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      制備5α-孕烷衍生物的方法

      文檔序號(hào):3533261閱讀:117來源:國知局
      專利名稱:制備5α-孕烷衍生物的方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及用作角鯊胺(SQUALAMINE)的合成中間體的5α-孕烷衍生物的制備方法。
      背景技術(shù)
      角鯊胺是由式(VIII) 所代表的化合物,據(jù)報(bào)道其顯示針對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌、革蘭氏陰性細(xì)菌、真菌等的強(qiáng)抗菌活性,以及抗癌活性,并且作為新的抗生素引起注意。
      常規(guī)地,角鯊胺從狗鯊(dogfish)的肝中提取。然而,鑒于其0.001-0.002wt%的極低含量和低提取效率,已經(jīng)研究了各種化學(xué)合成方法。特別地,已知由式(VI) 表示的(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO01/79255,OrganicLetters,第2卷,第2921頁(2000))和由式(IX)
      所代表的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO03/51904)是可以在相對(duì)較少步驟中轉(zhuǎn)化為角鯊胺的有用的合成中間體。
      常規(guī)地,作為(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備方法,已經(jīng)開發(fā)了包括在液氨中使用不少于30當(dāng)量的金屬鋰使(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮進(jìn)行所謂的Birch還原以在5-位上立體選擇性還原到α形式的方法(WO01/79255),包括在液氨中使用10當(dāng)量的金屬鋰,使(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基孕烷-1,4-二烯-3-酮進(jìn)行Birch還原的方法(WO02/20552)等。
      此外,作為(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備方法,已知包括以如上述產(chǎn)生(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的相同方式還原(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基孕烷-1,4-二烯-3-酮,并接著用叔-丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)保護(hù)所述化合物在21位上的羥基基團(tuán)的方法(WO03/51904)。

      發(fā)明內(nèi)容
      然而上述方法的產(chǎn)率最高是71%,考慮到孕烷衍生物是昂貴的原材料的事實(shí),所述方法不能被視為優(yōu)選的制備方法,但是在其工業(yè)實(shí)施之前,具有改善的空間。
      因此,本發(fā)明的目的是提供有效制備用作角鯊胺的合成中間體的(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮,和(20S)-7α,2 1-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮衍生物的方法,其中在21-位和/或7-位上的羥基基團(tuán)用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù),其包括立體選擇性地將(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基孕烷-1,4-二烯-3-酮衍生物或(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮衍生物還原為5α形式,接著,當(dāng)需要時(shí),去除5α形式的羥基-保護(hù)基。
      在前述常規(guī)反應(yīng)中,被立體選擇性地轉(zhuǎn)化為5α形式的酮衍生物獲自作為原料化合物的不飽和的酮,所述酮在4-和5-位上至少具有碳-碳雙鍵,其對(duì)應(yīng)于所謂的將不飽和的酮轉(zhuǎn)化為飽和的酮的部分還原。然而,按照常規(guī)反應(yīng),已經(jīng)闡明的是由于副反應(yīng),飽和的酮進(jìn)一步還原以得到醇形式。為了抑制這種副反應(yīng),重要的是以接近當(dāng)量數(shù)的量使用還原劑進(jìn)行所述反應(yīng),這是部分還原所必需的。然而,在常規(guī)反應(yīng)中,使用大量過量的金屬鋰。
      本發(fā)明人已經(jīng)集中研究了常規(guī)方法低產(chǎn)率的原因并且發(fā)現(xiàn)因?yàn)榱u基基團(tuán)存在于原材料孕烷衍生物的21-位上,即,因?yàn)樽鳛檫€原劑的金屬鋰由于存在于21-位上的高反應(yīng)性伯羥基基團(tuán)而分解從而失去還原能力,使用過量的金屬鋰是不可避免的,并且由于伯羥基基團(tuán)還在還原反應(yīng)中充當(dāng)質(zhì)子給予體,其又進(jìn)一步促進(jìn)所述反應(yīng),副產(chǎn)出醇形式。
      基于這樣的發(fā)現(xiàn),使用其中21-位上的羥基基團(tuán)被保護(hù)起來的化合物作為原料化合物進(jìn)行還原反應(yīng)。結(jié)果,抑制了由于羥基基團(tuán)造成的還原劑的分解和作為質(zhì)子給予體的作用。此外,最近發(fā)現(xiàn),在該反應(yīng)中,在(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基孕烷-1,4-二烯-3-酮衍生物的4,5-位上的碳-碳雙鍵的還原反應(yīng)顯著快于在1,2-位上的碳-碳雙鍵的還原反應(yīng)?;谶@樣的發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)以還原量用還原劑進(jìn)行的還原反應(yīng)使酮衍生物被立體選擇性地以總共兩種化合物的高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為作為5α-飽和的酮形式和5α-1-烯-3-酮形式的混合物的5α形式,所述還原量足以大部分完成在4,5-位上的碳-碳雙鍵的還原,而部分留下在1,2-位上的碳-碳雙鍵。
      而且,本發(fā)明人已經(jīng)集中研究發(fā)現(xiàn),在根據(jù)5α-飽和的酮形式和5α-1-烯-3-酮形式的混合物所具有的每個(gè)羥基-保護(hù)基的需要去保護(hù)后,通過還原其中的5α-1-烯-3-酮形式的1,2-位的碳-碳雙鍵,目標(biāo)5α-飽和的酮形式可以以高產(chǎn)率形成,同時(shí)顯著抑制飽和的酮的還原。結(jié)果,可以減少所用的還原劑的量,可以抑制副反應(yīng)并且可以增加目的5α-孕烷衍生物的產(chǎn)率,因此解決了常規(guī)方法的問題。
      因此,本發(fā)明提供下列。
      (1)一種制備由式(II)
      表示的5α-孕烷衍生物(在下文有時(shí)在本說明書中被稱為化合物(II))和由式(III) 表示的5α-孕烷衍生物(在下文有時(shí)在本說明書中稱為化合物(III))的混合物的方法,在所述式(II)中R11和R12分別獨(dú)立地是氫原子或羥基保護(hù)基,在所述式(III)中,R11和R12如上定義,所述方法包括使由式(I) 表示的孕烷衍生物(在下文,有時(shí)在本說明書中被稱為化合物(I))與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下進(jìn)行反應(yīng),在所述式(I)中,R1是羥基-保護(hù)基,R2是氫原子或羥基-保護(hù)基。
      (2)上述提及的(1)的方法,其中R2和R12是氫原子。
      (3)上述提及的(2)的方法,其中R1和R11是具有三個(gè)相同的或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基團(tuán),所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組任選地具有取代基的烷基基團(tuán),任選地具有取代基的芳基基團(tuán),任選地具有取代基的烷氧基基團(tuán),和任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)。
      (4)上述提及的(3)的方法,其中R1和R11是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
      (5)上述提及的(1)-(4)的任一個(gè)的方法,其中所述金屬是堿金屬。
      (6)上述提及的(5)的方法,其中所述堿金屬是鋰。
      (7)一種制備由式(VI) 表示的(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(在下文有時(shí)在本說明書中稱為化合物(VI))和由式(VII) 表示的(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(在下文有時(shí)在本說明書中稱為化合物(VII))的混合物的方法,所述方法包括下列步驟(a)使化合物(I)與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下反應(yīng)從而得到由式(IV) 表示的5α-孕烷衍生物(在下文,有時(shí)在本說明書中被稱為化合物(IV))和由式(V)
      表示的5α-孕烷衍生物(在下文,有時(shí)在本說明書中被稱為化合物(V))的混合物,在所述式(IV)中,R21是羥基-保護(hù)基,R22是氫原子或羥基-保護(hù)基,在所述式(V)中,R21和R22如上定義;和(b)去除通過前述步驟獲得的混合物的羥基-保護(hù)基。
      (8)上述提及的(7)的方法,其中R2和R22是氫原子。
      (9)上述提及的(8)的方法,其中R1和R21是如上定義的三取代的甲硅烷基基團(tuán)。
      (10)上述提及的(9)的方法,其中R1和R21是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
      (11)上述提及的(7)-(10)的任一項(xiàng)的方法,其中所述金屬是堿金屬。
      (12)上述提及的(11)的方法,其中所述堿金屬是鋰。
      按照本發(fā)明,通過使用其中在21-位的羥基基團(tuán)被保護(hù)的化合物作為原料化合物來立體選擇性地還原孕烷-1,4-二烯衍生物以制備5α-孕烷衍生物,所述反應(yīng)可以使用減少量的還原劑來進(jìn)行。此外,由于本發(fā)明的方法包括使用比常規(guī)量更少的量的還原劑的還原,可以抑制由于副反應(yīng)造成的醇形式的產(chǎn)生。而且,通過2步還原處理,可以以高產(chǎn)率生產(chǎn)用作角鯊胺的合成中間體的5α-孕烷衍生物,所述2步還原處理包括進(jìn)一步僅還原化合物(V)或化合物(VII)的1,2-位上的碳-碳雙鍵,其保持在還原反應(yīng)中沒有被完全還原的獲得的產(chǎn)物中。按照本發(fā)明的方法,如在常規(guī)方法中的過量使用還原劑變得不必要,這又消除了副反應(yīng)并且提供有益的經(jīng)濟(jì)效果。
      本發(fā)明的最佳實(shí)施方式1.符號(hào)的解釋在前述的式中,只要其充當(dāng)羥基-保護(hù)基,由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基-保護(hù)基可以是任何基團(tuán),并且例如可以提及任選地具有取代基的烷基基團(tuán);任選地具有取代基的?;鶊F(tuán)(例如,甲酰基基團(tuán),任選地具有取代基的烷基羰基基團(tuán),任選地具有取代基的鏈烯基羰基基團(tuán),任選地具有取代基的芳基羰基基團(tuán)等);任選地具有取代基的烷氧基羰基基團(tuán);任選地具有取代基的芳氧基羰基基團(tuán);氨基甲?;鶊F(tuán)(例如其中所述氮原子任選地由任選地具有取代基的烷基基團(tuán)或任選地具有取代基的芳基基團(tuán)取代的氨基甲?;?;三取代的甲硅烷基基團(tuán)(所述三-取代的甲硅烷基基團(tuán)具有三個(gè)相同的或不同的取代基,所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組中任選地具有取代基的烷基基團(tuán),任選地具有取代基的芳基基團(tuán),任選地具有取代基的烷氧基基團(tuán)和任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán));等。
      作為由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基-保護(hù)基的烷基基團(tuán);作為酰基基團(tuán)的部分的烷基基團(tuán)和作為?;鶊F(tuán)任選地具有的取代基的烷基基團(tuán);作為烷氧基羰基基團(tuán)的部分的烷基基團(tuán);作為氨基甲?;鶊F(tuán)任選地具有的取代基的烷基基團(tuán);三-取代的甲硅烷基基團(tuán)具有的烷基基團(tuán),作為三取代-的甲硅烷基基團(tuán)具有的烷氧基基團(tuán)的部分的烷基基團(tuán),和作為三取代的甲硅烷基基團(tuán)所具有芳基基團(tuán)和芳氧基基團(tuán)任選地具有的取代基的烷基基團(tuán),可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的,并且優(yōu)選地具有1-12個(gè),更優(yōu)選地1-8個(gè)碳原子。作為這樣的烷基基團(tuán),可以提及例如甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、丙基基團(tuán)、異丙基基團(tuán)、丁基基團(tuán)、異丁基基團(tuán)、叔丁基基團(tuán)、己基基團(tuán)、辛基基團(tuán)、十二烷基基團(tuán)、環(huán)戊基基團(tuán)、環(huán)己基基團(tuán)等。
      上述提及的烷基基團(tuán)任選地具有取代基。盡管沒有特別限制取代基的數(shù)目,1-6是優(yōu)選的,并且當(dāng)數(shù)目是兩個(gè)或更多時(shí),所述取代基可以是相同的或不同的。作為這樣的取代基,可以提及例如具有6-12個(gè),優(yōu)選地具有6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳基基團(tuán),諸如苯基基團(tuán),甲苯基基團(tuán),甲氧基苯基基團(tuán),硝基苯基基團(tuán),萘基基團(tuán),芴基基團(tuán)等;具有2-12,優(yōu)選地2-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的鏈烯基基團(tuán),諸如乙烯基基團(tuán)等;具有1-12個(gè),優(yōu)選地具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基基團(tuán)(所述烷氧基基團(tuán)可以與作為羥基-保護(hù)基的烷基基團(tuán)一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)(例如,四氫吡喃環(huán),四氫呋喃環(huán)等)),諸如甲氧基基團(tuán),乙氧基基團(tuán),丙氧基基團(tuán),異丙氧基基團(tuán),丁氧基基團(tuán),異丁氧基基團(tuán),叔丁氧基基團(tuán),己氧基基團(tuán),辛氧基基團(tuán),十二烷氧基基團(tuán),環(huán)戊氧基基團(tuán),環(huán)己氧基基團(tuán)等;具有7-12個(gè),優(yōu)選地7-11個(gè)碳原子的芳烷氧基基團(tuán)諸如芐氧基基團(tuán)等;具有2-12個(gè),優(yōu)選地2-8個(gè)碳原子的鏈烯氧基基團(tuán)諸如烯丙氧基基團(tuán)等;具有6-12個(gè),優(yōu)選地6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)諸如苯氧基基團(tuán),萘氧基基團(tuán)等;等。
      作為由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基-保護(hù)基的酰基基團(tuán)的部分的鏈烯基基團(tuán),和作為?;鶊F(tuán)任選地具有的取代基的鏈烯基基團(tuán);作為芳氧基羰基基團(tuán)任選地具有的取代基的鏈烯基基團(tuán);和作為三-取代的甲硅烷基具有的芳基基團(tuán),烷氧基基團(tuán)和芳氧基基團(tuán)任選地具有的取代基的鏈烯基基團(tuán)可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的,并且優(yōu)選地具有2-12個(gè),更優(yōu)選地2-8個(gè)碳原子。作為這樣的鏈烯基基團(tuán),可以提及例如乙烯基基團(tuán),1-甲基乙烯基基團(tuán),1-丙烯基基團(tuán),1-辛烯基基團(tuán),1-十二碳烯基基團(tuán),1-環(huán)戊烯基基團(tuán),1-環(huán)己烯基基團(tuán)等。
      上述提及的鏈烯基基團(tuán)任選地具有取代基。盡管沒有特別限制取代基的數(shù)目,1-6個(gè)是優(yōu)選的,并且當(dāng)所述數(shù)目是兩個(gè)或更多時(shí),所述取代基可以是相同的或不同的。作為這樣的取代基,例如可以提及具有6-12個(gè),優(yōu)選地具有6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳基基團(tuán),諸如苯基基團(tuán),甲苯基基團(tuán),甲氧基苯基基團(tuán),硝基苯基基團(tuán),萘基基團(tuán),芴基基團(tuán)等;具有1-12個(gè),優(yōu)選地具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基基團(tuán)諸如甲氧基基團(tuán),乙氧基基團(tuán),丙氧基基團(tuán),異丙氧基基團(tuán),丁氧基基團(tuán),異丁氧基基團(tuán),叔丁氧基基團(tuán),己氧基基團(tuán),辛氧基基團(tuán),十二烷氧基基團(tuán),環(huán)戊氧基基團(tuán),環(huán)己氧基基團(tuán)等;具有7-12個(gè),優(yōu)選地7-11個(gè)碳原子的芳烷氧基基團(tuán)諸如芐氧基基團(tuán)等;具有2-12個(gè),優(yōu)選地2-8個(gè)碳原子的鏈烯氧基基團(tuán)諸如烯丙氧基基團(tuán)等;具有6-12個(gè),優(yōu)選地6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)諸如苯氧基基團(tuán),萘氧基基團(tuán)等;等。
      作為由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基-保護(hù)基的?;鶊F(tuán)的部分的芳基基團(tuán),和作為酰基基團(tuán)任選地具有的取代基的芳基基團(tuán);作為芳氧基羰基基團(tuán)的部分的芳基基團(tuán)和作為芳氧基羰基基團(tuán)任選地具有的取代基的芳基基團(tuán);作為氨基甲酰基基團(tuán)任選地具有的取代基的芳基基團(tuán);三取代的甲硅烷基具有的芳基基團(tuán),作為三取代的甲硅烷基基團(tuán)具有的芳氧基基團(tuán)的部分的芳基基團(tuán),和作為三取代的甲硅烷基基團(tuán)具有的芳基基團(tuán)、烷氧基基團(tuán)和芳氧基基團(tuán)任選地具有的取代基的芳基基團(tuán),優(yōu)選地具有6-10個(gè)碳原子,并且可以提及例如,苯基基團(tuán),萘基基團(tuán)等。
      上述提及的芳基基團(tuán)任選地具有取代基。盡管沒有特別限制取代基的數(shù)目,1-6是優(yōu)選的,并且當(dāng)所述數(shù)目是兩個(gè)或更多時(shí),所述取代基可以是相同的或不同的。作為這種取代基,可以提及例如,具有1-12個(gè),優(yōu)選地1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)諸如甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、丙基基團(tuán)、異丙基基團(tuán)、丁基基團(tuán)、異丁基基團(tuán)、叔-丁基基團(tuán)、己基基團(tuán)、辛基基團(tuán)、十二烷基基團(tuán)、環(huán)戊基基團(tuán)、環(huán)己基基團(tuán)等;具有1-12個(gè),優(yōu)選地1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基基團(tuán)諸如甲氧基基團(tuán)、乙氧基基團(tuán)、丙氧基基團(tuán)、異丙氧基基團(tuán)、丁氧基基團(tuán)、異丁氧基基團(tuán)、叔丁氧基基團(tuán)、己氧基基團(tuán)、辛氧基基團(tuán)、十二烷氧基基團(tuán)、環(huán)戊氧基基團(tuán)、環(huán)己氧基基團(tuán)等;具有1-12個(gè),優(yōu)選地1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀酰氧基基團(tuán)諸如甲酰氧基基團(tuán)、乙酰氧基基團(tuán)、丙酰氧基基團(tuán)、丁酰氧基基團(tuán)、異丁酰氧基基團(tuán)、戊酰氧基基團(tuán)、異戊酰氧基基團(tuán)、新戊酰氧基基團(tuán)、己酰氧基基團(tuán)、辛酰氧基基團(tuán)、十二烷酰氧基基團(tuán)、環(huán)戊烷羰氧基基團(tuán)、環(huán)己烷羰氧基基團(tuán)、苯甲酰氧基基團(tuán)、甲氧基苯甲酰氧基基團(tuán)、硝基苯甲酰氧基基團(tuán)等;硝基基團(tuán);氰基基團(tuán)等。
      在由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基保護(hù)基中,任選地具有取代基的烷基基團(tuán)的具體實(shí)例包括甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、叔丁基基團(tuán)、甲氧基甲基基團(tuán)、叔丁氧基甲基基團(tuán)、芐氧基甲基基團(tuán)、2-四氫吡喃基基團(tuán)、2-四氫呋喃基基團(tuán)、1-乙氧基乙基基團(tuán)、1-芐氧基乙基基團(tuán)、芐基基團(tuán)、對(duì)甲氧基芐基基團(tuán)、對(duì)-硝基芐基基團(tuán)、三苯甲基基團(tuán)等,其中優(yōu)選甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、甲氧基甲基基團(tuán)、2-四氫吡喃基基團(tuán)、2-四氫呋喃基基團(tuán)和1-乙氧基乙基基團(tuán)。
      在由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中,?;鶊F(tuán)的具體實(shí)例包括甲?;鶊F(tuán)、乙酰基基團(tuán)、丙?;鶊F(tuán)、丁酰基基團(tuán)、異丁酰基基團(tuán)、戊?;鶊F(tuán)、異戊?;鶊F(tuán)、新戊?;鶊F(tuán)、己?;鶊F(tuán)、辛酰基基團(tuán)、十二烷?;鶊F(tuán)、環(huán)戊烷羰基基團(tuán)、環(huán)己烷羰基基團(tuán)、甲氧基乙酰基基團(tuán)、巴豆?;鶊F(tuán)、肉桂?;鶊F(tuán)、苯基乙?;鶊F(tuán)、苯氧基乙?;鶊F(tuán)、苯甲酰基基團(tuán)、甲氧基苯甲酰基團(tuán)、硝基苯甲?;鶊F(tuán)等,其中優(yōu)選甲?;鶊F(tuán)、乙?;鶊F(tuán)、丙?;鶊F(tuán)和新戊?;鶊F(tuán)。
      在由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中,任選地具有取代基的烷氧基羰基的具體實(shí)例包括甲氧基羰基基團(tuán)、乙氧基羰基基團(tuán)、丙氧基羰基基團(tuán)、異丙氧基羰基基團(tuán)、丁氧基羰基基團(tuán)、異丁氧基羰基基團(tuán)、叔丁氧基羰基基團(tuán)、己氧基羰基基團(tuán)、辛氧基羰基基團(tuán)、十二烷氧基羰基基團(tuán)、環(huán)戊氧基羰基基團(tuán)、環(huán)己氧基羰基基團(tuán)、芐氧基羰基基團(tuán)、對(duì)甲氧基芐氧基羰基基團(tuán)、芴基甲氧基羰基基團(tuán)、對(duì)硝基芐氧基羰基基團(tuán)、烯丙氧基羰基基團(tuán)等,其中優(yōu)選甲氧基羰基基團(tuán)、乙氧基羰基基團(tuán)、異丁氧基羰基基團(tuán)和烯丙氧基羰基基團(tuán)。
      在由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中,任選地具有取代基的芳氧基羰基基團(tuán)的具體實(shí)例包括苯氧基羰基基團(tuán)、對(duì)硝基苯氧基羰基基團(tuán)等,其中優(yōu)選苯氧基羰基基團(tuán)。
      在由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中,氨基甲酰基基團(tuán)的具體實(shí)例包括氨基甲?;鶊F(tuán),其中氮原子具有的任何氫原子被例如下列各項(xiàng)任選地取代具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基基團(tuán)諸如甲基基團(tuán)、乙基基團(tuán)、丙基基團(tuán)、異丙基基團(tuán)、丁基基團(tuán)、異丁基基團(tuán)、叔丁基基團(tuán)、己基基團(tuán)、辛基基團(tuán)、十二烷基基團(tuán)、環(huán)戊基基團(tuán)、環(huán)己基基團(tuán)等,具有7-12個(gè)碳原子的芳烷基基團(tuán)諸如芐基基團(tuán)等,具有2-12個(gè)碳原子的鏈烯基基團(tuán)諸如烯丙基基團(tuán)等或具有6-10個(gè)碳原子的任選地具有取代基的芳基基團(tuán),諸如苯基基團(tuán)、甲氧基苯基基團(tuán)、萘基基團(tuán)等,等。
      在由R1,R2,R11,R12,R21或R22表示的羥基-保護(hù)基中,三取代的甲硅烷基基團(tuán)的具體實(shí)例包括三甲基甲硅烷基基團(tuán)、三乙基甲硅烷基基團(tuán)、三異丙基甲硅烷基基團(tuán)、二甲基異丙基甲硅烷基基團(tuán)、二乙基異丙基甲硅烷基基團(tuán)、叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)、叔丁基二苯基甲硅烷基基團(tuán)、三芐基甲硅烷基基團(tuán)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基基團(tuán)等,其中優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)、三乙基甲硅烷基基團(tuán)和三異丙基甲硅烷基基團(tuán),并且更優(yōu)選的是叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
      作為R1,R11或R21,優(yōu)選三取代的甲硅烷基基團(tuán),而更優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
      因?yàn)樵诨衔?I)中的7-位上的羥基基團(tuán)由于位阻在與金屬還原劑的反應(yīng)中不活躍并且沒有對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響,其可以進(jìn)行保護(hù)或可以不進(jìn)行保護(hù)。然而,由于可以省略保護(hù)基的引入反應(yīng),其優(yōu)選地不進(jìn)行保護(hù)。因此,作為R2,R12和R22,氫原子是優(yōu)選的。
      2.還原方法和反應(yīng)條件本發(fā)明的從化合物(I)制備化合物(II)和化合物(III)的混合物的方法以及從化合物(I)制備化合物(IV)和化合物(V)的混合物的方法包括使化合物(I)與金屬諸如堿金屬(例如,鋰、鈉、鉀等),堿土金屬(例如,鎂、鈣、鍶、鋇等)等反應(yīng)的步驟。在這些之中,優(yōu)選堿金屬諸如鋰、鈉、鉀等,并且更優(yōu)選鋰。
      沒有對(duì)所用的這些堿金屬或堿土金屬的量進(jìn)行特別限制,只要在化合物(I)的4,5-位上的碳-碳雙鍵的還原幾乎完成并且在化合物(I)的1,2-位上的碳-碳雙鍵可以部分保持。然而,為了顯著抑制酮的還原,該量通常在還原化合物(I)的4,5-位上的碳-碳雙鍵所必需的量的0.8-2.5倍范圍內(nèi)。當(dāng)所用的堿金屬或堿土金屬的量少于該范圍時(shí),在化合物(I)的4,5-位上的碳-碳雙鍵的還原傾向于未完全,并且當(dāng)其大于該范圍時(shí),傾向于發(fā)生副反應(yīng)(例如,酮的還原等)。
      反應(yīng)溫度優(yōu)選地在-100℃到50℃,更優(yōu)選地在-50℃到20℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。盡管反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)條件而變化,從工業(yè)觀點(diǎn)來看,其優(yōu)選地在0.1-20小時(shí),更優(yōu)選地在1-10個(gè)小時(shí)的范圍內(nèi)。
      在存在氨和/或胺的條件下進(jìn)行還原反應(yīng)。胺的種類沒有進(jìn)行特別限制,并且例如,可以提及具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀胺諸如伯胺(例如甲胺,乙胺,異丙胺,丁胺等);仲胺(例如,二甲胺,二乙胺,二異丙胺,吡咯烷,哌啶等);多胺(例如,1,2-乙二胺,二氨基丙烷,N,N’-二甲基乙二胺等);等,其中優(yōu)選氨。
      相對(duì)于化合物(I),所用的氨和/或胺的量優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的1-100倍范圍內(nèi),更優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的3-50倍范圍內(nèi)。
      此外,質(zhì)子給予體的應(yīng)用是反應(yīng)所必需的。盡管沒有特別限制質(zhì)子給予體的種類,可以提及,例如,無機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸、碳酸等,羧酸諸如甲酸、乙酸、苯甲酸等,其銨鹽或胺鹽;水;醇等,其中優(yōu)選醇。作為醇,可以提及例如,具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的醇諸如伯醇(例如,甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-辛醇、1-十二烷醇等);仲醇(例如,2-丙醇、2-丁醇、3-戊醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、2-辛醇等);叔醇(例如,叔丁醇、叔戊醇、2-甲基己醇、1-甲基環(huán)己醇等);多元醇(例如,乙二醇,1,4-丁二醇,2,4-戊二醇,甘油等);等。在這些之中,優(yōu)選叔醇,更優(yōu)選叔丁醇。
      所用的質(zhì)子給予體的量通常在每一個(gè)待還原的碳-碳雙鍵的以摩爾計(jì)的1.5到3倍范圍內(nèi)。
      將質(zhì)子給予體添加到反應(yīng)體系中的時(shí)間選擇沒有被特別限制,并且可以自由地選自,例如包括在化合物(I)與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)之前,將質(zhì)子給予體添加到反應(yīng)體系中的方法,包括在使化合物(I)與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)之后將質(zhì)子給予體添加到反應(yīng)體系中的方法等,其中優(yōu)選前一種方法。
      可以在存在溶劑的情況下,進(jìn)行還原反應(yīng)。只要它們沒有對(duì)所述反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響,沒有對(duì)可用的溶劑進(jìn)行特別限制,并且可以提及例如,醚諸如四氫呋喃,二乙醚,二異丙醚,甲基叔丁基醚,環(huán)戊基甲醚,二甲氧基乙烷,1,4-二噁烷等;飽和的脂族烴諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等;等。在這些之中,優(yōu)選醚諸如四氫呋喃,二乙醚,二異丙醚,甲基叔丁基醚,二甲氧基乙烷,1,4-二噁烷等,更優(yōu)選四氫呋喃。
      當(dāng)使用溶劑時(shí),沒有對(duì)其所用的量進(jìn)行特別地限制。然而,相對(duì)于化合物(I),其優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的1-100倍范圍內(nèi),更優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的3-50倍范圍內(nèi)。
      通過這樣的還原反應(yīng),將化合物(I)立體選擇性地還原從而使在孕烷的5-位上的氫原子具有α構(gòu)型。用于本文時(shí),所謂立體選擇地意為化合物(II)和化合物(III)或化合物(IV)和化合物(V)以比異構(gòu)體更大的量產(chǎn)生,在所述異構(gòu)體中,在孕烷的5-位上的氫原子具有β構(gòu)型。
      沒有對(duì)在還原反應(yīng)后產(chǎn)物的分離和純化的方法進(jìn)行特別地限制,并且可以使用通常用于分離和純化有機(jī)化合物的方法。例如,在提取操作等之后,可以通過濃縮來獲得化合物(II)和化合物(III)的混合物,或化合物(IV)和化合物(V)的混合物。
      在化合物(I)中由R1或R2表示的羥基-保護(hù)基可以與在化合物(II)和化合物(III)的混合物中由R11或R12表示的羥基-保護(hù)基,或在化合物(IV)和化合物(V)的混合物中由R21或R22表示的羥基-保護(hù)基相同或不同。換言之,由R1或R2表示的羥基-保護(hù)基可以任選地通過進(jìn)行還原反應(yīng)(Birch還原反應(yīng))而變化,只要其可以進(jìn)行去保護(hù)。例如,作為還原反應(yīng)的結(jié)果,苯甲?;鶊F(tuán)可以改變?yōu)?,5-環(huán)己二烯羰基基團(tuán)。
      此外,在化合物(I)中由R1或R2表示的羥基-保護(hù)基可以在從化合物(I)中制備化合物(II)和化合物(III)的混合物的步驟中通過進(jìn)行還原反應(yīng)來去除。
      3.羥基-保護(hù)基的去保護(hù)方法和還原條件沒有對(duì)用于去除羥基-保護(hù)基的反應(yīng)條件進(jìn)行特別地限制,并且可以選擇通常根據(jù)保護(hù)基的種類使用的那些來使用。
      例如,在三取代的甲硅烷基基團(tuán)的情形中,化合物(II)和化合物(III)的混合物或化合物(IV)和化合物(V)的混合物與酸或氟化物反應(yīng)以進(jìn)行去保護(hù),對(duì)于所述三取代的甲硅烷基基團(tuán)而言,羥基-保護(hù)基是優(yōu)選的。盡管在下面解釋了該實(shí)施方案,去保護(hù)不限于該實(shí)施方案。
      沒有對(duì)酸的種類進(jìn)行特別地限制,可以提及例如,無機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸、氫氟酸、氫溴酸等;有機(jī)酸諸如乙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等;等。作為氟化物,可以提及例如氟化四丁基銨,氟化鉀,氟化鈉等。
      相對(duì)于原材料而言,所用的酸的量在按mol計(jì)的0.01到10倍范圍內(nèi),更優(yōu)選地在按mol計(jì)的0.1-5倍范圍內(nèi)。
      所用的氟化物的量基于將被去除的在原材料中包含的保護(hù)基的數(shù)目而確定。優(yōu)選地,相對(duì)于一個(gè)保護(hù)基而言,其在按mol計(jì)的1-10倍范圍內(nèi),更優(yōu)選地在按mol計(jì)的1-5倍的范圍內(nèi)。
      去保護(hù)可以在溶劑存在的情況下進(jìn)行。沒有對(duì)可使用的溶劑進(jìn)行特別地限制,只要它們沒有對(duì)反應(yīng)具有不利的影響,并且可以提及,例如醚諸如四氫呋喃,二乙醚,二異丙醚,甲基叔丁醚,環(huán)戊基甲醚,二甲氧基乙烷,1,4-二噁烷等;飽和的脂族烴諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等;等。在這些之中,優(yōu)選醚諸如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、二甲氧基乙烷,1,4-二噁烷等,并且更優(yōu)選四氫呋喃。
      當(dāng)要使用溶劑時(shí),沒有對(duì)其所用的量進(jìn)行特別地限制,但是相對(duì)于原材料而言,優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的1-100倍范圍內(nèi),更優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的3-50倍范圍內(nèi)。
      反應(yīng)溫度優(yōu)選地在-20℃到120℃范圍內(nèi),更優(yōu)選地在0℃-80℃范圍內(nèi)。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選地在0.1-20小時(shí)范圍內(nèi),更優(yōu)選地在1-10小時(shí)范圍內(nèi)。
      沒有對(duì)獲得的產(chǎn)物的分離和純化的方法進(jìn)行特別地限制,并且可以應(yīng)用通常用于分離和純化有機(jī)化合物的方法。例如,在提取操作等后,可以通過濃縮來獲得化合物(VI)和化合物(VII)的混合物。
      4.化合物(II)和化合物(III)的混合物,或化合物(IV)和化合物(V)的混合物的還原在化合物(II)和化合物(III)的混合物中的化合物(III),或在化合物(IV)和化合物(V)的混合物中的化合物(V)可以通過還原在1,2-位上的碳-碳雙鍵來轉(zhuǎn)化為目標(biāo)飽和酮。作為還原方法,可以提及例如使用過渡金屬催化劑的氫化,用氫化物試劑進(jìn)行的還原,如用于從化合物(I)產(chǎn)生化合物(II)和化合物(III)的混合物的方法的前述還原方法,等。在這些之中,由于可以容易地抑制酮的還原,使用過渡金屬催化劑的氫化是優(yōu)選的。盡管在下面闡述了作為優(yōu)選實(shí)施方案的使用過渡金屬催化劑的氫化,還原步驟不限于該氫化在存在過渡金屬催化劑的情況下,通過使得化合物(II)和化合物(III)的混合物,或化合物(IV)和化合物(V)的混合物反應(yīng)來進(jìn)行。
      作為待用于氫化的過渡金屬催化劑的金屬,可以提及,例如釕、銠、銥、鎳、鈀、鉑等。在這些之中,優(yōu)選鎳、鈀、鉑,并且最優(yōu)選鈀。過渡金屬催化劑的形式可以是溶解在反應(yīng)體系中的復(fù)合催化劑(例如,四(三苯膦)鈀,乙酸鈀),或不溶于反應(yīng)體系中的非均質(zhì)催化劑(例如,披鈀碳,氫氧化鈀,鈀黑,氧化鉑)。然而,非均質(zhì)催化劑是優(yōu)選的,因?yàn)槠湟子趶姆磻?yīng)體系中分離,并且披鈀碳和鈀黑是特別優(yōu)選的。
      盡管所用的過渡金屬催化劑的量根據(jù)包含在原材料混合物中的化合物(III)或化合物(V)的比率而變化,相對(duì)于原材料混合物的總量而言,其通常在按質(zhì)量計(jì)的0.01到100%范圍內(nèi),優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的0.1到10%范圍內(nèi)。
      作為還原劑,可以提及分子氫、甲酸和其鹽等,其中優(yōu)選分子氫。
      當(dāng)將分子氫用作還原劑時(shí),氫分壓優(yōu)選地在1×104到1×107Pa范圍內(nèi),更優(yōu)選地在1×105到1×106Pa范圍內(nèi)。
      氫化的反應(yīng)溫度優(yōu)選地在0℃到150℃范圍內(nèi),更優(yōu)選地在20℃到100℃的范圍內(nèi)。所述反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)條件而變化,但是從工業(yè)觀點(diǎn),優(yōu)選地在0.1-20小時(shí)范圍內(nèi),更優(yōu)選地在1-10小時(shí)范圍內(nèi)。
      氫化反應(yīng)通常在存在溶劑的情況下進(jìn)行。沒有對(duì)溶劑進(jìn)行特別地限制,只要其沒有對(duì)反應(yīng)造成不利影響,并且可以提及,例如,醚諸如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、環(huán)丙基甲醚、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等;飽和的脂族烴諸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等;芳香烴諸如苯、甲苯、二甲苯、1,3,5-三甲基苯等;酯諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯等;醇諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-辛醇等;腈諸如乙腈等;酰胺諸如N,N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等;二甲亞砜等,它們可以單獨(dú)或組合使用。在這些之中,優(yōu)選醚諸如四氫呋喃、二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、環(huán)丙基甲醚、二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等,并且更優(yōu)選四氫呋喃。
      盡管沒有對(duì)所用的溶劑的量進(jìn)行特別地限制,相對(duì)于原材料混合物的總量而言,其優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的1-200倍范圍內(nèi),更優(yōu)選地在按質(zhì)量計(jì)的3-50倍范圍內(nèi)。
      沒有對(duì)分離和純化通過還原反應(yīng)獲得的化合物(II)或化合物(IV)的方法進(jìn)行特別地限制,并且可以使用通常用于分離和純化有機(jī)化合物的方法。例如,可以在去除催化劑,提取操作等后,通過再結(jié)晶或柱色譜法來分離和純化化合物(II)或化合物(IV)。
      5.原材料的可靠供應(yīng)沒有對(duì)作為原材料的要使用的化合物(I)的制備方法進(jìn)行特別地限制。例如通過使用微生物(JP-B-2525049)來使3α,7α-二羥基-5β-膽烷酸(cholanoic acid)和/或其鹽進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)以得到7α-羥基-3-氧代-孕烷-1,4-二烯-20α-甲醛,并且用硼氫化鈉來還原化合物的20-位可以容易地獲得(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基孕烷-1,4-二烯-3-酮(WO02/20552),和通過使用微生物使3α,7α-二羥基-5β-膽烷酸進(jìn)行轉(zhuǎn)化反應(yīng)以得到7α-羥基-3-氧代-孕-4-烯-20α-甲醛,并且用硼氫化鈉來還原化合物的醛基團(tuán)來容易地獲得(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(WO03/23047)。如果需要,通過本身已知的方法在這些化合物的21-位和7-位上來保護(hù)羥基基團(tuán),可以提供將在本發(fā)明中使用的化合物(I)。
      實(shí)施例在下面通過參考實(shí)施例來更詳細(xì)地闡述本發(fā)明,所述實(shí)施例不被視為限制性的。
      參考實(shí)施例1(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕烷-1,4-二烯-3-酮的制備在氮?dú)鈿夥障拢瑢?20S)-7α,21-二羥基-20-甲基孕烷-1,4-二烯-3-酮(8.79g,25.5mmol),咪唑(2.60g,38.3mmol)和四氫呋喃(100ml)置于200ml的燒瓶中,通過攪拌來進(jìn)行溶解并進(jìn)行冰冷卻。向該溶液逐滴加入溶解在四氫呋喃(20ml)中的叔丁基二甲基氯代硅烷(5.00g,33.2mmol),同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在0℃到10℃。在逐滴添加結(jié)束后,使混合物升溫到室溫并且進(jìn)一步攪拌達(dá)1小時(shí)。將反應(yīng)溶液加入水(200ml)中并且用乙酸乙酯(100ml)來提取所述混合物兩次。分離所述水層,并用飽和的鹽水(100ml)洗滌有機(jī)層,在無水硫酸鈉上將其進(jìn)行干燥和濃縮。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物從而得到具有下列性質(zhì)的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕烷-1,4-二烯-3-酮(11.11g,產(chǎn)率95%)。1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ0.03(s,6H),0.76(s,3H),0.89(s,9H),0.99(d,3H,J=6.9Hz),1.1-1.8(15H),2.03(dt,1H,J=3.0,12.9Hz),2.48(dd,1H,J=3.0,13.9Hz),2.75(dt,1H,J=2.0,13.9Hz),3.28(dd,1H,J=6.9,9.9Hz),3.56(dd,1H,J=3.0,9.9Hz),4.05(bs,1H),6.14(dd,1H,J=0.9,2.0Hz),6.24(dd,1H,J=2.0,9.9Hz),7.08(d,1H,J=9.9Hz).
      實(shí)施例1(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的混合物的制備在氮?dú)鈿夥障?,將四氫呋?85ml),(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基孕烷-1,4-二烯-3-酮(5.00g,10.9mmol)和叔丁醇(3.47g,46.8mmol)置于300ml的三頸燒瓶中。將混合物冷卻到低于-50℃,并加入液態(tài)氨(85ml)。接著,緩慢加入金屬鋰(0.32g,46.1mmol),同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在-50℃到-40℃。完成添加后,將所述混合物進(jìn)一步在-40℃攪拌達(dá)2小時(shí)。將乙酸銨(3.61g,46.8mmol)加入反應(yīng)溶液中,將所述混合物攪拌12小時(shí)以去除氨,同時(shí)使反應(yīng)混合物升溫到室溫。向獲得的四氫呋喃溶液中加入15質(zhì)量%的硫酸水溶液來將水層的pH調(diào)整到4-6,并將有機(jī)層從水層分離出來。通過HPLC來分析有機(jī)層,并發(fā)現(xiàn)包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.81g,產(chǎn)率76%)和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.65g,產(chǎn)率13%)。HPLC條件柱TSK-gel80TM,內(nèi)徑4.6mm×長度250mm,柱溫35℃,流動(dòng)相乙腈/水=9/1,流動(dòng)速率1ml/min,檢測波長210nm,保留時(shí)間(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮=30分鐘,(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮=24分鐘。
      實(shí)施例2(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的混合物的制備在氮?dú)鈿夥障?,將在?shí)施例1中獲得的包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.81g,8.2mmol)和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.65g,1.4mmol)的四氫呋喃溶液置于200ml的三頸燒瓶中,接著加入6N的鹽酸(2ml),并將所述混合物在40℃攪拌2小時(shí)。在通過TLC證實(shí)原材料消失后,使反應(yīng)溶液冷卻到室溫。用10質(zhì)量%的氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)整到pH8,并分離有機(jī)層。通過HPLC分析有機(jī)層,并發(fā)現(xiàn)其包含(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(2.76g,產(chǎn)率96%)和(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.46g,產(chǎn)率95%)。
      HPLC條件,柱Vydac218TP54 300A5u,內(nèi)徑4.6mm×長度250mm,柱溫35℃,流動(dòng)相乙腈/水=3/7,流動(dòng)速率1ml/min,檢測波長210nm,保留時(shí)間(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮=30分鐘,(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮=24分鐘參考實(shí)施例2(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備在氮?dú)鈿夥障?,將在?shí)施例2中獲得的包含(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(2.76g,7.9mmol)和(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.46g,1.3mmol)的四氫呋喃溶液置于200ml的三頸燒瓶中,將10%披鈀碳(50mg)加入其中,并且在用氫氣氛置換后,所述混合物在大氣壓于50℃反應(yīng)達(dá)5小時(shí)。在通過HPLC分析證實(shí)(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的消失后,使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。濾去催化劑并且濃縮濾液。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物以得到具有下列性質(zhì)的(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.06g){產(chǎn)率95%(基于包含的(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的全部}}。
      1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm)δ0.71(s,3H),1.01(s,3H),1.04(d,3H,J=6.9Hz),1.0-2.5(22H),3.34(dd,1H,J=6.9,10.9Hz),3.61(dd,1H,J=3.0,10.9Hz),3.84-3.85(brs,1H).
      參考實(shí)施例3(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備在氮?dú)鈿夥障?,通過類似于實(shí)施例1中的操作類似的操作獲得的包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.09g,8.8mmol)和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.52g,1.1mmol)的四氫呋喃溶液置于200ml的三頸燒瓶中,將10%的披鈀碳(50mg)加入其中,并且在用氫氣氛置換后,混合物在大氣壓下于50℃反應(yīng)達(dá)5小時(shí)。在通過HPLC分析證實(shí)了(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的消失后,使反應(yīng)混合物冷卻到室溫并且將催化劑濾去。通過HPLC來分析濾液并且發(fā)現(xiàn)其包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.47g){產(chǎn)率97%(基于所包含的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的全部)}。
      參考實(shí)施例4(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制備在氮?dú)鈿夥障?,將在參考?shí)施例3中獲得的包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.47g,9.7mmol)的四氫呋喃溶液,和6N鹽酸(2ml)置于200ml的三頸燒瓶中,將混合物于40℃攪拌達(dá)2小時(shí)。在通過TLC證實(shí)原材料的消失后,使反應(yīng)溶液冷卻到室溫。用10質(zhì)量%的氫氧化鈉水溶液來將水層調(diào)整到pH8,并將有機(jī)層進(jìn)行分離和濃縮。通過硅膠柱色譜法來純化獲得的粗制產(chǎn)物以得到(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.15g,產(chǎn)率94%)。
      工業(yè)適用性可以通過在WO01/79255中所述的方法,將本發(fā)明制備的化合物(II),化合物(IV)和化合物(VI)((20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮)容易地轉(zhuǎn)化為角鯊胺。因此,本發(fā)明的方法可以有利地用于制備角鯊胺的合成中間體。
      本申請(qǐng)基于在2004年3月31日提交于日本的專利申請(qǐng)?zhí)?08434/2004,將其內(nèi)容特此并入作為參考。
      權(quán)利要求
      1.一種制備由式(II)表示的5α-孕烷衍生物和由式(III)表示的5α-孕烷衍生物的混合物的方法 在所述式(II)中R11和R12分別獨(dú)立地是氫原子或羥基-保護(hù)基,在所述式(III)中,R11和R12如上定義,所述方法包括使由式(I)表示的孕烷衍生物 與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下進(jìn)行反應(yīng),在所述式(I)中,R1是羥基-保護(hù)基,R2是氫原子或羥基-保護(hù)基。
      2.權(quán)利要求1的方法,其中R2和R12是氫原子。
      3.權(quán)利要求2的方法,其中R1和R11是具有三個(gè)相同的或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基團(tuán),所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組任選地具有取代基的烷基基團(tuán),任選地具有取代基的芳基基團(tuán),任選地具有取代基的烷氧基基團(tuán),和任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)。
      4.權(quán)利要求3的方法,其中R1和R11是叔丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
      5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法,其中所述金屬是堿金屬。
      6.權(quán)利要求5的方法,其中所述堿金屬是鋰。
      7.一種制備由式(VI) 表示的(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-3-酮和由式(VII) 表示的(20S)-7α,21-二羥基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的混合物的方法,所述方法包括下列步驟(a)使由式(I) 表示的孕烷衍生物與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下反應(yīng),從而得到由式(IV) 表示的5α-孕烷衍生物和由式(V) 表示的5α-孕烷衍生物的混合物,在所述式(I)中,R1是羥基-保護(hù)基,且R2是氫原子或羥基-保護(hù)基,在所述式(IV)中,R21是羥基-保護(hù)基,R22是氫原子或羥基-保護(hù)基,在所述式(V)中,R21和R22如上定義;和(b)去除通過前述步驟獲得的混合物的羥基-保護(hù)基。
      8.權(quán)利要求7的方法,其中R2和R22是氫原子。
      9.權(quán)利要求8的方法,其中R1和R21是具有三個(gè)相同的或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基團(tuán),所述取代基選自由下列各項(xiàng)組成的組任選地具有取代基的烷基基團(tuán),任選地具有取代基的芳基基團(tuán),任選地具有取代基的烷氧基基團(tuán),和任選地具有取代基的芳氧基基團(tuán)。
      10.權(quán)利要求9的方法,其中R1和R21是叔-丁基二甲基甲硅烷基基團(tuán)。
      11.權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的方法,其中所述金屬是堿金屬。
      12.權(quán)利要求11的方法,其中所述堿金屬是鋰。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及制備由式(II)和式(III)表示的5α-孕烷衍生物的混合物的方法,其特征在于使由式(I)表示的孕烷衍生物與選自堿金屬和堿土金屬的金屬在存在質(zhì)子給予體和胺和/或氨的情況下反應(yīng)。按照本發(fā)明,可以提供能夠從容易獲得的原材料以高產(chǎn)率生產(chǎn)用作角鯊胺的合成中間體的5α-孕烷衍生物的方法,其中R
      文檔編號(hào)C07J5/00GK1938330SQ200580010110
      公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
      發(fā)明者小役丸健一, 杉岡尚, 大園重雄, 中川直 申請(qǐng)人:可樂麗股份有限公司
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