專利名稱：具有免疫抑制活性的4-氨基6-取代麥考酚酸及其衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種麥考酚酸衍生物，其中4-羥基取代基被4-氨基衍生物取代基所取代，且6-甲氧基被其它基團(tuán)所取代。本發(fā)明包括在5-位上的天然和衍生的側(cè)鏈。本發(fā)明還涉及用于治療的制劑和治療方法。
背景情況和有關(guān)文獻(xiàn)起初將麥考酚酸(MPA)描述為在青霉素(Penicillium brevicompactum)發(fā)酵培養(yǎng)中所發(fā)現(xiàn)的弱活性抗生素，其具備以下結(jié)構(gòu) 麥考酚酸麥考酚酸和某些相關(guān)化合物，例如麥考酚酸嗎啉代乙酯(mofetil)，具有以下結(jié)構(gòu)式 最近被敘述為特別有效的免疫抑制藥物。
各種麥考酚酸的衍生物，其合成方法和在治療自體免疫疾病，牛皮癬、發(fā)炎性疾病，特別包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，腫瘤，病毒和用于治療異體移植排斥等方面的應(yīng)用，可參見美國專利第4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,786,637；4,808,592；4,861,776；4,868,153；4,948,793；4,952,579；4,959,387；4,992,467；5,247,083；和美國專利申請(qǐng)07/927,260(1992年8月7日申請(qǐng))。
作為免疫抑制劑，上述麥考酚酸酯和衍生物可用于治療自體免疫相關(guān)疾病，血管球性腎炎和肝炎，以及用于預(yù)防異體移植排斥。作為抗炎癥藥，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。作為抗腫瘤劑，可用于治療固體腫瘤和淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞源的惡性腫瘤。
同時(shí)參見美國專利3,825,571和3,853,919；日本特許公報(bào)J01290667；J.Med.chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31(2)，353-64，(1978)；和J.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91(1976)。所揭示的化合物都認(rèn)為具有抗腫瘤，免疫抑制，抗病毒，抗關(guān)節(jié)炎和/或抗牛皮癬活性。由J.W.Patterson and G.Huang，Chemical Communications，1579(1991)所著的文章中描述了合成此種化合物的方法。
上述專利、刊物及所引用的參考資料/公開資料均引入作為參考。
發(fā)明概要麥考酚酸衍生物和其酯類以及其藥學(xué)上可接受的鹽類，即式I的化合物 其中R1為氫或低級(jí)烷基；R2為氫、低級(jí)烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3；其中R3為氫、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R4為氫、低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R5為氫、低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R6為低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；及R7為低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，低級(jí)烯基，-C≡C-R8，烯丙基，CHO或CH2OR9；其中R8為氫或低級(jí)烷基，及
R9為氫或4-甲氧基芐基；Z為選自式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH的側(cè)鏈 其中Z1為氫，低級(jí)烷基，鹵素或CF3；Z2為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳基或-CH2Z13，其中Z13為芳基或雜芳基；Z3為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)烷氧基，苯基或-S(O)mZ12，其中Z12為低級(jí)烷基，m為0，1或2；Z4為氫，低級(jí)烷基或苯基；或Z3和Z4與其所連接的碳形成3到5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和G為OH，低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷基，-NG1G2，-O(CH2)nNG1G2，或-O(CH2)nN＝G3，其中n為1到6的整數(shù)，G1為氫或低級(jí)烷基，G2為氫或低級(jí)烷基，和＝G3為4到6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，或者為3-5個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基加上一個(gè)-O-、-S-或-N(G4)-，其中G4為氫或低級(jí)烷基； 其中Z5為氫或低級(jí)烷基；Z8為氫或低級(jí)烷基；D1和D2一起與其相鄰的碳原子形成選擇性地取代的飽和或不飽和的、具有3-7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G的定義如上；或 其中Z5、Z8和G的定義如上；或 其中D3為-CH2-或-CH2CH2-；G的定義同上；或 其中Z6為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，-COOH，-NH2或鹵素；Z7為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；及Z5和G的定義同上；或 其中Z1和G的定義同上；或 其中D3，Z2，Z3，Z4和G的定義同上；或 其中D4為-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-，或-OCH2-；Z1和G的定義同上；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物組合物，其包括有效治療量的式I化合物或其與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的再一方面涉及一種通過向需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用有效治療量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，治療哺乳動(dòng)物免疫，炎癥，腫瘤，增殖，病毒和牛皮癬疾病的方法。本發(fā)明的詳述定義和常用參數(shù)下列定義用于說明和定義用于敘述本發(fā)明的各種術(shù)語的意義和使用范圍。
本文中所用的術(shù)語“烷基”指僅由碳和氫組成的完全飽和的具有1至12個(gè)碳原子的單價(jià)基團(tuán)，其可為環(huán)狀、支鏈或直鏈基團(tuán)。此術(shù)語的實(shí)例包括如甲基，乙基，叔丁基，戊基，環(huán)戊基，環(huán)己基，庚基、環(huán)庚基及金剛烷基。
“低級(jí)烷基”指單價(jià)的具有1-6個(gè)碳原子的單價(jià)烷基。此術(shù)語的實(shí)例包括例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，正丁基，叔丁基，異丁基(或2-甲基丙基)，異戊基，正戊基，環(huán)戊基，己基及環(huán)己基。
“低級(jí)烯基”指具有1-6個(gè)碳原子的不飽和單價(jià)烴基，此術(shù)語的實(shí)例包括乙烯基，丙烯-2-基，戊烯-3-基和己烯-5-基。
若非特別說明，“鹵素”一詞意指氟和氯。
“鹵代低級(jí)烷基”指經(jīng)一個(gè)或多個(gè)氯或氟原子取代的低級(jí)烷基，其實(shí)例包括三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟氯甲基、3-氯丙基及4-三氟-2-氯丁基。
“鹵代甲基”指經(jīng)一個(gè)或多個(gè)氯和/或氟原子取代的甲基，其實(shí)例包括三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、氟甲基和二氟氯甲基。
“低級(jí)亞烷基”意指具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)烷基。此術(shù)語的實(shí)例包括亞甲基，亞乙基，亞正丙基，亞異丙基，亞正丁基，亞叔丁基，亞異丁基(或2-甲基亞丙基)，亞異戊基，亞戊基和亞正己基。
“烷氧基”指-OR基團(tuán)，其中R為低級(jí)烷基。
“低級(jí)鏈烷醇”指式ROH的醇，其中R為低級(jí)烷基，其實(shí)例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、異丁醇(或2-甲基丙醇)、戊醇、正己醇。
“-N＝G3”指雜環(huán)基團(tuán)，例如吡咯烷基，哌啶基，六亞甲基亞氨基，咪唑烷基，噻唑烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，硫代五亞甲基亞氨基等等。
“選擇性地取代的苯基”指苯基及一-、二-、或三-取代的苯基，其中該選擇性的取代基為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、三氟甲基或鹵素，其實(shí)例包括2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯-3，4-二甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基、3-叔丁基苯基和4-己基苯基。
“芳基”指的是單價(jià)不飽和芳香碳環(huán)基，其具有單環(huán)(例如苯基)或兩個(gè)稠合環(huán)(例如萘基)，其可各自任選地被OH，COOH，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氯，氟，三氟甲基和/或氰基所一、二或三取代。
“雜芳基”是指至少含一個(gè)環(huán)內(nèi)雜原子的單價(jià)芳香碳環(huán)基，例如喹啉基，苯并呋喃基，吡啶基，嗎啉基和吲哚基，其可各自任選地被OH，COOH，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氯，氟，三氟甲基和/或氰基所一、二或三取代。
如式ZB側(cè)鏈所用的“選擇性地取代，飽和或不飽和的3-7個(gè)碳原子的碳環(huán)或雜環(huán)”一詞包括以下結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈 其中每個(gè)環(huán)內(nèi)的線條代表選擇性的雙鍵，X1，X2，X3，X4和X5可各自為-CHXa-，-C(O)，-C(N-Xb)-，-C(N-NXdXe-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-NXc-，其中Xa為H，低級(jí)烷基或形成一個(gè)雙鍵；Xb為?；?，氨基甲?；螂寤?；Xc為低級(jí)烷基，C(O)Xd，S(O)2Xd或C(O)NXdXe；和Xd和Xe分別為H或低級(jí)烷基；如果有一個(gè)以上雜原子，此種雜原子至少被一個(gè)碳原子所分開。因此，式ZB的支鏈，其中D1及D2一起表示-CH2CH2CH2CH2-，且Z5及Z8同時(shí)為氫，被命名為2-〔(2-亞乙基)-2-環(huán)己-1-基〕乙酸衍生物。同樣，式ZB的支鏈，其中D1及D2一起表示-CH2CH2OCH2-，且Z5及Z8同時(shí)為氫，被命名為2-〔(2-亞乙基)-4-四氫吡喃-3-基〕乙酸衍生物。
“選擇性的”或“選擇性地”是指后面敘述的事件或情況可能發(fā)生或者可能不發(fā)生，并且該項(xiàng)敘述包括該事件或情況發(fā)生時(shí)的情形以及不發(fā)生時(shí)的情形。例如，“選擇性地取代的苯基”是指可以取代或不取代的苯基，且該敘述包括未取代的苯基及其中發(fā)生取代反應(yīng)的苯基；“選擇性地”后面接“將游離堿轉(zhuǎn)化成酸式加成鹽”是指該轉(zhuǎn)化可以進(jìn)行或不進(jìn)行，使所敘述的方法落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)，且本發(fā)明包括游離堿被轉(zhuǎn)化成酸式加成鹽的方法及游離堿沒有被轉(zhuǎn)化成酸式加成鹽的方法。
“藥學(xué)上可接受的鹽”可為任何衍生自無機(jī)或有機(jī)酸或堿的鹽類。鹽類可衍生自酸類或堿類。
酸加成鹽衍生自無機(jī)酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸(產(chǎn)生硫酸鹽和硫酸氫鹽)，硝酸，磷酸等等，以及由有機(jī)酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，水楊酸，對(duì)甲苯磺酸等等。
堿加成鹽衍生自無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氨、氫氧化鈣、氫氧化鎂等等。衍生自有機(jī)堿的陽離子包括由伯，仲和叔胺所形成的陽離子，如異丙胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺，吡啶，環(huán)己胺、亞乙基二胺，單乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺等等。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”是指在與其相關(guān)的反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、乙醚、氯仿、二氯甲烷、吡啶、二甲苯、二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、二氯甲烷等等。
“治療”或“進(jìn)行治療”意指治療任何哺乳動(dòng)物的疾病，包括(i)預(yù)防疾病，亦即使疾病臨床癥狀不發(fā)展；(ii)抑制疾病，亦即控制臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)減輕病情，亦即減輕臨床癥狀。
“有效量”是指足以進(jìn)行治療的劑量。此量將隨著患者和治療情況而變化。
“異構(gòu)體”為具有相同分子式的不同化合物。
“立體異構(gòu)體”為原子空間排列方式不同的異構(gòu)體。
“對(duì)映異構(gòu)體”為一對(duì)互相之間不為可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。一對(duì)1∶1的對(duì)映異構(gòu)體混合物構(gòu)成“外消旋”混合物?！?±)”符號(hào)被用來代表外消旋混合物。
“非對(duì)映異構(gòu)體”為至少含二個(gè)非對(duì)稱中心原子的立體異構(gòu)體，但是互相之間不為鏡像。
絕對(duì)立體化學(xué)是根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog R-S體系加以界定的。當(dāng)化合物為純對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，每一個(gè)手性碳原子的立體化學(xué)可由R或S加以界定。未知絕對(duì)結(jié)構(gòu)的被分析化合物依其方向(左旋或右旋)，也就是以鈉D光波長極光旋轉(zhuǎn)程度，而被界定為(+)或(-)。
當(dāng)化合物為外消旋混合物時(shí)，每個(gè)手性碳原子的立體化學(xué)可依外外消旋體的單一對(duì)映體界定為RS或SR。在此方式中，相對(duì)立體化學(xué)可清晰地傳達(dá)。
本發(fā)明化合物可包含一或多個(gè)不對(duì)稱中心，也可以被制成外消旋混合物或個(gè)別的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。存在于任何式I化合物中的立體異構(gòu)體的數(shù)量依不對(duì)稱中心的數(shù)目而定(不對(duì)稱中心數(shù)量為n時(shí)，立體異構(gòu)體的數(shù)目可能為2n)。單一立體異構(gòu)體可在合成的某些適當(dāng)步驟中分離(resolving)中間體的外消旋或非外消旋混合物而得到，或者用常規(guī)的方法分離式I化合物而得到。單一立體異構(gòu)體(包括個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)以及立體異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非另有說明，否則以上化合物皆以說明書中的結(jié)構(gòu)加以敘述。分離異構(gòu)體的具體實(shí)例將在實(shí)施例中加以說明。
除非有相反的限定，本文中所述的反應(yīng)均在常壓下-20℃至100℃的溫度范圍內(nèi)(較好為10℃至50℃，最好為室溫)進(jìn)行。
如有必要，此處所述的化合物和中間體的分離和純化可采用任何適當(dāng)?shù)姆蛛x和純化方法如過濾，萃取，結(jié)晶，柱色譜，薄層色譜或厚層色譜，或者組合使用這些方法。合適的分離和離析方法的具體說明可參見以下實(shí)例。然而，也可使用其它等效的分離或離析方法。命名式I的化合物使用以下說明的編號(hào)系統(tǒng)進(jìn)行命名。
式I化合物的異苯并呋喃基核編號(hào)如下 下列為式I的代表性化合物命名的實(shí)例。
式ZA側(cè)鏈的編號(hào)如以下所示 側(cè)鏈為ZA的式I的代表性化合物如下#R1R2R7Z1Z2Z3Z4G異構(gòu)體1H H 甲基 甲基 H H 甲基 OH S2H C(O)CF3環(huán)丙基 甲基 H H 乙基 OH S3H 甲基 乙烯基CF3OHNHSO2CH3C6H5OCH3RS4H C(O)NMe2乙炔基ClCH3SO2CH3H SCH3RS其命名為1.(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-2(S)-4-二甲基-4-己烯酸；2.(E)-6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟乙?；被惐讲⑦秽?5-基)-2(S)-乙基-4-甲基-4-己烯酸；3.(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-3-羥基-2-甲基-2-苯基-4-三氟甲基-4-己烯酸甲酯；4.(E)-4-氯-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲)-6-乙炔基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3-甲基-2-甲基磺?；?-己烯酸硫代甲酯。
D1和D2不含雜原子的式ZB側(cè)鏈的編號(hào)方式如下 側(cè)鏈為ZB而D2不含雜原子的代表性的式I化合物如下所示#R1R2R7D1D2Z5G 異構(gòu)體1H H CH2OH CH2CH2CH2HOHS2H CH3CH＝CHF(CH2)2CH2CH2HOHRS3H C(O)CF3CH2CH＝CH2(CH2)2(CH2)3CH3NG1G2RS4H C(O)NMe2丁炔-2-基CH2CH2己基 SCH3(1)-R其命名如下1.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氫-4-氨基-6-羥甲基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)戊-1-(S)基}乙酸；2.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氫-6-(2-氟乙烯基)-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕環(huán)己-1-基}乙酸；3.(E)-2-{2-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-烯基)-4-三氟乙?；被惐讲⑦秽?5-基〕亞乙基〕環(huán)庚-1-基}丙酸二甲基酰胺(其中G1和G2同為甲基)；4.(E)-2-{2-〔2-(6-(丁炔-2)-1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)丁-1-(R)-基}辛酸硫代甲酯。
含雜原子的式ZB側(cè)鏈的編號(hào)因雜原子在環(huán)上的位置而異。例如，其中D1和D2與其相鄰碳原子一起形成六員飽和雜環(huán)的式ZB的側(cè)鏈編號(hào)如下 其中D表示-O-，-S(O)p-，-N(R9)-等等。
側(cè)鏈為含有雜原子的ZB的代表性式I化合物如下#R1R2R7D1-D2Z5Z8G異構(gòu)體1H H 甲基 CH2-O-CH2H H OH RS2H C(O)CF3CHO (CH2)2NHCH2甲基 甲基O-己基 (3)-S3H CH3C2H5(CH2)2-S-CH2己基H NG1G2RS其命名為1.(E)-2-{4-〔2-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕四氫呋喃-3-基}乙酸；2.(E)-2-{4-〔2-(1，3-二氫-6-甲?；?3-氧-4-三氟乙?；被惐讲⑦秽?5-基〕亞乙基〕-3-甲基哌啶-3(S)-基}丙酸己酯；3.(E)-2-{4-〔2-〔1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕亞乙基〕硫代戊-3-基}庚酸二甲基酰胺(其中G1和G2同為甲基)。
式ZC側(cè)鏈的編號(hào)如下 側(cè)鏈為ZC的代表性式I化合物如下#R1R2R7Z5Z8G 異構(gòu)體1H H 甲基 甲基 H OH S2H C(O)CF3CH2OMB HH O-己基 RS3H 甲基 環(huán)己基 甲基 異丙基 OH 2-S，1-S4H H 正丙基 己基 H O(CH2)2NG1G2RS其中MB＝4-甲氧基芐基其命名如下1. 3-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯基-1-(S)乙酸；2. 3-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基甲基)環(huán)戊-2-烯基-1-乙酸己酯；3. 2-(S)-〔3-(6-環(huán)己基-1，3-二氫-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯基-1-(S)-基〕-1-(S)-3-甲基丁酸；4. 3-(4-氨基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-丙基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-己基環(huán)戊-2-烯基-1-乙酸(2-二甲基氨基)乙酯(其中G1和G2同為甲基)。式ZD側(cè)鏈的編號(hào)如下 其中D3為CH2其中D3為CH2CH2側(cè)鏈為ZD的代表性式I化合物如下#R1R2R7D3G 異構(gòu)體1H H CH3CH2OH R2H C(O)CF3C2H5CH2CH2O-己基 RS3H CH3CF＝CF2CH2S-甲基 RS其命名如下1.(E)-3-〔2-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊烷-1-(R)-羧酸；2.(E)-4-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙?；被惐讲⑦秽?5-基)亞乙基〕環(huán)己烷-1-羧酸己酯；3.(E)-3-〔2-(1，3-二氫-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊烷-1-硫代羧酸甲酯。
式ZE側(cè)鏈的編號(hào)如下 側(cè)鏈為ZE的代表性式I化合物如下#R1R2R7Z5Z6Z7G1H H 甲基甲基H H OH2H C(O)CF3仲丁基 H 6-甲基 H NG1G23H CH3烯丙基 己基6-氯4-甲氧基 O-己基其命名如下1.(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕苯甲酸；2.(E)-2-〔3-(6-仲丁基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟乙?；惐讲⑦秽?5-基)-丙-1-烯-1-基〕-6-甲基苯甲酸二甲基酰胺(其中G1和G2同為甲基)；3.(E)-6-氯-2-〔3-(6-烯丙基-1，3-二氫-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-己基丙-1-烯-1-基〕-4-甲氧基苯甲酸己酯。
式ZF側(cè)鏈的編號(hào)如下 側(cè)鏈為ZF的代表性式I化合物如下#R1R2R7Z1G 異構(gòu)體1H H CH3甲基OH S2H C(O)CF3C2H5己基 O-乙基 RS3H 甲基 環(huán)戊基 H S-甲基 RS其命名如下
1. 4-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-(S)-羧酸；2. 4-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙?；被惐讲⑦秽?5-基甲基)-3-己基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸乙酯；3. 4-(6-環(huán)戊基-1，3-二氫-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸硫代甲酯。
式ZG側(cè)鏈的編號(hào)如下 側(cè)鏈為ZG的代表性式I化合物如下#R1R2R7D3Z2Z3Z4G異構(gòu)體1H H 甲基 CH2H H H OH (3)-S2H CH3乙基 CH2CH3CH3苯基 OH RS其命名如下1. 3-〔3-(S)-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕-丙酸；2. 3-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕-2，3-二甲基-2-苯基丙酸；式ZH側(cè)鏈的編號(hào)如下 側(cè)鏈為ZH的代表性式I化合物如下#R1R2R7D4Z1G 異構(gòu)體1H H 甲基CH2甲基OH RS2H C(O)CF3乙基 (CH2)2甲基O-乙基 1-R3H CH3CH2OCH3(CH2)3H S-甲基 RS其命名如下1.(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；2.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙?；被惐讲⑦秽?5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕環(huán)己烷-1R-羧酸乙酯；3.(E)-2-〔3-(1，3-二氫-6-甲氧基甲基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕環(huán)庚烷-1-羧酸硫代甲酯。
側(cè)鏈為ZH(其中D4為雜原子)的式I化合物的編號(hào)方式不同，其中的雜原子定為環(huán)中位置1。例如D4為氧，R1和R2均為氫，R7為甲基，Z1為甲基，G為羥基的化合物的命名如下(E)-2-〔3-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙-1-烯-1-基〕呋喃-3-羧酸。式I化合物的制備式I化合物可從下列式6的4-異氰酸低級(jí)烷基酯前體進(jìn)行制備 其中Za為發(fā)明概要中所定義的式Z的側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基。
式6化合物可由式A的中間體制得 其中Za的定義如上。式A化合物的制備將在以下反應(yīng)流程圖XXIII中說明。
然后，式6化合物通過多種不同的合成途徑(根據(jù)4-位上所需的取代基)轉(zhuǎn)化成式I化合物。
在美國專利No.4,686,234；4,725,622；4,727,069；4,748,173；4,753,935；4,861,776和審查中的題為“麥考酚酸的直接酯化作用”，編號(hào)為07/911635，申請(qǐng)日為1992年7月10日的專利申請(qǐng)(該案的發(fā)明人與本申請(qǐng)人在同一研究機(jī)構(gòu)工作，且有義務(wù)轉(zhuǎn)讓給與本申請(qǐng)相同的受讓人)中敘述了麥考酚酸的4-取代的衍生物的酯類的許多酯化途徑和/或最終酯化步驟，這些均引入作為參考。原料式A的中間體是由化合物1開始制備的，其結(jié)構(gòu)式如下 其中Za的定義如上。
式1的化合物可按下述反應(yīng)流程圖I至XXII進(jìn)行制備。該化合物的制備在審查中的申請(qǐng)?zhí)枮?8/？？？，？？？，Attorney docket NO.DO-MPA-1，題目為“？？？”(與此同時(shí)申請(qǐng))的專利申請(qǐng)中也有更詳細(xì)的敘述，其全部內(nèi)容引入作為參考。
熟知本領(lǐng)域的人士應(yīng)當(dāng)理解，制備式1化合物所合成的中間體，例如Ra為甲苯磺酰基和/或G為低級(jí)烷氧基，在制備通式1和B化合物的反應(yīng)流程圖XXIII中可被取代，而不需要經(jīng)由相應(yīng)化合物(其中Ra為H，G為OH)轉(zhuǎn)換。例如，式105化合物(其中Ra為芳基或烷磺?；?可直接作為反應(yīng)流程圖XXIII中的式2化合物。
或者，當(dāng)R7為低級(jí)烷基或環(huán)烷基時(shí)，可使用麥考酚酸作為原料化合物進(jìn)行反應(yīng)流程圖XXIII和XXIV所述的合成程序，獲得的6-取代衍生物可進(jìn)一步在4-和/或5-位上進(jìn)行衍生，例如根據(jù)反應(yīng)流程圖I到XXII所述的。原料麥考酚酸已商品化，例如可從密蘇里州Sigma Chemical Company，St.Louis，購得。式1的麥考酚酸低級(jí)烷基酯可根據(jù)例如Wanger和ZooK在Syn-theric Organic Chemistry(wiley，New York)1956，pages 479-532中所描述的方法進(jìn)行合成。其它反應(yīng)物，例如甲氧基乙氧基氯甲烷，叔丁基二甲基氯硅烷以及各種不同原酸酯也已經(jīng)商品化，或熟悉本領(lǐng)域的人士可以使用常用合成方法很容易地制得。制備Z為側(cè)鏈ZA的式1化合物一種制備式1化合物(其中Z為式ZA的側(cè)鏈，如式1A所說明的)被示于以下反應(yīng)流程圖I到X中反應(yīng)流程圖I 式102的制備如反應(yīng)流程圖I的步驟1所示，使麥考酚酸低級(jí)烷基酯的酚羥基被保護(hù)。
式101的麥考酚酸低級(jí)烷基酯于溶劑(例如乙醚，醋酸乙酯，二甲基甲酰胺或較佳為二氯甲烷)中與等摩爾數(shù)的鹵化保護(hù)基(例如甲氧基乙氧基氯甲烷；磺酰氯，例如甲苯磺酰氯，甲磺酰氯；或氯甲硅烷，例如三甲基氯甲硅烷，二苯基甲基氯甲硅烷，或較佳為叔丁基二甲基氯甲硅烷)在等摩爾數(shù)的有機(jī)堿(例如二異丙基乙胺，三乙胺或咪唑)存在下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)在-20-35℃(較佳為25℃)反應(yīng)1-24小時(shí)(較佳16小時(shí))，得到相應(yīng)的式102化合物(其中Ra為保護(hù)基)。式103的制備如反應(yīng)流程圖I的步驟2所示，用臭氧處理被保護(hù)麥考酚酸低級(jí)烷基酯的側(cè)鏈雙鍵而產(chǎn)生醛。
臭氧化氧氣流通過被保護(hù)的式102化合物的溶液，其溶劑為例如乙醇，鹵化碳，或較佳為甲醇和二氯甲烷混合物。該反應(yīng)在-100℃到-40℃(較佳在-80℃)中進(jìn)行，持續(xù)進(jìn)行反應(yīng)直到檢測(cè)到代表過量臭氧的藍(lán)色出現(xiàn)為止。所形成的過氧化氫未經(jīng)進(jìn)一步純化，經(jīng)加入還原劑(例如鋅和乙酸，二甲硫醚或較佳為硫脲)進(jìn)行還原。反應(yīng)在-80℃到25℃(較佳0℃)進(jìn)行12-24小時(shí)(較佳16小時(shí))，產(chǎn)生相應(yīng)的式103的醛。式104的制備如反應(yīng)流程圖I的步驟3所示，在加入式103a的有機(jī)金屬化合物〔其中M為溴化鎂或鋰，較佳為溴化鎂(一種Grignard試劑)，Z1為H，低級(jí)烷基或CF3，Z2為H或低級(jí)烷基〕后醛被轉(zhuǎn)化成仲醇(Carbinol)。
有機(jī)鋰試劑是通過式103a(其中M為鹵素)的鹵乙烯基(較佳為溴乙烯基)化合物與烷基鋰(較佳為正丁基鋰)在醚類溶劑(例如乙醚，或較佳為四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)制得的。反應(yīng)在-100℃到0℃(較佳-40℃)中進(jìn)行0.5-5小時(shí)(較佳1小時(shí))。
或者，式103a的鹵乙烯基化合物與鎂金屬在醚類溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在30℃到60℃(較佳40℃)進(jìn)行1到6小時(shí)(較佳2小時(shí))。
式103a的有機(jī)金屬化合物(M為鋅或鎘)是通過103a(其中M為鋰或溴化鎂)與鹵化鋅或鹵化鎘(鹵素較佳為氯)反應(yīng)而得到的。式103a化合物(其中M為錫)可通過103a(其中M為鋰或溴化鎂)與三烷基氯錫烷(較佳為三丁基氯化錫)的反應(yīng)而制得。式103a化合物(其中M為錫)可通過103a(其中M為三氟甲磺酸酯)與式(R3Sn)2的化合物(其中R為烷基，較佳為甲基)在鈀催化劑(較佳為四(三苯膦)鈀)存在下進(jìn)行反應(yīng)制得。式103a化合物(其中M為三氟甲磺酸酯)可由下面通式表示的酮制得 先使之與一強(qiáng)堿(例如氫化鈉或六甲基二硅疊氮鉀)反應(yīng)，接著使產(chǎn)生的陰離子與三氟甲磺酸酐反應(yīng)。或者，式103a化合物(其中M為錫)可通過三烷基氫化錫(較佳為三丁基氫化錫)與式Z1-C≡C-Z2的乙炔反應(yīng)制得。
將一摩爾當(dāng)量所形成的有機(jī)金屬試劑加到式103的醛溶液中(使用的溶劑相同于用來制備有機(jī)金屬試劑的溶劑系統(tǒng))。該反應(yīng)在-80℃到20℃(較佳0℃)進(jìn)行5到60分鐘(較佳10分鐘)，得到相應(yīng)的式104的仲醇。式105的制備如反應(yīng)流程圖I的步驟4所示，式105的烷基酯是通過式104仲醇和式104a的原酸酯(其中Z3為H，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，苯基，烷氧基或硫代低級(jí)烷基；Z4為H或低級(jí)烷基；或Z3和Z4一起與其所連接的碳形成環(huán)烷基)的Claisen的原酸酯重排反應(yīng)而得到的。
式104的仲醇與約10摩爾當(dāng)量的式104a原酸酯在0.05到0.25摩爾當(dāng)量(較佳0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(如丙酸，丁酸或較佳為三甲基乙酸)存在下在50℃到140℃(較佳約130℃)進(jìn)行加熱。該反應(yīng)進(jìn)行1小時(shí)到48小時(shí)(較佳為3小時(shí))，制得相對(duì)應(yīng)的式105的烷基酯。式1A的制備作為酯類的式1A化合物按如下所述的反應(yīng)流程圖X，步驟1使式105的化合物去保護(hù)作用而制備，其按如下所述的反應(yīng)流程圖X，步驟2水解成相應(yīng)的羧酸。Z2為低級(jí)烷基的式1A的對(duì)映異構(gòu)體的制備一種制備式1A的化合物的單一對(duì)映異構(gòu)體的方法是由式104b的手性化合物作為原料化合物的，其制備方法如以下反應(yīng)流程圖II所示。
反應(yīng)流程圖II 其中Y為氯或溴 式103f的制備如反應(yīng)流程圖II，步驟1所示，將式103的醛氧化而得到相應(yīng)的式103f的羧酸。
式103的醛與約2摩爾當(dāng)量的氧化劑(例如鉻酸，氧化銀，漂白劑或較佳為高碘酸鈉)反應(yīng)，反應(yīng)是在惰性溶劑(例如甲苯或較佳為乙酸乙酯)及水和催化量(例如約0.01摩爾當(dāng)量)的催化劑(如氧化釕或較佳為三氯化釕)存在下進(jìn)行的。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行30分鐘到8小時(shí)(較佳2小時(shí))，得到相應(yīng)的式103f的羧酸。103g的制備如II反應(yīng)流程圖的步驟2所示，將式103f的羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式103g的酰鹵。
式103f的羧酸與約1摩爾當(dāng)量，較佳1.1摩爾當(dāng)量的鹵化劑(例如，亞硫酰氯，亞硫酰溴或較佳為草酰氯)反應(yīng)，反應(yīng)是在一惰性溶劑(例如二氯甲烷或較佳為乙酸乙酯)及催化量(例如約0.05摩爾當(dāng)量)的二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行的。反應(yīng)于0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行30分鐘到8小時(shí)(較佳2小時(shí))，得到相對(duì)應(yīng)的式104g的酰鹵。式103h的制備如反應(yīng)流程圖II的步驟3所示，通過加入式103a的有機(jī)金屬化合物將式103g的酰鹵轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的103h的酮烯烴。式103g的酰鹵與約1摩爾當(dāng)量的式103a(其中M為鎘，鋅，錫或類似金屬，用式104化合物的制備方式制得)的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，反應(yīng)是在一惰性溶劑(例如二氯甲烷，乙醚或較佳為四氫呋喃)中，選擇性地在催化量(例如約0.05摩爾當(dāng)量)的鈀催化劑〔較佳為四(三苯膦)鈀〕的存在下進(jìn)行的。反應(yīng)在-10℃到20℃(較佳0℃)進(jìn)行30分鐘到8小時(shí)(較佳4小時(shí))，得到相應(yīng)的式103h的酮烯烴。式104b的制備如反應(yīng)流程圖II的步驟4所示，將式103h的酮烯烴立體特異地還原到相應(yīng)的式104b的仲醇，還原是通過甲硼烷甲基硫醚在催化量的(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯〔1，2-c〕〔1，3，2〕氧氮雜硼烷(pyrrolo-〔1，2-c〕〔1，3，2〕oxazaborole)存在下進(jìn)行的。
式103h的酮烯烴與約1摩爾當(dāng)量硼烷甲基硫醚在催化量的(0.05-0.3摩爾當(dāng)量)的(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯-〔1，2-c〕〔1，3，2〕氧氮雜硼烷存在下，在一惰性溶劑(較佳為甲苯和二氯甲烷的混合物)中進(jìn)行還原。反應(yīng)在-30℃到40℃(較佳為-20℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳為12小時(shí))，得到相應(yīng)的式104b的仲醇。式1A化合物的對(duì)映異構(gòu)體的制備用上面反應(yīng)流程圖I相同的方法將式104b的手性仲醇轉(zhuǎn)化成為式1A化合物的對(duì)映異構(gòu)體(式104到105化合物轉(zhuǎn)化成式1A)。Z2為羥基的式1A化合物的制備Z2為羥基的式1A化合物是按下列反應(yīng)流程圖III制備的。
反應(yīng)流程圖III 式106的制備如反應(yīng)流程圖III的步驟1所示，式103的醛被轉(zhuǎn)化成式106的不飽和醛。這種轉(zhuǎn)化是通過與式103b的內(nèi)鎓鹽(Ylid)的witting反應(yīng)而得到的(其中Z1為H或低級(jí)烷基)。
式103的醛與一摩爾當(dāng)量的式103b的內(nèi)鎓鹽在一有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺或較佳為甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到110℃(較佳80℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳8小時(shí))，制得相應(yīng)的式106的不飽和醛。式107的制備如反應(yīng)流程圖III的步驟2所示，式106的不飽和醛與式106a的酯的陰離子(其中Z3為H，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基或苯基，Z4為H，低級(jí)烷基或苯基)進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得式107的β-羥基酯。
將式106a的酯轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽，該反應(yīng)是通過酯在醚類溶劑(例如乙醚或較佳四氫呋喃)中與等摩爾數(shù)的堿金屬氫化物，六甲基二硅疊氮或酰胺(較佳為二異丙基酰胺鋰)在-100℃到0℃(較佳為-80℃)進(jìn)行30分鐘到2小時(shí)(較佳30分鐘)進(jìn)行反應(yīng)而完成的，制得相應(yīng)的酯陰離子的溶液。將該酯陰離子溶液(1.0到1.5摩爾當(dāng)量，較佳1.0摩爾當(dāng)量)加入到式106的不飽和醛在相同醚類溶劑中所形成的溶液中。在-100℃到0℃(較佳為-80℃)縮合反應(yīng)1到6小時(shí)(較佳為2小時(shí))，制得相應(yīng)的式107的β-羥基酯。Z2為烷氧基的式1A化合物的制備Z2為烷氧基的式1A化合物是按下列反應(yīng)流程圖IV制備的。
反應(yīng)流程圖IV 式108的制備如反應(yīng)IV的步驟1所示，式107的β-羥基酯被氧烷基化，制得相對(duì)應(yīng)的式108的β-烷氧基酯(Rb)。
式107的酯與1到3(較佳為1.5)摩爾當(dāng)量的烷基鹵化物(較佳為烷基碘，例如甲基碘或正丁烷碘，其中較佳為甲基碘)和1到3(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的氧化銀在極性有機(jī)溶劑(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或較佳為乙腈)中反應(yīng)。反應(yīng)在25到100℃(較佳70℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳4小時(shí))，制得相應(yīng)的式108的β-烷氧基酯。Z4為羥基的式1A化合物的制備Z4為羥基的式1A化合物是按下列反應(yīng)流程圖III制備的。
反應(yīng)流程圖V Z4為羥基的式1A化合物的制備如在反應(yīng)流程圖V，步驟1中所示，式105的α-鹵代烷基酯(其中Z1為H，低級(jí)烷基或CF3，Z2為H或低級(jí)烷基，Z3為H，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，或苯基，且Z4為鹵素)被轉(zhuǎn)化成式1A的α-羥基酸，其中Z1為羥基。該反應(yīng)經(jīng)水解一α-烷?；貂ブ虚g產(chǎn)物而進(jìn)行，該中間產(chǎn)物是由堿金屬烷酸鹽置換α-鹵基而形成。
式105的α-鹵(較好為氯)酯與1到5(較好為3)摩爾當(dāng)量的堿金屬烷酸鹽(該金屬較好為鉀及該烷酸鹽較好為乙酸鹽)于一極性有機(jī)溶劑(如乙腈或較好為二甲基甲酰胺)中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)于40到100℃(較好為75℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較好為12小時(shí))，得到相應(yīng)的α-烷?；貂ブ虚g產(chǎn)物(未示)，其不經(jīng)分離或進(jìn)一步純化作用即使用。
該α-烷酰基氧酯隨后進(jìn)行堿性水解，其經(jīng)1到5(較好為2)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(較好為氫氧化鈉)于水及有機(jī)溶劑(如甲醇，二甲氧基乙烷或較好為四氫呋喃)的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)于0至60℃(較好為40℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較好為4小時(shí))，得到相應(yīng)的式1A的α-羥基酸。如在反應(yīng)流程圖V中所示，式105的Ra為一甲硅烷基保護(hù)基，水解反應(yīng)條件對(duì)于去保護(hù)作用也有效，可以恢復(fù)該酚類羥基。或者當(dāng)Ra為甲氧基甲基乙基時(shí)，可以使用相應(yīng)于反應(yīng)流程圖X的去保護(hù)作用及水解作用程序。
式1A的手性化合物的制備方法一種制備式1A的手性化合物的方法如下列反應(yīng)流程圖VI所示。
反應(yīng)流程圖IV 式109的制備如反應(yīng)流程圖VI的步驟1所示，將式106的不飽和醛還原，然后轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式109的化合物，其中Rb為離去基(磺酸酯或鹵化物，較佳為溴化物)。
式106的不飽和醛與0.5到2(較佳1)摩爾當(dāng)量的還原劑(例如氰硼氫化鈉或較佳為硼氫化鈉)在醇溶劑(例如乙醇，異丙醇或較佳甲醇)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的烯丙醇(未顯示)，該產(chǎn)物可直接使用而不需分離或進(jìn)一步純化。
烯丙醇與1到1.5(較佳1.5)摩爾當(dāng)量的磺化劑(例如對(duì)甲苯磺酰氯)和一有機(jī)堿反應(yīng)，較佳與鹵化劑(例如四氯化碳/三苯膦或較佳N-溴丁二酰亞胺/三苯膦)反應(yīng)，反應(yīng)是在一惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚或較佳四氫呋喃)中進(jìn)行的。反應(yīng)在-40℃到40℃(較佳-10℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式109的化合物。式110的制備如反應(yīng)流程圖VI的步驟2所示，式109的烯丙基鹵或磺酸酯與手性的式109a的4-烷基N-?；鶉f唑烷酮進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到相應(yīng)的式110的手性取代?；鶉f唑烷酮。
式109a的手性4-烷基N-?；鶉f唑烷酮(烷基較佳為4-異丙基)的堿金屬(較佳為鋰)鹽是由N-?；鶉f唑烷酮與1到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫化物、六甲基二硅疊氮化物或二烷基酰胺(較佳二異丙基酰胺鋰)于一惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)制得的。反應(yīng)在-100℃到-20℃(較佳-80℃)進(jìn)行5到120分鐘(較佳30分鐘)。然后將該鹽溶液(1至1.5摩爾當(dāng)量，較好為1.25摩爾當(dāng)量)加入式109的烯丙基化合物在相同溶劑中所形成的溶液中。烷基化反應(yīng)在-100℃到0℃(較佳-80℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(shí)(較佳1小時(shí))，制得相應(yīng)的式110的手性取代?；鶉f唑烷酮。手性式1A的制備如反應(yīng)流程圖VI的步驟3所示，將式110的手性取代?；鶉f唑烷酮水解成式1A的相對(duì)應(yīng)手性酸。使用與反應(yīng)流程

圖1A步驟2相反構(gòu)形的具有4-烷基取代的式109a的?；鶉f唑烷酮，接著如步驟3所述進(jìn)行水解，得到Z3為相反構(gòu)形的相應(yīng)手性酸。
式110的酰基噁唑烷酮與1.25到3.5(較佳3.0)摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰，在含6到10(較佳8)摩爾當(dāng)量的30％過氧化氫水溶液的水和與水互溶的有機(jī)溶劑(例如二噁烷或較佳為四氫呋喃)的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-20℃到40℃(較佳20℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳12小時(shí))，制得相應(yīng)的式1A的手性酸。式1A化合物的另一種制備方法式1A化合物的另一種制備方法見下列反應(yīng)流程圖VII。
反應(yīng)流程圖VII 式112的制備如反應(yīng)流程圖ZA-H的步驟1所示，式109的烯丙基化合物，其中Rb為一離去基(磺酸酯或鹵化物，較佳為溴化物)與式109b酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得式112的單烷基酯或二烷基酯(其中Z3為H，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，或苯基，Z4為H，低級(jí)烷基或苯基)。
將式109b酯轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽，該產(chǎn)物是通過該酯與1.05到1.25(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的堿金屬酰胺(例如六甲基二硅疊氮鈉，四甲基哌啶鈉或較佳為二異丙基酰胺鋰)在有機(jī)溶劑(例如乙醚，二噁烷或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)而得到的。反應(yīng)在-40℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行15分鐘到3小時(shí)(較佳30分鐘)。不需要分離或進(jìn)一步純化，使所制得式109b酯的金屬鹽溶液(1.2到1.6，較佳約1.3摩爾當(dāng)量)與式109的烯丙基化合物在相同溶劑中，及選擇性存在的2％到10％(較佳約5％)體積的六甲基磷酸三酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-100℃-40℃(較佳-80℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(shí)(較佳1小時(shí))，制得相應(yīng)的式112的烷基酯。
式1A的制備方法式1A化合物隨后經(jīng)式105化合物按如下述相應(yīng)的反應(yīng)流程圖X，步驟1中所示進(jìn)行去保護(hù)作用而以酯的形式得到；它們被水解成相應(yīng)的羧酸，如下述相應(yīng)的反應(yīng)流程圖X，步驟2所示。
式1A化合物的制備方法，其中Z3為S(O)m-烷基。
式1A化合物，其中Z3為S(O)m-烷基，如下述反應(yīng)流程圖VIII所示進(jìn)行制備。
反應(yīng)流程圖VIII式1A其中Z3是硫代烷基 式1A其中Z3是S(O)m烷基式1A(其中Z3為S(O)m烷基)的制備如反應(yīng)流程圖VIII的步驟1所示，將式1A的2-(烷硫基)-4-己烯酸酯(其中Z3為低級(jí)烷硫基，Z4為H或低級(jí)烷基)氧化而制得相對(duì)應(yīng)的式1A(其中Z3為S(O)低級(jí)烷基或S(O)2低級(jí)烷基)的2-(烷基亞硫?；?-或2-(烷磺酰基)-4-己烯酸酯(其中m為1或2)。或者，可以與式1A(其中Z3為低級(jí)烷硫基)進(jìn)行反應(yīng)，制得相對(duì)應(yīng)酸(其中Z3為2-(烷基亞硫酰基)或2-(烷磺?；?。
使式I-ZA-A的烷硫基-4-己烯酸酯與1.0到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的氧化劑(例如Oxonr)及選擇性地在一惰性載體(例如氧化鋁)的存在下在一溶劑(例如氯仿或較佳為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到55℃(較佳35℃)進(jìn)行1到10小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式1A其中Z3為S(O)低級(jí)烷基的2-(烷基亞硫酰基)-4己烯酸酯(其中m為1)。
在相同條件下重復(fù)前述程序〔以所制成的2-(烷基亞硫酰基)-4-己烯酸酯作原料化合物〕，或者與2-(烷硫基)-4-己烯酸酯原料化合物〔和使用2.0到2.5(較佳2.25)摩爾當(dāng)量Oxonr〕進(jìn)行反應(yīng)，制得相對(duì)應(yīng)的2-烷磺酰基-4-己烯酸酯。
將式1A的2-(烷基亞硫酰基)-或2-(烷磺?；?-4-己烯酸酯水解，得到相對(duì)應(yīng)的酸，如反應(yīng)流程圖X的步驟2所述。式1A(其中Z1為鹵素)化合物的制備式1A(其中Z1為鹵素)化合物的制備見下列反應(yīng)流程圖IX。
反應(yīng)流程圖IX 其中Z1是鹵素式114的制備如反應(yīng)流程圖IX的步驟1所示，被保護(hù)的式103的醛和式103c的三苯膦基乙酸酯通過wittig反應(yīng)而化合，制得相應(yīng)的式114的2-鹵丁烯酸烷基酯。
式103的醛與1.0到1.5(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的式103c的2-鹵素-2-三苯膦基乙酸烷基酯(鹵素較佳為氯)在有機(jī)溶劑(例如乙腈，或較佳為甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)在50℃到120℃(較佳110℃)進(jìn)行4到48小時(shí)(較佳24小時(shí))，制得相應(yīng)的式114的2-鹵素-4-芳基-2-丁烯酸烷基酯。式115的制備如反應(yīng)流程圖IX的步驟2所示，還原成相對(duì)應(yīng)的醇(未顯示)之后，被保護(hù)的式114的2-鹵素-4-芳基-丁烯酸烷基酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式115的溴化物。
將式114的2-鹵素-4-芳基-2-丁烯酸酯(較佳為叔丁酯)轉(zhuǎn)化成為相對(duì)應(yīng)的酸(較佳為在室溫下溶解于三氟乙酸達(dá)1到2小時(shí))。用常規(guī)的方法分離和純化得到的酸，然后與0.5到3(較佳1.6)摩爾當(dāng)量的還原劑(例如氰硼氫化鈉，硼氫化鈉或較佳為二甲基二硫醚硼烷配合物)于一惰性溶劑(例如甲醇，乙醇，異丙醇或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到48小時(shí)(較佳24小時(shí))，制得相對(duì)應(yīng)的醇(未顯示)，該醇在純化后使用。
所制得的烯丙基醇與1到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的磺化劑(例如對(duì)甲苯磺酰氯)和一有機(jī)堿反應(yīng)，或較佳與鹵化試劑(例如四氯化碳/三苯膦或較佳為N-溴丁二烯酰亞胺/三苯膦)于一惰性有機(jī)溶劑(例如乙醚或較佳為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-40℃到40℃(較佳-10℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式115的2-鹵素-4-芳基-2-溴丁烯化合物。式1A(其中Z1為鹵素)的制備如反應(yīng)流程圖IX的步驟3所示，被保護(hù)的式115的2-鹵素-4-芳基-2-溴丁烯與式116的丙二酸二烷基酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，該丙二酸二烷基酯被Z4(其中Z4為氫，低級(jí)烷基或苯基)所取代，反應(yīng)物經(jīng)水解及脫羧而成為相應(yīng)的式1A(其中Z1為鹵素)的4-鹵素-4-己烯酸衍生物。
將式116的酯(其中Z4為H，低級(jí)烷基，或苯基)轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽，即通過與1.05到1.25(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫化物(較佳為氫化鈉)于一有機(jī)溶劑(例如乙醚，二噁烷或較佳為四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-40℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行15分鐘到3小時(shí)(較佳30分鐘)，然后不經(jīng)分離或進(jìn)一步純化，使所形成的式116的酯的堿金屬鹽溶液(1.2到1.6，較佳約1.3摩爾當(dāng)量)與式115的烯丙基溴化合物在相同溶劑中反應(yīng)。反應(yīng)在-20℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相對(duì)應(yīng)二烷基酯衍生物。
然后用常規(guī)方法將如此形成的二烷基酯水解，水解時(shí)使用強(qiáng)堿，較佳使用氫氧化鈉水溶液，在質(zhì)子性溶劑、較佳為乙醇中加熱回流。用常規(guī)方法分離如此形成的二羧酸，然后加熱予以脫羧，較佳在高沸點(diǎn)惰性溶劑中，最佳在1，2-二氯苯中進(jìn)行脫羧，制得相應(yīng)的式1A(其中Z1為鹵素)的4-鹵素-4-己烯酸衍生物。式1A化合物的制備作為酯和羧酸的式1A化合物是通過如下列反應(yīng)流程圖X所示的去保護(hù)和水解得到的。
反應(yīng)流程圖X 式1A酯的制備如反應(yīng)流程圖X的步驟1所示，將被保護(hù)的式117的酚(其可為反應(yīng)流程圖I至IX的任何相應(yīng)的被保護(hù)的化合物，例如式105，107，108，112等等)去保護(hù)，制得相應(yīng)的式1A酯的烷基酯。
用0.05到0.2摩爾當(dāng)量(較佳0.1摩爾當(dāng)量)礦物酸(硫酸，過氯酸或較佳為鹽酸)水溶液在與水互溶的有機(jī)溶劑(例如甲醇，丙酮較佳為乙醇)中處理式117的烷基酯(含乙縮醛型或甲硅烷基型保護(hù)基)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到6小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式1A的游離酚。
或者，為了除去乙縮醛型保護(hù)基(例如MEM)，用0.05到0.25摩爾當(dāng)量(較佳0.1摩爾當(dāng)量)的路易絲酸(例如氯化鋅或較佳為溴化鋅)在溶劑(例如苯，氯仿或較佳為二氯甲烷)中處理式117化合物。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳3小時(shí))，制得相應(yīng)的式1A的游離酚。
或者，為了除去甲硅烷型保護(hù)基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，用1.0到1.5摩爾當(dāng)量(較佳1.25摩爾當(dāng)量)的四烷基氟化銨(較佳為四丁基氟化銨)在醚類溶劑(例如二噁烷或較佳為四氫呋喃)中處理式117化合物。反應(yīng)在-10℃到25℃(較佳0℃)進(jìn)行0.1到2小時(shí)(較佳0.5小時(shí))，制得相應(yīng)的式1A的游離酚。式1A羧酸的制備如反應(yīng)流程圖X的步驟2所示，將式1A的酯化合物(如上所述方法制得的)水解而得到相應(yīng)的式1A羧酸。
式1A的烷基酯與1.5到4摩爾當(dāng)量(較佳2摩爾當(dāng)量)的無機(jī)氫氧化物(例如氫氧化鉀，氫氧化鈉或較佳為氫氧化鋰)在水和有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃，甲醇或較佳為二甲氧基乙烷)的混合物中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到60℃(較佳40℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳3小時(shí))，所制得陰離子用礦物酸(例如鹽酸)水溶液酸化。酸化反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1分鐘到10分鐘(較佳2分鐘)，制得相應(yīng)的式1A羧酸。式1B的制備一種制備式1化合物(其中Z為式ZB側(cè)鏈，以式1B化合物表示)的方法顯示在以下反應(yīng)圖XI和XII。
反應(yīng)流程圖XI 其中M為鋰或溴化鎂。 式202的制備如反應(yīng)流程圖XI的步驟1所示，通過加入式201的不飽和環(huán)有機(jī)金屬化合物(其中M為鋰或溴化鎂)，根據(jù)以上反應(yīng)流程圖I的步驟3所述的方法使式103的醛轉(zhuǎn)化成式202的仲醇。
將1摩爾當(dāng)量有機(jī)金屬試劑201加至式103的醛溶液(在相同于用來制備有機(jī)金屬試劑的溶劑系統(tǒng)中)中。反應(yīng)在-80℃到-20℃(較佳-40℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳15分鐘)，制得相應(yīng)的式202的仲醇。式202的分離可用常規(guī)方法將式202消旋化合物分離成為兩種對(duì)映異構(gòu)體，例如先轉(zhuǎn)化成為兩種非對(duì)映異構(gòu)物，然后以結(jié)晶法、色譜法或任何常規(guī)的分離技術(shù)予以分離。最好使仲醇與手性異氰酸酯反應(yīng)得到非對(duì)映異構(gòu)的氨基甲酸酯的混合物，再以色譜法予以分離，并裂解(cleaved)而得到純的對(duì)映異構(gòu)體。
通式202的仲醇在30℃到100℃(較佳約60℃)與2到6摩爾當(dāng)量(較佳4摩爾當(dāng)量)的手性異氰酸酯在1到1.5摩爾當(dāng)量(較佳1.2摩爾當(dāng)量)的有機(jī)強(qiáng)堿(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下并于作為溶劑的立體受阻的叔胺(例如二異丙基乙胺)中加熱。反應(yīng)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳7小時(shí))，制得相應(yīng)的氨基甲酸酯的非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
用常規(guī)方法(較佳為色譜分離)分離非對(duì)映異構(gòu)的氨基甲酸酯混合物。然后分別裂解單一的非對(duì)映異構(gòu)體，即使之與1到1.5摩爾當(dāng)量(較佳1.2摩爾當(dāng)量)的三鹵硅烷(例如三氯硅烷)在過量叔胺(例如三乙胺)存在下于一惰性溶劑(例如甲苯)中反應(yīng)而進(jìn)行裂解。反應(yīng)在90℃到120℃(較佳110℃)進(jìn)行5分鐘到2小時(shí)(較佳15分鐘)，制得相應(yīng)的式202仲醇的對(duì)映異構(gòu)體。式203的制備如反應(yīng)流程圖XI的步驟2所示，式203的烷基酯是由式201的仲醇(或其對(duì)映異構(gòu)體)與適當(dāng)取代原酸酯的Claisen原酸酯反應(yīng)而形成的。
式202的仲醇在50℃到140℃(較佳130℃)與過量的式104a原酸酯在0.5到0.25摩爾當(dāng)量(較佳0.10摩爾當(dāng)量)的有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸或三甲基乙酸，較佳為三甲基乙酸)存在下加熱(參見反應(yīng)流程圖I的步驟4)。反應(yīng)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳2.5小時(shí))，制得相應(yīng)的式203的烷基酯。式1B的制備式1B化合物是根據(jù)以上所述反應(yīng)流程圖X的步驟1(去保護(hù)而得到相應(yīng)的烷基酯)及步驟2(水解而得到相應(yīng)的式1B的酸)制備的。式1B化合物的對(duì)映異構(gòu)體的另一種制備方法另一種制備式1化合物(如式1B所示Z為側(cè)鏈ZB者)的單一對(duì)映異構(gòu)體的方法，是以式202b的手性化合物為原料化合物的，該制備方法如以下反應(yīng)流程圖XII所示。
反應(yīng)流程圖XII 式202a的制備式202a化合物是參考以上反應(yīng)流程圖II的步驟3(103g轉(zhuǎn)化成103h)加以制備的。式202b的制備式202b化合物是參考以上反應(yīng)流程圖II的步驟4(103h轉(zhuǎn)化成104b)加以制備的。式1B化合物的對(duì)映異構(gòu)體的制備以相同于上述反應(yīng)流程圖XI(式202到203轉(zhuǎn)化式1B)的方式將式202b的手性仲醇轉(zhuǎn)化成式1B化合物的對(duì)映異構(gòu)體。式1C化合物的制備一種制備式1化合物(其中Z為式ZC側(cè)鏈，表示為式1C化合物)的方法如以下反應(yīng)流程圖XIII所示。
反應(yīng)流程圖XIII 式302的制備如反應(yīng)流程圖XIII的步驟1所示，式103的醛(例如通過上述反應(yīng)流程圖I的步驟1和2制得的)通過與式301的內(nèi)鎓鹽(其中Z5為H或低級(jí)烷基)進(jìn)行Wittig反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成為式302的不飽和醛。
式103的醛與1摩爾當(dāng)量的式301內(nèi)鎓鹽于有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，或較佳為甲苯)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到110℃(較佳80℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳8小時(shí))，制得相應(yīng)的式302的不飽和醛。式303的制備如反應(yīng)流程圖XIII的步驟2所示，將式302的不飽和醛轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式303的乙烯基仲醇。
式302的醛與1.0到1.25(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的有機(jī)乙烯基化合物(較佳為乙烯基溴化鎂)于溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-30℃到20℃(較佳0℃)進(jìn)行0.1到4小時(shí)(較佳0.5小時(shí))，制得相應(yīng)的式303的乙烯基仲醇。式304的制備如反應(yīng)流程圖XIII的步驟3所示，將式303的乙烯基仲醇氧化而得到相應(yīng)的式304的二烯酮。
式303的乙烯基仲醇與1.0到1.5(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的氧化劑(例如二氧化錳，氯鉻酸吡啶鎓或較佳為二鉻酸吡啶鎓)于溶劑(例如吡啶或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到30℃(較佳25℃)進(jìn)行30分鐘到4小時(shí)(較佳1小時(shí))，制得相應(yīng)的式304的二烯酮。式305的制備如反應(yīng)流程圖XIII的步驟4所示，將式304的二烯酮環(huán)化而得到相應(yīng)的式305的環(huán)戊酮。
式304的二烯酮與0.3到1.5(較佳1.0)摩爾當(dāng)量的路易絲酸(例如三氯化硼，氯化錫(IV)或較佳為三氟化硼乙醚配合物)于溶劑(例如四氯乙烷或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到30℃(較佳25℃)進(jìn)行1到6小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式305的環(huán)戊烯酮。式306的制備如反應(yīng)流程圖XIII的步驟5所示，將式305的環(huán)戊烯酮還原而得到相應(yīng)的式306的環(huán)戊烯醇。
式305的環(huán)戊烯酮與1.0到1.5(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的還原劑(例如三叔丁氧基氫化鋁鋰或較佳為硼氫化鈉在等摩爾數(shù)的三氯化鈰中)在醚類溶劑(較佳為四氫呋喃)和低級(jí)烷醇(較佳為甲醇)的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1到6小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式306的環(huán)戊烯醇。式307的制備如反應(yīng)流程圖XIII的步驟6所示，將式306的環(huán)戊烯醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式307的乙烯基醚。
式306的環(huán)戊烯醇與10到100(較佳50)摩爾當(dāng)量的1-烯基醚在任選的共溶劑(例如乙醚或四氫呋喃)及0.1到0.5(較佳0.3)摩爾當(dāng)量的汞(II)鹽(較佳為乙酸汞(II))存在下反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到5天(較佳2天)，制得相應(yīng)的式307的乙烯基醚。式308的制備如反應(yīng)流程圖XIII的步驟7所示，將式307的乙烯基醚重排成相應(yīng)的式308的乙醛。
式307的乙烯基醚與10到100(較佳50)摩爾當(dāng)量的鋰鹽(例如四氫硼酸鹽或較佳為過氯酸鹽)于溶劑(例如四氫呋喃或較佳為乙醚)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到35℃(較佳25℃)進(jìn)行0.1到2小時(shí)(較佳0.5小時(shí))，制得相應(yīng)的式308的乙醛。式309的制備如反應(yīng)流程圖XIII的步驟8所示，將式308的乙醛氧化而得到相應(yīng)的式309的酸。
式308的乙醛與1到3(較佳1.5)摩爾當(dāng)量的合適氧化劑(例如氧化銀，Jones試劑或較好為亞氯酸鈉)在等摩爾數(shù)的酚(例如醌醇或較佳為間苯二酚)的存在下反應(yīng)。反應(yīng)在pH為4-6(較佳為5)的水和與水互溶有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃或較佳為二噁烷)的混合物中，在-10℃到25℃(較佳0℃)的溫度下進(jìn)行10分鐘到2小時(shí)(較佳30分鐘)，制得相應(yīng)的式309的酸。式1C的制備如反應(yīng)流程圖XIII的步驟9所示，將式309的酸去保護(hù)而得到相應(yīng)的式1C的酸。
式309的酸(其中Ra為磺酰氧基保護(hù)基)在堿性條件下水解，該反應(yīng)是在1到5(較佳3)摩爾當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(較佳為氫氧化鋰)在水和與水互溶的有機(jī)溶劑(例如二噁烷或較佳為甲醇)的混合物中進(jìn)行的。反應(yīng)在40℃到100℃(較佳60℃)進(jìn)行1到48小時(shí)(較佳12小時(shí))，制得相應(yīng)的式1C的環(huán)戊烯羧酸。
另外，對(duì)其它保護(hù)基，該去保護(hù)反應(yīng)可參見反應(yīng)流程圖X的步驟1所述的方法。式1D化合物的制備一種制備通式1化合物(其中Z為式ZD的側(cè)鏈，表示為1D化合物)的方法示于以下的反應(yīng)圖XIV中。
反應(yīng)流程圖XIV 式401的制備如反應(yīng)流程圖XIV的步驟1所示，通過加入式103d的有機(jī)金屬化合物(例如取代的乙烯基有機(jī)鋰，較佳為grignard試劑，其中M為溴化鎂或鋰；Z2為H或低級(jí)烷基；TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基)，將式103的醛(其中Ra為甲硅烷基保護(hù)基)轉(zhuǎn)化成為仲醇。
式103的醛與1.1到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的被保護(hù)2-鹵(較好為2-溴)丁-1-烯-4-醇的有機(jī)金屬，較佳為有機(jī)鋰衍生物進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在-100℃到-40℃(較佳-78℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(shí)(較佳1小時(shí))，制得相對(duì)應(yīng)的式401的化合物。式402的制備如反應(yīng)流程圖XIV的步驟2所示，式402的烷基酯是通過式401的仲醇和式104a的原乙酸三烷基酯進(jìn)行claisen原酸酯重排而形成的。
式401的仲醇與約10摩爾當(dāng)量式104a的原酸酯在0.05到0.25(較佳0.10)摩爾當(dāng)量有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸或較佳為三甲基乙酸)存在下在50℃到120℃(較佳約100℃)加熱反應(yīng)。反應(yīng)進(jìn)行1到48小時(shí)(較佳8小時(shí))，制得相應(yīng)的式402的烷基酯。式403的制備如反應(yīng)流程圖XIV的步驟3所示，式402的烷基酯與四烷基氟化銨反應(yīng)，然后鹵化成為式403的保護(hù)酯。
式402化合物與2到3(較佳2)摩爾當(dāng)量的四烷基氟化銨(較佳為四丁基氟化銨)于溶劑(例如二噁烷或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)溫度為0-25℃(較佳10℃)，反應(yīng)時(shí)間為30分鐘4小時(shí)(較佳1小時(shí))，制得的產(chǎn)物與1.0到1.5(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的鹵化劑(較佳為溴化劑，例如三苯膦/四溴化碳或較佳三苯膦/N-溴琥珀酰亞胺)在溶劑(例如乙醚或較佳為二氯甲烷)中反應(yīng)。反應(yīng)在-40℃到0℃(較佳-10℃)進(jìn)行1到6小時(shí)(較佳為4小時(shí))，制得相應(yīng)的式403鹵化酯。式1D的制備如反應(yīng)流程圖XIV的步驟4所示，將式403的鹵化酯環(huán)化，得到式1D的環(huán)烷基酯。
式403化合物與2.0到2.5(較佳2.25)摩爾當(dāng)量的強(qiáng)堿(例如二異丙基酰胺鋰，氫化鈉或較佳為六甲基二硅疊氮鈉)于醚類溶劑(例如乙醚，二噁烷或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-100℃到-60℃(較佳-78℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳4小時(shí))，制得式1D的環(huán)烷基酯，它可以參照反應(yīng)流程圖X的步驟2如上所述水解成式1D的羧酸。式1E化合物的制備制備式1化合物(其中Z為式ZE的側(cè)鏈，表示為1E化合物)的方法示于以下的反應(yīng)流程圖XV到XVII中。
反應(yīng)流程圖XV 式502的制備如反應(yīng)流程圖XV的步驟1所示，式501的2-甲基苯甲酸烷基酯的2-甲基(其中Z6和Z7選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，鹵素和硝基)被溴化而得到相應(yīng)的式502的化合物。
式501的酯與1.0到1.2(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的溴化劑(例如N-溴乙酰胺或較佳為N-溴琥珀酰亞胺)反應(yīng)，反應(yīng)是在任選的引發(fā)劑(例如可見光)或0.001-0.01(例如0.005)摩爾當(dāng)量化學(xué)引發(fā)劑(例如偶氮雙異丁腈或較佳為過氧化苯甲酰)的存在下于溶劑(例如甲酸乙酯或較佳為四氯化碳)中進(jìn)行的。反應(yīng)在40℃到80℃(較佳75℃)進(jìn)行30分鐘到6小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式502的2-溴乙基苯甲酸烷基酯，該產(chǎn)物可用常規(guī)方法純化或者直接供下一步驟使用。式503的制備如反應(yīng)流程圖XV的步驟2所示，式502的2-溴乙基被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式503的鏻鹽。
式502的2-溴乙基苯甲酸酯與1.0到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的三芳基膦(較佳三苯膦)于溶劑(例如二甲基甲酰胺或較佳乙腈)中反應(yīng)。反應(yīng)在25℃到90℃(較佳50℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式503的鏻鹽。式504的制備如反應(yīng)流程圖XV的步驟3所示，將式503的鏻鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式504的取代的亞芐基二苯膦內(nèi)鎓鹽。
將式503的鏻鹽溶于或懸浮于溶劑(例如二噁烷，乙醚或較佳為二甲基甲酰胺)中，并與1.0到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的堿(例如氫化鈉，三乙胺或較佳為1，5-二氮雜二環(huán)〔4·3·0〕壬-5-烯)反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到60℃(較佳25℃)進(jìn)行1到6小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式504的內(nèi)鎓鹽，其可用常規(guī)方法分離或其溶液可直接供下一步驟使用。式505和506的制備如反應(yīng)流程圖XV的步驟4所示，式504的內(nèi)鎓鹽和受保護(hù)的式103的醛(其制備方法如反應(yīng)流程圖ZA-A的步驟2所述)進(jìn)行Wittig反應(yīng)而得到相對(duì)應(yīng)的保護(hù)取代的式505的苯甲酸烷基酯，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，可分離出所要求的式506的E異構(gòu)體，如反應(yīng)流程圖XV的步驟5所述。
將0.8到1.0(較佳0.95)摩爾當(dāng)量的被保護(hù)的式103的醛于溶劑(例如乙醚，二噁烷或較佳為二甲基甲酰胺)中所形成的溶液加至式504的內(nèi)鎓鹽在相同溶劑中所形成的溶液中。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳12小時(shí))，制得相應(yīng)的式505的被保護(hù)取代的苯甲酸烷基酯，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，用常規(guī)的方法，(例如蒸餾，色譜分離或較佳為分步結(jié)晶)可分離出所要的式506的E異構(gòu)體。
反應(yīng)流程圖XVI 式508的制備如反應(yīng)流程圖XVI的步驟1所示，將式507的2-烷基苯甲酸烷基酯的α碳(其中Z5為氫或低級(jí)烷基，Z6和Z7選自氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，鹵素和硝基)溴化而得到相應(yīng)的式508的化合物。反應(yīng)在反應(yīng)流程圖XV-的步驟1所述的條件下進(jìn)行。式509的制備如反應(yīng)流程圖XVI的步驟2所示，式508的2-溴烷基苯甲酸烷基酯和亞磷酸三烷基酯在Arbuzov反應(yīng)中化合而得到相應(yīng)的式509的膦酸酯。
式508的化合物與5到20(較佳10)摩爾當(dāng)量的亞磷酸三烷基酯(較佳為亞磷酸三乙酯)反應(yīng)。反應(yīng)在100℃到200℃(較佳150℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳6小時(shí))，制得相應(yīng)的式509膦酸酯。式510和511的制備如反應(yīng)流程圖XVI的步驟3所示，式509的膦酸酯和式103的被保護(hù)醛(例如依反應(yīng)流程圖I的步驟2所述的方法制得的)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式510的被保護(hù)取代的苯甲酸烷基酯，其為E和Z異構(gòu)物的混合物，可分離出所要求的式511的E異構(gòu)體，如反應(yīng)流程圖XV的步驟4所說明的。
式509的膦酸酯與1.0到1.5(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的堿(例如酰胺鈉，叔丁氧化鉀或較佳為氫化鈉)于溶劑(例如二噁烷，二甲基甲酰胺或較佳為二甲氧基乙烷)中反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間為1到4小時(shí)(較佳2小時(shí))，溫度為0℃到50℃(較佳25℃)，制得相應(yīng)的式509的堿金屬鹽的溶液或懸浮液，其不用分離或進(jìn)一步純化便可供使用。堿金屬鹽與0.9到1.1(較佳1.0)摩爾當(dāng)量的式103的被保護(hù)醛(溶于相同溶劑中)反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到60℃(較佳40℃)進(jìn)行1到6小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式510的被保護(hù)選擇性地取代的苯甲酸烷基酯，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，用常規(guī)的方法(例如蒸餾，色譜分離或較佳為分步結(jié)晶)可分離出所要求的式511的E異構(gòu)體。
反應(yīng)流程圖XVII 其中R4是TBDMS 其中Ra是?；?式513的制備如反應(yīng)流程圖XVII的步驟1所示，式103的被保護(hù)醛在Grignard反應(yīng)中被轉(zhuǎn)化成式513的三烷基甲硅基仲醇。
式103的醛與1.0到1.25(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的式512的三烷基甲硅烷基烷基-溴化鎂(例如三甲基甲硅烷基丙基溴化鎂或較佳為三甲基甲硅烷基甲基溴化鎂)于醚類溶劑(例如乙醚，二甲氧基乙烷或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-40℃到40℃(較佳0℃)進(jìn)行30分鐘到4小時(shí)(較佳1小時(shí))，制得相應(yīng)的式513的三烷基甲硅烷基仲醇。式514的制備如反應(yīng)流程圖XVII的步驟2所示，式513的被保護(hù)三烷基甲硅烷基仲醇脫水而得到相對(duì)應(yīng)的被保護(hù)烯烴，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，可分離出所要求的式514的Z異構(gòu)體。
式513仲醇與1.0到1.5(較佳1.05)摩爾當(dāng)量磺酰氯(例如對(duì)甲苯磺酰氯或較佳為甲磺酰氯)在相同摩爾比例的有機(jī)叔堿(例如N-甲基吡咯烷或較佳為三乙胺)存在下反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳15℃)進(jìn)行30分鐘到4小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式514的被保護(hù)烯烴，其為E和Z異構(gòu)體的混合物，用常規(guī)方法(例如蒸餾，色譜分離或較佳為分步結(jié)晶)可分離出所要求的式514的Z異構(gòu)體。式515的制備如反應(yīng)流程圖XVII的步驟3所示，將式514的烯烴(其中Ra為甲硅烷基保護(hù)基)轉(zhuǎn)化成式515的烯烴(其中Ra為?；?。
將式514的烯烴在50℃到130℃(較佳約118℃)與過量的式RaOH的羧酸和式(Ra)O(Ra為所要求的酰基)的酸酐的混合物(較佳約等摩爾數(shù))一起加熱，所使用的羧酸和羧酸酐較佳為醋酸和乙酸酐的混合物。反應(yīng)進(jìn)行6到48小時(shí)(較佳18小時(shí))，制得相應(yīng)的式515的烯烴(其中Ra為?；?。式511的制備如反應(yīng)流程圖XVII的步驟4所示，式515的被保護(hù)烯烴在Heck反應(yīng)中與式515的2-鹵素-苯甲酸烷基酯反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成被保護(hù)的選擇性地取代的式511的苯甲酸烷基酯。
式515的烯烴與1.0到2.0(較佳1.25)摩爾當(dāng)量的2-鹵苯甲酸烷基酯(例如2-溴苯甲酸烷基酯或較佳為2-碘苯甲酸烷基酯)反應(yīng)。反應(yīng)是在0.001到0.1(較佳0.05)摩爾當(dāng)量的鈀催化劑〔例如四(三-鄰甲苯膦)鈀，或四(三苯膦)鈀或較佳乙酸鈀(II)〕及任選的1.0到1.25(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的堿(例如碳酸銀，碳酸氫鈉或較佳為三乙胺)的存在下于溶劑(例如乙腈或較佳為二甲基甲酰胺)中進(jìn)行的。反應(yīng)在0℃到120℃(較佳60℃)進(jìn)行1到48小時(shí)(較佳6小時(shí))，制得相應(yīng)的式511的被保護(hù)選擇性地取代的苯甲酸烷基酯。式1E的制備式506或式511的受保護(hù)的選擇性地取代的苯甲酸酯隨后進(jìn)行去保護(hù)作用，得到相應(yīng)的式1E酯。該去保護(hù)反應(yīng)如反應(yīng)流程圖X，步驟1所述進(jìn)行。式1E的選擇性地取代的苯甲酸酯可隨后進(jìn)行水解反應(yīng)。得到相應(yīng)的式1E酸，如上列反應(yīng)流程圖X，步驟2所述。
式1E(其中Z6為胺基)的制備方法式1E化合物(其中Z6為硝基)被用作前體得到相應(yīng)的式1E化合物(其中Z6為胺基)。當(dāng)如下述進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，硝基化合物作為IMPDH抑制劑也具有活性。
式1E的硝基苯甲酸(其中Z6為硝基)與1.0到3.0(較佳2.0)摩爾比例的還原劑(例如亞硫酸氫鈉或較佳氯化錫(II))于鹽酸溶液中，選擇性地在水互溶共溶劑(例如甲醇或較佳為乙酸)的存在下反應(yīng)。反應(yīng)在25℃到100℃(較佳75℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳4小時(shí))，制得相應(yīng)的式1E(其中Z6為氨基)的氨基取代苯甲酸。
反應(yīng)流程圖XVIII 式517的制備如反應(yīng)流程圖XVIII的步驟1所示，式509的膦酸酯與四氫吡喃基氧基乙醛于溶液如二甲基甲酰胺中進(jìn)行堿催化縮合反應(yīng)(例如使用1摩爾當(dāng)量的氫化鈉)。反應(yīng)在25℃進(jìn)行1到4小時(shí)，得到的E/Z混合物可用常規(guī)方法(例如色譜分離)予以分離而得到所要求的式517產(chǎn)物。式518的制備如反應(yīng)流程圖XVIII的步驟2所示，將式517化合物的四氫吡喃基氧基在催化量的稀酸(例如鹽酸)的存在下于四氫呋喃水溶液中水解。反應(yīng)在25℃進(jìn)行1小時(shí)到4小時(shí)，得到相應(yīng)的式518的仲醇。式519的制備如反應(yīng)流程圖XVIII的步驟3所示，使用1摩爾當(dāng)量的三苯膦和四氯化碳或四溴化碳，于二氯甲烷中將式518的仲醇轉(zhuǎn)化成式519的鹵素(如氯或溴)衍生物。反應(yīng)在25℃下進(jìn)行2小時(shí)。式520的制備如反應(yīng)流程圖XVIII的步驟4所示，式519的鹵素衍生物與所示酚進(jìn)行堿催化成醚反應(yīng)，該反應(yīng)使用5摩爾當(dāng)量的碳酸鉀于二甲基甲酰胺中進(jìn)行。反應(yīng)在25℃下進(jìn)行4小時(shí)。式1E的制備如反應(yīng)流程圖XVIII的步驟5所示，使用Florisil催化熱重排反應(yīng)，將式520的醚重排而得到相應(yīng)的式1E的酯。重排反應(yīng)在甲苯中于110℃進(jìn)行1到4天。
如反應(yīng)流程圖XVIII的步驟6所示，所制得的醚被水解成相應(yīng)的式1E的酸，如反應(yīng)流程圖X的步驟2所示。式1F化合物的制備一種制備式1化合物(其中Z為式ZF側(cè)鏈，以式1F的化合物表示)的方法示于以下反應(yīng)流程圖XIX中。
反應(yīng)流程圖XIX 式602的制備如反應(yīng)流程圖XIX的步驟1所示，根據(jù)J.Org.Chem.，3408(1977)所述方法制備的式601的醛被還原成式602的仲醇。
式601的醛與還原劑反應(yīng)，該還原劑能夠在酯基、較佳1到2(較佳1.5)摩爾當(dāng)量硼氫化鈉存在下及在1到2(較佳1.5)摩爾當(dāng)量三氯化鈰三水合物的存在下，在醇/醚混合溶劑(較佳4∶1的四氫呋喃∶甲醇)中選擇性地還原醛。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行10分鐘到2小時(shí)(較佳30分鐘)，制得相應(yīng)的式602的仲醇。式604的制備如反應(yīng)流程圖XIX的步驟2所示，使用Mitsonobu反應(yīng)使式603的酚與式602的仲醇進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到相應(yīng)的式604的醚。
式602的仲醇與等摩爾數(shù)的式603的酚在1到3(較佳2)摩爾當(dāng)量三芳基膦，較佳三苯膦，加上1到3(較佳1.5)摩爾當(dāng)量偶氮二(羧酸乙酯)的存在下在醚溶劑(較佳四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1到10小時(shí)(較佳3小時(shí))，制得相應(yīng)的式604的醚。式605的制備如反應(yīng)流程圖XIX的步驟3所示，將式604的酚熱重排而得到式605的二酯。
式604的醚在惰性溶劑(較佳甲苯)中于約10重量份活性硅酸鎂，較佳Florisil存在下加熱。反應(yīng)在回流溫度進(jìn)行1到10天(較佳4天)，制得式605的相對(duì)應(yīng)的二酯。式606的制備如反應(yīng)流程圖XIX的步驟4所示，將式605的二酯水解而得到式606的二羧酸。
式605的二酯與過量無機(jī)堿，較佳約50摩爾當(dāng)量氫氧化鋰，在含水溶劑(較佳5∶1的甲醇∶水)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行1到10天(較佳2天)，制得相應(yīng)的式606的二羧酸。式1F的制備如反應(yīng)流程圖XIX的步驟5所示，將式606的二羧酸脫羧而得到式1F的單羧酸。
將式606的二羧酸加熱(加熱是選擇性地在高沸點(diǎn)惰性溶劑如四甲苯中進(jìn)行的，但是較佳不含任何溶劑)。反應(yīng)在160℃到240℃(較佳195℃)進(jìn)行約5分鐘，制得相應(yīng)的式1F單羧酸。式1G化合物的制備一種制備式1化合物(其中Z為式ZG側(cè)鏈，表示為1G化合物)的方法示于以下反應(yīng)流程圖XX中。
反應(yīng)流程圖XX 式703的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟1所示，使用Mitsonobu反應(yīng)將式701的酚與3-羥基環(huán)己烯烷基化而得到相應(yīng)的式703的醚。Mitsonobu反應(yīng)是根據(jù)反應(yīng)流程圖XIX的步驟2所述方法進(jìn)行的。
類似地，以3-環(huán)庚烯代替3-環(huán)己烯，進(jìn)行反應(yīng)流程圖XX的程序，得到Z為式ZG(其中D3為-CH2-CH2-)側(cè)鏈的相對(duì)應(yīng)化合物。式704的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟2所示，式703的醚進(jìn)行Claisen重排，得到式704的烷基酚。反應(yīng)在例如200℃及N，N-二乙基苯胺存在下進(jìn)行12到16小時(shí)。式705的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟3所示，式704的烷基酚被保護(hù)而得到式705的被保護(hù)酚(其中R為甲硅烷基或甲苯磺?；?。
式704的烷基酚與等摩爾數(shù)的叔丁基二甲基氯甲硅烷或?qū)妆交酋Ｂ仍诘饶枖?shù)的咪唑或4-二甲基氨基吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在二氯甲烷中于25℃進(jìn)行1到4小時(shí)，得到相應(yīng)的式705的被保護(hù)酚。式706的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟4所示，通過臭氧分解，將式705的被保護(hù)酚轉(zhuǎn)化成式706的二醛。臭氧分解反應(yīng)是根據(jù)反應(yīng)流程圖I的步驟2進(jìn)行的。式707的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟5所示，式706的二醛進(jìn)行分子內(nèi)堿催化aldol反應(yīng)而得到相應(yīng)的式707甲酰基環(huán)戊烯。該反應(yīng)在0.1摩爾二芐胺或三氟乙酸N-甲基苯胺的存在下，在苯中在50℃進(jìn)行30分鐘。式708的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟6所示，式707的甲?；h(huán)戊烯被還原成相應(yīng)的仲醇。反應(yīng)使用硼氫化鈉/氯化鈰，如反應(yīng)流程圖XIX的步驟1所示。式709的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟7所示，式708的仲醇被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式709的乙酸酯。該產(chǎn)物是仲醇與等摩爾數(shù)的乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中于0℃反應(yīng)1小時(shí)制得的。式710的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟8所示，式709的乙酸酯被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式710的二酯。該反應(yīng)是根據(jù)J.Am.Chem.Soc.，1024730(1908)所述的方法進(jìn)行的，乙酸酯是與4摩爾二甲基丙二酸鈉、0.5摩爾三苯膦和0.25摩爾四(三苯膦)鈀在50℃及四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)的。式711的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟9所示，式710的二酯被轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的式711的酯，該產(chǎn)物是二酯與乙酸鈰在六甲基磷酰三胺中于120℃反應(yīng)1到3小時(shí)制得的。式1G的制備如反應(yīng)流程圖XX的步驟10所示，將式711的酯水解而得到相應(yīng)的式1G化合物。反應(yīng)分別根據(jù)反應(yīng)流程圖X步驟2所述方法進(jìn)行。式1H的制備一種制備式1化合物(其中Z為式ZH側(cè)鏈，表示為1H化合物)的方法示于以下反應(yīng)流程圖XXI中。反應(yīng)流程圖XXI 式801的制備如反應(yīng)流程圖XXI的步驟1所示，通過加入式103e的有機(jī)金屬化合物(例如取代的乙烯基有機(jī)鋰，或較佳為Grignard試劑，其中M為溴化鎂；TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基；n為3-5)，將式103的醛轉(zhuǎn)化為仲醇。
式103e的鹵乙烯基(較佳為溴乙烯基)化合物(其中M為鹵素)與鎂金屬在醚溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在30℃到60℃(較佳40℃)進(jìn)行1到6小時(shí)(較佳2小時(shí))。將1摩爾當(dāng)量所形成的有機(jī)金屬試劑加至式103的醛溶液(在用來制備有機(jī)金屬試劑的相同溶劑系統(tǒng)中)中。反應(yīng)在-80℃到20℃(較佳0℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳10分鐘)，制得相應(yīng)的式801的甲硅烷基保護(hù)仲醇。式802的制備如反應(yīng)流程圖XXI的步驟2所示，式802的烷基酯是由式801的仲醇和式104a原酸酯化合物的Claisen原酸酯重排反應(yīng)(如反應(yīng)流程圖I所示，其中Z3和Z4為氫)形成的。
式801的甲硅烷基保護(hù)仲醇在50℃到120℃(較佳約100℃)與約10摩爾當(dāng)量式104a的原酸酯在0.05到0.25摩爾當(dāng)量(較佳0.10摩爾當(dāng)量)有機(jī)酸催化劑(例如丙酸，丁酸或較佳為三甲基乙酸)存在下加熱。反應(yīng)進(jìn)行1到48小時(shí)(較佳8小時(shí))，制得相應(yīng)的式802的烷基酯。式803的制備如反應(yīng)流程圖XXI的步驟3所示，將式802烷基酯的甲硅烷基保護(hù)仲醇去保護(hù)。
式803的化合物與5到30(較佳為20)摩爾當(dāng)量的氟化氫于水和與水互溶的有機(jī)溶劑(較佳為乙腈)的混合物中反應(yīng)。反應(yīng)在-20℃到40℃(較佳25℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳為30分鐘)，制得相應(yīng)的式803的未保護(hù)仲醇/烷基酯。式804的制備如反應(yīng)流程圖XXI的步驟4所示，式803的仲醇被轉(zhuǎn)化成式804的鹵化物(較佳為溴化物)，該反應(yīng)是通過一步法或兩步法完成的。
在一步法中，式803的仲醇與1.0到1.3(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的三芳基(較佳三苯基)膦及1.0到1.3(較佳1.1)摩爾當(dāng)量的鹵素源(例如N-溴琥珀酰亞胺或較佳為四溴化碳)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)是在惰性溶劑(例如乙醚或較佳為四氫呋喃)中進(jìn)行的。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳3小時(shí))，制得相應(yīng)的式804鹵化物。
或者，在兩步法中(此為較佳的做法)，先將式803的仲醇轉(zhuǎn)化成磺酸酯(例如對(duì)甲苯磺酸酯或較佳為甲磺酸酯)，該產(chǎn)物是仲醇與1.0到1.5(較佳1.3)摩爾當(dāng)量磺酰氯(較佳為甲磺酰氯)于等摩爾數(shù)的有機(jī)叔堿(較佳二異丙基乙基胺)存在下，于溶劑(例如氯仿或較佳為二氯甲烷)中進(jìn)行反應(yīng)制得的。反應(yīng)在-20℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行10分鐘到60分鐘(較佳30分鐘)。然后使所得到的磺酸酯與5到20(較佳20)摩爾當(dāng)量堿金屬鹵化物(較佳溴化鋰)在溶劑(例如2-丁酮或較佳丙酮)中反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到56℃(較佳在回流下)進(jìn)行30分鐘到180分鐘(較佳90分鐘)，制得相應(yīng)的式804的鹵化物。式805的制備如反應(yīng)流程圖XXI的步驟5所示，將式804的鹵化仲醇/烷基酯的酚基去保護(hù)，得到相應(yīng)的式805的鹵化仲醇/烷基酯。去保護(hù)反應(yīng)根據(jù)上述反應(yīng)流程圖X的步驟1進(jìn)行。式1H的制備如反應(yīng)流程圖XXI的步驟6所示，式805的鹵化仲醇/烷基酯進(jìn)行堿誘導(dǎo)環(huán)化反應(yīng)，得到式1H的產(chǎn)物。
式805化合物與2.0到2.5(較佳2.3)摩爾當(dāng)量強(qiáng)堿(例如二異丙基酰胺鋰，氫化鈉或較佳為六甲基二硅疊氮(hexamethyldisilazide)鈉)于溶劑(例如二噁烷或較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-20℃到30℃(較佳0℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳15分鐘)，制得相應(yīng)的式1H的環(huán)烷基酯。然后可以將式I-ZH-Al的環(huán)烷基酯水解而得到相應(yīng)的式1H的酸。水解反應(yīng)是根據(jù)上述反應(yīng)流程圖X的步驟2所示進(jìn)行的。
式1化合物(其中Z為式ZH的側(cè)鏈，D4為O或O-CH2者)較佳制備于以下的反應(yīng)流程圖XXII。
式807的制備如反應(yīng)流程圖XXII的步驟1所示，式302的醛(其中Z5為甲基)與式806溴烷基噁唑烷酮(其中q為1或2)進(jìn)行aldol反應(yīng)，式806溴烷基噁唑烷酮可用類似于J.Am.Chem.Soc.，103-2127(19981)所述的反應(yīng)制得，得到式807的?；鶉f唑烷酮。
式806的噁唑烷酮與等摩爾數(shù)的堿(例如二異丙基酰胺鋰或較佳為三氟甲磺酸(二正丁基)硼酯/三乙胺)反應(yīng)，然后與式302的醛反應(yīng)。反應(yīng)在-78℃到0℃(較佳-40℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳3小時(shí))，制得相應(yīng)的式807的?；鶉f唑烷酮。式808的制備如反應(yīng)流程圖XXII的步驟2所示，將式807的酰基噁唑烷酮水解而得到式808的羧酸。
式807的酰基噁唑烷酮與1-5(較佳3)摩爾當(dāng)量的氫氧化鋰反應(yīng)，反應(yīng)是在含5-20(較佳12)摩爾當(dāng)量過氧化氫的3∶1四氫呋喃中進(jìn)行的。反應(yīng)在-10℃到25℃(較佳0℃)進(jìn)行5分鐘到60分鐘(較佳30分鐘)，制得相應(yīng)的式808的羧酸。式809的制備如反應(yīng)流程圖XXII的步驟3所示，將式808的羧酸去保護(hù)，得到相應(yīng)的式809的酚，該反應(yīng)是根據(jù)反應(yīng)流程圖X的步驟1所述的方法進(jìn)行的。式810的制備將式809的酚酯化而得到相應(yīng)的式810的酯。
式809的酚在0.05到0.2(較佳0.1)摩爾當(dāng)量酸催化劑(較佳對(duì)甲苯磺酸)存在下與甲醇進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在0℃到50℃(較佳25℃)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳12小時(shí))，制得相應(yīng)的式810的甲酯。式1H的制備式810的甲酯進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，得到相應(yīng)的式1H的環(huán)酯。
用1.9到2.5(較佳2.0)摩爾當(dāng)量強(qiáng)堿(例如二異丙基酰胺鋰或較佳氫化鈉)在四氫呋喃(較佳二甲基甲酰胺)中處理式810的甲酯。反應(yīng)在-10℃到25℃(較佳0℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳2小時(shí))，制得相應(yīng)的式1H的環(huán)酯，可以根據(jù)反應(yīng)流程圖X的步驟2所述的將其水解得到相應(yīng)的式1H的酸。
式I酯的制備式1酯(G不是OH的化合物)可如美國專利4,727,069和4,753,935所述方法進(jìn)行制備，這些專利列于此引為參考，這種制備方法是將前體去保護(hù)(例如反應(yīng)流程圖ZA-M的步驟1所述)或者如以下所述通過連接離去基團(tuán)，并以所要求的酯取代該離去基團(tuán)。式A中間體的制備式A中間體的制備參見下列反應(yīng)流程圖XXIII。
反應(yīng)流程圖XXIII 其中Rb是保護(hù)基團(tuán)，Za在發(fā)明概要中定義的式Z側(cè)鏈，其中G為低級(jí)烷氧基。 其中Zb在發(fā)明概要中定義的式Z側(cè)鏈，其中G為低級(jí)羥基。 式B的制備如反應(yīng)流程圖XXIII的步驟1所示，用上述方法制得的式1的低級(jí)烷基酯在其酚式羥基處被芳磺?；蛲榛酋；Ｗo(hù)。
式1化合物與1.0到1.1(較佳1.05)摩爾當(dāng)量的芳磺酰鹵或烷磺酰鹵(較佳對(duì)甲苯磺酰氯)在吡啶中反應(yīng)。反應(yīng)在-10℃到30℃(較佳為室溫)進(jìn)行1到24小時(shí)(較佳12小時(shí))，用常規(guī)方法(例如蒸發(fā))分離相應(yīng)的式2的被保護(hù)化合物。式C的制備如反應(yīng)流程圖XXIII的步驟2所示，被保護(hù)的式B低級(jí)烷基酯與5摩爾無水碘化鋰于吡啶溶劑(較佳為可力丁)中進(jìn)行裂解反應(yīng)。反應(yīng)在50-75℃(較佳60℃)進(jìn)行10小時(shí)到8天(較佳4天)，用常規(guī)方法(例如蒸發(fā)法)分離相應(yīng)的式C的被保護(hù)6-羥基酸。式D的制備如反應(yīng)流程圖XXIII的步驟3所示，式C的被保護(hù)6-羥基酸在酸催化酯化反應(yīng)中酯化。反應(yīng)在低級(jí)鏈烷醇溶劑(相對(duì)于所要求的的低級(jí)烷基酯，例如甲醇)中與酸(例如對(duì)甲苯磺酸)在室溫下進(jìn)行12到24小時(shí)(較佳18小時(shí))。用常規(guī)方法(例如色譜分離法)分離純化相應(yīng)的式D的被保護(hù)6-羥基低級(jí)烷基酯。式E的制備如反應(yīng)流程圖XXIII的步驟4所示，將式D的被保護(hù)6-羥基低級(jí)烷基酯轉(zhuǎn)化成與相應(yīng)的6-三氟甲磺酸酯(6-triflate)。反應(yīng)通過加入1.05到1.3(較佳1.2)摩爾當(dāng)量的三氟甲磺酸酐，于溶劑(例如二氯甲烷和/或吡啶)中，于-10℃到10℃(較佳0℃)進(jìn)行15分鐘到10小時(shí)(較佳30分鐘)。利用常規(guī)方法(例如蒸發(fā))分離相應(yīng)的式E的保護(hù)的6-三氟甲磺酸酯。式5a的三烷基錫烷的制備式5a的三烷基錫烷的制備如下使有機(jī)鋰或有機(jī)鎂(Grignard試劑)與三烷基(較佳三丁基)氯化錫反應(yīng)。有機(jī)鋰或有機(jī)鎂試劑均已商品化，或者可由傳統(tǒng)方法如鹵素-金屬交換加以制備。
R7含末端三鍵的化合物可直接與丁基鋰反應(yīng)而得到有機(jī)鋰化合物。
丁基鋰反應(yīng)在-100℃到0℃(較佳-78℃)進(jìn)行1到8小時(shí)(較佳2小時(shí))，得到相應(yīng)的鋰衍生物。
鹵化物原料化合物與鎂金屬在醚溶劑(例如四氫呋喃)中及標(biāo)準(zhǔn)Grignard反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到鹵化鎂衍生物。
鹵化鋰或鎂衍生物與三烷基氯錫烷(較佳三丁基氯錫烷)于醚溶劑(較佳為四氫呋喃)中反應(yīng)。反應(yīng)在-78℃到0℃進(jìn)行1到4小時(shí)(較佳為2小時(shí))，制得相應(yīng)的式5a的三烷基錫烷，分離后，用于反應(yīng)流程圖XXIII的步驟5中，而不需要進(jìn)一步純化。
四甲基錫，乙烯基三丁基錫和苯基三丁基錫均已商品化，例如可從Aldrich購得。式F的制備如反應(yīng)流程圖XXIII的步驟5所示，將式E的被保護(hù)6-三氟甲磺酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式F化合物(其中R7為低級(jí)烷基，環(huán)烷基，乙烯基，氟乙烯，二氟乙烯基，三氟乙烯基，烯基，-C≡C-R11，丙二烯基或CH2-O-(4-甲氧基芐基)，該產(chǎn)物是通過與式5a的三烷基錫烷在6摩爾氯化鋰和鈀催化劑〔例如三(二芐基丙酮)二鈀(O)氯仿加合物或較佳為四(三苯膦)鈀〕存在下進(jìn)行反應(yīng)制得的。反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮)在50℃到100℃(較佳80℃)進(jìn)行3小時(shí)到10小時(shí)(較佳6小時(shí))。用常規(guī)方法分離和純化式F的6-取代保護(hù)低級(jí)烷基酯。
式F化合物(其中R7為2個(gè)或更多碳原子的低級(jí)烷基)可通過氫化相應(yīng)的式F的烯基化合物制得，例如以下實(shí)施例6所描述的。式A的制備如反應(yīng)流程圖XXIII的步驟6所示，將式F的6-取代保護(hù)低級(jí)烷基酯去保護(hù)，并通過堿水解而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸。式F的化合物與5摩爾強(qiáng)堿(較佳為氫氧化鋰)在水/低級(jí)鏈烷醇溶劑(例如甲醇∶水)中反應(yīng)。反應(yīng)在50℃到70℃(較佳60℃)進(jìn)行10到24小時(shí)(較佳16小時(shí))，接著進(jìn)行酸化。用常規(guī)方法分離和純化式A的6-取代的酸(其中Zb為發(fā)明概要中定義的式Z側(cè)鏈，G為羥基)。用常規(guī)方法(例如上述步驟3中所示的方法)分離和純化，可將該6-取代的酸轉(zhuǎn)化成式A化合物(其中Za為發(fā)明概要中定義的式Z側(cè)鏈，G為低級(jí)烷氧基)。R7為CH2OH或CHO的式A的制備式A化合物(其中R7為CH2OH和CHO(分別稱之為A-2和A-3))是依據(jù)反應(yīng)流程圖XXIV所述方法進(jìn)行制備的。
反應(yīng)流程圖XXIV A-2的制備如反應(yīng)流程圖XXIV的步驟1所示，式A的6-(4-甲氧基芐氧基甲基)取代的化合物(如式A-1所示)與1摩爾路易絲酸(例如三溴化硼或較佳為三氟化硼乙醚配合物)或20摩爾三氟乙酸進(jìn)行脫芐基反應(yīng)。反應(yīng)在二氯甲烷中于-10℃到5℃(較佳0℃)進(jìn)行30分鐘到2小時(shí)(較佳1小時(shí))。或者，當(dāng)使用三氟乙酸時(shí)，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。用常規(guī)方法分離和純化相應(yīng)的式A-2的6-羥甲基化合物。式A-3的制備如反應(yīng)流程圖XXIV的步驟2所示，將式A-2的6-羥甲基化合物氧化(使用二氧化錳或較佳為1摩爾氯鉻酸吡啶)。反應(yīng)在二氯甲烷中在-10℃到5℃(較佳0℃)進(jìn)行8到24小時(shí)(較佳12小時(shí))。用常規(guī)方法分離和純化相應(yīng)的式A-3的6-甲酰基化合物。式A(R7為低級(jí)烷基)的另一種制備方法將式A化合物(其中R7為乙烯基或烯基)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的低級(jí)烷基化合物，該反應(yīng)是在0.01到0.10(較佳0.02)摩爾(三苯膦)氯化銠存在下進(jìn)行催化還原的。反應(yīng)于惰性有機(jī)溶劑(較佳為1∶1的乙醇∶苯)中于20℃到30℃(較佳25℃)進(jìn)行1到12小時(shí)(較佳2小時(shí))。用常規(guī)方法分離并純化相應(yīng)的式A化合物(其中R7為低級(jí)烷基(除甲基之外))。
式6中間體的制備下列反應(yīng)流程圖XXV顯示式6化合物的制備方法反應(yīng)流程圖XXV 式2化合物的制備方法如在反應(yīng)流程圖XXV，步驟1中所示，式A的酚被轉(zhuǎn)化成式2的三氟甲基磺?；衔?。
式A化合物在有機(jī)溶劑，較好為二氯甲烷，與約1至3摩爾當(dāng)量，較好為約2摩爾當(dāng)量的堿，較好為吡啶，且與一稍為過量，較好為約1.1摩爾當(dāng)量的磺酸酐，(如鹵代低級(jí)烷基磺酐，鹵甲基磺酐，和鹵磺酸酐，或較好為三氟甲烷-磺酐或氟磺酐)或磺酰基鹵化物(如三氟甲基磺?；澹^好為三氟甲基磺酰氯)進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)于一惰性溶劑，較好為二氯甲烷中，在約-20℃至20℃，較好在約0℃的溫度下，進(jìn)行約15至45分鐘，較好約為30分鐘。三氟甲基磺?；磻?yīng)產(chǎn)物，式2化合物，由常規(guī)方式加以分離及純化。
式3化合物的制備方法如在反應(yīng)流程圖XXV，步驟2中所示，式2的三氟甲基磺?；苌锉晦D(zhuǎn)化成式3的氰基化合物。
式2化合物與約1至3摩爾當(dāng)量，較好為約1.85摩爾當(dāng)量，氰化鉀及催化劑量的三芳基膦鈀配合物，較好為四(三苯基膦)鈀，于一有機(jī)溶劑，較好為1，4-二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)在約70℃至130℃，較好在約1，4-二噁烷的回流溫度進(jìn)行約10至30小時(shí)，較好為約18小時(shí)。氰基反應(yīng)產(chǎn)物，式3化合物，由傳統(tǒng)方式加以分離及純化，較好為以有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取及經(jīng)柱色譜純化。
式4化合物的制備方法如在反應(yīng)流程圖XXV，步驟3中所示，式3的氰基化合物被水解得到式4的羧基化合物。
式3化合物與約1到10摩爾當(dāng)量，較好為約4摩爾當(dāng)量的無機(jī)堿，(例如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，或氫氧化鉀，較好為氫氧化鈉)于一過量甚多的有機(jī)溶劑中，較好在約3∶2水∶甲醇溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)。該反應(yīng)于約40℃至130℃，較好在回流溫度下，于約3∶2水/甲醇溶劑中進(jìn)行約1至3小時(shí)，較好為約2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液進(jìn)行蒸餾，且加入約1至1.6摩爾當(dāng)量，較好為1.3摩爾當(dāng)量的無機(jī)堿(例如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，或氫氧化鉀，較好為氫氧化鈉)，且該反應(yīng)在約40℃至130℃的范圍中，較好在剩余溶液的回流溫度下，進(jìn)行約1至3天，較發(fā)為2天。該反應(yīng)產(chǎn)物，式4化合物，由傳統(tǒng)方法加以分離或純化。
或者另一種方式，式4化合物與式2相應(yīng)的化合物及一催化劑量的二氯化1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀于過量甚多的烷醇(較好為甲醇)于一有機(jī)溶劑(較好為二甲基甲酰胺)與稍微過量，較好為1.01摩爾當(dāng)量的有機(jī)堿(較好為三乙胺)，約400-1000PIS(較好為約600PSI)的增壓的一氧化碳?xì)夥障逻M(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)產(chǎn)物為式4化合物的二酯，隨后與約1至10摩爾當(dāng)量，較好為約4摩爾當(dāng)量的無機(jī)堿，較好為氫氧化鋰，于一過量甚多的有機(jī)溶劑，較好為4∶1甲醇/水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。該溶液被加熱至約30℃至80℃，較好為約50℃至60℃，持續(xù)約1至10小時(shí)，較好為約2至6小時(shí)。該反應(yīng)產(chǎn)物，式4化合物，由傳統(tǒng)方式加以分離及純化。
式5化合物的制備方法如在反應(yīng)流程圖XXV，步驟4中所示，式4的羧基衍生物被轉(zhuǎn)化成式5的酯。
式4的化合物與一過量甚多的式GH的化合物，其中G為低級(jí)烷氧基，較好為甲醇，及一催化劑量的酸性催化劑，較好為對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)于約0℃至40℃的范圍中，較好在約20℃，進(jìn)行約4小時(shí)至3天，較好約為24小時(shí)。該反應(yīng)產(chǎn)物，式5的4-羧基衍生物，由傳統(tǒng)方式加以分離及純化。
式6化合物的制備方法如在反應(yīng)流程圖XXV，步驟5中所示，式5的4-羧基衍生物被轉(zhuǎn)化成式6的4-異氰酸酯衍生物。
式5的化合物與約1至3摩爾當(dāng)量，較好為約2摩爾當(dāng)量的有機(jī)堿，較好為三乙胺，于一過量甚多的有機(jī)溶劑中，較好為二甲基甲酰胺，及約1至2摩爾當(dāng)量，較好為約1.3摩爾當(dāng)量鹵甲酸烷基酯或苯酯或鹵磷酸二烷基酯或二苯酯，較好為氯磷酸二苯酯，在約-20℃至20℃，較好在約0℃進(jìn)行反應(yīng)。使該反應(yīng)回溫到約0℃至40℃，較好在約20℃，并使該反應(yīng)進(jìn)行約0.5至2小時(shí)，較好為約1小時(shí)。該反應(yīng)混合物再冷卻至約-20℃至20℃的溫度范圍，較好在約0℃，且加入過量甚多的疊氮化鈉且該反應(yīng)進(jìn)行約10至30小時(shí)，較好為約18小時(shí)。異氰酸根反應(yīng)產(chǎn)物，式6化合物，由傳統(tǒng)方式加以分離及純化。
或者另一種方式，式5化合物與約1至3摩爾當(dāng)量，較好為約2摩爾當(dāng)量的有機(jī)堿，較好為三乙胺，于一過量甚多的有機(jī)溶液中，較好為二甲基甲酰胺，且與一過量甚多，較好為1.2摩爾當(dāng)量的二苯基偶磷疊氮化物或二烷基偶磷疊氮化物，較好為二苯基偶磷疊氮化物，在約0℃到40℃的溫度范圍下，較好約為20℃，進(jìn)行反應(yīng)約12至36小時(shí)，較好為約24小時(shí)。異氰酸根反應(yīng)產(chǎn)物，其為式6化合物，由傳統(tǒng)方式加以分離及純化。
式I化合物的制備方法在下列反應(yīng)流程圖中，應(yīng)注意Za表示式Z的支鏈，其如發(fā)明概要中所定義的，其中G為低級(jí)烷氧基，且Zb表示式Z的支鏈，其如發(fā)明概要中所定義的，其中G為羥基。
1.式I化合物的制備方法，其中R1及R2皆為氫式I化合物，其中R1及R2皆為氫，如式IA所示 式IA化合物的制備參見下列反應(yīng)流程圖XXVI。
反應(yīng)流程圖XXVI 式IA的制備方法，其中Z為Zb式6化合物以約1至20摩爾當(dāng)量，較好為10摩爾當(dāng)量的無機(jī)堿，較好為氫氧化鋰一水合物，于一惰性有機(jī)溶劑，較好為3∶10水∶1，4-二噁烷的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)在約0℃至40℃的溫度范圍中，較好在約20℃，進(jìn)行約1至3小時(shí)，較好為約2小時(shí)。該反應(yīng)產(chǎn)物，式IA的4-胺基化合物，其中Z為Zb，經(jīng)由傳統(tǒng)方式加以分離及純化，較好由柱色譜純化。
式IA的制備方法，其中Z為Za式IA化合物與式GH的低級(jí)烷醇，其中G為低級(jí)烷氧基，進(jìn)行酯化反應(yīng)，其中Z是Zb，其如式D化合物的制備方法中所述。
式I化合物的制備方法，其中R1為氫及R2為-C(O)NR4R5式I化合物，其中R1為氫且R2為-C(O)NR4R5，如式IB所示 式IB化合物的制備方法參見下列反應(yīng)流程圖XXVII反應(yīng)流程圖XXVII 式IB的制備方法，其中Z為Za式6化合物與一過量甚多的式HNR4R5的胺，其中R4及R5如發(fā)明概要中所定義的，例如，甲基胺，二甲胺，甲基苯基胺，氨及類似物，于一惰性有機(jī)溶劑中，較好為四氫呋喃進(jìn)行反應(yīng)，該反應(yīng)于約0℃至40℃的溫度范圍中，較好為約20℃，進(jìn)行約10分鐘至2小時(shí)，較好為約1小時(shí)。該反應(yīng)產(chǎn)物，式IB的4-(選擇性地取代的脲基)酯，其中Z是Za，由傳統(tǒng)方法分離及純化。
式IB的制備方法，其中Z為Zb式IB的酯與約1至10摩爾當(dāng)量，較好為約4摩爾當(dāng)量的無機(jī)堿，較好為氫氧化鋰，于一過量甚多的有機(jī)溶劑中，較好為4∶1甲醇/水，進(jìn)行反應(yīng)而被水解。該溶液被加熱至約30℃至80℃的溫度范圍中，較好為約50℃至60℃，持續(xù)約1至10小時(shí)，較好為約2至6小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物，式IB的4-(選擇性地取代的脲基)酸化合物，經(jīng)傳統(tǒng)方式加以分離及純化。
式I化合物的制備方法，其中R1為氫且R2為-C(O)R3式I化合物，其中R1為氫且R2為-C(O)R3，如式IC所示 式IC化合物的制備方法參見下列反應(yīng)流程圖XXVIII反應(yīng)流程圖XXVIII 式IC化合物的制備方法，其中Z為Za式IA化合物于一過量甚多的惰性有機(jī)溶劑中，較好為二氯甲烷，與約1至6摩爾當(dāng)量，較好為約2.5摩爾當(dāng)量的式(R3C(O))2O的酸酐化合物或式R3C(O)Cl的酰基氯，其中R3如發(fā)明概要中所定義，進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)于約0℃至40℃溫度范圍中，較好在約20℃，進(jìn)行約30分鐘至2小時(shí)，較好約為1小時(shí)。該反應(yīng)產(chǎn)物，式IC的胺基甲酸酯，經(jīng)傳統(tǒng)方式加以分離及純化，較好的是經(jīng)重結(jié)晶。
式IC的制備方法，其中Z為Zb式IC的酯化合物按式IB化合物的制備方法中所述進(jìn)行水解反應(yīng)，得到相應(yīng)的羧酸形式的式IC的4-氨基化合物。
式I化合物的制備方法，其中R1為低級(jí)烷基且R2為-C(O)R3式I化合物，其中R1為低級(jí)烷基且R2為-C(O)R3，如式ID所示 式ID化合物的制備方法參見下列反應(yīng)流程圖XXIX反應(yīng)流程圖XXIX 式ID的制備方法，其中R1為低級(jí)烷基及Z為Za式IC化合物與約1至10摩爾當(dāng)量，較好為約4.5摩爾當(dāng)量的弱堿，較好為碳酸鉀，并與約1至10摩爾當(dāng)量，較好為約4摩爾當(dāng)量的低級(jí)烷基溴化物或碘化物，較好為一碘化物，于一惰性有機(jī)溶劑中，較好為二甲基甲酰胺，進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)在約0℃至40℃的溫度范圍中，較好在約20℃，進(jìn)行約12至48小時(shí)，較好為約24小時(shí)。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行純化，得到式ID的酰胺酯，其中R1為低級(jí)烷基且G為低級(jí)烷氧基。
式ID的制備方法，其中R1為低級(jí)烷基且Z為Zb式ID的酯，其中R1為低級(jí)烷基，接式IB的化合物制備方法中所述進(jìn)行水解反應(yīng)，得到相應(yīng)的式ID的羧酸，其中R1為低級(jí)烷基。
式I化合物的制備方法，其中R1為低級(jí)烷基且R2氫式I化合物，其中R1為低級(jí)烷基且R2為氫，如式IE所示 式IE化合物的制備方法參見下列反應(yīng)流程圖XXX反應(yīng)流程圖XXX 式IE的制備方法，其中R1為級(jí)烷基且Z為Zb式ID的氨基酯與約1至10摩爾當(dāng)量，較好為約4摩爾當(dāng)量的無機(jī)堿(例如氫氧化鈉，較好為氫氧化鋰)，于一過量甚多的有機(jī)溶劑中，較好為4∶1甲醇/水，進(jìn)行反應(yīng)而被水解。該溶液被加熱至約50℃至100℃的溫度范圍中，較好為約60℃至80℃，持續(xù)約4至24小時(shí)，較好為約12小時(shí)。該反應(yīng)產(chǎn)物，式IE的4-烷基氨基酸化合物，經(jīng)傳統(tǒng)方式加以分離及純化。
式I化合物的制備方法，其中G為低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷氧基，或-O-(CH2)m-N＝Y(jié)式I化合物，其中G為低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷氧基，或-O-(CH2)m-N＝Y(jié)(即，酯衍生物類)可以傳統(tǒng)的方法由相應(yīng)的式I化合物制備而得，其中G為羥基，包括式IA，IB，IC，ID及IE的化合物，例如在式D化合物的制備方法中所述的。
式I酯的較好的制備方法，其中G為-O-(CH2)m-N＝Y(jié)在-較好的程序中，式I化合物，其中G為羥基，用式GH的雜環(huán)胺基烷基醇酯化，其中G為-O-(CH2)m-N＝Y(jié)，其中m及Y如發(fā)明概要中所定義，經(jīng)審查中的申請(qǐng)案“麥考酚酸的直接酯化作用”中所述的直接酯化作用程序進(jìn)行酯化，該申請(qǐng)案編號(hào)為07/911635，申請(qǐng)日為1992年7月10日。
在直接酯化作用過程中，式I的酸化合物，其中G為羥基，于一回流中的能將水共沸去除的隋性有機(jī)溶液(如甲苯，二甲苯或基混合物)中，使用稍微過量(1.01至1.20摩爾當(dāng)量，且較好為1.05至1.06摩爾當(dāng)量)的式HO(CH2)m-N＝Y(jié)的雜環(huán)胺基烷基醇緩慢進(jìn)行酯化作用。由該反應(yīng)所產(chǎn)生的水被共沸去除。
例如，以甲苯作為溶劑1)該反應(yīng)以(a)20至120小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間，較好為50至100小時(shí)且最好為100小時(shí)及(b)114至120℃的最初爐溫增至118至130℃的最終爐溫，較好為115至118℃的最初爐溫增至118至125℃的最終爐溫，視溶質(zhì)濃度及大氣壓力而定，且最好為116℃的最初爐溫增至121℃的最終爐溫，以式I的酸化合物(其中G為羥基)對(duì)甲苯為1克重2毫升的比例于一大氣壓下進(jìn)行。該反應(yīng)所產(chǎn)生的式I化合物，其中Z為如發(fā)明概要中所定義的支鏈，其中G為-O-(CH2)m-N＝Y(jié)，經(jīng)傳統(tǒng)方法加以分離及純化。
式I化合物的鹽類一些式I化合物可由于羧酸基團(tuán)的存在被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的堿式加成鹽。此種轉(zhuǎn)化反應(yīng)由一化學(xué)計(jì)量的合適堿進(jìn)行處理而完成，如碳酸鉀，碳酸氫鈉，氨，乙二胺，單乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺及類似物。典型地，游離酸被溶解在極性有機(jī)溶劑中，如乙醇，甲醇或乙酸乙酯，且該堿被加入水，乙醇，甲醇或異丙醇中。溫度被維持在約0℃至50℃。得到的鹽自發(fā)性發(fā)生沉淀或可以少量極性溶劑由溶液中析出。
式I化合物的堿式加成鹽類可由至少一化學(xué)計(jì)量的合適的酸加以處理而被分解為相應(yīng)的游離酸，如鹽酸或硫酸，其典型地在水性溶劑的存在下，且于約0℃及50℃之間進(jìn)行。游離酸由傳統(tǒng)方式加以分離，如以一有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取。
由于在4-位存在胺基，一些式I化合物，由在上述步驟中以有機(jī)酸或無機(jī)酸取代堿，可被轉(zhuǎn)化成酸式加成鹽。酸式鹽類可以合適的堿類進(jìn)行類似的處理而被分解成相應(yīng)的游離堿。
較好的制備方法總之，式I化合物根據(jù)下列最終步驟進(jìn)行制備一種制備式I化合物的方法 其中R1是氫或低級(jí)烷基；R2是氫、低級(jí)烷基、-C(O)R3，-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3；其中R3是氫、低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R4是氫、低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R5是氫、低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；
R6是低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；及R7是低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，低級(jí)烯基，-C≡C-R8，烯丙基，CHO或CH2OR9；其中R8是氫或低級(jí)烷基，及R9是氫或4-甲氧基芐基；Z是一支鏈，選自ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH 其中Z1是氫，低級(jí)烷基，鹵素或CF3；Z2是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳基或-CH2-Z13，其中Z13是芳基或雜芳基；Z3是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)烷氧基，苯基或-S(O)mZ12，其中Z12為低級(jí)烷基，m是0，1或2；Z4是氫，低級(jí)烷基或苯基；或Z3和Z4一起和其所連接的碳原子形成一3至5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；及G是OH，低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷基，-NG1G2，-O(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n是1至6的整數(shù)，G1是氫或低級(jí)烷基，G2是氫或低級(jí)烷基，及＝G3是4至6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，或3至5個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，再加上一個(gè)原子，其為-O-、-S-或-N(G4)-，其中G4為氫或低級(jí)烷基； 其中Z5是氫或低級(jí)烷基；Z8是氫或低級(jí)烷基；D1和D2一起與其相鄰的碳原子形成含有3至7個(gè)原子的選擇性地取代的飽和或不飽和碳環(huán)或雜環(huán)；及G的定義如上所述；或 其中Z5、Z8及G的定義如上；或 其中D3為-CH2-或-CH2-CH2-；及G的定義同上；或 其中Z6是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，-COOH，-NH2或鹵素；
Z7是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；及Z5和G的定義同上；或 其中Z1和G的定義如上；或 其中D3，Z2，Z3，Z4和G的定義如上；或 其中D4為-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-O-，或-OCH2-；及Z1和G的定義如上；及其藥學(xué)上可接受的鹽；其包括a)將式I化合物，其中G為低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或-O-(CH2)n-N＝G3，其中n，G1，G2及G3的定義如上所述；與無機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)，得到式I化合物，其中G為羥基；或
b)將式I化合物，其中G為羥基，與式GH化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中G為低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n，G1，G2，和G3的定義如上，得到式I化合物，其中G為低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2-，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n，G1，G2，及G3的定義如上；或c)將式I化合物，其中R1為氫，R2為-C(O)R3，其中R3為氫，且G為低級(jí)烷氧基，與式HNR4R5化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R4及R5分別是氫，低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基，得到式I化合物，其中R1是氫，R2是-C(O)NR4R5，其中R4和R5分別是氫，低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；或d)將式I化合物，其中R1及R2為氫，G是低級(jí)烷基，選擇性地取代的苯基，或-(CH2)m-N＝Y(jié)，與式(R3C(O))2O或R3C(O)Cl的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中R3的定義如上，得到式I化合物，其中R2為-C(O)R3，其中R3為低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基，或e)將式I化合物，其中R1為氫，R2為-C(O)R3，其中R3的定義如上，且G是低級(jí)烷氧基，與式R1X進(jìn)行反應(yīng)，其中R1為低級(jí)烷基且X為碘或溴，得到式I化合物，其中R1為低級(jí)烷基；或f)將式I的游離化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；或g)將式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成游離的式I化合物；或h)將式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成另一種式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
較好的化合物在本發(fā)明的化合物中，較好的化合物包括其中Z為式ZA，ZB，ZE和ZH支鏈的化合物，特別是其中由R7是甲基，乙基，乙烯基，或環(huán)丙基的化合物。在此范圍中，較好的化合物包括其中R1為氫且R2為氫或三氟乙?；?，特別是G為羥基或嗎啉代乙氧基的化合物。在這些化合物中更好的化合物包括其中Z是ZA，及R7是乙基，特別是Z1是甲基，Z2是氫或甲基，及Z3和Z4是氫的化合物。
另一種較好的化合物包括其中Z為式ZB，及R7是乙基，特別是其中D1-D2是-(CH2)3-，及Z5和Z8是氫，尤其是R2是氫的化合物。
第三種較好的化合物包括其中Z是ZE，及R7是乙基，特別是其中Z5和Z7是氫，及Z6是氫或低級(jí)烷基的化合物。
第四種較好的化合物是包括其中Z是ZH，及R7是乙基，特別是其中Z1是低級(jí)烷基，及D4是-CH2-，-CH2CH2-，或-O-CH2-的化合物。
目前，最好的化合物為(E)-6-(4-胺基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-胺基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；及(E)-2-{2-〔2-(4-胺基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸。
應(yīng)用，試驗(yàn)和給藥一般應(yīng)用本發(fā)明化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物組合物(統(tǒng)稱化合物以便于以下敘述之用)為有效的免疫抑制試劑，抗發(fā)炎劑，抗腫瘤劑，抗增殖劑，抗病毒劑和抗牛皮癬劑，適用于哺乳動(dòng)物，包括家畜(牛，豬，綿羊，羊，馬)，寵物(貓，狗)，或較佳適用于人類?；衔餅槊摎浯吸S嘌呤核苷酸(IMPDH)的抑制劑，因此可抑制重新開始合成嘌呤；該化合物具備抗增殖效應(yīng)(例如抗平滑肌細(xì)胞和B和T淋巴細(xì)胞)及抑制抗體形成和細(xì)胞粘結(jié)分子在淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的葡萄糖作用。
作為免疫抑制劑時(shí)，該化合物可有效地治療自體免疫相關(guān)疾病，例如，I型糖尿??；炎性腸病(例如克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)；系統(tǒng)全身性紅斑性狼瘡；慢性活性肝炎；多發(fā)性硬化；格雷武司氏(Grave’s)病；橋本氏(Hashimoto’s)慢性甲狀腺炎；巴薩氏(Behcet’s)癥候群；重癥肌無力；謝格魯氏(Sjogren’s)癥候群；惡性貧血；自發(fā)性腎上腺缺乏；和多腺自體免疫癥候群I和II型。
該化合物也可用作治療氣喘，溶血性貧血，絲血體性腎炎和肝炎的免疫抑制劑。該化合物在作為免疫抑制劑的預(yù)防性用途包括治療異體接枝排斥，例如在心，肺，胰，腎，肝，皮膚和角膜異體移植，以及預(yù)防移植體對(duì)宿主的排斥疾病。
該化合物可用于抑制血管受傷的增殖性反應(yīng)，例如血管壁在血管造形術(shù)之后及后心通道手術(shù)的再狹窄。
化合物可用作抗發(fā)炎劑，例如在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和葡萄膜炎。
作為抗腫瘤劑時(shí)，該化合物可用于治療固體腫瘤和惡性淋巴網(wǎng)狀源。例如，化合物在治療固體腫瘤的用途，包括頭和頸部癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；肺癌，包括小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌；縱隔癌；食道癌，包括鱗狀細(xì)胞癌和腺癌；胰癌，肝膽系統(tǒng)癌，包括肝細(xì)胞癌，膽管癌，膽囊癌和膽道癌；小腸癌，包括腺癌，肉瘤，淋巴瘤和類癌瘤；大腸直腸癌，包括大腸癌和直腸癌；惡性轉(zhuǎn)移癌；生殖泌尿系統(tǒng)癌，包括卵巢癌，子宮癌，尿道癌肉瘤，和腎細(xì)胞，輸尿管囊，膀胱，前列腺，尿道，陰莖，睪丸，陰部，陰道，子宮頸，子宮內(nèi)膜和輸卵管等癌；乳癌；內(nèi)分泌系統(tǒng)癌；軟組織肉瘤；惡性間皮瘤；皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌，基礎(chǔ)細(xì)胞癌和黑色素癌；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌；惡性骨瘤；和血漿細(xì)贅瘤。
作為治療啉巴網(wǎng)狀源和抗腫瘤劑，該化合物可用于治療，例如淋巴腫瘤和白血癥，包括B，T和前單核血球細(xì)胞惡性，蕈樣霉菌病，非霍金斯淋巴腫瘤，Burkitt惡性淋巴腫瘤細(xì)胞和其它EBV型B淋巴細(xì)胞，源自異體移植接受者的非洲淋巴細(xì)胞病毒。慢性淋巴細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病和Hairy細(xì)胞血白病。
作為抗病毒劑，此化合物可用于治療，例如，逆病毒，包括人類T-白血病病毒，I和II型(HTLV-1和HTLV-2)，人類免疫缺陷病毒，I和II型(HIV-1和HIV-2)和人類鼻咽癌病毒(NPCV)，以及治療泡疹病毒，包括EBV感染，泡疹病毒6型，泡疹簡式(simplex)，1和2型(HSV-1，HSV-2)和帶狀泡疹。
作為抗牛皮癬劑時(shí)，此化合物可治療，例如牛皮癬和牛皮癬關(guān)節(jié)炎。試驗(yàn)根據(jù)以下參考資料所述以及對(duì)其所作的改進(jìn)進(jìn)行活性試驗(yàn)。
一般的抗發(fā)炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癬和/或免疫抑制活性與抑制IM-PDH有關(guān)聯(lián)。在活體外評(píng)價(jià)中，測(cè)定IMPDH的抑制活性，例如根據(jù)Anderson，J.H.和Sartorelli，A.C.，J.Biol.chem.，2434762-4768(1968)所述方法測(cè)定其成形NADH的水平可預(yù)測(cè)其活性。
起始動(dòng)物篩選試驗(yàn)以測(cè)定抗發(fā)炎活性潛力，包括輔助關(guān)節(jié)炎評(píng)價(jià)，例如依照Pearson，Proc.Soc.Exp.Biol，Med.，9195-101(1956)所述方法進(jìn)行。同時(shí)，在活體外試驗(yàn)方面，例如使用來自患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者的滑液移出物，Dayer，et al.，J.Exp.Med.，1451399-1404(1977)可測(cè)定化合物是否顯示抗發(fā)炎活性。
根據(jù)例如使用實(shí)驗(yàn)過敏性腦脊髓并通過對(duì)最先提出該方法的Grieg，et.al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，17385(1970)所述的方法進(jìn)行改良，測(cè)定自體免疫活性。
治療氣喘的人類臨床試驗(yàn)是根據(jù)Erzurum，Leff，Cochran，et al.，所著“Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependent asthma.Adouble-blind，placebo controlled study.”Ann.Int.Med.，114353-360(1991)所述方法進(jìn)行的。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物器官或組織異體接枝排斥活性是根據(jù)，例如，Hao，et al.，J.Im-munol.，1394022-4026(1987)所述的方法測(cè)定的。除此之外，美國專利第4,707,443和EP 226062(一并為本發(fā)明的參考資料)也敘述通過測(cè)定IL-2R水平來測(cè)定異體接枝排斥的活性。在預(yù)防固體器官移植(例如腎)排斥方面建立人類臨床試驗(yàn)是依以下所述方法進(jìn)行的，例如Lindholm，Albrechtsen，Tufveson，et al.，“A randomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cy-closporin，azathioprine and prednisolone in primary cadaveric renal transplan-tation，”Thansplantation，54624-631(1992)。移植體對(duì)宿主疾病的人類臨床試驗(yàn)是依照例如Storb，Deeg，whitehead，et al.，“Methotrexate and cy-closporin compared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft ver-sus host disease after marrow transplantation for leukemis，”New England J.Med.，314729-735(1986)所述進(jìn)行的。
免疫抑制活性是依照活體內(nèi)和活體外程序進(jìn)行測(cè)定的?；铙w內(nèi)活性是根據(jù)，例如使用改良自Jerne hemolytic plaque assay，〔Jerne，er al.，“the agarplaque technique for recognizing antibody producing cells，”Cell-bound anti-bodies，Amos，B.and Kaprowski，H.editors(wistar Institute Perss，Philadelphia)1962，p.109〕的方法進(jìn)行測(cè)定的?；铙w外活性是根據(jù)，例如改良自Greaves，et al.，“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mi-togens，”Nature，248698-701(1974)所述的方法進(jìn)行測(cè)定的。
抗病毒活性是由，例如Amee，et al.，〔“Auti-Herpesvirus Activity of theAcyclic Nucleoside 9-(1，3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine，”an-timicrobial Agents and Chemotherapy，23(5)676-682(1983)〕所述的方法，或者如Planterose〔“Antiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid，”Journal of General Virology，4629(1969)〕所述的方法進(jìn)行的。
抗病毒活性可同樣地通過測(cè)量逆轉(zhuǎn)錄酶活性，例如依照Chen et al.，Biochem.Pharm.，364361(1987)所述方法進(jìn)行測(cè)定。
抗HIV藥效的人類臨床試驗(yàn)(以及臨床治療情況)描述在及引述于，例如，Sande，et al.，“antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients，”JAMA，270(21)2583-2589(1993)。大規(guī)模臨床試驗(yàn)可依照，例如VolberdingP.A.et al.，“Zidovdine in asymptomatic human immundeficiency virus infec-tiona controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells percubic millimiter，”New England J.Med.，322(14)941-949(1990)所述方法進(jìn)行。較小規(guī)模(Phase I)臨床試驗(yàn)可依照例如Browne，et al.，“2，’3’-Dide-hydro-3’-deoxythymidine(d4T)in Patients with AIDS or AIDS-RelatedComplexA Phase I Trial.”J.Infectious Diseases，16721-29(1993)所述方法進(jìn)行。
牛皮癬系統(tǒng)活性試驗(yàn)可依照例如Spatz，et al.，“Mycophenolic acid inpsoriasis，”British Journal of Dermatology，98429(1978)所述方法進(jìn)行。
抗腫瘤活性試驗(yàn)可依照例如Carter et al.，〔“Mycophenolic acidan anti-cancer compound with unusual properties，”Nature，223848(1969)〕所述方法進(jìn)行。
治療狹窄的活體外活性被證實(shí)于，例如通過抑制平滑肌細(xì)胞增殖，如以下人類動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖測(cè)定所建立的。人類平滑肌細(xì)胞在培養(yǎng)液中生長。將選定濃度的試驗(yàn)化合物加至新鮮介質(zhì)中對(duì)試驗(yàn)組進(jìn)行處理。兩組均接受2μCi氚標(biāo)記(放射性同位素標(biāo)記)胸腺嘧啶(3HTdR)。24小時(shí)后，收集細(xì)胞，用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量加入DNA的標(biāo)記數(shù)量；比較試驗(yàn)組和對(duì)照組，該數(shù)量與細(xì)胞增殖成比例。當(dāng)試驗(yàn)組比對(duì)照組的放射性同位素計(jì)數(shù)低時(shí)，就達(dá)到抑制平滑肌增殖的效果。測(cè)定需要抑制增殖50％的試驗(yàn)化合物濃度(IC50)以及抑制增殖超過95％的濃度。
治療狹窄的活體內(nèi)活性被證實(shí)于，例如動(dòng)脈狹窄的鼠和豬模式中。在鼠模式中，試驗(yàn)組用試驗(yàn)化合物治療，從左頸動(dòng)脈受傷前6天開始并持續(xù)14天。試驗(yàn)組與只有介質(zhì)而不含試驗(yàn)化合物的對(duì)照組比較。傷口是輕輕地將空氣注入左動(dòng)脈的10毫米部位而獲得的。不處理右動(dòng)脈，從每一個(gè)受測(cè)體的左及右動(dòng)脈取出動(dòng)脈交錯(cuò)部位(10微米)，測(cè)定血管壁(內(nèi)皮、血管內(nèi)膜、介質(zhì))的面積。血管增殖數(shù)量是從受傷平均面積扣掉未受傷的右頸動(dòng)脈平面積而得到的。當(dāng)試驗(yàn)組顯示低于對(duì)照組的增殖時(shí)，即表示血管增殖減少。
冠狀血管造形術(shù)之后的再狹窄的人類臨床試驗(yàn)是依照例如Serruys，Rutsch，Heyndrickx，et al.，“prevention of restenosis after percutaneoustransluminal coronary antioplasty with thromboxane A2-receptor blockadearandomozed，double-blind，placebo-controlled trial.”Circulation，841568-80(1991)所述方法進(jìn)行的。給藥式A化合物以有效治療劑量給藥，該劑量也就是足以治療先前所述疾病的劑量。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的給藥可采用相似情況下任何可接受的給藥方式?；衔锟捎糜陬A(yù)防(例如預(yù)防異枝排斥)和治療用途。
雖然尚未得到本發(fā)明化合物對(duì)人類最適當(dāng)?shù)膭┝克?，一般而言，每日劑量約0.01到100.0毫克/公斤體重，較佳約0.1到64.3毫克/公斤體重，最佳約0.3到43.0毫克/公斤體重。因此，對(duì)體重70公斤的人給藥時(shí)，劑量范圍約每天0.7毫克到7克，較佳約每天7.0毫克到4.5克，最佳約每天21毫克到3.0克。顯然活性化合物的給藥數(shù)依治療對(duì)象和疾病狀態(tài)，疾病嚴(yán)重程度，給藥方式和次數(shù)(例如在癌癥化療前一天口服給藥和癌癥化療期間的靜脈注射給藥)及下處方的醫(yī)生而定。
在使用本發(fā)明化合物治療上述癥狀時(shí)，可使用任何藥學(xué)上可接受的給藥方式。式A化合物可單獨(dú)給藥或者與其它藥學(xué)上可接受的賦形劑(包括固體，半固體，液體或噴霧劑量形式，例如片劑，膠囊，粉劑，液體，注射劑，懸浮劑，栓劑，噴霧劑或類似物)一起組合使用。式A化合物也可以采用持續(xù)或釋控劑量形式給藥，包括積貯(depot)注射物，滲透泵，藥丸，透皮(包括電輸送)膏藥等，以便在預(yù)設(shè)速率下延長化合物的給藥，較佳是以適合正確劑量單獨(dú)給藥的單位劑量形式。組合物常包括常規(guī)藥學(xué)載體或賦形劑以及式A化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。除此之外，這些組合物可包括其它醫(yī)藥劑，藥學(xué)劑，載體，佐劑等，例如多藥物抗用改質(zhì)劑(Multidrug resistance modifying agents)，類脂醇，免疫抑制，例如環(huán)波林A，氮雜硫普林(azathioprene)，拉普霉素(rapamycin)，F(xiàn)K506，布奎納(brequinar)，列夫諾得leflunomide)和文克斯汀(vincrystine)。
一般而言，藥學(xué)上可接受的組合物約含0.1％到90％，較佳約0.5％到50％(重量)式A化合物或鹽，依所要給藥模式而定，其余含量為合適的藥學(xué)賦形劑，載體等。
一種用于以上詳述情況的較佳給藥方式為口服，其是使用方便的每天劑量處方，可依疾病感染程度而加以調(diào)整。對(duì)這種口服方式而言，通過加入任何常用的賦形劑，例如甘露醇，乳糖，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石粉，纖維素，克卡素(croscarmellose)鈉，葡萄糖，凝膠，蔗糖，碳酸鎂和類似物形成藥學(xué)上可接受的組合物。此組合物為溶液，懸浮液，片劑，可分散片劑，丸劑，膠囊，粉劑，持續(xù)釋放制劑和類似物。
組合物最好為丸劑或片劑，因此組合物除含有活性成分外還含有稀釋劑，例如乳糖，蔗糖，磷酸二鈣或類似物；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或類似物；崩解劑，例如克卡素鈉或類似物；結(jié)合劑，例如淀粉，金合歡膠(gum acacia)，聚乙烯吡咯烷酮，凝膠，纖維素和其衍生物，和類似物。
液體給藥的藥物組合物可以將以上定義的活性化合物和任選的藥物佐劑溶解、懸浮在載體(例如水，鹽水，葡萄糖水溶液，甘油，乙二醇，乙醇和類似物)中，由此形成溶液或懸浮液而制得。若有需要，藥物組合物也可含有微量的無毒性助劑，例如濕潤劑，懸浮劑，乳化劑，或助溶劑，pH緩沖劑和類似物，例如乙酸鈉，檸檬酸鈉，環(huán)糊精衍生物，聚環(huán)氧乙烷，脫水山梨醇單月桂酸酯或硬脂酸酯等。制備此劑量形式的實(shí)際方法是熟知的，或者對(duì)熟悉本領(lǐng)域的人士而言是明顯的；例如可參見Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing company，Easton，Pennsylvania，15th Edition，1975。該組合物或制劑在任何情況下都含有足以減輕被治療癥狀數(shù)量的活性化合物。
可以制備含有0.005％到95％活性成分，其余是藥學(xué)上可接受的載體的劑量形式或組合物。
對(duì)口服給藥方式而言，通過加入任何常用的賦形劑，例如藥物級(jí)的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素衍生物，克卡素鈉，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂，糖精鈉和類似物。這種組合物為溶液，懸浮劑，片劑，膠囊，粉劑，持續(xù)釋放制劑和類似形式。這種組合物可含有0.01％到95％，較佳含0.1％到50％活性成分。
對(duì)含液體的固體劑量形式而言，在例如二碳酸丙酯(propylene carbonate)，植物油或甘油三酯中的溶液或懸浮物較佳被封膠于凝膠膠囊內(nèi)。這種酯溶液，其制備和封膠方法披露在美國專利第4,328,245；4,409,239和4,410,545中。對(duì)液體劑量形式而言，可用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體(例如水)將溶液(例如于聚乙二醇中所形成的溶液)稀釋到容易給藥的狀態(tài)。
或者，可將活性化合物或鹽溶解或懸浮于植物油，乙二醇，甘油三酯，丙二醇酯(例如二碳酸丙酯)和類似物中，并將這些溶液或懸浮液封膠于硬質(zhì)或軟質(zhì)凝膠囊殼中，制備液體或半固體口服制劑。
其它有用的制劑包括那些記載在美國專利RE 28,819和4,358,603中的制劑。
非經(jīng)腸道給藥的一般特征是注射，皮下或肌內(nèi)注射或靜脈注射。注射劑可制備成常規(guī)形式(液體溶液或懸浮物)。注射前可在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式或乳液。合適的賦形劑有例如水，鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇和類似物。除此之外，若有需要，藥物組合物也可含有微量的無毒性助劑，例如濕潤劑，乳化劑，pH緩沖劑，增溶劑和類似物，例如乙酸鈉，聚環(huán)氧乙烷，脫水山梨醇單月桂酯，三乙醇胺油酸酯，環(huán)糊精等。
一項(xiàng)最新的非腸道給藥的方法是注入緩慢釋放或持續(xù)釋放系統(tǒng)，以維持固定的劑量水平，參見美國專利第3,710,795號(hào)。
這種非腸道給藥的組合物所含活性化合物的百分比取決于其具體的特性以及化合物活性和對(duì)象的需求。然而，可使用溶液中活性成分的百分比為0.01％到10％，若組合物為固體時(shí)，該百分比將更高，使用前必須先稀釋至上述百分比。組合物的溶液中最好含0.2％到2％的活性劑。
活性化合物或鹽的制劑也可以是噴霧劑或溶液，用噴霧器向呼吸道給藥，或以微細(xì)粉吹入給藥，可單獨(dú)使用或與其它惰性載體如乳糖一起組合使用。在此情況下，制劑的顆粒直徑小于50微米，較佳小于10微米。
實(shí)施例以下實(shí)施例僅為了使熟知本領(lǐng)域的人士更清楚地了解并實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍，而只是作為說明和代表而已。實(shí)施例1式B化合物的制備1A.式B，其中Za為式ZA的側(cè)鏈(其中G為甲氧基)，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為氫，Rb為甲苯磺?；?℃時(shí)，將對(duì)甲苯磺酰氯(30克)加入到(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(40克)在吡啶(200毫升)中所形成的溶液中。6小時(shí)后，將溶液倒入冰中，以稀鹽酸酸化到pH為3。以乙酸乙酯萃取該溶液，萃取物被干燥，蒸干，得到(E)6-(1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。
1B.式2，改變Za依A部分的程序，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-5-異苯并呋喃基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)3-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯；(E)2-〔3-(4-羥基-1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；
4-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)2-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及式1化合物，其中Za相當(dāng)于下表中的側(cè)鏈 Z1Z2Z3Z4異構(gòu)體甲基H H 甲基甲基甲基 H 乙基乙基H H H乙基H H 甲基正丙基 H H 甲基CF3H H 甲基CF3H H HH H H HH H H 甲基甲基甲基 H HH 甲基 H 甲基甲基H H 甲基甲基甲基 H 甲基非對(duì)映異構(gòu)體A甲基甲基 H 甲基非對(duì)映異構(gòu)體B甲基甲基 H 甲基(+)單一異構(gòu)體甲基H H 甲基2-(R)異構(gòu)體甲基H H 甲基2-(S)異構(gòu)體甲基H H 乙基2-(S)異構(gòu)體甲基H H 乙烯基甲基H H 烯丙基甲基H H 正丙基甲基H H 異丙基甲基H H 環(huán)丙基甲基H H 環(huán)丙基甲基甲基H H 正丁基甲基H H 仲丁基甲基H H 2-甲氧基乙基甲基H 苯基H甲基H 苯基甲基甲基H 甲氧基 H甲基H 乙氧基 乙基甲基H 甲硫基 H甲基H 乙硫基 甲基甲基甲基H H甲基乙基H HH 乙氧基 H H甲基乙氧基 甲基H甲基乙氧基 H H甲基乙氧基 H 苯基甲基乙氧基 H 乙基乙基甲氧基 H HCF3正丙氧基H HCl 乙氧基 H H乙基H 叔丁基 H2-(S)異構(gòu)體正丙基 H 甲基H2-(R)異構(gòu)體甲基H H 甲基H H SO-甲基 H甲基H SO-甲基 H甲基H SO-乙基 H甲基甲基SO-甲基 甲氧基甲基甲氧基 SO-乙基 苯基CF3HSO-叔丁 H基Cl H H HFl H H HCl H H環(huán)戊基甲基 H 環(huán)丙基環(huán)丙基甲基 H S-甲基H正丙基 H S-丙基H甲基 甲基 S-乙基H D1-D2Z5Z8異構(gòu)體(CH2)2H H(CH2)4H H(CH2)5H HCH2-O-CH2H HCH2-O-CH2甲基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體CH2-O-CH2甲基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (-)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (+)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (±)異構(gòu)體CH2-S-CH2H 甲基CH2-NH-CH2H H(CH2)2-S(O)-CH2H H(CH2)2-O-CH2H 甲基(CH2)2-O-CH2H H(CH2)2H H(CH2)3甲基 H，1(S) 非對(duì)映異構(gòu)體A(CH2)3甲基 H，1(S)非對(duì)映異構(gòu)體B(CH2)3乙基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體B(CH2)3乙基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體B(CH2)3正丙基 H(CH2)4甲基 H 非對(duì)映異構(gòu)體A(CH2)4甲基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)4甲基 H 非對(duì)映異構(gòu)體B(CH2)4甲基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體(CH2)4乙基 甲基(CH2)3正己基 甲基 Z5Z6Z7H HHH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基 HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基 HH 4-COOH HH 4-氯 HH 5-氯 HH 5-溴 6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 HH HH甲基 HH甲基 3-甲基 H甲基6-甲基 H甲基5-叔丁基H甲基5-甲基 6-甲基甲基5-甲氧基H甲基4-COOH H甲基4-氯H甲基5-氯H甲基5-溴6-溴甲基6-硝基 H正丙基 H H正丙基 3-甲基 H正丙基 6-甲基 H正丙基 5-叔丁基H正丙基 5-甲基 6-甲基正丙基 5-甲氧基H正丙基 4-COOH H正丙基 4-氯H正丙基 5-氯H正丙基 5-溴6-溴正丙基 6-硝基 H D4Z1CH2氫O-CH2甲基CH2乙基CH2正丙基(CH2)2H(CH2)2甲基CH2氫(CH2)2乙基(CH2)3H(CH2)3甲基CH2CF3以上制得(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的式B化合物。實(shí)施例2式C化合物的制備2A.式C，其中Zb為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為氫，Rb為甲苯磺酰基。
將(E)6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(28克)在2，4，6-可力丁(100毫升)中所形成的溶液加熱到65℃，加入碘化鋰(50克)。3天之后，將溶液加至乙酸乙酯和稀鹽酸中。干燥有機(jī)層，蒸干，得到(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸。2B.式C，改變Zb依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸乙酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式B化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸；3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；4-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸；3-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式C化合物。實(shí)施例3式D化合物的制備3A.式D，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為氫，G為甲氧基，Rb為甲苯磺?；鶎?E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸(23克)和對(duì)甲苯磺酸(0.8克)在甲醇(150毫升)中形成的溶液攪拌18小時(shí)，然后將其加至水和乙酸乙酯中。干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，殘留物在硅膠上以己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(40∶58∶2)作為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。3B.式D，改變Za依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸；3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；4-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸；3-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式C化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式D化合物。實(shí)施例4式E化合物的制備4A.式E，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為氫，G為甲氧基，Rb為甲苯磺酰基在0℃，將三氟甲磺酸酐(10.57克)加入到(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯于二氯甲烷(500毫升)和吡啶(5毫升)中所形成的溶液中。6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加入到過量的碳酸氫鈉水溶液中。干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，得到(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。4B.式E，改變Za依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-6-羥基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式D化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式E化合物。實(shí)施例5式F化合物的制備5A.式F，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為氫，G為甲氧基，Rb為甲苯磺酰基，R7為乙烯基將氯化鋰(4.8克)，三(二偏亞芐基丙酮)-二鈀(O)氯仿加合物(0.65克)，三苯胂(1.6克)和(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(24.2克)于N-甲基吡咯烷酮(220毫升)中的混合物加熱至55℃，加入乙烯基三丁基錫(15克)。3小時(shí)后，將混合物加入到水(500毫升)，氟化鉀(16克)和乙酸乙酯中。干燥有機(jī)層，用硅藻土過濾，蒸發(fā)，得到(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。5B.式F，改變Za依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基〕-4-己烯酸甲酯；〔E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式F化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基-5-異苯并呋喃基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式F化合物。5C.式F，改變R2依照A部分程序，以下列化合物代替乙烯基三丁基錫甲基三丁基錫；環(huán)丙基三丁基錫；氟乙烯基三丁基錫；三氟乙烯基三丁基錫；丙-2-烯基三丁基錫；乙炔基三丁基錫；戊-2-炔基三丁基錫；烯丙基三丁基錫；和4-甲氧基芐氧基甲基三丁基錫；得到；(E)6-(1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-烯基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-炔基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(烯丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；5D.式6，改變R2依照A部分程序，以乙基三丁基錫代替乙烯基三丁基錫，以(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯。實(shí)施例6式F化合物的另一種制備方法6A.式F，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為氫，G為甲氧基，Rb為甲苯磺?；琑7為乙基將(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯(17.7克)和氯化三(三苯基膦)合銠(1.2克)溶于苯(180ml)和乙醇(180ml)中，使其氫化11小時(shí)，真空下除去溶劑，殘留物從乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中結(jié)晶，得到(E)6-〔1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)為101.3-102.8℃。6B.式F，其中R7為乙基，改變Za依照A部分的步驟，以下列化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基〕-4-己烯酸甲酯；(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；
(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式F化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基甲基〕-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式F化合物(其中R7為乙基)。實(shí)施例7制備式A化合物7A，式A，其中Za為式ZA的側(cè)鏈，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為氫，R7為乙烯基將(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.37克)和氫氧化鋰(0.4克)在甲醇(6毫升)和水(6毫升)中所形成的溶液在62℃加熱15小時(shí)。反應(yīng)混合物用硫酸氫鈉水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。。萃取物干燥之后蒸發(fā)，殘留物在硅膠上以乙酸乙酯/己烷/乙酸為洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)為148-149℃(叔丁基甲基醚/己烷)。7B.式A，改變Za依照部分程序，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸甲酯；3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸甲酯；(E)-3-〔2-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸甲酯；3-〔3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸甲酯；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸甲酯；以及其它相應(yīng)的列于實(shí)施例1B表中的式F化合物，得到(E)-2-〔2-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸；3-(1，3-二氫-4-羥基--7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-2-甲基環(huán)戊-2-烯-1-基乙酸；(E)-3-〔2-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊烷-1-羧酸；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-丙-1-烯-1-基〕-3-甲基苯甲酸；4-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-羧酸；3-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)環(huán)戊-1-烯-1-基〕丙酸；(E)-2-〔3-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙烯基〕環(huán)戊烷羧酸；以及相應(yīng)的列于下表中R7為乙烯基的其它式A化合物。 Z1Z2Z3Z4異構(gòu)體甲基H H 甲基甲基甲基 H 乙基乙基H H H乙基H H 甲基正丙基 H H 甲基CF3H H 甲基CF3H H HH H H HH H H 甲基甲基甲基 H HH 甲基 H 甲基甲基甲基 H 甲基 非對(duì)映異構(gòu)體A甲基甲基 H 甲基 非對(duì)映異構(gòu)體B甲基甲基 H 甲基 (+)單一異構(gòu)體甲基H H 甲基 2-(R)異構(gòu)體甲基H H 甲基 2-(S)異構(gòu)體甲基H H 乙基 2-(S)異構(gòu)體甲基H H 乙烯基甲基H H 烯丙基甲基H H 正丙基甲基H H 異丙基甲基H H 環(huán)丙基甲基H H 環(huán)丙基甲基甲基H H 正丁基甲基H H 甲基甲基H H 仲丁基甲基HH 2-甲氧基乙基甲基H苯基 H甲基H苯基 甲基甲基H甲氧基H甲基H乙氧基乙基甲基H甲硫基H甲基H乙硫基甲基甲基甲基 H H甲基乙基 H HH 乙氧基 H H甲基乙氧基 甲基 H甲基乙氧基 H H甲基乙氧基 H 苯基甲基乙氧基 H 乙基乙基甲氧基 H HCF3正丙氧基 H HCF3乙氧基H H乙基 H 叔丁基H2-(S)異構(gòu)體正丙基 H 甲基 H2-(R)異構(gòu)體H H SO-甲基 H甲基 H SO-甲基 H甲基 H SO-乙基 H甲基 甲基 SO-甲基 甲氧基甲基 甲氧基SO-乙基 苯基CF3H SO-叔丁 H基Cl H H HFl H H HCl H H 環(huán)戊基甲基 H 環(huán)丙基環(huán)丙基甲基 H S-甲基H正丙基 H S-丙基H甲基 甲基 S-乙基H D1-D2Z5Z6異構(gòu)體(CH2)2H H(CH2)4H H(CH2)5H HCH2-O-CH2H HCH2-O-CH2甲基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體CH2-O-CH2甲基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (-)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (+)異構(gòu)體(CH2)2-O-CH2H H (±)異構(gòu)體CH2-S-CH2H 甲基CH2-S-CH2H H(CH2)2-S(O)-CH2H H(CH2)2-S(O)-CH2H 甲基(CH2)3-S(O)-CH2H H(CH2)3甲基 H，1(S)非對(duì)映異構(gòu)體A(CH2)3甲基 H，1(S)非對(duì)映異構(gòu)體B(CH2)3乙基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體B(CH2)3乙基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體B(CH2)3正丙基 H(CH2)4甲基 H 非對(duì)映異構(gòu)體A(CH2)4甲基 H 1(S)，2(R)異構(gòu)體B(CH2)4甲基 H 非對(duì)映異構(gòu)體B(CH2)4甲基 H 1(S)，2(S)異構(gòu)體B(CH2)4乙基 甲基(CH2)3正己基 甲基 Z5Z6Z7H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔丁基HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基HH 4-COOH HH 4-氯HH 5-氯HH 5-溴HH 5-溴6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 H甲基H H甲基3-甲基 H甲基6-甲基 H甲基5-叔丁基H甲基5-甲基 6-甲基甲基5-甲氧基H甲基4-COOH H甲基4-氯H甲基5-氯H甲基5-溴6-溴甲基6-硝基 H正丙基 H H正丙基 3-甲基 H正丙基6-甲基 H正丙基5-叔丁基H正丙基5-甲基 6-甲基正丙基5-甲氧基H正丙基4-COOH HH H H正丙基4-氯H正丙基5-氯H正丙基5-溴6-溴正丙基5-硝基 H D4Z1CH2氫O-CH2甲基CH2乙基CH2正丙基(CH2)2H(CH2)2甲基(CH2)2乙基(CH2)2H(CH2)3甲基CH2CF37C.式A，改變R7依照A部分程序，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)6-(1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-烯基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-(丙-2-炔基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(6-烯丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，得到(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，熔點(diǎn)167℃-170℃(乙酸乙酯)；(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-6-氟乙烯基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-烯基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-6-乙炔基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；
(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧-6-(丙-2-炔基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(6-烯丙基-1，3-二氫-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-4-羥基-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。實(shí)施例9式A化合物(其中R7為羥甲基和甲酰基)的制備9A.(E)6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯將氯化鋰(1.6克)，三(二偏亞芐基丙酮)-二鈀(O)氯仿加合物(0.22克)，三苯胂(0.53克)，(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(8.0克)和N-甲基吡咯烷酮(70毫升)的混合物加熱到55℃，加入對(duì)甲氧基芐氧基甲基三丁基錫(7.5克)。3小時(shí)后，將該溶液加至水(200毫升)、氟化鉀(5克)和乙酸乙酯(200毫升)中。干燥有機(jī)層，以硅藻土(Celite)過濾，蒸發(fā)，殘留物在硅膠上以己烷∶乙酸乙酯為洗脫液，進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9B.(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯在0℃將(E)6-(1，3-二氫-6-對(duì)甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.5克)溶于三氟乙酸(10毫升)中，30分鐘后，在真空中除去溶劑，殘留物在硅膠上以己烷∶乙酸乙酯為洗脫液，進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9C.(E)6-(1，3-二氫-6-甲?；?7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯將(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(0.2克)溶于二氯甲烷(10毫升)中，加入氯鉻酸吡啶鎓(0.1 5克)。1小時(shí)后，加入水(25毫升)。干燥并蒸發(fā)有機(jī)溶液，殘留物在硅膠上以己烷∶乙酸乙酯為洗脫液，進(jìn)行色譜分離，得到(E)6-(1，3-二氫-6-甲?；?7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。9D.式A，其中R7為4-甲氧基芐氧基甲基，羥甲基和甲酰基依照實(shí)施例5和6的方法，以下列化合物代替(E)6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基-6-三氟甲磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(E)6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-(1，3-二氫-6-甲?；?7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；得到(E)6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)6-(1，3-二氫-6-羥甲基-7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸(E)6-(1，3-二氫-6-甲?；?7-甲基-3-氧-4-對(duì)甲苯磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。實(shí)施例10式2化合物的制備10A.制備式2，其中Z為ZA，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為氫，R7為乙基，G為甲氧基向0℃含有4.59克(E)6-〔1，3-二氫-4-羥基-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯和2.22ml吡啶溶于100ml二氯甲烷中的溶液滴加2.55ml三氟甲烷磺酸酐。30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入1N的硫酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，用水和鹽水洗滌。以硫酸鎂干燥有機(jī)層，并在減壓下濃縮，得到(E)6-〔1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。10B.式2，改變R7類似地，根據(jù)上述10A的步驟，但以其它式A化合物代替(E)6-〔1，3-二氫-4-羥基-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，制備下列式2化合物(E)6-〔1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)2-〔2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-亞乙基〕-環(huán)戊--基〕乙酸甲酯。10C.式2，改變R7類似地，根據(jù)上述10A的步驟，但以其它式A化合物(其中Z為式ZA的側(cè)鏈，G為低級(jí)烷氧基)代替(E)6-〔1，3-二氫-4-羥基-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，制備下列式2化合物(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基-6-乙烯基-異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔6-烯丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)6-〔1，3-二氫-6-甲氧基芐氧基甲基-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯。10D.式2，改變R7和Z類似地，根據(jù)上述10A的步驟，但以其它式A化合物(其中Z為式ZA、ZB、ZC、ZD、ZE、ZF、ZG或ZH的側(cè)鏈，G為低級(jí)烷氧基)代替(E)6-〔1，3-二氫-4-羥基-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基〕-4-甲基-4-己烯酸甲酯，制備實(shí)施例1B的表中所列的式2化合物。實(shí)施例11式3化合物的制備11A.制備式3，其中Z為ZA，Z1為甲基，Z2，Z3和Z4為氫，R7為乙基，G為甲氧基一含5.8g(12.4mmol)的(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，1.5g的氰化鉀，及1.11g的四(三苯基膦)鈀溶于100ml的1，4-二噁烷的含氮混合物，將其加熱到回流溫度18小時(shí)，冷卻后，以水和乙酸乙酯分離此混合物。有機(jī)相以水洗滌六次，及以鹽水洗滌一次，然后以硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下蒸發(fā)，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析純化，如此可得(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。11B.式3的制備，改變Z類似上述實(shí)施例11A的步驟，但以其它式2化合物取代(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得以下的式3中間體(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧基異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；及(E)-2-{2-[{2-(4-氰基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧基異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕-環(huán)戊-1-基}乙酸甲酯。11C.式3的制備，改變R7類似上述實(shí)施例11A的步驟，但以其它式2化合物取代(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟甲基磺酰氧基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，可得以下的式3中間體(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-乙烯異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氰基-6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-氟乙烯-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)異苯并呋喃-5-基-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(戊-2-炔基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-烯丙基-4-氰基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基-甲基)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。11D.式3的制備，改變R7和Z類似上述實(shí)施例11A的步驟，但以其它式2化合物取代(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，可得其它實(shí)施例1B的表中的式3中間體。實(shí)施例12式4化合物的制備12A，式4化合物的制備，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3和Z4是氫，R7是乙基，及G是甲氧基一混合物，包括4.0g的(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯和1.86g的氫氧化鉀溶于100ml的3∶2水∶甲醇中，將其加熱至回流溫度2小時(shí)。蒸餾得到的均勻溶液至回收30ml的蒸餾液為止。另外加入0.6g(15mmol)的氫氧化鈉至反應(yīng)溶液中，且回流2天。在冷卻后，以1N的HCl水溶液和乙酸乙酯分離此溶液。有機(jī)相以水洗滌二次，及以鹽水洗滌一次，然后以硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下除去，如此可得(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。12B.式4的制備，改變R7和Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例12A的步驟，但使用其它式3化合物取代(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得下列式4的中間體(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；和(E)-2-{2-[2-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕-環(huán)戊-1-基}乙酸。12C.式4的制備，改變R7類似地，依據(jù)上述實(shí)施例12A的步驟，但使用其它式3化合物取代(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，可得下列式4的中間體(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4)-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-羧基-6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-3氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(6-烯基-4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-6-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。12D.式4的制備，改變R7和Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例12A的步驟，但使用其它式3化合物取代(E)-6-(4-氰基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是一式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，可得其它實(shí)施例1B的表中的式4的中間體。實(shí)施例13式5化合物的制備13A.式5的制備，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3和Z4是氫，及R7是乙基，及G是甲氧基3.88g的(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸溶于甲醇(60ml)中，且在室溫下攪拌8小時(shí)。在減壓下除去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯中，且以水洗滌此溶液兩次，以鹽水洗滌一次，及以硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下除去，可得(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。13B.式5的制備，改變R7及Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例13A的步驟，但以其它式4化合物代替(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，如此可制得(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；和(E)-2-{2-[2-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-亞乙基〕-環(huán)戊-1-基}乙酸甲酯。13C.式5的制備，改變R7類似地，依據(jù)上述實(shí)施例13A的步驟，但以其它式4化合物代替(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，其中Z是式ZA側(cè)鏈基，其中G是一低級(jí)烷氧基，如此可制得下列的式5中間體(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；
(E)-6-(4-羧基-6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-烯基-4-羧基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-6-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。13D.式5的制備，改變R7和Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例13A的步驟，但以其它式4化合物代替(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH側(cè)鏈基，其中G是一低級(jí)烷氧基，如此可制得實(shí)施例1B的表中所列的式5中間體。實(shí)施例14式6化合物的制備14A.式6化合物的制備，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氫，及R7是乙基及G是甲氧基于一含有6.0g的(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶于150ml的二甲基甲酰胺攪拌溶液中，溫度為0℃，加入4.62ml的三乙胺，接著滴加4.5ml的二苯基氯化磷酸酯。該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃，及以10.8g的疊氮化鈉處理。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，然后以硫酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分離此溶液。有機(jī)相以水洗滌四次，及以硫酸鎂干燥，且于減壓下濃縮，可得(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-4-異氰酸酯基(isocyanato)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。14B.式6的制備，改變R7和Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例14A的步驟，但以其它式5的化合物取代(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得以下的式6中間產(chǎn)物(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；及(E)-2-{2-[2-(1，3-二氫-6-乙基-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-亞乙基]-環(huán)戊-1-基}己酸甲酯。14C.式6的制備，改變R7類似地，依據(jù)上述實(shí)施例14A的步驟，但以其它式5的化合物取代(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，可得以下的式6中間產(chǎn)物(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-6-乙炔基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-烯基-1，3-二氫-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-6-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；14D.式6的制備，改變R7和Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例14A的步驟，但以其它式5的化合物取代(E)-6-(4-羧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，可得其它的實(shí)施例1B的表中所列的式6中間產(chǎn)物。實(shí)施例15式I化合物的制備115A.式IA化合物，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氫，及R7是乙基和G是羥基將2.0克(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶解于50毫升的1，4-二噁烷中且以16毫升的水及2.0克的氫氧化鋰單水合物處理。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，及以1N硫酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分離此溶液。有機(jī)相以水洗滌兩次，及以鹽水洗滌一次，再由硫酸鎂干燥。溶劑在減壓下除去，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分析，可得(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。15B.式IA的制備，改變R7和Z類似地，依據(jù)實(shí)施例15A的步驟，但使用其它式6化合物代替(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得以下的式IA中間產(chǎn)物(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-2-{2-〔2-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸。15C.式IA的制備，改變R7類似地，依據(jù)實(shí)施例15A的步驟，但使用其它式6化合物代替(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是一式ZA的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，可得以下的式6中間產(chǎn)物(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氨基-6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-烯基-4-氨基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-6-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。15D.式IA的制備，改變R7和Z類似地，依據(jù)實(shí)施例15A的步驟，但使用其它式6化合物代替(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-4-異氰酸酯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是一式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，其中G是羥基及R7是乙基，可得以下的化合物 式IA，其中Z是ZA的側(cè)鏈基Z1Z2Z3Z4乙基H H 甲基正丙基 H H 甲基CF3H H 甲基H H H 甲基H 甲基 H 甲基甲基甲基 H 甲基甲基乙基 H H甲基H H 乙基甲基H H 正丙基甲基H 苯基H甲基H 苯基甲基甲基H 甲氧基 H甲基H 乙氧基 乙基甲基H 甲基硫 H甲基H 乙基硫 甲基甲基H 環(huán)丙基 環(huán)丙基乙基H H 甲基甲基甲基 H H 式IA，其中Z是式ZB的側(cè)鏈基D1-D2Z5Z8(CH2)2HH(CH2)4HH(CH2)5HHCH2-O-CH2HH(CH)2-O-CH2HHCH2-S-CH2H甲基CH2-NH-CH2H H(CH2)2-O-CH2H 甲基(CH2)3-O-CH2H H(CH2)2甲基H(CH2)3甲基H(CH2)3乙基H(CH2)3正丙基 H(CH2)4甲基H(CH2)4乙基甲基(CH2)3正己基 甲基 式IA，其中Z是式ZE的側(cè)鏈基Z5Z6Z7H H HH 3-甲基 HH 6-甲基 HH 5-叔-丁基 HH 5-甲基 6-甲基H 5-甲氧基 HH 4-COOH HH 4-氯 HH 5-氯 HH 5-溴 6-溴H 5-硝基 HH 6-硝基 H甲基3-甲基 H甲基6-甲基 H甲基5-叔-丁基 H甲基5-甲基 6-甲基甲基5-甲氧基H甲基4-COOH H甲基4-氯H甲基5-氯H甲基5-溴6-溴甲基6-硝基 H正丙基 H H正丙基 3-甲基 H正丙基 6-甲基 H正丙基 5-叔丁基H正丙基 5-甲基 6-甲基正丙基 5-甲氧基H正丙基 4-COOH H正丙基 4-氯H正丙基 5-氯H正丙基 5-溴6-溴正丙基 6-硝基 H 式IA，其中Z是式ZH的側(cè)鏈基D4Z1CH2甲基O-CH2甲基CH2乙基CH2正丙基(CH2)2H(CH2)2甲基(CH2)2乙基
(CH2)3H(CH2)3甲基CH2CF3實(shí)施例1616A.式IA，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氫，R7是乙基，及G是甲氧基于一含有2.5克(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸溶于50毫升(1.234摩爾)甲醇溶液中，加入0.125克對(duì)甲苯磺酸單水合物。在室溫下攪拌此溶液2天，然后濃縮至剩少量溶液，殘留物在水和乙酸乙酯間分離。有機(jī)相以硫酸鎂干燥，濃縮后可得(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。16B.式IA的制備，改變Z，其中G是低級(jí)烷氧基類似地，依據(jù)實(shí)施例16A的步驟，但選擇性地以其它式IA化合物代替(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，其中Z是一式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，其中G是羥基及選擇性地以其它式GH的醇代替甲醇，其中G是低級(jí)烷氧基，如此可得到列于實(shí)施例15D的表中的式IA化合物，其中G是低級(jí)烷氧基。實(shí)施例17式1化合物的制備17A.式IA，其中Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氫，R7是乙基及G是嗎啉代乙氧基7克(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸和甲苯(25毫升)一起緩慢加熱形成一溶液，加入稍微過量的2-嗎啉代乙醇(3克)和甲苯(25毫升)。攪拌反應(yīng)混合物半小時(shí)，然后在第一個(gè)反應(yīng)器中回流下加熱80小時(shí)，溫度為117℃(在回流時(shí)溫度會(huì)稍許提高幾度)，此反應(yīng)是在Dean-Stark阱中進(jìn)行的。冷卻反應(yīng)混合物，以水(2×15毫升)，10％碳酸氫鈉水溶液(2×15毫升)及最后以水(15毫升)洗滌。在真空下汽提去甲苯層至體積約為20毫升，加入正己烷(30毫升)，得到的泥狀物在室溫下老化2小時(shí)。過濾產(chǎn)物，以正己烷洗滌(約10毫升)，及在真空下干燥(溫度60℃)，可得(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸2-(嗎啉-4-基)乙酯；17B.式IA的制備，改變Z，其中G是嗎啉代乙氧基類似地，依據(jù)上述實(shí)施例17A的步驟，但以其它式IA化合物取代(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，其中G是羥基，可得相應(yīng)的式IA化合物，其中G是嗎啉代乙氧基。實(shí)施例1818A.式IB，其中R4和R5是甲基，R7是乙基，及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氫，及G是甲氧基一溶液，包括0.65克(1.8毫摩爾)的(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶于10毫升的四氫呋喃中，以5毫升的40％二甲胺/水處理，1小時(shí)后，以水和乙酸乙酯分離此反應(yīng)混合物。有機(jī)相以水洗滌三次，干燥(硫酸鎂)，及在減壓下濃縮，可得(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。18B.式IB的制備，改變Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例18A的步驟，但以其它式6化合物取代(E)-6-(1，3-二氫-4-異氰酸酯基-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，可得相應(yīng)的式IB化合物，其中G是低級(jí)烷氧基。實(shí)施例19式I化合物的制備19A.式IB，其中R4和R5是甲基，R7是乙基，及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氫，及G是羥基于一含有0.3克(0.74毫摩爾)的(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶于7.4毫升的4∶1甲醇∶水的溶液中，加入0.13克(2.96毫摩爾)的氫氧化鋰單水合物。在溫度50-60℃下加熱反應(yīng)溶液4小時(shí)，在冷卻后，以硫酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分離此溶液，有機(jī)相以鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，濃縮后可得(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。19B.式IB的制備，改變R4，R5，R7及Z，其中G羥基類似地，依據(jù)上述實(shí)施例19A的步驟，但使用其它式IB化合物代替(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中G是低級(jí)烷氧基，可得以下的式IB中間體(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸；(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-6，7-二甲基-4-(3，3-二甲基脲基)-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙炔基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；(E)-6-(6-烯丙基-1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸；及(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-(4-甲氧基芐氧基)-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。19C.式IC的制備，改變Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例18A和19A的步驟，但以其它式IZ化合物取代(E)-6-(1，3-二氫-4-(3，3-二甲基脲基)-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，可得以下的式IB化合物，其中G是羥基，及R7是乙基 式IB，其中Z是側(cè)鏈基ZAR4R5Z1Z2Z3Z4HH 乙基 H H 甲基HH 正丙基 H H 甲基HH CF3H H 甲基H甲基 HH H 甲基H甲基 H 甲基 H 甲基H甲基 甲基甲基 H 甲基H甲基 甲基 H H 甲基H甲基 甲基 H H 乙基甲基 甲基 甲基 H H 正丙基HH 甲基 乙基 H HHH 乙基 H H 甲基HH 甲基 H 苯基 甲基H甲基 甲基 H 甲氧基 HH甲基 甲基 H 乙氧基 乙基H甲基 甲基 H CH3S HH甲基 甲基 H C2H5S 甲基HH 甲基 H 環(huán)丙基 環(huán)丙基HH 甲基 甲基 H H 式IB，其中Z是側(cè)鏈基ZBD1-D2R4R5Z5Z8(CH2)2HH H H(CH2)4HH H H(CH2)5HH H HCH2-O-CH2HH H H(CH2)2-O-CH2HH H HCH2-S-CH2H甲基H 甲基CH2-NH-CH2H甲基H H(CH2)2-O-CH2甲基 甲基H 甲基(CH2)3-O-CH2甲基 甲基H H(CH2)2H甲基甲基H(CH2)3H甲基甲基H(CH2)3H甲基乙基H(CH2)3HH 正-丙基 H(CH2)4HH 甲基H(CH2)4HH 乙基甲基(CH2)3HH 正-己基 甲基 式IB，其中Z是式ZE側(cè)鏈基R4R5Z5Z6Z7H H H H HH H H 3-甲基 HH H H 6-甲基 HH H H 5-叔丁基 HH 甲基 H 5-甲基 6-甲基H 甲基 H 5-甲氧基 HH H H 4-COOH HH H H 4-氯 HH 甲基 H 5-氯 HH 甲基 H 5-溴 6-溴H 甲基 H 5-硝基 HH H H 6-硝基 HH H 甲基3-甲基 HH 甲基 甲基6-甲基 HH H 甲基5-叔丁基 HH H 甲基5-甲基 6-甲基H 甲基 甲基5-甲氧基 HH H 甲基4-COOH HH 甲基 甲基4-氯 HH 甲基 甲基5-氯 HH H 甲基5-溴 6-臭H 甲基 甲基6-硝基 HH H 正丙基 H HH 甲基 正丙基 3-甲基 HH H 正丙基 6-甲基 HH H 正丙基 5-叔丁基 HH H 正丙基 5-甲基 6-甲基H H 正丙基 5-甲氧基 HH H 正丙基 4-COOH HH H 正丙基 4-氯 HH H 正丙基 5-氯 HHH正丙基5-溴6-溴HH正丙基6-硝基 H 式IB，其中Z是式ZH側(cè)鏈基R4R5D4Z1H H CH2甲基H H O-CH2甲基H 甲基 CH2乙基H 甲基 CH2正丙基H H (CH2)2HH 甲基 (CH2)2甲基H H (CH2)2乙基H 甲基 (CH2)3HH 甲基 (CH2)3甲基甲基甲基CH2CF3實(shí)施例20式I化合物的制備20A.式IC，其中R3是一CF3，及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3及Z4是氫，及R7是乙基，G是甲氧基于一含有0.5g的(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯溶于5ml的二氯甲烷的溶液中，加入0.5ml的三氟乙酸酐。1小時(shí)后，以水和二氯甲烷分離此溶液，有機(jī)相以水洗滌兩次，干燥(硫酸鎂)，及濃縮后可得(E)-6-[1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。20B.式1C，其中R3是-CF3，改變R7和Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例20A的步驟，但以其它式IA化合物取代(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中G是低級(jí)烷氧基，可得以下的式IC中間體，其中G是低級(jí)烷氧基(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-6-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-2-{2-[2-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)亞乙基]環(huán)戊-1-基}乙酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基-6-乙烯異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-氟化乙烯基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基-6-三氟乙基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-烯丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及(E)-6-(1，3-二氫-6-甲氧基芐氧基甲基-7-甲基-3-氧-4-三氟乙酰胺基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。20C.式IC的制備，改變Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例20A的步驟，但使用其它式IA化合物取代(E)-6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，其中G是低級(jí)烷氧基，且選擇性地以其它式(R3C(O))2O或式R3C(O)Cl化合物取代三氟乙酸酐，其中R3如發(fā)明概要中所定義，可得下列式IC化合物，其中G是羥基，R7是乙基 式IC，其中Z是式ZA的側(cè)鏈基R3Z1Z2Z3Z4CF3乙基H H 甲基CF3正丙基 H H 甲基CF3CF3H H 甲基CF3H H H 甲基CF3H 甲基 H 甲基CF3甲基甲基 H 甲基CF3甲基乙基 H HCF3甲基H H 乙基CF3甲基H H 正丙基CH3甲基H 苯基 HCF3甲基H 苯基 甲基CF3甲基H 甲氧基 HCF3甲基H 乙氧基 乙基CF3甲基H CH3S HCF3甲基H C2H5S 甲基CF3甲基H 環(huán)丙基 環(huán)丙基H 甲基甲基H H 式IC，其中Z是式ZB側(cè)鏈基D1-D2R3Z5Z8(CH2)2CF3H H(CH2)4CF3H H(CH2)5CF3H HCH2-O-CH2CF3H H(CH2)2-O-CH2CF3H HCH2-S-CH2CF3H 甲基CH2-NH-CH2甲基 HH(CH2)2-O-CH2乙基 H 甲基(CH2)3-O-CH3乙基 H H(CH2)2正丙基 甲基 H(CH2)3己基 甲基 H(CH2)3CHF2乙基 H(CH2)3CH2F正丙基 H(CH2)4CF3甲基 H(CH2)4CF3乙基甲基(CH2)3CF3正己基 甲基 式IC，其中Z是式ZE的側(cè)鏈基R3Z5Z6Z7CF3H H HCF3H 3-甲基HCF3H 6-甲基HCF3H 5-叔丁基 HCF3H 5-甲基6-甲基CF3H 5-甲氧基 H甲基 H 4-COOHH乙基 H 4-氯 H正丙基 H 5-氯 HCHF2H 5-溴 6-溴CH2F H 5-硝基HCF3H 6-硝基HH 甲基 3-甲基HCH3甲基 6-甲基HCF3甲基 5-叔丁基 HCF3甲基 5-甲基6-甲基CF3甲基 5-甲氧基 HCF3甲基 4-COOHHCF3甲基 4-氯 HCF3甲基 5-氯 HCF3甲基 5-溴 6-溴CF3甲基 6-硝基HCF3正丙基H HCF3正丙基3-甲基HCF3正丙基6-甲基HCF3正丙基5-叔丁基 HCF3正丙基5-甲基6-甲基CF3正丙基5-甲氧基 HCF3正丙基4-COOHHCF3正丙基4-氯HCF3正丙基5-氯HCF3正丙基5-溴6-溴CF3正丙基6-硝基 H 式IC，其中Z是式ZH的側(cè)鏈基R3D4Z1CF3CH2甲基CF3O-CH2甲基CF3CH2乙基CF3CH2正丙基CF3(CH2)2HCF3(CH2)3甲基甲基 (CH2)2乙基乙基 (CH2)3HCHF2(CH2)3甲基CH2F CH2CF3實(shí)施例21式I化合物的制備21A.式ID，其中R1是甲基，R3是-CF3，R7是乙基及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3，及Z4是氫，及G是甲氧基于一含有0.35g(E)-6-[1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-三氟乙酰胺基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-基-4-己烯酸甲酯溶于4ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.47g碳酸鉀和0.23ml的碘甲烷。攪拌此混合物24小時(shí)，然后以乙酸乙酯和水分離此溶液，有機(jī)相以水洗滌，及以硫酸鎂干燥，且在減壓下濃縮，可得(E)-6-[1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。21B.式ID，其中R3是-CF3，改變R7和Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例21A的步驟，但以其它式IC化合物取代(E)-[1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-三氟乙酰胺基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中G是低級(jí)烷氧基，可得以下的式ID中間產(chǎn)物，其中G是低級(jí)烷氧基(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-2-{2-[2-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基]環(huán)戊-1-基}乙酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基-6-乙烯異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6，7-二甲基-3-氧-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-3-氧-4(N-三氟化乙酰-N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基-6-三氟化乙烯異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(丙烯-2-基)-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-6-(戊炔-2-基)-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-烯丙基-1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及(E)-6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-3-氧-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。21C，式ID，改變Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例21A的步驟，但以其它式IC化合物取代(E)-[1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-三氟乙酰胺基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，G是低級(jí)烷氧基，及選擇性地以其它式R1Br低級(jí)烷基鹵化物取代碘甲烷，可得以下的式ID中間產(chǎn)物，其中G是羥基，及R7是乙基 式ID，其中Z是式ZA側(cè)鏈基R1R3Z1Z2Z3Z4甲基CF3乙基 H H 甲基甲基CF3正丙基H H 甲基甲基CF3CF3H H 甲基甲基CF3HH H 甲基甲基CF3H甲基 H 甲基甲基CF3甲基 甲基 H 甲基甲基甲基 甲基 乙基 H H甲基乙基 甲基 H H 乙基甲基正丙基 甲基 H H 正丙基正丙基 CH2F 甲基 H 苯基 H正丁基 CF3甲基 H 苯基 甲基甲基CF3甲基 H 甲氧基 H甲基CF3甲基 H 乙氧基 乙基甲基CF3甲基 H CH3SH甲基CF3甲基HC2H5S 甲基甲基CF3甲基H環(huán)丙基 環(huán)丙基甲基H 甲基甲基 H H 式ID，其中Z是式ZB側(cè)鏈基D1-D2R1R3Z5Z8(CH2)2甲基 CF3H H(CH2)4甲基 CF3H H(CH2)2甲基 CF3H H(CH2)5甲基 CF3H HCH2-O-CH2甲基 CF3H H(CH2)2-O-CH2甲基 CF3H HCH2-S-CH2甲基 CF3H 甲基CH2-NH-CH2甲基 甲基 H(CH2)2-O-CH2甲基 乙基 H H(CH2)2乙基 正丙基 甲基H(CH2)3正丙基 叔-丁基 甲基H(CH2)3甲基 CH2F正丙基 H(CH2)4甲基 CF3甲基 H(CH2)4甲基 CF3乙基 甲基(CH2)3甲基 CF3正己基 甲基 式ID，其中Z是式ZE的側(cè)鏈基R1R3Z5Z6Z7甲基CF3H H H甲基CF3H 3-甲基 H甲基CF3H 6-甲基 H甲基CF3H 5-叔丁基H甲基CF3H 5-甲基 6-甲基甲基CF3H 5-甲氧基H甲基甲基 H 4-COOH H甲基乙基 H 4-氯 H甲基乙基 H 5-氯 H乙基正丙基 H 5-溴 6-溴正丙基 叔丁基 H 5-硝基 H正丁基 正己基 H 6-硝基 H甲基CH2F 甲基3-甲基 H甲基CHF2甲基6-甲基 H甲基CH3甲基5-叔丁基 H甲基CF3甲基5-甲基 6-甲基甲基CF3甲基5-甲氧基 H甲基CF3甲基4-COOH H甲基CF3甲基4-氯 H甲基CF3甲基5-氯 H甲基CF3甲基5-溴 6-溴甲基CF3甲基6-硝基 H甲基CF3正丙基H H甲基CF3正丙基3-甲基H甲基CF3正丙基6-甲基H甲基CF3正丙基5-叔丁基 H甲基CF3正丙基5-甲基6-甲基甲基CF3正丙基5-甲氧基 H甲基CF3正丙基4-COOHH甲基CF3正丙基4-氯 H甲基CF3正丙基5-氯 H甲基CF3正丙基5-溴 6-溴甲基CF3正丙基6-硝基H 式ID，其中Z是式ZH的側(cè)鏈基R1R3D4Z1甲基CF3CH2甲基甲基CF3O-CH2甲基甲基CF3CH2乙基甲基CF3CH2正丙基乙基CF3(CH2)2H正丙基 CF3(CH2)2甲基正丁基 甲基 (CH2)2乙基甲基乙基 (CH2)3H甲基CHF2(CH2)3甲基甲基CH2F CH2CF3實(shí)施例22式I化合物的制備22A.式IE，其中R1是甲基，R7是乙基，及Z是ZA，其中Z1是甲基，Z2，Z3，及Z4是氫，G是羥基以相合于實(shí)施例19A的步驟水解(E)-6-[1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙酰基-N-甲基)氨基-3-異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，可得到(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。22B，式IE，其中R3是-CF3，改變R7和Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例22A的步驟，但以其它式ID化合物取代(E)-6-[1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中G是低級(jí)烷氧基，可得到以下的式IE中間產(chǎn)物，其中G是低級(jí)烷氧基(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-3，4-二甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-2-{2-[2-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基]環(huán)戊-1-基}乙酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-3-氧-4-甲基氨基-6-乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6，7-二甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-環(huán)丙基-1，3-二氫-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-氟乙烯基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧-6-三氟乙烯基異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-6-(丙烯-2-基)-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-6-乙炔基-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(1，3-二氫-7-甲基-6-(戊炔-2-基)-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；(E)-6-(6-烯丙基-1，3-二氫-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯；及(E)-6-(1，3-二氫-6-(4-甲氧基芐氧基甲基)-7-甲基-4-甲基氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。22C.式IE的制備，改變Z類似地，依據(jù)上述實(shí)施例22A的步驟，但以其它式ID化合物取代(E)-6-[1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-4-(N-三氟乙?；?N-甲基)氨基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，其中Z是式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG或ZH的側(cè)鏈基，G是低級(jí)烷氧基，可得到以下的式IE中間產(chǎn)物，其中G是低級(jí)烷氧基，R7是乙基 式IE，其中Z是式ZA的側(cè)鏈基R1Z1Z2Z3Z4甲基 乙基 H H 甲基甲基 正丙基 H H 甲基甲基 CF3HH 甲基甲基 HHH 甲基甲基 H甲基 H 甲基甲基 甲基 甲基 H 甲基甲基 甲基 乙基 HH甲基 甲基 HH乙基甲基 甲基 HH丙基甲基 甲基 HCl H正丁基甲基 H苯基 甲基甲基 甲基 H甲氧基 H甲基甲基H 乙氧基乙基甲基甲基H CH3S H甲基甲基H C2H5S 甲基甲基甲基H 環(huán)丙基環(huán)丙基甲基甲基甲基H H 式IE，其中Z是式ZB的側(cè)鏈基D1-D2R4R5Z5Z8(CH2)2H H H H(CH2)4H H H H(CH2)5H H H HCH2-O-CH2H H H H(CH2)2-O-CH2H H H HCH2-S-CH2H 甲基H 甲基CH2-NH-CH2H 甲基H H(CH2)2-O-CH2甲基甲基H 甲基(CH2)3-O-CH2甲基甲基H H(CH2)2H 甲基甲基 H(CH2)3H 甲基甲基 H(CH2)3H 甲基乙基 H(CH2)3H H 正丙基 H(CH2)4H H 甲基 H(CH2)4H H 乙基 甲基(CH2)3H H 正己基 甲基 式IE，其中Z是式ZE的側(cè)鏈基R1Z5Z6Z7甲基HH H甲基H3-甲基 H甲基H6-甲基 H甲基H5-叔丁基H甲基H5-甲基 6-甲基甲基H5-甲氧基H甲基H4-COOH H甲基H4-氯H甲基H5-氯H乙基H5-溴6-溴正丙基 H5-硝基 H正丁基 H6-硝基 H甲基甲基 3-甲基 H甲基甲基 6-甲基 H甲基甲基 5-叔丁基H甲基甲基 5-甲基 6-甲基甲基甲基 5-甲氧基H甲基甲基 4-COOH H甲基甲基 4-氯H甲基甲基 5-氯H甲基甲基 5-溴6-溴甲基甲基 6-硝基 H甲基正丙基 H H甲基正丙基 3-甲基 H甲基正丙基 6-甲基 H甲基正丙基 5-叔丁基H甲基正丙基 5-甲基 6-甲基甲基正丙基 5-甲氧基H甲基正丙基 4-COOH H甲基正丙基 4-氯H甲基正丙基 5-氯H甲基正丙基5-溴 6-溴甲基正丙基6-硝基H 式IE，其中Z是式ZH的側(cè)鏈基R1D4Z1甲基CH2甲基甲基O-CH2甲基甲基CH2乙基甲基CH2正丙基乙基(CH2)2H正丙基 (CH2)2甲基正丁基 (CH2)2乙基甲基(CH2)3H甲基(CH2)3甲基甲基CH2CF3實(shí)施例23(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-(S)基}乙酸23A.(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯將(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸在甲醇(200毫升)中所形成的溶液用對(duì)甲苯磺酸(0.8克)處理，并在25℃攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，過濾收集(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯，熔點(diǎn)116.5℃-117.6℃。23B.(E)-6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯將(E)6-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(8.61克)和咪唑(3.5克)在二甲基甲酰胺(40毫升)中所形成的溶液用叔丁基二甲基氯甲硅烷(4.50克)處理，并在25℃攪拌14小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入冰水中，以乙醚萃取。以硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到(E)6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯。23C.2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)乙醛在-70℃，用過量Oxone處理(E)6-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸甲酯(10.6克)在二氯甲烷(150毫升)，甲醇(150毫升)和吡啶(5毫升)中所形成的溶液。反應(yīng)混合物以二甲基硫醚(20毫升)驟冷，并在25℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入1N硫酸氫鈉水溶液中。以1∶1的乙酸乙酯∶己烷加以萃取，進(jìn)行硅膠色譜純化，得到2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)乙醛，熔點(diǎn)90.9℃-91.6℃。23D.dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-羥基-1-基〕環(huán)戊-1-烯將1-溴環(huán)戊烯(21.4克)在四氫呋喃(100毫升)中所形成的溶液在30分鐘內(nèi)加入到鎂(3.62克)在四氫呋喃(30毫升)中所形成的溶液中。此反應(yīng)混合物回流15分鐘，然后以四氫呋喃稀釋，使得最后的體積為200毫升。在-65℃將此Grignard試劑(31毫升)加入到2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)乙醛在四氫呋喃(100毫升)中所形成的溶液中，40分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入氯化銨水溶液中，以乙醚加以萃取，得到的油狀物在叔丁基甲基醚/己烷中重結(jié)晶，得到dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-羥基-1-基〕環(huán)戊-1-烯，熔點(diǎn)為129.5℃到132℃。23E.環(huán)戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)甲酮將二甲亞砜(3毫升)在二氯甲烷(100毫升)中所形成的溶液冷卻到-60℃，并用三氟乙酸酐(4毫升)加以處理，然后在5分鐘內(nèi)加入dl-1-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-羥基-1-基〕環(huán)戊-1-烯(4.1克)在二氯甲烷(14毫升)中所形成的溶液，并在-60℃攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(11毫升)，將反應(yīng)混合物加熱到20℃，加入水(aqueousworkup)，以二氯甲烷予以萃取，蒸去溶劑，殘余物從叔丁基甲基醚中結(jié)晶，得到環(huán)戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)甲酮，熔點(diǎn)128.2℃-129.4℃。23F.(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-環(huán)戊烯基-1-羥基乙烷以(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并〔1，2-c〕(1，3，2)oxazabo-role(3毫升)的1M的甲苯溶液處理環(huán)戊基(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基甲基)甲酮(4.2克)。在真空中蒸去甲苯，加入2毫升二氯甲烷。反應(yīng)混合物冷卻至-30℃，并在45分鐘內(nèi)分三次加入硼烷/二甲硫醚(0.33毫升)，反應(yīng)混合物在-30℃攪拌16小時(shí)，加入1M氯化氫/乙醚(3毫升)予以驟冷。加入甲苯(10毫升)，過濾溶液，以乙醚(200毫升)加以稀釋，用鹽酸水溶液，碳酸氫鈉水溶液和鹽水予以洗滌，蒸干，得到的油狀物用硅膠色譜予以純化，得到(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-環(huán)戊烯基-1-羥基乙烷。該產(chǎn)物進(jìn)一步在叔丁基甲基醚中結(jié)晶純化，得到對(duì)映異構(gòu)體過量97.8％的物質(zhì)(chiracel OD-H，8515的己烷∶異丙醇，0.8毫升/分，較短的8.3分鐘，較長的9.2分鐘)。23G.(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)偏亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯將(S)-2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-1-環(huán)戊烯基-1-羥基乙烷(2.8克)，新戊酸(0.1克)和原乙酸三乙酯(125毫升)的混合物加熱到138℃。2.5小時(shí)后，加入更多的新戊酸(65毫克)，并使反應(yīng)持續(xù)1個(gè)多小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，在真空中除去過量的原乙酸三乙酯，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(20％的乙酸乙酯/己烷)，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯。23H.(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯將(S)(E)-2-{2-〔2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯(1.24克)在四氫呋喃(8毫升)中所形成的溶液冷卻到0℃，以1M四丁基氟化銨(在3毫升的四氫呋喃中)進(jìn)行處理。5分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。干燥萃取物，蒸干，殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜分離(20％的乙酸乙酯/乙烷)，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯，熔點(diǎn)95.0-95.7℃。10I.(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸用氫氧化鋰(1.6克)處理(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸乙酯(0.4克)于甲醇(20毫升)和水(20毫升)中所形成的混合物。將反應(yīng)混合物在65℃加熱2小時(shí)，然后予以冷卻。在真空中除去甲醇，殘留物用過量的1M硫酸氫鈉處理。以乙酸乙酯萃取，接著干燥和蒸發(fā)，得到的殘留物在三丁基甲基醚中重結(jié)晶，得到(S)(E)-2-{2-〔2-(1，3-二氫-6-乙基-4-羥基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基}乙酸，熔點(diǎn)168.2-169.3℃，異構(gòu)體過量96.4％(Chiracel AD，85∶15的己烷∶異丙醇，0.1％三氟乙酸，0.8毫升/分，較短12.6分鐘，較長13.5分鐘)。實(shí)施例24該實(shí)施例說明制備典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的口服藥物制劑。成分每片含量(毫克)活性化合物 200經(jīng)噴霧干燥的乳糖148硬脂酸鎂 2混合以上成分，裝入硬殼凝膠膠囊。
其它式I化合物，例如實(shí)施例15到23中所所制得的，可在制備該實(shí)施例的口服制劑中用作活性化合物。實(shí)施例25該實(shí)施例說明制備另一種典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的口服藥物制劑。成分 每片含量(毫克)活性化合物 400玉米淀粉 50克卡素鈉 25乳糖120硬脂酸鎂 5徹底混合以上成分，壓成單個(gè)劃線(single scored)的片劑。
其它式I化合物，例如實(shí)施例15到23中所所制得的，可在制備該實(shí)施例的口服制劑中用作活性化合物。實(shí)施例26該實(shí)施例說明制備典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的藥物制劑。
制備含以下成分的口服懸浮劑。成分 含量活性化合物1.0克富馬酸0.5克氯化鈉2.0克對(duì)羥苯甲酸甲酯0.15克對(duì)羥苯甲酸丙酯0.05克顆粒糖25.5克山梨糖醇(70％溶液)12.85克Veegum K(Vanderbilt 1.0克Co.)增味劑0.035毫升著色劑0.5毫克蒸餾水加到(q.s to)100毫升其它式I化合物，例如實(shí)施例15到23中所所制得的，可在制備該實(shí)施例的口服制劑中用作活性化合物。實(shí)施例27該實(shí)施例說明制備典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的口服藥物制劑。
制備含以下成分，緩沖到合適pH的注射劑成分 含量活性化合物0.2克乙酸鈉緩沖溶液2.0毫升(0.4M)HCl(1N)或 加至合適的pH氫氧化鈉(1N)水(經(jīng)蒸餾，消毒)加至20毫升其它式I化合物，例如實(shí)施例15到23中所所制得的，可在制備該實(shí)施例的注射劑中用作活性化合物。實(shí)施例28該實(shí)施例說明制備典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的局部給藥的藥物制劑。成分 克活性成分0.2-10Span 60 2Tween 60 2礦物油5凡士林10對(duì)羥苯甲酸甲酯 0.15對(duì)羥苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁基化羥基苯甲 0.01醚)水 加至100邊攪拌邊將除了水之外的所有上述成分混合并加熱到60℃。在60℃邊激烈攪拌邊加入足量的水，以使成分乳化，然后再加入水使總量達(dá)到100克。
其它式I化合物，例如實(shí)施例15到23中所所制得的，可在制備該實(shí)施例的局部給藥制劑中用作活性化合物。實(shí)施例29該實(shí)施例說明制備典型的含式I活性化合物例如(E)6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸的藥物制劑。
制備含以下成分，總量為2.5g的栓劑活性化合物500毫克witepsol H-15*剩余量(*飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York，N.Y.產(chǎn)品)其它式I化合物，例如實(shí)施例15到23中所所制得的，可在制備該實(shí)施例的栓劑中用作活性化合物。實(shí)施例30采用抑制IMP脫氫酶評(píng)價(jià)活體外測(cè)定治療活性(作為抗發(fā)炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癬和/或免疫抑制劑)此評(píng)價(jià)是采用改進(jìn)后的Anderson J.H.and Sartorelli，A.C.，Jour.Bi-ol.Chem，2434762-4768(1968)所述的方法，其是測(cè)定5′-單磷酸次黃嘌呤核苷(″IMP)被人類II型IMP脫氫酶(“IMPDH”)轉(zhuǎn)變成為5′-黃苷酸(“XMP”)時(shí)形成的NADH(λmax＝340nm，ε340＝6,220M-1cm-1)。
化合物被溶解及稀釋于DMSO，將含有0，0.01，0.10，1.0，10和100μM的反應(yīng)溶液置于一次性甲基丙烯酸塑料比色皿(“紫外線穿透”塑料，徑長1公分1.5毫升容量)中。該溶液(0.5-1毫升)含以下成分0.1M Tris HCl，pH8.0；0.1M KCl；3.0mM EDTA；100微克/毫升BSA；0.05mM IMP；0.10mMNAD；10％DMSO；5-15nM IMPDH(0.003-0,010單位/毫升；一單位酶在40℃于飽和基質(zhì)濃度-200μM IMP和400μM NAD，每分鐘催化劑形成一個(gè)微摩爾NADH)。反應(yīng)在40℃進(jìn)行，并通過加入酶而引發(fā)。麥考酚酸(IC50約0.02μM)作為正對(duì)照組。在紫外/可見分光光度計(jì)340nm處監(jiān)控反應(yīng)10分鐘，收集反應(yīng)速率數(shù)據(jù)。
用Systat程序在Macintosh計(jì)算機(jī)上用下列方程式擬合相對(duì)于對(duì)照組的相對(duì)活性以測(cè)定50％抑制值(IC50)相對(duì)活性(Fraction activity)＝MAX/((X/IC50)n＋1)X為化合物濃度，n代表來自簡單競(jìng)爭(zhēng)抑制模式而引起的數(shù)據(jù)偏差。
在以本方法進(jìn)行測(cè)試時(shí)，本發(fā)明的化合物抑制IMPDH，表明其抗發(fā)炎，抗病毒，抗腫瘤，抗牛皮癬和/或免疫抑制劑的活性。實(shí)施例31采用人類周邊血液淋巴細(xì)胞對(duì)T-及B-細(xì)胞分裂原的響應(yīng)測(cè)定活體外免疫抑制劑活性此方法是對(duì)最初由Greaves，et al.，(“Activation of human T and B lym-phocytes by polyclonal mitogens”Nature，248698-701(1974))所述的方法的改進(jìn)方法。
人類單核細(xì)胞(“PBL”)在Ficoll-Plaque(Pharmacia)中通過密度梯度分離法從肝素化全血液中分離。在沖洗之后，在微量滴定培養(yǎng)皿上以RPMI 1640添加5％胚胎牛血清，青霉素和鏈霉素培養(yǎng)2×105細(xì)胞/井。加入10微克/毫升有PHA(sigma)。在0時(shí)刻將濃度為104到108M的試驗(yàn)物添加到培養(yǎng)液中。共有4組培養(yǎng)物在37℃于濕大氣中在7％二氧化碳中培養(yǎng)72小時(shí)。在最后6小時(shí)加入0.5μCi/井的3H-胸腺核苷。用自動(dòng)收集器將細(xì)胞收集在玻璃纖維過濾器上，以標(biāo)準(zhǔn)閃爍方法測(cè)定放射性活度。用圖形方法測(cè)定分裂素刺激的50％抑制濃度(“IC50”)。
用本方法試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明化合物顯示出免疫抑制劑活性。實(shí)施例32使用溶血血小板成形細(xì)胞評(píng)價(jià)測(cè)定活體免疫抑制劑活性此方法是對(duì)“The agar plaque technique for recognizing antibody produc-ing cells”的改進(jìn)，該方法最初是由Jerne et al.，(Cellbound antibodies，Amosand Kaprowski editors(Wistar Institute Press，Philadelphia，1963)，P.109)提出的。
將幾組5到6 C57881/6雄性大鼠用1×108個(gè)羊紅血球細(xì)胞(“SRBC”)敏化，并同時(shí)在水介質(zhì)中用口服劑量形式的試驗(yàn)物進(jìn)行處理。對(duì)照組的動(dòng)物用相同體積的介質(zhì)進(jìn)行處理。植入SRBC 4天后，將脾在一疏松的Ten Broeck均質(zhì)器中打散，測(cè)定被核化的細(xì)胞(WBC)數(shù)目，并將脾細(xì)胞懸浮液以0.5％濃度與SRBD，天竺鼠補(bǔ)充物和瓊脂溶液混合。將上述混合物(0.1毫升)的等份試樣滴于四分的陪替氏培養(yǎng)皿上，以紙片覆蓋。在37℃培養(yǎng)2小時(shí)，以解剖顯微鏡計(jì)數(shù)形成血小斑細(xì)胞(PFC)四周的溶血面積。計(jì)算每一個(gè)鼠脾總的WBC/脾，PFC/脾和PFC/106WBC(“PPM”)。然后比較每個(gè)處理組與介質(zhì)處理的對(duì)照組的幾何平均值。
用本方法進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，本發(fā)明的化合物顯示免疫抑制劑活性。
雖然參考特定的具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但熟知本領(lǐng)域的人士應(yīng)該知道在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可對(duì)本發(fā)明作各種改變，相對(duì)應(yīng)物可被代替。除些之外，可對(duì)本發(fā)明的目的，精神和范圍進(jìn)行許多修正以適應(yīng)具體情況，材料，材料組合物，方法，方法步驟。所有此類修正都在所附權(quán)利要求范圍中。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物 其中R1為氫或低級(jí)烷基；R2為氫、低級(jí)烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3；其中R3為氫、低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R4為氫、低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R5為氫、低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R6為低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；及R7為低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，低級(jí)烯基，-C≡C-R8，烯丙基，CHO或CH2OR9；其中R8為氫或低級(jí)烷基，及R9為氫或4-甲氧基芐基；Z為選自式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH的側(cè)鏈 其中Z1為氫，低級(jí)烷基，鹵素或CF3；Z2為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳基或CH2-Z13，其中Z13為芳基或雜芳基；Z3為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)烷氧基，苯基或-S(O)mZ12，其中Z12為低級(jí)烷基，m為0，1或2；Z4為氫，低級(jí)烷基或苯基；或Z3和Z4與其所連接的碳形成3到5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和G為OH，低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n為1到6的整數(shù)，G1為氫或低級(jí)烷基，G2為氫或低級(jí)烷基，和＝G3為4到6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，或者為3-5個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基加上一個(gè)-O-、-S-或-N(G4)-，其中G4為H或低級(jí)烷基；或 其中Z5為氫或低級(jí)烷基；Z8為氫或低級(jí)烷基；D1和D2一起與其相鄰的碳原子形成選擇性取代的飽和或不飽和的、具有3-7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G的定義如上；或 其中Z5、Z8和G的定義如上；或 其中D3為-CH2-或-CH2-CH2-；G的定義同上；或 其中Z6為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，-COOH，-NH2或鹵素；Z7為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；及Z5和G的定義同上；或 其中Z1和G的定義同上；或 其中D3，Z2，Z3，Z4和G的定義同上；或 其中D4為-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-，或-O-CH2-；Z1和G的定義同上；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1中所述的化合物或鹽，其特征在于Z選自式ZA，ZB，ZE和ZH。
3.如權(quán)利要求1中所述的化合物或鹽，其特征在于R1為氫而R2為氫或-C(O)CF3。
4.如權(quán)利要求3中所述的化合物或鹽，其特征在于G為OH。
5.如權(quán)利要求4中所述的化合物或鹽，其中R7為甲基，乙基，乙烯基或環(huán)丙基。
6.如權(quán)利要求3中所述的化合物或鹽，其中G為嗎啉代乙氧基。
7.如權(quán)利要求1中所述的化合物或鹽，其包括單一對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，消旋混合物或非消旋混合物。
8.如權(quán)利要求5中所述的化合物或鹽，其特征在于Z為ZA的側(cè)鏈。
9.如權(quán)利要求8中所述的化合物或鹽，其特征在于Z1為甲基；Z2為氫；Z3為氫；Z4為氫及R7為乙基，即(E)6-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸。
10.如權(quán)利要求4中所述的化合物或鹽，其特征在于Z為式ZB的側(cè)鏈。
11.如權(quán)利要求10中所述的化合物或鹽，其特征在于Z5和X8為H，D1-D2為-(CH2)3-，R2為氫，R7為乙基，也就是(E)-2-〔2-〔2-(4-氨基-1，3-二氫-6-乙基-7-甲基-3-氧異苯并呋喃-5-基)亞乙基〕環(huán)戊-1-基〕乙酸。
12.如權(quán)利要求4中所述的化合物或鹽，其特征在于Z為式ZE的側(cè)鏈。
13.如權(quán)利要求12中所述的化合物或鹽，其特征在于Z5和Z7為氫，Z6為氫或低級(jí)烷基。
14.如權(quán)利要求4中所述的化合物或鹽，其特征在于Z為式ZH的側(cè)鏈。
15.如權(quán)利要求14中所述的化合物或鹽，其特征在于Z1為低級(jí)烷基。
16.如權(quán)利要求15中所述的化合物或鹽，其特征在于D4為-CH2-，-CH2-CH2-或-OCH2-。
17.一種藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的無毒性賦形劑和有效治療量的如權(quán)利要求1中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.一種治療哺乳動(dòng)物免疫，炎癥，腫瘤，增殖，病毒和牛皮癬疾病的方法，包括向需要此種治療的哺乳動(dòng)物施用一有效治療量的如權(quán)利要求1中所述的化合物或鹽。
19.一種制備下式化合物的方法 其中R1為氫或低級(jí)烷基；R2為氫、低級(jí)烷基、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-CO2R6或-SO2R3；其中R3為氫、低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R4為氫、低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R5為氫、低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；R6為低級(jí)烷基或選擇性地取代的苯基；及R7為低級(jí)烷基，環(huán)烷基，氟乙烯基，二氟乙烯基，三氟乙烯基，低級(jí)烯基，-C≡C-R8，烯丙基，CHO或CH2OR9；其中R8為氫或低級(jí)烷基，及R9為氫或4-甲氧基芐基；Z為選自式ZA，ZB，ZC，ZD，ZE，ZF，ZG和ZH的側(cè)鏈 其中Z1為氫，低級(jí)烷基，鹵素或CF3；Z2為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，芳基或CH2-Z13，其中Z13為芳基或雜芳基；Z3為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)烷氧基，苯基或-S(O)mZ12，其中Z12為低級(jí)烷基，m為O，1或2；Z4為氫，低級(jí)烷基或苯基；或Z3和Z4與其所連接的碳形成3到5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；和G為OH，低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷基，NG1G2，O-(CH2)n-NG1G2，或O-(CH2)n-N＝G3，其中n為1到6的整數(shù)，G1為氫或低級(jí)烷基，G2為氫或低級(jí)烷基，和＝G3為4到6個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基，或者為3-5個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基加上一個(gè)-O-、-S-或-N(G4)-，其中G4為氫或低級(jí)烷基；或 其中Z5為氫或低級(jí)烷基；Z8為氫或低級(jí)烷基；D1和D2一起與其相鄰的碳原子形成選擇性取代的飽和或不飽和的、具有3-7個(gè)原子的碳環(huán)或雜環(huán)；G的定義如上；或 其中Z5、Z8和G的定義如上；或 其中D3為-CH2-或-CH2-CH2-；G的定義同上；或 其中Z6為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，-COOH，-NH2或鹵素；Z7為氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵素；及Z5和G的定義同上；或 其中Z1和G的定義同上；或 其中D3，Z2，Z3，Z4和G的定義同上；或 其中D4為-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-，或-O-CH2-Z1和G的定義同上；或其藥學(xué)上可接受的鹽。其包括(a)將G為低級(jí)烷基的式I化合物水解成為G為-OH的式I化合物；或(b)將R2為保護(hù)基的式I化合物去保護(hù)，形成R2為-CHOH的式I化合物；或(c)將R2為-CHOH的式I化合物氧化成為R2為-CHO的式I化合物；或(d)將R2為乙烯基或烯基的式I化合物還原成為R2為烷基，但不為甲基的式I化合物；或(e)將G為OH的式I化合物酯化成為G為低級(jí)烷氧基，低級(jí)硫代烷基，-NG1G2，O-(CH2)2-NG1G2，或O-(CH2)2-N＝G3的式I化合物；或(f)將式I的游離化合物轉(zhuǎn)化成為式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；或(g)將式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成為式I的游離化合物；或(h)將式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽轉(zhuǎn)化成為另一種式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明揭示的式(I)的麥考酚酸衍生物是治療由麥考酚酸和/或麥考酚酸嗎啉代乙酯(mycophenolate mofetil)表示的疾病的有效治療劑和其它免疫抑制劑。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1141632SQ95191712
公開日1997年1月29日 申請(qǐng)日期1995年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月18日
發(fā)明者D·R·阿蒂斯, T·R·埃爾沃西, R·C·霍利, D·G·拉和德, D·J·小摩根斯, P·H·納爾遜, J·W·小帕特森, E·B·蕭格倫, D·B·史密斯, A·M·沃爾托茲, R·J·韋克特, A·C·加西亞, M·F·澤圖茲, F·F·安德雷德, M·T·L·赫能茲, F·X·T·莫拉, T·A·T·馬丁 申請(qǐng)人:森德克斯(美國)股份有限公司