6小時(shí)。然后允許溶液結(jié)晶，優(yōu)選結(jié)晶約2至約20小時(shí)，更優(yōu)選約10至約12小時(shí)?？稍诔夯驕p壓下干燥回收的固體，優(yōu)選在約40℃至約80℃下進(jìn)行干燥，更優(yōu)選在約60℃下進(jìn)行。
用于制備本發(fā)明酯的麥考酚酸可通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備。參見，例如，WO 01/21607，WO 01/64931和GB 1158387。MPA也可通過共有的美國(guó)申請(qǐng)系列NO.11/＿＿[K&K ref2664/60903，2005年4月26日提交。當(dāng)可用時(shí)將完成美國(guó)系列號(hào)]公開的方法制備，其方法包括a)將含有麥考酚酸的濃縮堿性混合物與第一水不混溶溶劑混合，形成水相和第一水不混溶相；b)分離水相；c)在pH約小于7下將水相與第二水不混溶性溶劑混合，形成水相和第二水不混溶相；d)分離第二水不混溶相；e)濃縮第二水不混溶相；f)結(jié)晶麥考酚酸。
優(yōu)選通過膜過濾濃縮步驟e)中的第二水不混溶相。
可通過各種方法從發(fā)酵液中制備步驟a)的濃縮堿性混合物。優(yōu)選通過以下方法獲得，包括堿化含有麥考酚酸的發(fā)酵液，并去除菌絲體，獲得堿性混合物；酸化堿性混合物獲得酸性混合物；過濾和堿化酸性混合物，獲得濃縮堿性混合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過本發(fā)明方法制備的麥考酚酸嗎乙酯經(jīng)HPLC面積百分比測(cè)量，含有約0.01％至約0.1％的化合物1。本發(fā)明提供的方法還包括配制麥考酚酸酯與一種或多種藥物可接受賦形劑的步驟。
藥物組合物本發(fā)明的藥物制劑含有麥考酚酸酯，優(yōu)選含有麥考酚酸嗎乙酯。也包括嗎乙酯的藥物可接受鹽，例如，乙酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、龍膽酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和月桂磺酸鹽、?；悄懰猁}、氫溴酸鹽或鹽酸鹽。藥物組合物也可含有單種多晶形，或各種晶形的混合物，有或沒有無定形形式。
除了活性成分，本發(fā)明的藥物組合物可含有一種或多種賦形劑或輔料。制劑科學(xué)家依據(jù)經(jīng)驗(yàn)、考慮標(biāo)準(zhǔn)程序和參照本領(lǐng)域的著作，可輕易地決定賦形劑的選擇和量。
稀釋劑增加了固體藥物組合物的體積，可使得含有組合物的藥物劑型較易被患者和護(hù)理人員處理。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(例如Avicel)、超細(xì)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、蔗糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、二水合磷酸氫鈣、三價(jià)磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
被壓成如片劑的劑型的固體藥物組合物，可包含賦形劑，其功能包括有助于使活性成分與其它賦形劑經(jīng)壓縮后結(jié)合在一起。用于固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel)、液狀葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon，Plasdone)、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉和淀粉。
壓制的固體藥物組合物在患者胃內(nèi)的溶出率可通過向組合物添加崩解劑而增加。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol，Primellose)、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(例如Kollidon，Polyplasdone)、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(例如Explotab)和淀粉。
可添加助流劑以改善非壓制固體組合物的流動(dòng)性和改善劑量的精確度?？勺鳛橹鲃┦褂玫馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和三價(jià)磷酸鈣。
當(dāng)劑型如片劑是由粉末狀組合物壓實(shí)所制成時(shí)，組合物受到來自沖頭和模(dye)的壓力。一些賦形劑和活性成分趨向于黏附在沖頭和模的表面，這可導(dǎo)致產(chǎn)品具有凹陷和其它的表面不規(guī)則?？上蚪M合物添加潤(rùn)滑劑以降低黏附，并易于從模中釋放產(chǎn)物。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、硬脂酰棕櫚酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
調(diào)味劑和香味增強(qiáng)劑使得劑型對(duì)患者更加適口?？砂诒景l(fā)明組合物中的藥品常用調(diào)味劑和香味增強(qiáng)劑包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
也可使用任何藥物可接受的著色劑對(duì)固體和液體組合物染色以改善它們的外觀，和/或便于患者鑒別產(chǎn)品和單位劑量水平。
在本發(fā)明的液體藥物組合物中，將那格列奈和任何其它固體賦形劑溶解于或懸浮于液體載體中，如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
液體藥物組合物可含有乳化劑，以在組合物中均勻分散不溶于液體載體的活性成分或其它賦形劑?？捎糜诒景l(fā)明液體組合物的乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍樹膠、愛蘭苔膠、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和十六醇。
本發(fā)明的液體藥物組合物也可含有粘度增強(qiáng)劑，以改善產(chǎn)品的口感和/或覆蓋胃腸道的內(nèi)壁。這種試劑包括阿拉伯膠、海藻酸、膨潤(rùn)土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十八醇十六醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸丙烯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、黃蓍樹膠和黃原膠。
可添加甜味劑如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖以改善味覺。
可在安全攝入水平上添加防腐劑和螯合劑，如乙醇、苯甲酸鈉、丁羥甲苯、丁羥茴香醚和乙二胺四乙酸，以改善儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
依據(jù)本發(fā)明，液體組合物也可含有緩沖劑如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
制劑科學(xué)家依據(jù)經(jīng)驗(yàn)、考慮標(biāo)準(zhǔn)程序和參照本領(lǐng)域的著作，可輕易地決定賦形劑的選擇和使用量。
本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、凝聚物和壓制組合物。劑量包括適用于口服、口頰、直腸、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈)、吸入和眼科用藥的劑量。盡管在任何特定情況下最合適的給藥將依賴于待處理疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，本發(fā)明最優(yōu)選的途徑為口服。劑量可方便地以單位劑型存在，并通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。
劑型包括固體劑型如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、囊劑、含片和錠劑，以及液體糖漿劑、懸浮劑和酏劑。
本發(fā)明的劑型可以是含有組合物的膠囊劑，優(yōu)選含有本發(fā)明的粉末狀或顆粒狀固體組合物，在硬殼或軟殼內(nèi)。膠囊殼可從明膠制得，任選含有增塑劑如甘油和山梨醇，以及遮光劑或著色劑。
依據(jù)本領(lǐng)域已知的方法可將活性成分和賦形劑制成組合物和劑型。
可通過濕法制粒制備用于片劑或膠囊填料的組合物。在濕法制粒中，一些或所有活性成分和賦形劑以粉末形式混合，然后存在液體時(shí)進(jìn)一步混合，導(dǎo)致粉末凝聚成顆粒，液體典型為水。過篩和/或粉碎顆粒，干燥，然后過篩和/或粉碎得到希望的粒度。然后可將顆粒制成片劑，或在制片之前可添加其它賦形劑，如助流劑和/或潤(rùn)滑劑。
可通過常規(guī)的干法混合制備片劑組合物。例如，可將活性成分和賦形劑的混合組合物壓成壓縮塊或片，然后粉碎成緊實(shí)的顆粒。隨后可將緊實(shí)的顆粒壓成片劑。
作為干法制粒的替代，可使用直接壓片技術(shù)將混合的組合物直接壓成壓制劑型。直接壓片法產(chǎn)生了更均勻的片劑而不需要顆粒。非常適合于直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、二水合磷酸氫二鈣和膠體二氧化硅。直接壓片法制片中的這些和其它賦形劑的適合用法，為本領(lǐng)域具有直接壓片具體制劑方面的經(jīng)驗(yàn)和技能的技術(shù)人員所已知。
本發(fā)明的膠囊填料可包含任何以上關(guān)于壓片所描述的摻合物和顆粒，但它們并不經(jīng)歷最終的壓片步驟。
本發(fā)明也包括通過給予有需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的藥物組合物，抑制哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的方法。
實(shí)施例分析的HPLC方法試驗(yàn)是指測(cè)定純度或存在的物質(zhì)量，如歐洲藥典所述(“EP”)。歐洲藥典第四版，歐洲理事會(huì)，斯特拉斯堡，2001。通過高壓液相色譜(“HPLC”)進(jìn)行測(cè)定。依據(jù)藥典進(jìn)行HPLC方法。
使用Discovery ciano或Zorbax C8柱進(jìn)行HPLC分析。洗脫液為含有磷酸和磷酸鉀鹽的水-乙腈混合物?？墒褂昧姿岬娜野符}代替磷酸鉀鹽。洗脫液的pH為3.0-5.9。洗脫流速為大約1.5ml/分鐘。洗脫溫度為20-45℃。
麥考酚酸嗎乙酯的制備
實(shí)施例1存在二水合氯化錫(II)(20.4g，0.15摩爾當(dāng)量)時(shí)，在氮?dú)庵?50-155℃下將麥考酚酸(192g，0.6摩爾)和4-(2-羥乙基)嗎啉(440ml，6摩爾當(dāng)量)的混合物攪拌4小時(shí)。待反應(yīng)完成后，允許反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將獲得的深色液體傾倒到乙酸異丁酯中(4.0L)。使用2％的碳酸氫鈉水溶液(1.2L，然后2×0.4L)萃取該溶液。加入第一次的碳酸氫鈉溶液后，使用活性炭(40g)處理形成的兩相系統(tǒng)，并過濾(濾出乳液)。使用水(1L)萃取上述溶液。分離相之后，使用水(1L)洗滌有機(jī)相，真空40-50℃下蒸發(fā)至干。向固體物質(zhì)中加入丙酮(400ml)和異丙醇(3.8L)，將混合物加熱到40-50℃。溶解該物質(zhì)。6小時(shí)內(nèi)將該溶液冷卻到-5℃，并在這個(gè)溫度下攪拌10-12小時(shí)。過濾后，使用2∶19丙酮/異丙醇混合物(420ml)洗滌晶體。真空60℃下干燥粗品。產(chǎn)量為169-195g(65-75％)。
MPA水平0.1面積％。測(cè)定99.85％。
實(shí)施例2將麥考酚酸(9.60g，30mmol)、4-(2-羥乙基)嗎啉(14.7ml，4摩爾當(dāng)量)和(+)-樟腦磺酸(0.21g，0.9mmol，3mol％)的混合物在150-155℃下攪拌8小時(shí)。冷卻到室溫后，向反應(yīng)混合物中加入水(200ml)，引晶該混合物，攪拌2小時(shí)。濾出固體物質(zhì)，使用水(100ml)洗滌，室溫下干燥。產(chǎn)物為10.93g(84％收率)。
MPA水平2.4面積％。
實(shí)施例3將麥考酚酸(64.07g，0.2mol)、4-(2-羥乙基)嗎啉(98ml，4摩爾當(dāng)量)和磷酸二氫鉀(0.82g，3mol％)的混合物在氮?dú)庵?65℃下攪拌3小時(shí)。室溫下將冷卻的混合物溶于甲苯(700ml)，使用5％碳酸氫鈉水溶液(2×700ml)洗滌該溶液。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相后，使用活性炭(30g)脫色。向攪拌的溶液中加入正己烷(1000ml)，將該混合物加熱到60℃。冷卻溶液至-10℃，1小時(shí)后濾出晶體，室溫下干燥。粗品為54.0g(62％收率)。
MPA水平0.06面積％。測(cè)定95.6％。
實(shí)施例4將麥考酚酸(9.60g，30mmol)、4-(2-羥乙基)嗎啉(14.7ml，4摩爾當(dāng)量)和二水合氯化錫(II)(0.20g，3mol％)的混合物在氮?dú)庵?80℃下攪拌90分鐘。將冷卻的混合物室溫下稀釋于甲苯(100ml)，使用飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌該溶液。使用甲苯(25ml)重新萃取洗滌的水液。合并有機(jī)相，使用飽和的碳酸氫鈉溶液(2×100ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，使用活性炭(1g)脫色，蒸發(fā)至1/3體積(約44g)。向該溶液中加入異丙醇(150ml)，混合物在冰箱中放置過夜。濾出固體，使用己烷(15ml)洗滌，室溫下干燥。粗品為8.54g(65％收率)。
MPA水平0.06面積％。測(cè)定97.1％。
實(shí)施例5將麥考酚酸(9.60g，30mmol)、4-(2-羥乙基)嗎啉(22.0ml，6摩爾當(dāng)量)和七水合硫酸鋅(0.04g，0.5mol％)的混合物在氮?dú)庵?60-165℃下攪拌4小時(shí)。室溫下將冷卻的混合物溶于甲苯(100ml)，使用飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌該溶液。使用甲苯(25ml)重新萃取洗滌的水液。合并有機(jī)相，使用飽和的碳酸氫鈉溶液(2×100ml)洗滌，在硫酸鈉上干燥，使用活性炭(1g)脫色，蒸發(fā)至1/3體積(約38g)。向該溶液中加入異丙醇(150ml)，混合物在冰箱中放置過夜。濾出固體，使用己烷(15ml)洗滌，室溫下干燥。粗品為8.80g(68％收率)。
MPA水平0.03面積％。測(cè)定96.0％。
麥考酚酸嗎乙酯的結(jié)晶實(shí)施例640-45℃下將粗品(172g)溶于丙酮(344ml)和異丙醇(3.27L)。使用活性炭(17.2g，10％)處理加熱的溶液。過濾后，6小時(shí)內(nèi)將該溶液冷卻到-5℃，在此溫度下攪拌10-12小時(shí)。濾出沉淀的晶體，使用2∶19丙酮/異丙醇混合物(361ml)洗滌。真空下60℃干燥晶體化合物。固體為155-164g(85-90％)。
MPA水平0.01面積％。測(cè)定99.39％。
實(shí)施例740-45℃下將粗品化合物(5g)溶于乙酸異丁酯(10ml)和異丙醇(90ml)。使用活性炭(0.5g，10％)處理加熱的溶液。過濾后，6小時(shí)內(nèi)將該溶液冷卻到-5℃，在此溫度下攪拌10-12小時(shí)。濾出沉淀的晶體，使用1∶9乙酸異丁酯/異丙醇混合物(10ml)洗滌。真空下60℃干燥晶體化合物?；衔餅?.1-4.3g(82-86％)。
MPA水平0.08面積％。測(cè)定98.9％。
實(shí)施例840-45℃下將粗品化合物(5g)溶于乙酸異丁酯(100ml)。使用活性炭(0.5g，10％)處理加熱的溶液。過濾后，在6小時(shí)內(nèi)將該溶液冷卻到-5℃，在此溫度下攪拌10-12小時(shí)。濾出沉淀的晶體，使用乙酸異丁酯(10ml)洗滌。真空下60℃干燥晶體化合物。化合物為3.55-3.80g(71-76％)。MPA水平0.11面積％。測(cè)定99.7％。
實(shí)施例940-45℃下將粗品化合物(5g)溶于乙酸異丁酯(10ml)、丙酮(90ml)和異丙醇(86ml)。使用活性炭(0.5g，10％)處理加熱的溶液。過濾后，6小時(shí)內(nèi)將該溶液冷卻到-5℃，在此溫度下攪拌10-12小時(shí)。濾出沉淀的晶體，使用乙酸異丁酯/丙酮/異丙醇混合物(10ml)洗滌。真空下60℃干燥晶體化合物?；衔餅?.05-4.3g(81-86％)。
MPA水平0.13面積％。測(cè)定100.5％。
實(shí)施例10無催化劑下的對(duì)照實(shí)例將麥考酚酸(9.6g，30mmol)和4-(2-羥乙基)嗎啉(147ml，4摩爾當(dāng)量)的混合物在160℃下攪拌5小時(shí)。冷卻到室溫后，加入水(200ml)。隨后引晶。濾出固體，使用水洗滌。干品為10.9g(84％)。
粗品MPA3面積％，化合物10.2面積％。
實(shí)施例11使用常規(guī)催化劑的對(duì)照實(shí)例將麥考酚酸(96.1g，0.3mol)、4-(2-羥乙基)嗎啉(147ml，4摩爾當(dāng)量)和一水合甲苯-4-磺酸(1.7g，20mol％)的混合物在160℃下攪拌6小時(shí)。將冷卻的混合物傾倒入以下攪拌的混合物中碳酸氫鈉(100g)、Celite 545(100g)、晶種于2L水中。室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后濾出固體，使用水(0.5L)洗滌，室溫下干燥。粗品為209.07g(84％)。
粗品MMF1 91面積％，MPA 2面積％，化合物10.4面積％。
實(shí)施例12制備麥考酚酸的甲酯(麥考酚酸甲酯)將麥考酚酸(9.6g，30mmol)和二水合氯化錫(II)(1.0g，0.15摩爾當(dāng)量)在甲醇(40ml)中的混合物回流溫度下攪拌7小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙酸異丁酯(300ml)，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)和活性炭(0.5g)。過濾該混合物，分離各相。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，然后蒸發(fā)至干。獲得白色固體——麥考酚酸甲酯的重量為9.38g(94％收率)。粗品MPA 0.45面積％，MPA-Me 98.9面積％。
實(shí)施例13通過酯交換反應(yīng)制備麥考酚酸嗎乙酯將麥考酚酸甲酯(10.02g，30mmol)、4-(2-羥乙基)嗎啉(22ml，6摩爾當(dāng)量)和二水合氯化錫(II)(1.0g，0.15摩爾當(dāng)量)在氮?dú)庀?50℃攪拌6小時(shí)，然后在160℃下攪拌3小時(shí)。室溫下將冷卻的混合物溶于甲苯(250ml)，然后加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100ml)和活性炭(2g)，過濾混合物，分離各相。在硫酸鈉上干燥后，將有機(jī)相蒸發(fā)至干。固體殘留物——粗品麥考酚酸嗎乙酯為10.0g(77％收率)。粗品MPA0.1面積％，MMF 93.8面積％，化合物11.1面積％。
實(shí)施例14純度為99.8％的麥考酚酸的制備使用800ml濃氨水溶液調(diào)節(jié)140kg濃縮的麥考酚酸懸浮液(從620kg發(fā)酵液產(chǎn)生)。達(dá)到的pH為8.3-8.5。使用80L乙酸乙酯純化該堿性溶液。將乙酸乙酯與堿性溶液混合，攪拌30分鐘，分離各相。
向獲得的水相(147kg)中加入80L乙酸乙酯。用硫酸調(diào)節(jié)pH至5.8。攪拌30分鐘，分離各相。
向獲得的水相(150kg)中加入40L乙酸乙酯。pH調(diào)節(jié)至5.9。攪拌30分鐘，分離各相。
合并兩次酸性萃取的乙酸乙酯相，減壓下最高70℃濃縮至大約200g/l的濃度。
將濃縮的乙酸乙酯溶液加熱到60-65℃，以大約3℃/小時(shí)的冷卻速率冷卻至-10℃，允許-10℃下結(jié)晶18小時(shí)。然后過濾晶體，使用冷乙酸乙酯覆洗。減壓下最高70℃干燥晶體。
晶體的質(zhì)量1250g。測(cè)定99.0％。
使用活性炭處理后從乙酸乙酯中重結(jié)晶晶體。測(cè)定99.6％。HPLC純度99.8％。任何雜質(zhì)少于0.1面積％。
參照具體的優(yōu)選實(shí)施方案和說明性實(shí)例描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，所描述和說明的本發(fā)明的變化不背離本說明書中公開的本發(fā)明精神和范圍。提出實(shí)施例是為了幫助理解本發(fā)明，而不為了也不應(yīng)當(dāng)被解釋為以任何方式限制其范圍。實(shí)施例不包括常規(guī)方法的詳述。這種方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知，并在無數(shù)出版物中得到描述。所有本文提及的參考文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種制備麥考酚酸酯的方法，所述方法包括以下步驟存在催化劑下將下式的麥考酚酸與C1-C4醇或4-(2-羥乙基)嗎啉反應(yīng)， 獲得下式的麥考酚酸酯 其中，R為C1-C4烷基或 基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在無溶劑下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇為4-(2-羥乙基)嗎啉。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇為C1-C4鏈烷醇。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述醇為甲醇、乙醇、異丙醇或異丁醇。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇存在的量為麥考酚酸的約1至約6摩爾當(dāng)量。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述醇存在的量為麥考酚酸的約3至約6摩爾當(dāng)量。
8.一種制備麥考酚酸嗎乙酯的方法，所述方法包括以下步驟存在催化劑、無溶劑情況下將麥考酚酸C1-C4烷基酯與4-(2-羥乙基)嗎啉反應(yīng)。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑選自氯化錫(II)、氯化亞鐵(II)、硫酸鋅、樟腦磺酸和磷酸二氫鉀。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述催化劑選自氯化錫(II)、氯化亞鐵(II)和硫酸鋅。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述催化劑為氯化錫(II)。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑存在的量為麥考酚酸的約0.005至約0.2摩爾當(dāng)量。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述催化劑存在的量為麥考酚酸的約0.15摩爾當(dāng)量。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在惰性氣氛下進(jìn)行。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)約在室溫至約回流溫度下進(jìn)行。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述反應(yīng)在約30℃至約200℃的溫度下進(jìn)行。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述反應(yīng)在約140℃至約180℃的溫度下進(jìn)行。
18.一種去除酯中雜質(zhì)的方法，所述酯通過權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的方法制備，所述方法包括在堿性條件下使用與水不混溶的溶劑萃取所述酯。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述堿性條件由碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉溶液或氫氧化鈉溶液的至少一種引起。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述與水不混溶的溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丁酯、甲基乙基酮或甲苯的至少一種。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述與水不混溶的溶劑為乙酸異丁酯。
22.一種分離酯的方法，所述酯通過權(quán)利要求18的方法制備，所述方法包括回收固體形式的酯，以及從至少一種有機(jī)溶劑中結(jié)晶固體。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自C3-C7酮、C1-C5醇、C3-C7酯、C2-C8醚、偶極非質(zhì)子溶劑、C5-C12芳族烴、C5-C12飽和烴或其混合物。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述有機(jī)溶劑為第一溶劑和第二溶劑的混合物，第一溶劑選自C2-C8醚、C1-C5醇和烷，第二溶劑為C1-C5醇。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述有機(jī)溶劑為丙酮/異丙醇、乙酸異丁酯、乙酸異丁酯/異丙醇、乙酸異丁酯/丙酮/異丙醇、乙腈/異丙醇或甲苯/異丙醇。
26.權(quán)利要求22的方法，其中麥考酚酸嗎乙酯經(jīng)HPLC面積百分比測(cè)量含有約0.01％至約0.1％的化合物1。
27.一種制備麥考酚酸嗎乙酯的方法，所述方法包括(f)存在催化劑、無溶劑情況下將4-(2-羥乙基)嗎啉與麥考酚酸反應(yīng)，獲得麥考酚酸嗎乙酯；(g)將麥考酚酸嗎乙酯與水不混溶的溶劑合并，形成水相和水不混溶相；(h)使用堿性水溶液萃取水不混溶相，以去除麥考酚酸；(i)使用水萃取水不混溶相，以去除(E)-6-(1，3-二氫-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-己-4-烯酸2-(4-嗎啉基)乙酯(化合物1)；(j)結(jié)晶麥考酚酸嗎乙酯。
28.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含通過權(quán)利要求27的方法獲得的麥考酚酸嗎乙酯和藥物可接受的賦形劑。
29.一種抑制有需要的哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求27的組合物。
30.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含通過權(quán)利要求29的方法獲得的麥考酚酸嗎乙酯和藥物可接受的賦形劑，用于抑制哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)。
全文摘要
提供了制備麥考酚酸嗎乙酯和其它麥考酚酸酯的方法。
文檔編號(hào)C07B63/00GK1906185SQ200580001732
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2005年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月27日
發(fā)明者S·莫爾納, C·紹博, T·塔馬斯, J·哈科, B·科斯茨亞, C·辛格 申請(qǐng)人:特瓦藥廠私人有限公司