專利名稱：3－芳基－5,6－二取代噠嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上是有關(guān)具有用的醫(yī)藥性質(zhì)的3-芳基-5，6-二取代噠嗪。本發(fā)明進一步是有關(guān)該等化合物在治療多種炎癥與免疫為統(tǒng)疾病及用于作為定位C5a受體的探針。
先前技術(shù)C5a，一種74個氨基酸勝肽，藉由在補體為統(tǒng)(complement cascade)中經(jīng)補體C5轉(zhuǎn)化酶酵素(complement C5 convertase enzyme)裂解補體蛋白質(zhì)C5產(chǎn)生。C5a兼具有過敏性(例如，支氣管收縮及血管痙攣)與趨化作用(chemotactic effect)。因此，C5a在引發(fā)血管與細胞相的發(fā)炎反應(yīng)皆具備活性。因為C5a為血漿蛋白質(zhì)，因此，通常幾乎立刻可用于引發(fā)刺激點，就引發(fā)導(dǎo)致起始發(fā)炎刺激增大與增幅的一連串復(fù)雜事件的觀點來看其即為關(guān)鍵的媒介。咸相信該C5a勝肽的過敏毒性與趨化作用是透過其與C5a受體(CD88抗原)，一種52kD細胞膜連結(jié)G-蛋白質(zhì)偶合受體(GPCR)，的交互作用而媒介。C5a對于多形核白血球為強力趨化引誘劑(potent chemoattractant)將嗜中性細胞、嗜堿性細胞、嗜酸性細胞及單核細胞帶到發(fā)炎及/或細胞受傷部位。C5a是習(xí)知多種發(fā)炎細胞類型最具強力趨化性藥劑的一種。C5a亦能「準備(primes)」或制備用于各種不同抗菌功能(例如吞噬作用)的嗜中性細胞。此外，C5a刺激發(fā)炎媒介(例如組織氨，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯素)的釋放及溶體酶(lysosomal enzyme)與其他細胞毒性成分自顆粒細胞的釋放。在其他的作用當中，C5a也會促進活性氧自由基的產(chǎn)生及平滑肌的收縮。
相當多實驗證據(jù)意味著增加的C5a含量和許多自體免疫疾病及發(fā)炎與相關(guān)癥狀有關(guān)。阻止C5a結(jié)合到其受體其他藥劑的藥劑，包括反促效劑(inverse agonist)，其可調(diào)節(jié)C5a-受體交互作用相關(guān)的訊息轉(zhuǎn)換，可抑制與歸因于該等發(fā)炎與自體免疫癥狀的過敏毒性活性相關(guān)的病原性事件(pathogenic event)，包括趨化性(chemotaxis)。本發(fā)明提供該等藥劑，并且具有進一步相關(guān)的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
在某些態(tài)樣中，本發(fā)明提供下列式I所示的3-芳基-5，6-二取代噠嗪類似物或其醫(yī)藥上可接受的鹽 其中R2是選自-NR4R5、-NR5R6、-(CRARB)OR4、-CRARBNR4R5、-C(RA’)＝CRARB、Q與-CRARBQ所組成的群組；R1選自氫、鹵素、氰基、氨基、視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的烯基、視需要經(jīng)取代的炔基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烯基、視需要經(jīng)取代的鹵烷基、視需要經(jīng)取代的鹵烷氧基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、視需要經(jīng)取代的(環(huán)烷基)烷氧基、或視需要經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、視需要經(jīng)取代的烷基、視需要可經(jīng)取代的鹵炕基、視需要經(jīng)取代的烯基、視需要經(jīng)取代的炔基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的鹵烷氧基、視需要經(jīng)取代的羥基烷基、視需要經(jīng)取代的烷氧基烷基、視需要經(jīng)取代的單-或二-烷基氨基、視需要經(jīng)取代的氨基烷基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要可經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基或雜芳基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代RX、C2-C4烷?；?或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy；或
(ii)連結(jié)到R5且與R4及R5所鍵結(jié)的氮一起形成具有1至3個環(huán)的雜環(huán)，各環(huán)中具有5至7個環(huán)元，其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rx、酮基或W至Z的取代基取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或(iii)連結(jié)到R4或連結(jié)到R6而形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)；R6為(i)視需要可經(jīng)取代的(C4-C10碳環(huán))C0-C4烷基、視需要經(jīng)取代的(苯并C4-C7碳環(huán))C0-C4烷基、視需要經(jīng)取代的(C3-C7雜環(huán))C0-C4烷基及視需要可經(jīng)取代的(苯并C3-C7雜環(huán))C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、COOH、CONH2、SO2NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、視需要可經(jīng)取代的苯基、視需要可經(jīng)取代的苯氧基及C1-3亞烷基二氧基；或(ii)連結(jié)到R5而形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)；Ar為視需要經(jīng)取代的鄰-取代苯基、視需要經(jīng)取代的萘基或視需要經(jīng)取代的雜芳基，其中當R2為-NR4R5時則Ar為視需要經(jīng)取代的雜芳基；RA、RA’及RB，其可為相同或不同，在每次出現(xiàn)時為獨立選自(i)氫、羥基，及(ii)烷基、環(huán)烷基、與(環(huán)烷基)烷基，其每一個視需要經(jīng)1個或多個獨立選自下列的取代基取代酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z；E為單一共價鍵、氧或NRA；X在每次出現(xiàn)時獨立選自-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NRB-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNRB-、-NRBC(＝O)-、或-NRBS(O)n-；Y及Z在每次出現(xiàn)時獨立地選自3-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)，該等基可為飽和、不飽和或芳香族，其視需要經(jīng)1個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、酮基、羥基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、單-或二-(C1-4烷基)氨基、及-S(O)n(烷基)；Q為視需要經(jīng)取代的碳環(huán)或視需要經(jīng)取代的雜環(huán)基，該等基可為飽和、不飽和或芳香族并且包含配置于1個、2個或3環(huán)當中介于3至18個之間的環(huán)原子，該等環(huán)可為稠合環(huán)、螺環(huán)或藉由鍵連結(jié)在一起；m在每次出現(xiàn)時為獨立選自0至8范圍的整數(shù)；以及n在每次出現(xiàn)時為獨立選自0、1或2的整數(shù)。
在其他特定的態(tài)樣中，本發(fā)明提供的化合物為下列式II的3-芳基-5，6-二取代噠嗪類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Ar為經(jīng)取代的苯基、視需要可經(jīng)取代的萘基、或視需要經(jīng)取代的雜芳基；A為OR4、NR4R5或CR4(Ry)2；R1選自(i)氫、鹵素、氨基或氰基；或者(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自RX的取代基取代R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的烯基、視需要經(jīng)取代的炔基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的烷氧基烷基、視需要經(jīng)取代的羥基烷基、視需要經(jīng)取代的單-或二-烷基氨基、視需要經(jīng)取代的氨基烷基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷基氧基、視需要經(jīng)取代的芳基、視需要經(jīng)取代的芳烷基、視需要經(jīng)取代的芳氧基、視需要經(jīng)取代的芳基烷基氧基、視需要經(jīng)取代的雜環(huán)、視需要經(jīng)取代的雜環(huán)氧基、-E-(CRCRD)m-Z、或-E-(CRCRD)m-XRA；R1及R3，一起形成視需要可經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基或雜芳基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代RX、C2-C4烷酰基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy；或(ii)連結(jié)到R5且與R4及R5所鍵結(jié)的氮一起形成具有1至3個環(huán)的雜環(huán)，各環(huán)中具有5至7個環(huán)元，其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rx、酮基或W至Z的取代基取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每一個經(jīng)0至3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或(iii)連結(jié)到R4而形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)；R8及R9獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6炕氧基、C1-C6烷基氨基或C3-C7環(huán)烷基C0-C4烷基；E為單一共價鍵、氧或NRA；X為單一共價鍵、-CRARB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-或-NRB-；及Ry為(i)氫；或(ii)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C10碳環(huán))C0-C4烷基或(3-至10-元雜環(huán))C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至6個獨立選自下列的取代基取代RX、酮基、-NH(C1-C6烷?；?、-N(C1-C6烷基)C1-C6烷?；?、-NHS(On)C1-C6烷基、-N(S(On)C1-C6烷基)2、-S(O)nNHC1-C6烷基或-S(On)N(C1-C6烷基)2；
W為單一共價鍵、-CRARB-、-NRB-或-O-；Z在每次出現(xiàn)時獨立地選自3-至7-元碳環(huán)及雜環(huán)，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、酮基、-COOH、羥基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或-S(On)C1-C6烷基；及RA及RB在每次出現(xiàn)時為獨立選自(i)氫；及(ii)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、飽和或部分飽和的(C3-C10碳環(huán))C0-C4烷基或者飽和或部分飽和的(3-至10-元雜環(huán))C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至6個獨立選自下列取代基取代酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、單-及二-(C1-C4烷基)氨基、-COOH、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(On)C1-C6烷基、SO3H、-S(On)C1-C6烷基、-S(On)NHC1-C6烷基、-S(On)N(C1-C6烷基)C1-C6烷基或Z；RC及RD為獨立選自RA、羥基、C1-6烷氧基或酮基；RX在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基；m在每次出現(xiàn)時是獨立地選自0至8的整數(shù)；以及n在每次出現(xiàn)時是獨立地選自0、1及2的整數(shù)。
在一些具體實施例中，本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑對C5a受體顯示高親和力(亦即，連結(jié)至C5a受體的親和力常數(shù)小于1微摩爾)或?qū)5a受體極高的親和力(亦即，連結(jié)至C5a受體的親和力常數(shù)小于100納摩爾)。在一些具體例中，此類調(diào)節(jié)劑顯示具有對人類C5a受體親和力高于對大鼠或小鼠C5a受體，優(yōu)選為至少5倍高，更優(yōu)選為至少10倍高。化合物對C5a受體的親和力可經(jīng)由例如放射性配體(radioligand)結(jié)合試驗而測定，例如實施例14所提供者。
在一些態(tài)樣中，本文中所述的調(diào)節(jié)劑為C5a受體拮抗劑，例如反促效劑。一些該等化合物在標準活體外C5a受體介導(dǎo)的趨化性試驗(例如實施例9中所提供的試驗)或鈣移動性試驗(例如實施例16中所提供的試驗)中顯示的EC50為1微摩爾或更低、500nM或更低、100nM或更低、或25nM或更低。
在進一步態(tài)樣中，C5a受體拮抗劑為必須不具有C5a受體促效活性(亦即，如實施例14中所述的GTP結(jié)合試驗存在少于5％的促效活性)。
在其他態(tài)樣中，本發(fā)明進一步提供包含至少一種本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑的藥物組合物，結(jié)合生理上可接受的載劑或賦形劑。亦提供制備該等藥物組合物的方法。該等組合物特別有用于C5a媒介的發(fā)炎，例如與多種炎癥與免疫為統(tǒng)病癥相關(guān)的發(fā)炎，的治療。
在進一步態(tài)樣中，本發(fā)明提供抑制細胞C5a受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的方法，該方法包含將表現(xiàn)C5a受體的細胞與至少一種如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑接觸，并且藉以降低該C5a受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
本發(fā)明進一步提供在活體外抑制C5a結(jié)合至C5a受體的方法，該方法包含將C5a受體與至少一種如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑，在足以可檢測地抑制C5a結(jié)合至C5a受體的條件與用量下接觸。
本發(fā)明進一步提供在人類患者中抑制C5a結(jié)合至C5a受體的方法，該方法包含將表現(xiàn)C5a受體的細胞與至少一種如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑接觸。
在進一步態(tài)樣中，本發(fā)明提供治療需要抗發(fā)炎治療法或自體免疫治療法的患者的方法。該等方法通常包含對患者投予治療有效量的如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑。治療患有該等癥狀的人類、馴養(yǎng)的陪伴動物(寵物)或家畜為本發(fā)明所考慮。在一些此類態(tài)樣中，提供治療患有纖維囊腫、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注損傷或支氣管哮喘患者的方法，該方法包含對患者投予治療有效量的如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑。在進一步的該些態(tài)樣中，提供治療患有中風(fēng)、心肌塞、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病或缺血-再灌注損傷患者的方法，該方法包含對該患者投予治療有效量的如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明進一步提供抑制C5a受體媒介的細胞趨化性(優(yōu)選為白血球(例如，嗜中性細胞)趨化性)的方法，該方法包含將哺乳動物的白血球細胞與治療有效量的如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑接觸。在一些具體實施例中，該等白血細胞為靈長類白血球細胞，例如人類白血球細胞。
在進一步態(tài)樣中，本發(fā)明提供使用如本文所述的C5a受體調(diào)節(jié)劑作為受體(特別是C5a受體)定位探針的方法。該等定位可藉由在組織切片(例如，經(jīng)由自動放射照像術(shù)(autoradiographhy))中或活體內(nèi)(例如，經(jīng)由正子斷層攝影術(shù)，PET，或單正子計算斷層攝影，SPECT，掃描及成像)達到。在一些該等態(tài)樣中，本發(fā)明提供在組織樣品中定位C5a受體的方法，該方法包含(a)將含C5a受體的組織樣品與如本文所述的經(jīng)可檢測地標記的化合物在允許所述化合物結(jié)合至C5a受體的條件下接觸；以及(b)檢測結(jié)合的化合物。該等方法可，視需要地，進一步包含在檢測之前清洗經(jīng)接觸的組織樣品的步驟。適當?shù)目蓹z測標記包括，舉例來說，例如放射性125I、氚、14C、32P及99Tc。
本發(fā)明也提供經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，該制劑包含(a)在容器內(nèi)的如本文所述的藥物組合物；以及(b)使用該組合物治療患有一種或多種對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)癥狀的患者的說明書，該病癥例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注損傷或支氣管哮喘、中風(fēng)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病或缺血-再灌注損傷。
在又另一個態(tài)樣中，本發(fā)明提供制備本文所揭露的化合物的方法，包括中間產(chǎn)物。
本發(fā)明這些與其他態(tài)樣可在參考下列的詳細說明而變得更為明確。
實施方式如上所示，本發(fā)明提供可調(diào)節(jié)C5a受體活化及/或C5a受體媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的3-芳基-5，6-二取代噠嗪。
化學(xué)敘述與術(shù)語在本文中通常使用標準命名法來說明化合物。對于具有不對稱中心的化合物，要了解的是(除非另行指明)是涵蓋所有的光學(xué)異構(gòu)物及其混合物。含有二種或多種非對稱元素的化合物也可以非鏡像異構(gòu)物的混合物存在。此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可存在Z-型及E-型，除非另行指明，否則本發(fā)明包括該等化合物所有的異構(gòu)物型。在化合物以多種互變異構(gòu)物型(tautoneric forms)存在時，所列舉的化合物并不限于任一種特定的互變異構(gòu)物，而是意欲包含所有的互變異構(gòu)物型。所列舉的化合物進一步意欲包含一個或多個原子以同位素(亦即，具有相同原子量但不同質(zhì)量的原子)代替的化合物。藉由一般實施例，但不限定于氫的同位素包括氚及氘，以及碳的同位素包括11C、13C及14C。
本文使用包括變數(shù)(例如，R1至R5、R8至R13、Ar)的通式來說明特定化合物。除非另行指明，否則在此等式中的各變數(shù)是定義為任何其他的變數(shù)，而且在式中出現(xiàn)多于1次的任何變數(shù)在每次出現(xiàn)時是獨立地定義。因此，舉例來說，若顯示經(jīng)0至2個R*取代的基團，該基團可不經(jīng)取代或經(jīng)至多2個R*取代的基團，而且R*在每次出現(xiàn)時是獨立選自R*的定義。另外，取代基及/或變數(shù)的組合，只有在該等組合結(jié)果為穩(wěn)定的化合物時才允許。
如本文中所用的術(shù)語「3-芳基-5，6-二取代噠嗪」表示在本文所提供的式I、式II及/或其他式的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽類。很顯然該等化合物可依指示進一步取代(例如，術(shù)語「3-芳基-5，6-二取代噠嗪」包含3-芳基-4，5，6-三取代噠嗪及1-芳基-4-取代酞嗪(phthalazine))。
本文所列舉的化合物的「藥學(xué)上可接受的鹽」是指酸性或堿性鹽，為此其通常技藝中認為可適用于與人類或動物的組織接觸而不會有過度毒性或致癌性，而且優(yōu)選為沒有刺激性、過敏性反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥。該等鹽類包括例如氨類的堿性殘基的礦物酸及有機酸鹽類，以及例如羧酸的酸性殘基的堿性或有機鹽類。特定的藥學(xué)上鹽類，但不限于，下列酸的鹽類，例如氫氯酸、磷酸、氫溴酸、蘋果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、硝酸、芐酸、2-乙酰基苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水楊酸、麩氨酸、抗壞血酸、雙羥萘酸(pamoic)、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙酸、羥基順丁烯二酸、氫碘酸、苯基乙酸、烷酸(alkanoic acid)如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH其中n為0至4，等。同樣地，藥學(xué)上可接受的陽離子包括，但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰及銨。熟悉此技藝者將會認得本文所提供的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類，包括賓夕凡尼西亞州，伊斯頓，Mack出版公司，雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Remington’sPharmaceutical Sciences)，第17版，第1418頁(1985年)所列示的那些。大體而言，藥學(xué)上可接受的酸或堿鹽可由含有堿或酸部分的母化合物藉由任何習(xí)知化學(xué)方法合成。簡而言之，該等鹽類可藉由這些化合物的游離酸或堿形式與適當堿或酸的化學(xué)計量的量在水中或在有機溶劑中、或二者的混合物中反應(yīng)制備而成；通常使用非水性介質(zhì)，例如優(yōu)選為醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。
很顯然地式I或式II(及/或本文所提供的其他式)所示的各化合物都可，但不是必須，配制成水合物、溶劑合物或非共價錯合物。此外，多種結(jié)晶形式與多形態(tài)(polymorphous)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，像是本文所提供的式所示的化合物的前藥?！盖八帯故且环N化合物，其不一定完全符合本文所提供的化合物的結(jié)構(gòu)要求，但是在投予患者之后，在活體內(nèi)修飾，產(chǎn)生具有式I、式II或本文所會提供的其他化學(xué)式的化合物。舉例來說，前藥可為本文所提供的化合物的醯化衍生物。前藥包括其中羥基、氨基或氫硫基鍵結(jié)在任何基團上的化合物，其在投予哺乳動物對象后，會裂解而分別形成游離羥基、氨基或氫硫基的化合物。前藥的實例包括，但不限于，在本文所提供的化合物中所含的醇及氨官能基的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯及芐酸酯衍生物。本文所提供的化合物的前藥可藉由修飾存在于化合物中所含官能基予以制備，其中該修飾會裂解成為母化合物。
「治療有效量」(或劑量)為投予患者后造成可識別的患者利益(例如提供從受治療病癥的可檢測到的紓解)的用量。該等紓解可使用任何適當準則予以檢測，該準則包括一種或多種病癥的減輕。治療有效量或劑量通常在活體外試驗，及/或改變C5a受體活性或藉由活體外鈣移動性試驗所測量的活性化，在體液(例如血液、血漿、血清、CSF、關(guān)節(jié)潤滑液體、淋巴液、細胞間質(zhì)液、淚液或尿液)中形成足以抑制白血球趨化性的化合物濃度。很顯然地，可識別患者利益可在單次投藥后變得明顯，或在根據(jù)預(yù)先制定配方重復(fù)投予治療有效量而變得明顯，尤其是根據(jù)投予化合物種類的指示。
如本文中所用的「取代基」表示共價鍵結(jié)到分子內(nèi)有關(guān)為原子的分子部分。舉例來說，「環(huán)取代基」可為例如鹵素、烷基、鹵烷基或其他在本文所述的取代基的部分，其為共價鍵結(jié)到環(huán)元的原子(優(yōu)選為碳或氮原子)。如本文中所用的術(shù)語「經(jīng)取代」意指在指定原子上的任一個或多個氫被選自指定的取代基者置換，提供所指定原子的正常價數(shù)不會超過，而且該取代將產(chǎn)生安定的化合物(亦即，可被單離、特性描述及試驗生物活性的化合物)。若取代基為酮基(亦即，＝O)，那么在該原子上有2個氫原子被置換。當芳香族碳原子的取代基的酮基將導(dǎo)致-CH-變成-C(＝O)-的轉(zhuǎn)換及芳香特性的損失。例如吡啶基被酮基取代成為吡啶酮。
片語「視需要經(jīng)取代」表示基團可為未經(jīng)取代或在一個或多個任何可取代位置中取代，通常為1、2、3、4或5個位置經(jīng)1個或多個如本文所揭示適合的取代基取代。視需要經(jīng)取代也可藉由片語「視需要經(jīng)0至X個取代基取代」來表示，其中X為取代基的最大數(shù)目。
適合的取代基包括，例如鹵素、氰基、氨基、羥基、硝基、疊氨基、-CONH2、-COOH、SO2NH2、烷基(例如，C1-C8烷基)、烯基(例如，C2-C8烯基)、炔基(例如，C2-C8炔基)、烷氧基(例如，C1-C8烷氧基)、烷基醚(例如，C2-C8烷基醚)、烷硫基(例如，C1-C8烷硫基)、鹵烷基(例如，C1-C8鹵烷基)、羥基烷基(例如，C1-C8羥基烷基)、氨基烷基(例如，C1-C8氨基烷基)、鹵烷氧基(例如，C1-C8鹵烷氧基)、烷酰基(例如，C1-C8炕?；?、烷酮基(例如，C1-C8烷酮基)、烷醯氧基(例如，C1-C8烷醯氧基)、烷氧基羰基(例如，C1-C8烷氧基羰基)、單-及二-單-(C1-C8烷基)氨基、及二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、單-及二-(C1-C8烷基)氨基羰基、單-及二-(C1-C8烷基)磺醯氨基、烷基亞磺?；?例如，C1-C8烷基亞磺?；?、烷基磺?；?例如，C1-C8烷基磺?；?、芳基(例如，苯基)、芳烷基(例如，(C6-C18芳基)C1-C8烷基，例如芐基及苯乙基)、芳氧基(例如，C6-C18芳氧基，如苯氧基)、芳烷氧基(例如，(C6-C18芳基)C1-C8烷氧基)及/或3-至8-元雜環(huán)基團，例如香豆素基(coumarinyl)、喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基或吡咯啶基。本文所提供的式子以內(nèi)的特定基團是視需要地經(jīng)1至3個、1至4個或1至5個獨立選擇的取代基取代。
兩個字母或符號之間的破折號(「-」)是用于指示取代基的連接點。例如，-CONH2是經(jīng)由碳原子連接。
如本文中所用的「烷基」意欲包括支鏈及直鏈的飽和脂肪族烴基，且是特別指定具有特定碳原子數(shù)。因此，如本文中所用的術(shù)語「C1-C6烷基」(或「C1-6烷基」)表示具有1至6個碳原子的烷基?！窩0-C4烷基」表示單一共價鍵(C0烷基)或C1-C4烷基。烷基包括具有從1至8個碳原子的基團(C1-C8烷基)，從1至6個碳原子的基團(C1-C6烷基)及從1至4個碳原子的基團(C1-C4烷基)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及甲基戊基。在一些具體施實例中，優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、丙基、丁基及3-戊基?！赴被榛篂楸疚乃x的烷基經(jīng)一個或多個-NH2取代基取代?！噶u基烷基」為本文所定義的烷基經(jīng)一個或多個-OH取代基取代。
如以上定義的，「伸烷基」表示二價烷基。C0-C4伸烷基為單一共價鍵或具有1至4個碳原子的伸烷基。
「烯基」表示包含一個或多個不飽和碳-碳鍵的直鏈或支鏈烴鏈，例如乙烯基及丙烯基。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基及C2-C4烯基(彼等分別地具有2至8個、2至6個或2至4個碳原子)，例如乙烯基、烯丙基或異丙烯基。
「炔基」表示包含一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈型烴鏈。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基及C2-C4炔基，彼等分別地具有2至8個、2至6個或2至4個碳原子。炔基包括，舉例來說，例如乙炔基及丙炔基。
「烷氧基」意指經(jīng)由氧橋連接至如上述的烷基、烯基或炔基。烷氧基包括C1-C6烷氧基及C1-C4烷氧基，彼等分別地具有1至6個或1至4個碳原子。甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基及3-甲基戊氧基為代表性烷氧基。同樣地「烷硫基」意指經(jīng)由硫橋連接至如上述的烷基、烯基或炔基。
術(shù)語「烷?；挂庵附?jīng)由羰基橋連接至如上述的烷基。烷?；–2-C8烷酰基、C2-C6烷?；癈2-C4烷酰基，彼等分別地具有2至8個、2至6個或2至4個碳原子?！窩1烷?；贡硎?(C＝O)-H，其(與C2-C8烷?；?包含于術(shù)語「C1-C8烷?；怪?。乙?；鶠镃2烷酰基。
「烷酮」為上述定義的烷基經(jīng)具有指定數(shù)目的碳原子在至少一個位置以酮基取代?！窩3-C8烷酮」、「C3-C6烷酮」及「C3-C4烷酮」分別地表示具有3至8個、6個或4個碳原子的酮。舉例來說，C3烷酮具有結(jié)構(gòu)-CH2-(C＝O)-CH3。
同樣地，「烷基醚」表示經(jīng)由碳-碳鍵結(jié)的直鏈或分支鏈醚取代基。烷基醚基包括C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚及C2-C4烷基醚，彼等分別地具有2至8個、6個或4個碳原子。舉例來說，C2烷基醚具有結(jié)構(gòu)-CH2-O-CH2。
術(shù)語「烷氧基羰基」表示經(jīng)由酮(-(C＝O)-)橋(亦即，具有一般結(jié)構(gòu)-(C＝O)-O-烷基的基團)連接的烷氧基。烷氧基羰基包括C1-C8、C1-C6及C1-C4烷氧基羰基，彼等基團的烷基部分(亦即，所指定的碳原子數(shù)目中不包括酮架橋的碳)分別地具有1至8個、6個或4個碳原子?！窩1烷氧基羰基」表示-(C＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基」表示-(C＝O)-O-(CH2)2CH3或-(C＝O)-O-(CH)(CH3)2。
如本文中所用的「烷醯氧基」表示經(jīng)由氧橋(亦即，具有一般結(jié)構(gòu)-O-C(＝O)-烷基的基團)連結(jié)的烷酰基。烷醯氧基包括C1-8、C1-6及C1-4烷醯氧基，彼等基團的烷基部分分別地具有1至8個、6個或4個碳原子。
術(shù)語「烷基氨基」表示具有一般結(jié)構(gòu)-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二級或三級氨，其中各個烷基可為相同或不同。此等基團包括，舉例來說，單-及二-(C1-C8烷基)氨基，其中各烷基可為相同或不同而且可含有1至8個碳原子，及單-及二-(C1-C6烷基)氨基，以及單-及二-(C1-C4烷基)氨基?！竼?或二-(C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基」表示經(jīng)由單一共價鍵(C0烷基)或C1-C4伸烷基連結(jié)的單-及二-(C1-C4烷基)氨基(亦即，具有一般結(jié)構(gòu)-C0-C4烷基-NH-(C1-C4烷基)或-C0-C4烷基-N(C1-C4烷基)2，其中各烷基可為相同或不同。同樣地，「單-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基)」表示經(jīng)由烷氧基連結(jié)的烷基氨基(亦即，化學(xué)式-O-(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)或-O-(C1-C4烷基)-N(C1-C4烷基)2所示的基團)。
「(C1-C6烷基)(2-乙醯氨)氨基」表示其中有一個氫經(jīng)C1-C6烷基置換而且另一個氫經(jīng)2-乙醯氨基置換的氨基。
術(shù)語「氨基羰基」表示醯氨基(亦即，-(C＝O)NH2)?！竼?或二-(C1-C6烷基)氨基羰基」表示有一個或二個氫經(jīng)獨立選擇的C1-C6烷基置換。此等基團也可藉由「-(C＝O)NH(烷基)」或「-(C＝O)N(烷基)(烷基)」來表示。
術(shù)語「鹵素」表示氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」為支鏈或直鏈的烷基，經(jīng)1個或多個鹵素原子取代(例如，「鹵C1-C8烷基」具有1至8個碳原子；「鹵C1-C6烷基」具有1至6個碳原子)。鹵烷基的實例包括，但不限于，單-、二-或三-氟甲基；單-、二-或三-氯甲基；單-、二-、三-、四-或五-氟乙基；及單-、二-、三-、四-或五-氯乙基。典型的鹵烷基為三氟甲基及二氟甲基。在本文所提供的特定化合物中，出現(xiàn)不超過于5個或3個鹵烷基。術(shù)語「鹵烷氧基」表示經(jīng)由氧橋連接至如以上所定義的鹵烷基?！耕uC1-C8烷氧基」具有1至8個碳原子。
「碳環(huán)」為任何飽和、部分飽和，或芳香族基團，其具有1個或2個稠合、側(cè)支或螺環(huán)，各環(huán)中有3至8個原子，而且所有的環(huán)元皆為碳。術(shù)語「碳環(huán)」包含例如苯基及萘基的芳香族基團，以及同時包含芳香族及非芳香族環(huán)的基團(例如，四氫萘基)，及含有飽和及部分飽和環(huán)的基團(例如環(huán)己基及環(huán)己烯基)。若依指示取代的話，碳環(huán)上的任何環(huán)原子都可被取代，其中該取代將產(chǎn)生安定的化合物。術(shù)語「C3-C10碳環(huán)」表示所述基團具有3至10個環(huán)元?！?C3-C10碳環(huán))C0-C4烷基」是經(jīng)由單一共價鍵或C1-C4伸烷基連結(jié)的C3-C10碳環(huán)。
特定的碳環(huán)為「環(huán)烷基」(亦即，飽和或部分飽和的碳環(huán))。所述基團通常含有3至8個環(huán)碳原子；在一些具體實施例中，所述基團具有3至7個環(huán)碳原子。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基，以及藉由一或多個雙或叁鍵(例如，環(huán)己烯基)及例如降冰片烷或金剛烷橋接(bridged)或籠式(aged)的飽和環(huán)基團的存在而修飾的基團。若有經(jīng)取代的話，任何環(huán)碳原子都可鍵結(jié)至任何指定的取代基。
在術(shù)語「(環(huán)烷基)烷基」中，「環(huán)烷基」及「烷基」為如上所定義，而且連接點是在該烷基上。該術(shù)語包含，但不限于，環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基及環(huán)己基乙基?！?C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基」表示經(jīng)由單一共價鍵或C1-C4伸烷基連結(jié)的3-至7-元環(huán)烷基環(huán)。
同樣地，「(環(huán)烷基)烷氧基」表示經(jīng)由烷氧基連結(jié)的環(huán)烷基(亦即，化學(xué)式O-烷基-環(huán)烷基)。
「環(huán)烷氧基」表示經(jīng)由氧橋連結(jié)的如上述的環(huán)烷基(例如，環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基)。
其他的碳環(huán)為「芳基」(亦即，包含至少一個芳香環(huán)的碳環(huán))。除了芳香環(huán)以外，芳基中可出現(xiàn)額外的非芳香環(huán)。代表性芳基包括苯基、萘基(例如，1-萘基及2-萘基)、聯(lián)苯基、四氫萘基及茚基。
術(shù)語「芳烷基」表示經(jīng)由伸烷基連結(jié)的芳基。特定的芳烷基為芳基C0-C2烷基，其中芳基是經(jīng)由單一共價鍵或亞甲基或伸乙基部分連結(jié)。所述基團包括，例如，苯基或萘基經(jīng)由鍵或C1-C2烷基連結(jié)的基團，例如苯甲基、1-苯基-乙基及2-苯基-乙基。
術(shù)語「芳氧基」表示經(jīng)由氧連結(jié)的芳基(亦即，具有一般結(jié)構(gòu)-O-芳基的基團)。苯氧基為代表性芳氧基。
術(shù)語「芳基烷氧基」表示經(jīng)由烷氧基連結(jié)的芳基(亦即，具有一般結(jié)構(gòu)-O-烷基-芳基的基團)。
「雜原子」為碳以外的原子，例如氧、硫或氮。
術(shù)語「雜環(huán)」或「雜環(huán)族基團」用以表示飽和、部分飽和，或芳香族基團，其具有1個或2個稠合、側(cè)支或螺環(huán)，各環(huán)中有3至8個原子，而且至少有一個環(huán)中有1至4個獨立選自氮、氧及硫的雜原子，其余原子為碳。特定雜環(huán)為3-至10-元單環(huán)或雙環(huán)基團；其他為4-至6-元單環(huán)基團。該雜環(huán)可經(jīng)連接到任何雜原子或碳原子產(chǎn)生安定的結(jié)構(gòu)，并且只要所得到的化合物為安定則可在碳及/或氮原子上作取代。任何氮及/或硫雜原子都可視需要地氧化，而且任何氮都可視需要地四級化。
術(shù)語「(雜環(huán))烷基」上的變化表示經(jīng)由單一共價鍵或伸烷基連結(jié)的雜環(huán)。所述基團包括，例如，(3-至10-元雜環(huán))C0-C4烷基，其中該雜環(huán)含有3至10個環(huán)元并且經(jīng)由單一共價鍵或C1-C4伸烷基連結(jié)。除非另行指明，否則所述基團的雜環(huán)部分可為飽和、部分飽和或芳香族?！?4-至6-元雜環(huán))C0-C4烷基」表示經(jīng)由單一共價鍵或C1-C4伸烷基連結(jié)的4至6個環(huán)元的雜環(huán)烷基。
特定的雜環(huán)為「雜芳基」(亦即，包含具有1至4個雜原子的至少一個芳香環(huán)的基團)。若雜芳基中的硫與氧原子總數(shù)超過1，那么這些雜原子彼此不相鄰；優(yōu)選地雜芳基中的硫與氧原子的總數(shù)不超過1個、2個或3個，更優(yōu)選為1個或2個，而且最優(yōu)選為不超過1個。雜芳基的實例包括吡啶基、呋喃基、吲哚基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、異噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基及5，6，7，8-四氫異喹啉。
其他的雜環(huán)在本文稱為「雜環(huán)烷基」(亦即，飽和或部分飽和的雜環(huán))。雜環(huán)烷基具有1個或2個環(huán)，各環(huán)中含有3至8個環(huán)原子，更典型為5至7個環(huán)原子。雜環(huán)烷基的實例包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基及吡咯啶基。
雜環(huán)族基的其他實例包括，但不限于，吖啶基、吖 基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基(carbolinyl)、色滿基(chromanyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑啉基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、啡啶基(phenanthridinyl)、啡啉基(phenanthrolinyl)、啡嗪基(phenazinyl)、啡噻嗪基(phenothiazinyl)、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并嘧唑、吡啶并噻唑、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及基(xanthenyl)。
「C5a受體」為G-蛋白質(zhì)偶合受體，其特定連結(jié)C5a勝肽。一些優(yōu)選C5a受體為人類，例如產(chǎn)生人類C5a受體PCR產(chǎn)物序列的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，由Gerard與Gerard (1991年)描述于Nature第349卷614冊-第17頁中。該人類C5a受體也可由Boulay(1991年)在Biochemistry30卷(12冊)第2993至99頁中說明者(該受體的核苷酸序列編碼可在GENBANK總編號M62505獲得)。非靈長類C5a受體包括大鼠C5a受體(核苷酸序列編碼為GENBANK總編號X65862、Y09613或AB0033042)、犬科C5a受體(核苷酸序列編碼為GENBANK總編號X65860)及天竺鼠C5a受體(核苷酸序列編碼為GENBANK總編號U86103)。
「C5a受體調(diào)節(jié)劑」(本文中亦稱為「調(diào)節(jié)劑」)為調(diào)節(jié)C5a受體活化及/或活性(亦即，C5a受體媒介信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使用C5a受體媒介趨化性或本文所提供的鈣移動性試驗來測量)的任何化合物。在一些具體實施例中，該等調(diào)節(jié)劑可存在于標準C5a受體放射性配體結(jié)合試驗中結(jié)合C5a受體的親和力常數(shù)為小于1微摩爾；及/或在標準C5a受體媒介趨化性試驗或鈣移動性試驗中EC50為小于1微摩爾。在其他具體實施例中，C5a受體調(diào)節(jié)劑在該等試驗中可顯示親和力常數(shù)或EC50為小于500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM或5nM。調(diào)節(jié)劑可為C5a受體促效劑或拮抗劑，但是，為達本文所述的特定目的，調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為抑制來自C5a結(jié)合的C5a活化(亦即，該調(diào)節(jié)劑為拮抗劑)。此外，或選擇性地，調(diào)節(jié)劑可作用為C5a受體的反促效劑。在一些具體實施例中，本文所提供的調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)靈長類C5a受體的活化及/或活性，例如人類C5a受體，該受體可為克隆、重組的表現(xiàn)受體或天然表現(xiàn)受體。為了治療任何特定物種的非人類動物，優(yōu)選為對于該特定物種的C5a受體顯示高親和力的化合物。
特定的C5a受體調(diào)節(jié)劑在本文的標準活體外C5a受體媒介趨化性試驗中顯示高活性，如實施例9中所述的。該等化合物在標準C5a媒介趨化性試驗中顯示EC50為4μM或更低，優(yōu)選為在該試驗中為1μM或更低，更優(yōu)選為在該試驗中為0.1μM或更低，而且又更優(yōu)選為在該試驗中為10nM或更低。
C5a受體的「反促效劑」為使C5a受體的活性降到低于其沒有外加C5a的基本活性的化合物。反促效劑也可于C5a受體抑制C5a活性，及/或可抑制C5a對C5a受體的結(jié)合?；衔镆种艭5a對C5a受體的結(jié)合能力可藉由結(jié)合試驗來測量，例如實施例14中的放射性配體結(jié)合試驗。C5a受體的基本活性可藉由GTP結(jié)合試驗來測定，例如實施例15中的試驗。C5a受體活性的降低也可藉由GTP結(jié)合試驗或例如實施例15中的試驗的鈣移動性試驗來測定。
C5a受體的「中性拮抗劑」可于C5a受體抑制C5a活性，但不會明顯地改變C5a受體的基本活性的化合物。C5a受體的中性拮抗劑可抑制C5a對C5a受體的結(jié)合。
C5a受體的「部分促效劑」提高C5a受體的活性到高于受體在C5a不存在的基本活性，但不提高C5a受體的活性到大約天然促效劑(C5a)的飽和程度所帶來的程度。部分促效劑化合物可抑制C5a對C5a受體的結(jié)合。C5a受體的部分促效劑經(jīng)常都能提高C5a受體的活性，產(chǎn)生提高程度為由天然促效劑(C5a)的受體飽和濃度所帶來的活性程度的5％至90％范圍。
C5A受體調(diào)節(jié)劑如上所示，本發(fā)明提供式I及式II所示的3-芳基-5，6-二取代噠嗪，其可于多種情況下用以改變C5a受體活性，包括治療患有對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病或癥狀的患者，例如自體免疫癥狀及發(fā)炎癥狀。C5a受體調(diào)節(jié)劑也可用于多種活體外試驗(例如，受體活性的試驗)，作為C5a受體的檢測與定位的探針，以及作為配體結(jié)合與C5a受體媒介的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分析中的標準物。
式I或式II所示的一些化合物包括其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基。式I或式II所示的其他化合物包括其中R1為氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或其中R1為氫、甲基、乙基或甲氧基的式II所示的化合物。
式I或式II所示的其他化合物包括下列化合物，其中R3為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、單-及二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷氧基、或3至7元雜環(huán)基，其每一個經(jīng)0至4個RX基團取代。在式I或式II所示的其他化合物中，R3為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C3-7環(huán)烷基，其每一個經(jīng)0至1個RX基團取代。RX在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
在式I或式II所示的一些化合物中，R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合苯并環(huán)。在式I或式II所示的一些化合物中，R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個RX基團取代的稠合苯并環(huán)，其中RX在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基所組成的群組。
式I或式II所示的又再其他的化合物包括下列化合物，其中R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并異噻唑基或四氫萘基，其每一個經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代RX、C2-C4烷?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy；或(ii)連結(jié)到R5且與R4及R5所鍵結(jié)的氮一起形成具有1至3個環(huán)的雜環(huán)，各環(huán)中具有5至7個環(huán)元，其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rx、酮基或W至Z的取代基取代；以及R5為
(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每一個經(jīng)0至3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或(iii)連結(jié)到R4而形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)。
在式I或式II所示的一些其他化合物中，Ar為鄰-取代的苯基，其具有介于0與2個之間的附帶取代基、視需要經(jīng)取代的萘基或視需要經(jīng)取代的雜芳基。在式I或式II所示的一些其他化合物中，Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每一個為視需要可經(jīng)單-、二-或三-取代。
在式I或式II所示的又再其他的化合物中，Ar為含有0至2個額外殘基的鄰-取代的苯基，其中各取代基為獨立選自視需要可經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要可經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
式II所示的一些化合物包括下列化合物，其中A為NR4R5，而且在本文中表示為式II-a的化合物。式II-a所示的一些化合物包括下列化合物，其中R4選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并環(huán)烯基C0-C4烷基、十氫萘基C0-C4烷基、苯并異噻唑基C0-C4烷基、四氫喹啉基及四氫萘基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代RX、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷?；癈2-C4烷酰基氧基；以及R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基。
本文所提供的式II-a所示的其他化合物包括下列化合物，其中R4及R5連結(jié)在一起形成含有1個或2個稠合或螺環(huán)的飽和或部分飽和的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-C6烷氧基羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-及二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H、視需要經(jīng)取代的苯基、視需要經(jīng)取代的苯氧基、視需要經(jīng)取代的吡啶基及視需要經(jīng)取代的吡啶氧基。更優(yōu)選為，R4及R5連合在一起形成飽和的4-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-C2烷氧基羰基、-CH2CO2-C1-2烷基、經(jīng)0至3個RX基團取代的苯基、視需要經(jīng)取代的苯氧基。式II-a所示的一些化合物包括下列化合物，其中R4及R5連合在一起形成氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、嗎啉基、高碳嗎啉基(homomorpholinyl)、吡咯啶基、哌嗪基、高碳哌嗪基(homopiperazinyl)、哌啶基及高碳哌啶基(homopiperidinyl)等。
在式II-a所示的特定具他化合物中，R4及R5連結(jié)在一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)包含2個環(huán)；其中每一環(huán)經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基所組成的群組的取代基取代。在式II-a所示的一些化合物中，R4及R5連結(jié)在一起形成四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、苯基咪唑基、吡啶并噁嗪基或苯并噁嗪基等。
本發(fā)明提供式II所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物是根據(jù)下列式III 其中R7表示0至2個之間獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；R13表示0至3個取代基獨立選自(i)RX；及(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；以及G為CH2、CHR13、硫、氧或NRE；其中RE為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自RX的取代基取代。
在式III所示的其他化合物中，R13表示0至2個獨立選自鹵素、甲基、甲氧基、乙基、苯基或苯氧基的取代基，其中各苯基或苯氧基經(jīng)0至3個之間獨立選自RX取代基取代。
式II-a所示的一些化合物包括根據(jù)式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R7表示0至2個之間獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；R10及R11為獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C2鹵烷基及C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)；以及R12表示0至3個獨立選自RX、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)。在式IV所示的一些化合物中R7不存在。
本發(fā)明所提供的式IV所示的一些化合物包括下列化合物，其中R12表示0至3個取代基獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、單-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基。
式IV所示的其他化合物包括下列化合物，其中R8及R9獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為鄰-取代苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
式II-a所示的一些化合物包括根據(jù)式(V)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R7表示0至2個之間獨立選自由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；R12表示0至3個獨立選自RX、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)RX；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C2鹵烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1-C6烷氧基羰基、-CH2CO2-C1-6烷基或SO3H；以及X為0、1或2。
在式V所示的一些化合物中R7不存在。在式V所示的其他化合物中，x為1。
式V所示的一些化合物包括下列化合物，其中R12及R13獨立地表示0至2個獨立選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基；以及R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)。
本發(fā)明所提供的式V所示的一些化合物包括下列化合物，其中R8及R9獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為經(jīng)單-、二-或三-取代的鄰-取代苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個為視需要可經(jīng)單-、二-或三-取代。
式II-a所示的又再其他的化合物包括根據(jù)式(VI)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R7表示0至2個之間獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；
R12表示0至3個獨立選自RX、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)RX；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、NH、硫或氧；G3為N、CH或CRX；以及X為0、1或2。
式II-a所示的其他化合物包括符合式(VII)的化合物 其中R7表示0至2個之間獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；R12表示0至3個獨立選自RX、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)RX；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成獨立經(jīng)0至4個選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、NH或氧；以及X為0、1或2。
式VI與式VII所示的其他化合物包括下列化合物，其中R12及R13獨立地表示0至2個獨立選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基。式VI與式VII所示的一些化合物包括下列化合物，其中R7不存在。式VI與式VII所示的再其他的化合物包括下列化合物，其中x為1。式VI與式VII所示的又再其他的化合物包括下列化合物，其中G為CH2。
式VII所示的其他化合物包括下列化合物，其中R5為C1-C6烷基；以及R12及R13各自表示0至2個獨立選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基。
本文所提供的式II所示的其他化合物包括下列化合物，在此將其定義為式II-b所示的化合物，其中A為OR4；以及R4為C2-C6烷基、C2-C6烯基、苯基C0-C4烷基、萘基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或吡咯基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代RX、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷?；?br> 式II-b所示的一些化合物包括下列化合物，其中R4為苯基、苯甲基、吡啶基或吡啶基甲基，其每一個經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代RX、單-或二-C1-C4烷基氨基(C0-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4炕?；?。
式II-b所示的其他化合物包括下列化合物，其中R4為(C4-7環(huán)烷基)C0-4烷基或(苯并C5-7環(huán)烷基)C0-4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代RX、單-或二-C1-C4烷基氨基(C0-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷酰基。
式II-b所示的一些化合物包括下列化合物，其中R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R8及R9獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
式II-b所示的又再其他的化合物包括下列化合物，其中R1及R3連結(jié)在一起形成稠合的苯環(huán)。
式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的又再其他的化合物包括下列化合物，其中Ar為視需要經(jīng)取代的鄰-取代苯基、視需要經(jīng)取代的萘基或視需要經(jīng)取代的雜芳基。在式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的其他的化合物中，Ar選自經(jīng)單-、二-或三-取代的鄰-取代苯基所組成的群組，或Ar為1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基及三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII或VIII中的任一者所示的一些其他的化合物包括下列化合物，其中Ar為經(jīng)1至3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基為獨立選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
式II、II-a或II-b所示的一些化合物包括下列化合物，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基。在式II、II-a或II-b所示的其他化合物中，R1為氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或更優(yōu)選R1為氫、甲基、乙基或甲氧基。
式II、II-a或II-b所示的又再其他的化合物包括下列化合物，其中R3表示0至2個取代基，其每一個為獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、單-及二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基。在式II、II-a或II-b所示的一些其他的化合物中，R3表示0至2個取代基，其每一個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、COOH、CONH2及SO2NH2。
在式II、II-a或II-b所示的又其他的化合物中，R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的苯并環(huán)。在式II、II-a或II-b所示的一些其他的化合物中，R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0與2個、3個或4個之間的R7取代基取代的苯并環(huán)，R7取代基為獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組。
式I所示的一些化合物包括下列化合物，其中A為NR4R5而且Ar為雜芳基，在本文中將該等化合物稱為式I-a所示的化合物。式I-a所示的一些化合物包括下列化合物，其中R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)。在式I-1所示的又其他化合物中，R1及R3連結(jié)在一起形成稠合苯環(huán)。
在式I-1所示的其他化合物中，Ar為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每一個為視需要可經(jīng)單-、二-或三-取代。通常若Ar為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基時，則各基團為視需要經(jīng)1至3個之間的殘基取代，所述殘基為獨立選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
在式I-a所示的又其他的化合物中，R4選自下列所組成的群組(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4炕基、吡唑基C0-C4烷基、苯并異噻唑基或四氫萘基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代RX、C2-C4烷酰基、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy；或(ii)連結(jié)到R5且與R4及R5所鍵結(jié)的氮一起形成具有1至3個環(huán)的雜環(huán)，各環(huán)中具有5至7個環(huán)元，其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立地選自RX、酮基或W至Z的取代基取代；以及R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每一個經(jīng)0至3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或(iii)連結(jié)到R4而形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)。
式I-a所示的一些其他化合物包括下列化合物，其中R4選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并環(huán)烯基C0-C4烷基、十氫萘基C0-C4烷基、苯并異噻唑基C0-C4烷基、四氫喹啉基C0-C4烷基或四氫萘基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代RX、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷?；癈2-C4烷酰基氧基；以及R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基。
式I-a所示又其他的化合物包括下列化合物，其中R4及R5連結(jié)在一起形成含有1個或2個稠合或螺環(huán)的飽和或部分飽和的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-C6烷氧基羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或’二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基。在式I-1所示的特定化合物中，R4及R5連結(jié)在一起形成飽和的4-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)經(jīng)0至3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-C2烷氧基羰基或-CH2CO2-C1-2烷基。典型地雜環(huán)包括氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、高碳嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、高碳哌嗪基、哌啶基或升高碳哌啶基。
式I所示的特定化合物包括下列化合物，其中A為-NR5R6，該等化合物在本文中稱為式I-b所示的化合物。
在式I-b所示的一些化合物中，Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基及三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。在式I-b所示的又其他的化合物中，Ar為具有介于1至3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基為獨立選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
式I-b所示的其他化合物包括下列化合物，其中R6為苯甲基、C4-C10碳環(huán)、(C4-C10碳環(huán))甲基、苯并C5-C7碳環(huán)、(苯并C5-C7碳環(huán))甲基、苯并C5-C7雜環(huán)、(苯并C5-C7雜環(huán))甲基，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、經(jīng)0至2個RX基團取代的苯氧基、C1-2亞烷基二氧基及三氟甲氧基；以及RX在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
式I-b所示的又其他的化合物包括下列化合物，其中R6為苯甲基、四氫萘基、C4-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基甲基、茚基及四氫苯并庚烯基，其每一個經(jīng)0至2個RX基團取代；以及RX在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、-C(＝O)NHC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4炕基或-S(On)C1-C6烷基。
式I-b所示的特定其他的化合物包括下列化合物，其中R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)。
在式I-b所示的又其他的化合物中，R1及R3連結(jié)在一起形成稠合苯環(huán)。在式I-b所示的特定化合物中，R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個RX基團取代的稠合苯并環(huán)；以及RX在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
式I-b所示的特定化合物包括下列化合物，其中R5及R6連結(jié)在一起形成飽和的4-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、-CO2-C1-C2烷基、苯氧基或經(jīng)0至3個RX基團取代的苯氧基、及-CH2CO2-C1-2烷基。典型地雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、高碳嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、高碳哌嗪基、哌啶基或高碳哌啶基。
式I-B所示的又再其他的化合物包括具有下式的化合物 其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代；R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要可經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R5為(i)氫；
(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基及三氟甲氧基；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)RX；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、CHR13、硫、氧或NRE；其中RE為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自RX的取代基取代；RX在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基)及-S(On)C1-C6烷基；及x為0、1、2或3。
式I-B所示的又再其他的化合物包括具有下式的化合物 其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代；R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要可經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R13表示0至3獨立地選自下列的個取代基(i)RX；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、CHR13硫、氧或NRE；其中RE為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自RX的取代基取代；RX在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6炕基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基)及-S(On)C1-C6烷基；及x為0、1、2或3。
式I-B所示的特定其他的化合物包括具有下式的化合物
其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個為視需要可經(jīng)單-、二-或三-取代；R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R12表示0至3個獨立選自RX、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；R13表示0至3個獨立地選自下列的取代基(i)RX；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基耳代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、CHR13、硫、氧或NRE；其中RE為
(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自RX的取代基取代；RX在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基)及-S(On)C1-C6烷基；及x為1、2或3。
式I-B所示的又其他的化合物包括具有下式的化合物 其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代；R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R12表示0至3個獨立選自RX、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；
R13表示0至3個獨立地選自下列的取代基(i)RX；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C2鹵烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、CO--2-C1-C6烷基、-CH2CO2-C1-6烷基或SO3H；RX在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基)及-S(On)C1-C6烷基；以及x為1、2或3。
式VIII、IX、X及XI所示的特定的化合物包括具有該等式的化合物，其中R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個基團取代的稠合苯環(huán)，所述基團為獨立地選自由鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、-C(＝O)NHC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
在式I、II、IX及以上述的其他化學(xué)式所示的特定化合物中，「視需要經(jīng)取代的」殘基為經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、硝基、-COOH、氨基羰基、-SO2N2H、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羥基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵炕氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷?；?、C1-6烷醯氧基、C3-6烷酮、C1-6烷基醚、單-或二-(C1-6烷基)氨基C0-6烷基、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、(C1-6烷基)C(＝O)NH2、(C1-6烷基)C(＝O)NH(C1-6烷基)、(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-C6烷基)(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z；其中n及Z如上所述的說明。在式I及上述的其他化學(xué)式所示的其他化合物中，「視需要經(jīng)取代」殘基為經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代羥基、鹵素、氰基、氨基、-COOH、氨基羰基、-SO2N2H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基及單-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-4烷基。同樣地，在特定的化合物中，「單-、二-或三-取代」殘基為經(jīng)1、2或3個獨立選自上所述基團的取代基取代。
根據(jù)本文所提供的化學(xué)式的特定化合物，該等化合物具有二個或多個立體中心(stereogenic center)，具有超過至少50％的非鏡像異構(gòu)物。舉例來說，該等化合物可具有超過至少60％、70％、80％、85％、90％、95％或98％的非鏡像異構(gòu)物。特定的該等化合物具有超過至少99％的非鏡像異構(gòu)物。
根據(jù)本文所提供的化學(xué)式的特定化合物，該等具有二個或多個立體中心，具有超過至少50％的鏡像異構(gòu)物。舉例來說，該等化合物可具有超過至少60％、70％、80％、85％、90％、95％或98％的鏡像異構(gòu)物。特定的該等化合物具有超過至少99％的鏡像異構(gòu)物。很顯然單一鏡像異構(gòu)物(光學(xué)活性形式)可藉由不對稱合成，由光學(xué)性純的前驅(qū)物或藉由消旋物(racemate)體的解析而合成獲得。消旋物的解析可，舉例來說，藉由例如在解析劑(resolving agent)存在下結(jié)晶的傳統(tǒng)方法，或使用例如對掌性HPLC管柱的層析法而完成。
本文所提供的3-芳基-5，6-二取代噠嗪及其藥學(xué)上可接受的鹽類將可檢測地改變(調(diào)節(jié))C5a受體活性及/或配體結(jié)合，如使用標準活體外C5a受體媒介趨化性試驗(在實施例6中所述)、放射性配體結(jié)合(在實施例14中所述)或C5a受體媒介鈣移動性試驗(在實施例16中所述)。特定的化合物在該標準C5a受體媒介趨化性、放射性配體結(jié)合及/或鈣移動性試驗中顯示EC-50為約500nM或更低，優(yōu)選為EC50為在該些試驗中約250nM或更低，又更優(yōu)選為EC50為在該些試驗中約200、150、100、50、25、10或5nM或更低。
化合物的初始特性描述可合宜地使用C5a受體結(jié)合試驗或功能試驗進行，例如該等實施例中所提出者，并且可藉由在高通量篩檢設(shè)定實施該些試驗而迅速執(zhí)行。在公開的文獻，舉例來說美國專利案第5,807,824號，在此將其實施例6至9，第19至23欄相關(guān)的揭示內(nèi)容及第1至2欄對補體與發(fā)炎的討論并入以供參考，中可見到適用于測定小分子化合物對于C5a受體結(jié)合與受體調(diào)節(jié)活性效果的額外試驗，及適用于測量于活體內(nèi)C5a引發(fā)嗜中性白血球減少癥的效果的試驗。熟悉此技藝者將明白該等試驗可視需要地輕易地辨認用于不同物種的細胞或動物的用途。
在特定的具體實施例中，優(yōu)選的化合物具有有利的藥學(xué)性質(zhì)，包括口服生物可利用性(半致死量或優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的口服劑量，優(yōu)選為小于2公克，更優(yōu)選為小于或等于1公克，可提供例如C5a引發(fā)嗜中性白血球減少癥的降低的活體內(nèi)可檢測效果)、在納摩爾濃度且較優(yōu)選為在次納摩爾濃度抑制白血球趨化性的能力、低毒性(優(yōu)選化合物為當投予治療有效量至個體時無毒性)、最小化的副作用(優(yōu)選化合物為當投予治療有效量至個體時產(chǎn)生相當于安慰劑的副作用)、低血漿蛋白結(jié)合及適合的活體外和活體內(nèi)半衰期(優(yōu)選化合物顯示在活體外半衰期等于活體內(nèi)半衰期，所以能允許Q.I.D.劑量，優(yōu)選為T.I.D.劑量，更優(yōu)選為B.I.D.劑量，而且最優(yōu)選為每天一次劑量)。分布于體內(nèi)補體活性的點亦為所需者(例如，用于治療CNS癥狀的化合物優(yōu)選為滲透血腦障壁者，當?shù)湍X部濃度化合物用于治療周邊癥狀為通常優(yōu)選者)。
此技藝中眾所周知的例行性試驗都可用于評定這些性質(zhì)，并用鑒定對于特別用途為優(yōu)異的化合物。舉例來說，用于預(yù)測生物可利用性的試驗包括傳輸通過人類腸細胞單層，例如Caco-2細胞單層?；衔镌谌祟悵B透血腦障壁可由投予在實驗室動物的腦部化合物濃度(例如，經(jīng)靜脈內(nèi))來預(yù)測。血漿蛋白結(jié)合可由白蛋白結(jié)合試驗來預(yù)測，例如Oravcova等人(1996年)，Journal of Chromatrography B6771至27頁所述?；衔锇胨テ谂c達到治療有效用量所需的化合物劑量頻率成反比?；衔锘铙w外半衰期可由Kuhnz與Gieschen(1998年)，DrugMetabolismand Pisposition 261120至27頁所述的微粒體半衰期試驗來預(yù)測。
如上所述，本文所提供的化合物優(yōu)選為無毒性。一般而言，本文所用的術(shù)語「無毒性」應(yīng)以相對意義理解且試圖表示已通過美國食品及藥物管理局(「FDA 」)的核準而可用于投予哺乳動物(優(yōu)選為人類)或者符合所制定的準則，可被FDA核準投予哺乳動物(優(yōu)選為人類)。此外，高度優(yōu)選的無毒性化合物一般符合下列準則中的一項或多項(1)實質(zhì)上不抑制細胞ATP產(chǎn)生；(2)不顯著延長心臟QT間隔；(3)實質(zhì)上不引起的肝腫大，及(4)不引起實質(zhì)上肝酵素的釋放。
如本文所用的，「實質(zhì)上不抑制細胞ATP產(chǎn)生」的化合物為符合本文中實施例18中所述的準則的化合物。換句話說，如實施例18利用100μM的該等化合物處理過的細胞具有ATP濃度至少為火處理的細胞中所檢測到的ATP濃度的50％。在更高度優(yōu)選具體實施例中，該等細胞具有ATP濃度至少為未經(jīng)處理的細胞可檢測的80％。
「不顯著延長心臟QT間隔」的化合物為對天竺鼠、迷你豬或狗投予產(chǎn)生活體內(nèi)治療有效濃度的最小劑量的兩倍劑量后，不會造成在統(tǒng)計上心臟QT間隔顯著延長(以心電圖法測量)。在特定的優(yōu)選具體實施例中，經(jīng)非腸道或經(jīng)口投予0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/公斤的劑量不會造成統(tǒng)計上心臟QT間隔顯著的延長。而「統(tǒng)計上顯著的」意指使用具有統(tǒng)計顯著性的標準參考性檢定法，例如學(xué)生T檢驗(student’s T test)測量時，控制在p＜0.1標準或更優(yōu)選為p＜0.05標準的意義產(chǎn)生的變化。
「實質(zhì)上不引起肝腫大」的化合物為如果對實驗室嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)以產(chǎn)生活體內(nèi)治療有效濃度的最小劑量的兩倍劑量每日處理經(jīng)5至10天后，造成肝對體重的比例增加與對照控制組相比不會超過100％。在較高度優(yōu)選的具體實施例中，該等劑量不會造成肝腫大超過對照控制組的75％或50％。若使用非嚙齒動物(例如，狗)，該劑量不應(yīng)造成肝對體重的比例增加與對照控制組相比不會超過50％，優(yōu)選為不超過25％，且更優(yōu)選為不超過10％。此等試驗當中優(yōu)選的劑量包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/公斤經(jīng)非腸道或經(jīng)口投予。
同樣地，「不引起實質(zhì)上肝酵素的釋放」為若投予產(chǎn)生活體內(nèi)治療有效濃度的最小劑量的兩倍劑量，在實驗室嚙齒動物不會提高血清中ALT、LDH或AST濃度與對照假處理控制組相比超過于100％。在較高度優(yōu)選的具體實施例中，該等劑量不會提高血清濃度與對照控制組相比超過75％或50％。此外，「不引起實質(zhì)上肝酵素的釋放」的化合物若在活體外肝細胞試驗中的濃度等于所述化合物的活體內(nèi)最小治療有效濃度的2倍(在培養(yǎng)基或接觸并培養(yǎng)活體外肝細胞的其他該等溶液中)不會引起任何該等肝酵素可檢測的釋放到培養(yǎng)基高在對照假處理控制細胞的培養(yǎng)基的基準濃度。在較高度較優(yōu)選的具體實施例中，當所述化合物濃度為5倍時，優(yōu)選為10倍時，不會引起任何該等肝酵素可檢測地釋放到培養(yǎng)基至高于基準濃度。
在其他具體實施例中，特定的優(yōu)選化合物在濃度等于活體內(nèi)最小治療有效量的濃度，不會抑制或引發(fā)微粒體細胞色素P450酵素活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
特定的優(yōu)選化合物在濃度等于在活體內(nèi)的最小治療有效量的濃度時，不會造成染色體斷裂(clastogenic)或突變(mutagenic)(例如，使用例如中國倉鼠卵巢細胞體外小核試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人類淋巴細胞染色體變異試驗、嚙齒動物骨髓小核試驗或Ames試驗等的標準試驗測定)。在其他的具體例中，特定的較佳化合物在此等濃度下不會引發(fā)姐妹染色單體交換(例如，在中國大鼠卵巢細胞中)。
在特定的具體實施例中，優(yōu)選的化合物以高效率運用其受體-調(diào)節(jié)效用。這意指其只結(jié)合至、活化或抑制具有大于100納摩爾的親和力常數(shù)，優(yōu)選為大于1微摩爾，更優(yōu)選為大于4微摩爾的C5a受體以外的特定受體的活性。本文亦提供高度特異性治療有效的化合物，其顯示出對C5a受體的親和力比其他細胞受體更大200倍。此類受體包括例如α-或β-腎上腺素受體、蕈毒堿受體(muscarinic receptor)(特別是m1、m2或m3受體)、多巴氨受體及代謝性麩氨酸受體的神經(jīng)傳遞素受體；以及組織氨受體及細胞激素受體(例如介白素受體，特別是IL-8受體)。該等受體也可包括GABAs受體、生物活性肽受體(C5a受體與C3a受體以外者，包括NPY或VIP受體)、神經(jīng)激素受體、緩動素(bradykinin)受體及荷爾蒙受體(例如，CRF受體、促甲狀腺素釋放荷爾蒙受體或黑色素濃縮荷爾蒙受體)。具有高度特異性作用的化合物一般都顯示較少的非所需的副作用。
在特定的具體實施例中，本文所提供的調(diào)節(jié)劑不會以高度或甚至中等親和力可檢測地結(jié)合至不能媒介發(fā)炎反應(yīng)的受體，例如GABA受體、MCH受體、NPY受體、多巴氨受體、血清素受體及VR1受體。此外，或選擇性地，特定的優(yōu)選C5a受體調(diào)節(jié)劑顯示對C5a受體的親和力實質(zhì)上高于對于不能媒介發(fā)炎反應(yīng)的受體(例如，至少5倍高、至少10倍高或至少100倍高)。有關(guān)評估對于不能媒介發(fā)炎反應(yīng)的受體的結(jié)合的試驗包括，舉例來說，美國專利案第6,310,212號，將其實施例14中第16至17欄有關(guān)GABAA受體結(jié)合試驗的揭示內(nèi)容并入本文以供參考，美國專利中請案10/152,189，將其實施例2中第104至105頁有關(guān)MCH受體結(jié)合試驗的揭示內(nèi)容并入本文以供參考，美國專利案第6,355,644號，將其實施例19中第45至46欄有關(guān)CRF1與NPY受體結(jié)合試驗的揭示內(nèi)容并入本文以供參考，美國專利案第6,482,611號，將其第10欄中有關(guān)多巴氨受體結(jié)合試驗的揭示內(nèi)容并入本文以供參考，及美國專利案第6,482,611號，將其實施例4至5中第14欄有關(guān)VR1受體結(jié)合試驗的揭示內(nèi)容并入本文以供參考。很顯然本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑可，但不一定，結(jié)合至習(xí)知用于媒介發(fā)炎反應(yīng)的一個或多個其他受體，例如C3a受體及/或A3受體。
特定的優(yōu)選化合物為在本文討論的任何C5a受體媒介功能試驗中不具顯著的(例如，大于5％)促效劑活性的C5a受體拮抗劑。明確地說，此不欲促效劑活性可，舉例來說，在實施例15的GTP結(jié)合試驗中，借著在沒有天然促效劑(C5a)的存在下測量小分子媒介GTP結(jié)合而評估。同樣地，在鈣移動性試驗(例如實施例16)中，小分子化合物可直接試驗所述化合物在沒有天然促效劑(C5a)的存在下刺激鈣濃度的能力。本文所提供的化合物顯示的C5a促效劑活性的較佳范圍為小于反應(yīng)于天然促效劑(C5a)的10％、5％或2％。
同樣優(yōu)選者，在特定的具體實施例中，C5a受體調(diào)節(jié)劑能抑制發(fā)炎細胞(例如，嗜中性細胞)中C5a引發(fā)的氧化性爆炸(oxidativeburst，OB)的發(fā)生，而該氧化性爆炸可使用活體中嗜中性細胞OB試驗簡便地測定。
為達檢測的目的，本文所提供的化合物可經(jīng)同位素標記或放射標記。因此，化學(xué)式I列舉(或本文中任何其他化學(xué)式明確列舉)的化合物可具有一個或多個原子被原子量或質(zhì)量數(shù)不同于通常天然存在的原子量或質(zhì)量數(shù)的相同元素置換?？纱嬖谟诒疚乃峁┑幕衔锏耐凰貙嵗?、碳、氮、氧、磷、氟及氟的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。此外，利用重同位素例如氘(亦即，2H)取代時，由于代謝穩(wěn)定性較大，可提供源例如增加活體內(nèi)半衰期或降低所需劑量，因而在某些情況中較有利。
藥物組合物本發(fā)明亦提供包含本文所提供的一種或多種C5a受體調(diào)節(jié)劑及至少一種生理上可接受的載劑或賦形劑的藥物組合物。藥物組合物可包含，舉例來說，一種或多種的水、緩沖液(例如，中性緩沖鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞砜、碳氫化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡萄聚糖)、甘露醇、蛋白質(zhì)、佐劑、多肽或例如甘氨酸等的氨基酸、抗氧化劑、例如EDTA或谷胱甘肽(glutathione)的螯合劑及/或防腐劑。如上所述，其他的活性成分都可(但不一定)包含于本文所提供的藥物組合物中。
藥物組合物可就任何適當投予方法而調(diào)配，包括，舉例來說，局部(例如，經(jīng)皮或眼睛)、經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸或經(jīng)非腸道投予。本文所用的術(shù)語非經(jīng)腸道的包括皮下、皮膚內(nèi)、血管內(nèi)(例如，靜脈內(nèi))、肌肉內(nèi)、脊髓內(nèi)、顱內(nèi)、腦脊髓膜內(nèi)腔及腹膜內(nèi)注射，及任何類似的注射或注入技術(shù)。在特定的具體實施例中，適合用于經(jīng)口使用的組合物。該等形式包括，舉例來說，錠劑、片劑、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、分散粉末或粒劑、乳劑、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊或糖漿或酏劑。又再其他的具體實施例中，本文所提供的組合物可調(diào)配成冷凍干燥物(lyophilizate)。就特定情況而言局部投予配方可能為優(yōu)選者(例如，治療例如燙傷或搔癢的皮膚癥狀)。
經(jīng)口所使用的組合物可進一步包含一種或多種化合物例如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑及/或防腐劑，以提供吸引人且可口的制劑。錠劑包含活性成分與適用于制造錠劑的生理上可接受的賦形劑的混合物。該等賦形劑包括，舉例來說，惰性稀釋劑(例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、制粒劑及崩解劑(例如，玉米淀粉或海藻酸)、結(jié)合劑(例如，淀粉、明膠或阿拉伯膠)及潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。該等錠劑可為無包衣或該等可藉由習(xí)知技術(shù)包覆以延遲在腸胃道中的崩解及吸收作用，并且藉以提供長時間的持續(xù)作用。舉例來說，可以采用時間延遲性物質(zhì)例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
經(jīng)口所使用的配方也可呈現(xiàn)下列形式硬質(zhì)明膠膠囊，其中該活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或軟質(zhì)明膠膠囊，其中該活性成分與水或油性介質(zhì)(例如，花生油、液態(tài)石蠟或橄欖油)混合。
水性懸浮液含有與適用于制造水性懸浮液的賦形劑混合的活性材料。該等賦形劑包括懸浮劑(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠)，及分散或潤濕劑(例如，天然生產(chǎn)磷酯如卵磷脂、伸烷基氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如十七伸乙氧基鯨蠟醇、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇的部分脂的縮合產(chǎn)物例如聚氧伸乙基山梨醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷，與衍生自脂肪酸與己糖醇酐的部分脂的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙基山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液也可包含一種或多種防腐劑，舉例來說對-羥基芐酸乙酯或正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油狀懸浮液可藉由將該等活性成分懸浮在植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或在例如液態(tài)石蠟等的礦物油中配制。該等油狀懸浮液可含有增稠劑，例如蜜蠟、硬質(zhì)石蠟或鯨蠟醇。例如上述的該等甜味劑及/或調(diào)味劑都可添加以提供可口的口服制劑。該等懸浮液可藉由例如抗壞血酸等的抗氧化劑的添加而加以保存。
適用于制備水性懸浮液的分散粉末及粒劑藉由添加水提供混合有分散或潤濕劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑的活性成分。適合的分散或潤濕劑及懸浮劑例示于如上所述。額外的賦形劑，例如甜味、調(diào)味劑及著色劑也都可存在。
藥物組合物也可呈油在水中乳液(oil-in-water)的形式。油相可為植物油(例如，橄欖油或落花生油)、礦物油(例如，液態(tài)石蠟)或其混合物。適合的乳化劑包括天然生產(chǎn)的樹膠類(例如，阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然生產(chǎn)的磷脂類(例如，大豆卵磷脂，及衍生自脂肪酸與己糖醇的酯類或部分脂)、酸酐類(例如，山梨糖醇酐單油酸酯)及衍生自脂肪酸與己糖醇的部分脂與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。乳液也可包含一種或多種甜味劑及/或調(diào)味劑。
糖漿及酏劑可利用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖，來調(diào)配。該等配方也可包含一種或多種緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑及/或著色劑。
化合物可經(jīng)調(diào)配成經(jīng)定點或局部投予，例如經(jīng)局部應(yīng)用于皮膚或粘膜，例如眼睛。用于局部投予的配方經(jīng)常都包含局部載劑與活性劑結(jié)合，可添加或不添加額外視需要的成分。適合的局部載劑及額外成分為此技藝中眾所周知，并且很顯然載劑的選擇取決于特定的物理形式及投遞方式。局部載劑包括水；有機溶劑，例如醇類(例如，乙醇或異丙醇)或甘油；二醇類(例如，丁二醇、異戊二醇或丙二醇)；脂肪族醇類(例如，羊毛脂)；水與有機溶劑的混合物及例如醇與甘油等有機溶劑的混合物；以脂質(zhì)為基底的物質(zhì)，例如脂肪酸類、?；视皖?包括油，例如礦物油及天然與合成來源的脂肪)、磷酸甘油脂、神經(jīng)鞘脂(sphingolipid)及石蠟；例如膠原與明膠等以蛋白質(zhì)為基底的物質(zhì)；以硅氧烷為基底的物質(zhì)(非揮發(fā)性與揮發(fā)性兩者)；以及以烴為基底的物質(zhì)，例如微海綿體(microsponage)及聚合物基質(zhì)。組合物可進一步包括一種或多種適用于改良應(yīng)用配方的安定性或有效性的成分，例如安定劑、懸浮劑、乳化劑、粘度調(diào)整劑、膠化劑、防腐劑、抗氧化劑、皮膚滲透增進劑、潤濕劑及持續(xù)釋放材料。該等成份的實例都載于Martindale的The Extra Pharmacopoeis(Pharmaceutical出版社，倫敦1993年)與Martin(編者)，雷明頓醫(yī)藥科學(xué)(Remington’s Pharmaceutial Sciences)中。配方可包含微膠囊，例如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊、微脂粒、白蛋白微球、微乳化液、奈米粒子或奈米膠囊。
局部配方可制成多種的物理形式，包括舉例來說，固體、糊劑、乳霜、泡沫、乳液、凝膠、粉劑、水性液體、乳化劑、噴劑及皮膚貼片。該等形式的物理外觀及粘度可藉由存在于該配方中的乳化劑與粘度調(diào)整劑的存在與含量來控制。固體大體上為堅固而且不能傾倒者，而且經(jīng)常都調(diào)配成棒狀或桿狀，或呈特定的形式；固體可為半透明或透明者，而且視需要地可含有溶劑、乳化劑、潤濕劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑及提高或增進最終產(chǎn)物效力的其他活性成分。乳霜及乳液經(jīng)常都彼此相似，主要不同處在于其粘度；乳液與乳霜可為半透明、透明或澄清，并且經(jīng)常都含有乳化劑、溶劑及粘度調(diào)整劑，以及潤濕劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑及提高或增進最終產(chǎn)物效力的其他活性成分。凝膠可制備成廣大范圍的粘度，從粘稠或高粘度到稀薄或低粘度。這些配方，像是乳液及乳霜的配方，也可含有溶劑、乳化劑、潤濕劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑及提高或增進最終產(chǎn)物效力的其他活性成分。液體比乳霜、乳液或凝膠更稀薄，而且經(jīng)常都不含乳化劑。液態(tài)局部產(chǎn)物經(jīng)常都含有溶劑、乳化劑、潤濕劑、軟化劑、香料、染料/著色劑、防腐劑及提高或增進最終產(chǎn)物效力的其他活性成分。
用于局部配方的適合乳化劑包括，但不限于，離子性乳化劑、鯨蠟醇、非離子性乳化劑如聚氧伸乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇醚(ceteareth)-12、鯨蠟硬脂醇醚-20、鯨蠟硬脂醇醚-30、鯨蠟硬脂醇、PEG-100硬脂酸酯及硬脂酸甘油酯。適合的粘度調(diào)整劑包括，但不限于，保護性膠體或非離子性樹膠，例如羥乙基纖維素、黃蓍膠、硅酸鎂鋁、硅石、微晶蠟、蜜蠟、石蠟及棕櫚酸綡蠟酯。凝膠組合物可藉由例如甲殼素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚季銨鹽(polyquaternium)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、卡波姆(carbomer)或加氨化甘草酸鹽。適合的介面活性劑包括，但不限于，非離子性、兩性、離子性及陰離子性介面活性劑。舉例來說，一種或多種二甲硅共多元醇(dimethicone copolyol)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂醯氨DEA、椰子醯氨DEA、椰子醯氨MEA、油基甜菜堿、椰子醯氨丙基磷脂?；鵓G-二銨化氯及月桂基醚硫酸銨都可用于局部配方中。適合的防腐劑包括，但不限于，抗微生物菌劑，例如對羥基芐酸甲酯(methylparaben)、對羥基芐酸丙酯(propylparaben)、山梨酸、芐酸及甲醛，以及物理安定劑及抗氧化劑，例如維生素E、抗壞血酸鈉/抗壞血酸及沒食子酸丙酯。適合的潤濕劑包括，但不限于，乳酸及其他羥基酸及其鹽類、甘油、丙二醇及丁二醇。軟化劑包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、礦脂、新戊酸異硬脂基酯及礦物油。適合的香料及顏色包括，但不限于，F(xiàn)D&C紅色40號及FD&C黃色5號?？砂诰植颗浞降钠渌m合的額外成分包括，但不限于，研磨劑、吸收劑、抗結(jié)塊劑、消泡劑、抗靜電劑、收斂劑(例如，金縷梅、醇及例如甘菊萃取物的草本萃取物)、粘合劑/賦形劑、緩沖劑、螯合劑、成膜劑、調(diào)理劑、推進劑、遮光劑、pH調(diào)整劑及保護劑。
用于凝膠調(diào)配的適合局部媒液的實例為羥丙基纖維素(2.1％)；70/30異丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨醇酯80(1.9％)。用于泡沫配方的適合局部媒液的實例為鯨蠟醇(1.1％)；硬脂基醇(0.5％)；季銨鹽52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95 PGF3(61.05％)；去離子水(30.05％)；P75烴推進劑(4.30％)。所有的百分比均以重量計。
局部組合物的典型輸送模式包括用手指施涂；使用物理性涂抹器例如布、面紙、棉花棒、桿子或刷子的施涂；噴灑(包括薄霧、液化氣體或泡沫噴灑)；滴管施涂；噴灑；浸漬及沖洗。也可使用控制釋放媒液，并且組合物可經(jīng)調(diào)配而呈經(jīng)皮貼片的形式用于經(jīng)皮膚投予。
藥物組合物可制成無菌注射的水性或油性懸浮液。該調(diào)節(jié)劑，根據(jù)所用的媒液與濃度，可懸浮或溶于該載劑中。該等組合物可根據(jù)習(xí)知技藝，使用例如上述適當?shù)姆稚ⅰ櫇駝┘?或懸浮劑而調(diào)配。該等可接受的媒液與溶劑中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏液(Ringer′ssolution)及等張性氯化鈉溶液。此外，可以采用無菌、固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為達此目的，任何溫和的固定油都可使用，包括合成的單-或二甘油酯類。此外，例如油酸的脂肪酸可用于制備注射的組合物，而且可將佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑及/或緩沖劑溶解在該媒液中。
本文所說明的C5a調(diào)節(jié)劑可調(diào)配成吸入式配方，包括噴霧、薄霧或氣霧。該等配方特別有用于哮喘或其他呼吸癥狀的治療。有關(guān)吸入式配方，本文所提供的化合物可經(jīng)由熟悉此技藝者習(xí)知的任何吸入方法來輸送。該等吸入方法及裝置包括，但不限于，計量劑量吸入器與例如CFC或HFA的推進劑或生理學(xué)上與環(huán)境上可接受的推進劑。其他適合的裝置為呼吸操作型吸入器、多劑量干燥粉末吸入器及氣霧噴霧器。用于目標方法的氣霧配方經(jīng)常都包括推進劑、介面活性劑及共溶劑，并且可填入藉由適當計量閥封閉的傳統(tǒng)氣霧容器內(nèi)。
吸入組合物可包含液態(tài)或粉末組合物，其含有適用于噴霧器及支氣管內(nèi)用途的活性成分，或經(jīng)由氣霧單元與散計量劑量投予的氣霧組合物。適合的液體組合物包含活性成分于水溶液、藥學(xué)上可接受的吸入溶劑，例如，等張鹽水或抑菌水。該等溶液為藉由泵或擠壓制動(squeeze-acluated)噴霧用噴霧分散器投予，或藉由用于引起或能使必需劑量的液體組合物吸入患者肺部的任何其他習(xí)知手段。適合配方，其中載體為液體，用于投予為舉例來說，鼻噴霧或鼻液滴，包括活性成分的水性或油性成分。
適用于鼻投予的配方，其中載體為固體，包括具有舉例來說介于20至500微米范圍的粒子大小的粗粒粉末，其可依投予鼻煙的方式投予(亦即，從接近鼻容器快速將粉末經(jīng)鼻通道吸入)。適合的粉末組合物包括，舉例來說，與乳糖或支氣管內(nèi)投予可接受的其他惰性粉末徹底混合的活性成分的粉末制劑。該等粉末組合物可經(jīng)由氣霧分散器投予或裝在可分解的膠囊中，讓患者可將該膠囊裝入裝置，使得膠囊被刺破并且將粉末吹出至適于吸入的穩(wěn)定氣流而投予。
調(diào)節(jié)劑也可制成栓劑的形式(例如，用于直腸投予)。該等組合物可藉由混合該藥物與適合的非刺激性賦形劑而制備，該非刺激性賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體而且將因此在直腸內(nèi)融化而釋放出藥物。適合的賦形劑包括，舉例來說，可可奶油及聚乙二醇類。
藥物組合物可調(diào)配成持續(xù)釋放配方(亦即，例如能接著投予之后造成緩慢釋放的膠囊等的配方)。該等配方大體上可使用眾所周知的技術(shù)而制備并且經(jīng)由，舉例來說，經(jīng)口、經(jīng)直腸或經(jīng)皮下植入，或在預(yù)期的目標點植入而投予。用于該等配方的載劑具有生物可相容性，而且也可具有生物可分解性；優(yōu)選為該配方提供相對固定的調(diào)節(jié)劑釋放濃度。持續(xù)釋放配方的調(diào)節(jié)劑含量取決于，舉例來說，植入點、釋放的速率與預(yù)定期間及欲治療或預(yù)防的癥狀特質(zhì)。
除了或連同上述的投予模式，調(diào)節(jié)劑可簡便地加到食物或飲用水(例如，以供投予到包括陪伴的動物(例如狗及貓)及家畜的非人類動物)。動物飼料與飲用水組合物可經(jīng)調(diào)配使該動物伴隨其飲食而攝取適當量的組合物。也可簡便地使該組合物呈預(yù)混物的形態(tài)以供加至飼料與飲用水。
調(diào)節(jié)劑大體上以治療有效量投予。優(yōu)選的全身性劑量為每天每公斤體重約0.1毫克至約140毫克(每天每位患者約0.5毫克至約7公克)，而經(jīng)口劑量大體上比靜脈注射劑量更高約5至20倍?？膳c載劑材料結(jié)合而產(chǎn)生單一劑量形式的活性成分含量將視治療的主體與投予的特定模式而改變。劑量單位形式大體上能含有約1毫克至約500毫克間的活性成分。
本文亦提供經(jīng)包裝的藥物組合物，包括在容器(優(yōu)選為密封)內(nèi)的治療有效量的至少一種C5a受體拮抗劑；以及使用C5a受體拮抗劑治療易對于C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的癥狀(例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注損傷、支氣管哮喘、慢性肺阻塞疾病(COPD)、纖維囊腫、阿茲海默氏癥、中風(fēng)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病或缺血-再灌注損傷)的說明書。該活性劑可經(jīng)調(diào)配以供以單一醫(yī)藥制劑(例如，在相同的藥物組合物內(nèi))投予?；蛘?，該等活性試劑各自可經(jīng)調(diào)配以供分開投予，藉由相同的不同的投予途徑。在藥物組合物包裝內(nèi)，治療有效用量可包裝成單一劑量單元；或者，為求方便起見可將多種劑量包裝在一起。該C5a受體調(diào)節(jié)劑可存在于任何適合的容器中，包括，但不限于，塑膠、紙張、金屬或玻璃包裝材，例如安瓿(ampoule)、瓶子、藥水瓶(rial)、發(fā)泡包裝盒(blisterpackage)、點滴帶、注射筒、吸入器或試管。舉例來說，用于活性試劑經(jīng)口投予的藥物組合物包裝可包括含數(shù)排錠劑的發(fā)泡包裝盒。使用說明可出現(xiàn)在該容器隨附的標簽上面或在外包裝上面，或可呈包裝夾頁的形式提供。
使用方法本文所提供的C5a調(diào)節(jié)劑可作為在多種情況，活體外與活體內(nèi)的C5a受體的促效劑或(優(yōu)選為)拮抗劑，例如反促效劑。在特定的態(tài)樣中，C5a拮抗劑可用于抑制C5a受體配體(例如，C5a)在活體外或活體內(nèi)對C5a受體的結(jié)合。一般而言，該等方法包含下列步驟在C5a受體配體存在于水溶液中并且在另外適用于該配體結(jié)合至C5a受體的條件下，使C5a受體與足夠濃度之本文所提供的一種或多種C5a受體調(diào)節(jié)劑接觸。該C5a受體可存在于懸浮液(例如，在經(jīng)分離的細胞膜或細胞制劑中)，或在經(jīng)培養(yǎng)或單離的細胞中。在特定的具體實施例中，該C5a受體藉由存在于患者體內(nèi)的細胞來表現(xiàn)，并且該水溶液為體液。一般而言，舉例來說，使用本文所說明的鈣移動性試驗或趨化性試驗來測量時，與該受體接觸的C5a受體調(diào)節(jié)劑濃度在活體外應(yīng)該足以抑制C5a結(jié)合至C5a受體。
本文亦提供用于調(diào)節(jié)(優(yōu)選為抑制)C5a受體的傳遞活性的方法。該調(diào)節(jié)可借著使C5a受體(無論在活體外或活體內(nèi))與治療有效用量的一種或多種在本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑在適用于該調(diào)節(jié)劑結(jié)合至該受體的條件下接觸。該C5a受休可存在于溶液或懸浮液中，在經(jīng)培養(yǎng)或單離的細胞制劑中或忠者體內(nèi)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的調(diào)節(jié)可藉由檢測對于鈣離子傳導(dǎo)性(亦稱為鈣移動性或通量)的效應(yīng)或藉由檢測對于C5a受體媒介細胞趨化性的效應(yīng)而進行評估。本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為經(jīng)口或局部地投予患者(例如，人類)，并且當調(diào)節(jié)C5a受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性時至少在一種該動物體液內(nèi)存在。
本發(fā)明進一步提供用于治療忠有對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)癥狀患者的方法。如本文中所用的，術(shù)語「治療」包含疾病減輕治療及癥狀治療，無論何者都可為預(yù)防性(亦即，在癥狀發(fā)病之前，以預(yù)防、延遲或減輕癥狀的嚴重性)或治療性(亦即，在癥狀發(fā)病之后，以降低癥狀的嚴重性及/或期間)。若C5a受體活性的調(diào)節(jié)造成其病情或癥狀減輕的話，狀況即為「對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)」?；颊呖砂`長類(尤其是人類)、馴養(yǎng)的伴陪動物(例如狗、貓、馬)及家畜(例如牛、豬、羊)，而劑量如本文所述的。
對C5a受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的癥狀包括下列各項自體免疫癥狀-例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡(及相關(guān)的腎絲球腎炎)、牛皮癬、克隆氏病、大腸激躁癥、皮肌炎、多發(fā)性硬化癥、支氣管哮喘、天泡瘡(pempnigus)、類天泡瘡(pemphigoid)、硬皮病、重癥肌無力、自體免疫溶血性及血小板減少狀況、古德巴斯德癥候群(Goodpasture′s syndrome)(及相關(guān)的腎絲球腎炎與肺出血)、組織移植排斥及移植器官超急排斥。
有關(guān)氣喘治療，本文所提供的C5a受體拮抗劑可用于預(yù)防或降低早期急性哮喘病發(fā)及在哮喘病發(fā)之后的晚期反應(yīng)。
炎癥、發(fā)炎癥狀及相關(guān)病狀-例如，嗜中性白血球減少癥、敗血病、敗血性度克、阿茲海默氏病、中風(fēng)、嚴重燙傷相關(guān)的炎癥、肺部損傷及缺血-再灌注損傷、骨關(guān)節(jié)炎，以及急性(成人)呼吸窘迫癥候群(ARDS)、慢性肺阻塞疾病(COPD)、全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)、新發(fā)多為統(tǒng)炎性病(NOMID)、白切赫氏綜合(Muckle-Wells syndrome)、扁平苔癬、家族性寒冷自體免疫癥候群(FCAS)、炎癥性腸病(IBD)、結(jié)腸炎、囊性纖維變性、破裂腹主動脈瘤及多臟器功能不全綜合(MODS)。亦包括與胰島素依賴型糖尿相關(guān)的病理上的后遺癥(包括糖尿病視網(wǎng)膜病變)、狼瘡性腎炎、貝氏腎炎(Heyman nephritis)、膜性腎炎及其他腎絲球腎炎的形式、接觸過敏反應(yīng)，及舉例來說，在血液在體外循環(huán)期間(例如，血液透析或，舉例來說，與冠狀動脈繞道移植手術(shù)或心瓣膜更換等血管手術(shù)而經(jīng)過心-肺機器的期間)相關(guān)聯(lián)，或與其他人工導(dǎo)管或容器表面(例如，心室輔助器、人工心臟機器、輸血管、血液儲存袋、血漿分離機及血小板分離機等)接觸相關(guān)聯(lián)而發(fā)生血液與會造成補體活化的人工表面接觸造成的發(fā)炎，例如體外透析后綜合癥。
心血管與腦血管病癥-例如，心肌梗塞、冠狀動脈栓塞、血管閉塞、手術(shù)后血管再閉塞、動脈粥樣硬化、外傷性中樞神經(jīng)為統(tǒng)損傷及缺血性心臟病。舉例來說，治療有效量的本文所提供的化合物可在有心肌梗塞或栓塞的風(fēng)險(亦即，患者具有一種或多種公認的心肌梗塞或栓塞風(fēng)險因子，例如，但不限于，肥胖、吸煙、高血壓、高血膽固醇癥、心肌梗塞或栓塞先前或遺傳歷史)時對患者投予以降低心肌梗塞或栓塞的風(fēng)險。
眼睛的病癥-例如，視網(wǎng)膜病變、眼炎、老年黃斑病變、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、白塞(Behcet)病、春季角結(jié)膜炎(vernalkeratoconjunctivitis)、視網(wǎng)膜微血管梗塞、視網(wǎng)膜出血、在IFN-α治療期間的眼并發(fā)癥的預(yù)防及葡萄膜炎。
血管炎-例如，自體免疫型血管炎、顯微鏡下多血管炎、喬-綜史綴斯(Churg-Strauss)征候群、川崎病(Kawasaki syndrome)、韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)及蕁麻疹性血管炎。
HIV感染及AIDS-本文所提供的C5a受體調(diào)節(jié)劑可用于抑制HIV感染，延緩AIDS進展或降低HIV感染與AIDS的嚴重性。
在進一步的態(tài)樣中，C5a受體調(diào)節(jié)劑可用于器官移植到接受患者體內(nèi)以前先灌注該損贈器官。該灌注優(yōu)選為使用包含足以抑制活體外及/或活體內(nèi)C5a受體媒介效應(yīng)的調(diào)節(jié)劑濃度的溶液(例如，藥物組合物)。相較于已經(jīng)接受未經(jīng)如此灌注的損贈器官移植的控制組(包括，但不限于，病史控制組(historical control))移植接受者體內(nèi)發(fā)生的情況相比，該灌注較佳地降低一種或多種發(fā)炎性后遺癥的嚴重性或頻率。
在進一步的態(tài)樣中，本文所提供的C5a拮抗劑可用于治療阿茲海默氏病、多發(fā)性硬化癥及心肺繞道手術(shù)與相關(guān)程序關(guān)聯(lián)的認知功能退化。該等方法包含投予治療有效量的本文所提供的C5a拮抗劑給受到上述病狀中的一種或多種所苦的患者，或經(jīng)認定處于發(fā)展出一種或多種該等病狀的風(fēng)險者。
在進一步的態(tài)樣中，本發(fā)明的C5a受體調(diào)節(jié)劑可用于包括抗磷脂癥候群的懷孕期間相關(guān)聯(lián)的癥狀的治療。
適合的患者包括患有或易忠本文所界定的癥狀或疾病的患者。就本文所述的治療而言一般的患者包括哺乳動物，特別是靈長類，尤其是人類。其他適合的忠者包括馴養(yǎng)的陪伴動物，例如狗、貓及馬等，或家畜動物，例如牛、豬及羊等。
一般而言，本文所提供的治療方法包含對患者投予治療有效量的本文所提供的一種或多種化合物。治療規(guī)范可根據(jù)所用的化合物及欲治療的特定病情而改變；就大部分癥狀的治療來說，優(yōu)選為每日4次或更少的投予頻率。一般而言，更優(yōu)選為每日2次的劑量規(guī)范，而特優(yōu)選為一天一次。然而，咸了解任何特定患者的指定劑量及治療規(guī)范都取決于下列多種的因素，包括所用的指定化合物的活性、患者的年齡、體重、大致健康狀況、性別及日常飲食、投予的時間與途徑、排泄速率、任何共投予的藥物及特定疾病的嚴重性，以及開藥方醫(yī)師的判斷。一般而言，優(yōu)選為使用足以提供有效治療的最小劑量。患者大體上可使用適用于治療或預(yù)防病情的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)標準來監(jiān)視治療功效。
本文所提供的特定治療方法進一步包含對患者投予治療有效量的本文所提供的一種或多種化合物或其形式加上至少一種抗發(fā)炎或免疫調(diào)節(jié)藥劑。
如上所述，本文所提供的特定化合物及組成物可用作為C5a受體媒介趨化性的抑制劑(例如，彼等可當作此趨化性試驗的標準物)。因此，本文提供用于抑制C5a受體媒介細胞趨化性，優(yōu)選為白血球(例如，嗜中性細胞)趨化性的方法。該等方法包含使白血球細胞(特別是靈長類白血球細胞，尤其是人類白血球細胞)與本文所提供的一種或多種化合物接觸。優(yōu)選為在活體外趨化性試驗中該濃度足以抑制白血球細胞的趨化性，使得控制組分析中觀察到的趨化性水準(如上述)比已經(jīng)加入本文所說明的化合物的試驗中觀察到的水準顯然更高。
在每天每公斤體重約0.1毫克至約140毫克量級的劑量濃度有用于治療或預(yù)防涉及病原C5a活性的情況(每天每位病人約0.5毫克至約7公克)?？膳c載劑材料結(jié)合而產(chǎn)生單一劑量形態(tài)的活性成分含量根據(jù)所治療的主體及投予的特定模式而改變。劑量單位形式一般都含有約1毫克至約500毫克之間的活性成分。有關(guān)經(jīng)口、經(jīng)皮膚、經(jīng)靜脈或經(jīng)皮下投予的化合物，優(yōu)選為投予足量的化合物以達到5ng(內(nèi)克)/毫升至10μg(微克)/毫升血清的血清濃度，更優(yōu)選為應(yīng)投予足量的C5a受體調(diào)節(jié)劑以達到20納克至1微克/毫升血清的血漿濃度，最優(yōu)選應(yīng)投予足量的C5a受體調(diào)節(jié)劑以達到50納克至200納克/毫升血清的血清濃度。有關(guān)直接注入關(guān)節(jié)滑液內(nèi)(用于治療關(guān)節(jié)炎)，應(yīng)投予足量的C5a受體調(diào)節(jié)劑以達到將近1微摩爾的局部濃度。
在各別態(tài)樣中，本發(fā)明提供給本文所提供的化合物多種非醫(yī)藥的活體外與活體內(nèi)用途。舉例來說，該等化合物可經(jīng)標記并且作為檢測與定位C5a受體的探針(在例如細胞制劑或組織切片、其制劑或其片段的樣品中)。化合物也可作為C5a受體活性試驗中的正控制組，當作測定候選試劑結(jié)合至C5a受體的能力的標準物，或作為正子放射電腦斷層掃描攝景(PET)成像或用于單光子放射電腦斷層掃描(SPECT)的放射性追蹤劑(radiotracer)。該等方法可用于特征化活體病患體內(nèi)的C5a受體。舉例來說，C5a受體調(diào)節(jié)劑可使用任何不同眾所周知的技術(shù)標記(例如，如本文所述利用如氚的放射核種加以放射性標記)，并且培養(yǎng)樣品達適合的培育時間(例如，藉由第一試驗結(jié)合產(chǎn)生的時間來決定)。培育之后，移除未被結(jié)合的化合物(例如，藉由清洗)，并且使用適合所用的標記的任何方法檢測結(jié)合的化合物(例如，自動射線照像術(shù)或經(jīng)放射性標記化合物的閃爍計數(shù)；光譜方法可用于檢測冷光團及螢光團)。至于控制組，可依相同方法處理含標記化合物與較大(例如，更大10倍)量未標記化合物的配合樣品。試驗樣品比控制組中存有更大量的可檢測標記表示C5a受體存在于該樣品中。檢測試驗，包括在培養(yǎng)細胞或組織樣品中的C5a受體的受體自動射線照像術(shù)(受體制圖(mapping))，可依照Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998年)，John Wiley &Sons，紐約之8.1.1至8.1.9段中說明的方式執(zhí)行。
本文所提供的調(diào)節(jié)劑也可用于多種習(xí)知細胞分離方法。舉例來說，調(diào)節(jié)劑可連結(jié)到組織培養(yǎng)板或其他承載物的內(nèi)部表面，當作用于固定及藉以分離活體外的C5a受體的親和力配體(例如，分離受體表現(xiàn)細胞)。在一個較佳的具體實施例中，使連結(jié)至螢光標識物，例如螢光黃，的調(diào)節(jié)劑與該等細胞接觸，接著藉由螢光活化細胞分類(FACS)分析(或分離)。
化合物的制備用于制備3-芳基-5，6-二取代噠嗪化合物的代表性方法示于反應(yīng)

圖1至2中。熟悉此技藝者將明白下列反應(yīng)圖中的試藥及合成轉(zhuǎn)換可輕易地修飾而產(chǎn)生式I與式II的額外化合物。若需要保護基，可使用視需要去保護的步驟。例如由T.Greene所著的有機合成中的保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)所述的用于保護與去保護的適合保護基及方法皆為眾所周知。需要保護/去保護的化合物及中間產(chǎn)物都非常顯而易見。
用于下列反應(yīng)圖及實施例的縮寫如下Ac2O醋酸酐BOP 苯并三唑-1-基氧基-叁(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽n-BuLi 正丁基鋰CDCl3含氘的氯仿DCE 1，2-二氯乙烷DCM 二氯甲烷
DEAD 疊氮羧酸二乙酯DIBAL-H 氫化二異丁基鋁DIEA 二異丙基乙氨DMA N，N-二甲基乙醯氨DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲醯氨DPPF 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵EtOAc 醋酸乙酯h 小時HOAc 醋酸HPLC 高壓液相層析法1H NMR質(zhì)子核磁共振Hz赫茲LAH 氫化鋰鋁LDA 二異丙基醯氨鋰LC/MS 液相層析法/質(zhì)譜MEK 甲乙酮(2-丁酮)MHz 百萬赫茲min 分鐘MS質(zhì)譜(M+1) 質(zhì)量+1NMP N-甲基-2-吡咯酮NBS N-溴丁二醯亞氨δ 化學(xué)偏移量Pd(PPh3)4肆(三苯基瞵)鈀(0)POCl3氧氯化磷PrMgCl氯化正丙基鎂PTLC 預(yù)備薄層層析法rt滯留時間THF 四氫呋喃TMSCN 氰化三甲基硅烷
18-C-618-冠醚-6反應(yīng)圖1.式I化合物的制備，其中R2為NR4R5而且R1及R3形成苯環(huán) a.)Ar，AlCl3，ArMgBr，H+或ArLi，H+b.NH2NH2c.)POCl3；d.)R4R5NH反應(yīng)圖1描述制備式I化合物的途徑，其中R2為NR4R5而且R1及R3形成苯環(huán)。于WO 98/27066的實施例9中有公開該反應(yīng)圖的例示性實施例，并且在此并入以供參考。
反應(yīng)圖2.式I化合物的制備，其中R2為NR4R5而且R1及R3形成苯環(huán) a.)R4R5NH，KF，DMA，100℃ b.芳基硼酸，K3PO4，Pd(PPh3)4在下列實施例中提供藉由上述反應(yīng)圖舉例說明的方法制備式I與式II(及本文所提供的其他化學(xué)式)化合物的代表性實施例。除非另行指明，否則所有的起始物料及試劑皆為標準工業(yè)級，而且可無需進一步純化而使用，或可藉由慣用方法從該等物料輕易制備。熟悉有機合成技藝者將明白起始物料與反應(yīng)條件加以改變以達到預(yù)期的最終產(chǎn)物。
實施例實施例1特定起始物料的制備A.2，6-二乙基苯基硼酸的合成 使2，6-二乙基溴苯(38.2公克，180.2毫摩爾)經(jīng)過附帶的漏斗歷經(jīng)1小時逐滴加入n-BuLi(2.0M在環(huán)己烷中，99.1毫升，198.2毫摩爾)在-75℃的THF(380毫升)中的溶液。添加之后，在-75℃下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘；歷經(jīng)40分鐘的時間緩慢地加入硼酸三甲酯(28.1公克，270.3毫摩爾)。使該反應(yīng)混合物回溫至室溫過夜。緩慢地添加2N HCl(250毫升)并且攪拌所得的混合物1小時。分離有機層并且利用醚(2×200毫升)萃取水層。透過無水Na2SO4干燥合并有機層并且在真空中移除溶劑。將己烷(400毫升)加入殘余物并且形成白色沉淀物。在真空中過濾并且干燥得到呈白色固體的2，6-二乙基苯基硼酸。1HNMR(CDCl3)7.22(t，1H)，7.04(s，2H)，4.65(s，2H)，2.64(q，4H)，1.22(t，6H)。
B.2，6-二甲基-3-甲氧基苯硼酸的合成 步驟1.醛的制備將2-溴-間-二甲苯(4.2公克，23毫摩爾)在-78℃的二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴加入四氯化鈦(5.0毫升，45毫摩爾)與二氯甲基甲基醚(2.3毫升，25毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。完全添加之后，令該混合物回溫至室溫過夜并且在倒入冰水之前攪拌額外的4小時。利用二氯甲烷來萃取該反應(yīng)。利用水清洗有機部分，干燥(Na2SO4)，并且濃縮而得到淡黃色固體，其無需進一步純化而用于下一個步驟中1HNMR(CDCl3)10.1(s，1H)，7.68(d，1H)，7.22(d，1H)，2.79(s，3H)，2.45(s，3H)。
步驟2.甲基醚的制備將鄰-氯過氧基苯甲酸(68％，8.4公克，33毫摩爾)加入以上的醛(4.7公克)在二氯甲烷(120毫升)中的溶液。該混合物在回流下攪拌過夜并且在真空中濃縮。使殘余物溶于EtOAc中并且利用飽和的NaHCO3(3次)、飽和的NaHSO3及水連續(xù)地清洗。干燥有機部分(Na2SO4)，并且濃縮而得到粗制的甲酸酯。在室溫下利用碳酸鉀(4公克)在乙醇(80毫升)中處理該甲酸酯20分鐘，接著過濾及濃縮而得到對應(yīng)的醇。將該粗制的醇溶入丙酮(160毫升)及硫酸二甲酯(2.7毫升，29毫摩爾)中，并且添加碳酸鉀(8.0公克，58毫摩爾)。在回流下攪拌該混合物5小時。冷卻到室溫之后，過濾、濃縮并且急驟層析(flash chromatography)提供呈無色油的預(yù)期甲基醚。1H NMR(CDCl3)7.02(d，1H)，6.73(d，1H)，3.80(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(2，3H)。
步驟3.2，6-二甲基-3-甲氧基苯硼酸的制備將2，4-二甲基-3-溴苯基甲基醚(3.3公克，15毫摩爾)在THF(15毫升)中的溶液在-78℃逐滴加入正丁基鋰(11毫升1.6M在己烷中，17毫摩爾)在THF(35毫升)中之溶液。30分鐘之后，添加硼酸三甲酯(2.3毫升，20毫摩爾)并且令該混合物回溫至室溫過夜。將該混合物倒入10％HCl并且利用EtOAc來萃取。利用利用飽和食鹽水清洗有機部分，干燥(Na2SO4)，并且濃縮而得到呈略帶棕色油的預(yù)期產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)6.98(d，1H)，6.75(d，1H)，4.64(br s)，3.80(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
F.(S)-甲基-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-氨的合成 將氯甲酸乙酯(7.74公克，71.3毫摩爾)逐滴加入(S)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨(10.0公克，67.9毫摩爾)與K2CO3(18.8公克，136毫摩爾)在CH3CN(100毫升)中的混合物。所得的混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(100毫升)并且利用醚(2×200毫升)萃取該混合物。利用1N HCl(2×10毫升)、水清洗合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，并且在真空中濃縮而得到呈固體的(S)-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-氨基甲酸乙酯。
在氮氣作用下將(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-氨基甲酸乙酯(5.0公克，22.8毫摩爾)緩慢地加入LiAlH4(2.6公克，68毫摩爾)在THF(50毫升)中的懸浮物。所得的混合物在75℃下加熱攪拌2小時。冷卻時，將Na2SO4·10H2O(15.0公克)與醚(100毫升)加入該混合物。在室溫下攪拌所得的混合物1小時，透過硅藻土(celite)過濾，并且在真空中濃縮。將1N HCl(20毫升)及醚(20毫升)加入殘余物。分離并且拋棄有機層。利用1N NaOH堿化該水層，并且利用CH2Cl2(2×25毫升)萃取。利用水(2x)清洗合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，并且濃縮而得到呈油的(S)-甲基-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-氨。
RT＝-10.6(0.02，EtOH).1H NMR(CDCl3)7.30(m，1H)，7.06-7.20(m，3H)，3.66(t，1H)，2.78(m，2H)，2.50(m，3H)，1.72-2.00(m，4H)。
以類似的程序應(yīng)用于下列氨類的合成(R)-甲基-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-氨；(S)-乙基-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-氨；(S)-丙基-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-氨；(S)-茚-1-甲基-氨；(±)甲基-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)-氨；以及(±)茚-1-甲基-氨。
G.5-甲基吲哚-4-硼酸的合成 將發(fā)煙硝酸(＞90％黃色發(fā)煙硝酸)緩慢地加至在冰浴(冰點以上)中冷卻的2-溴-間-二甲苯(20公克，150毫摩爾)在醋酸(100毫升)中的溶液。令所得的混合物回溫至室溫，攪拌1小時，并且在80℃下加熱2小時或直到藉由小規(guī)模堿檢查接著GC/MS分析知道反應(yīng)完成為止。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且配合攪拌倒入冰/水中。藉由抽濾收集所得的黃色沉淀物并且風(fēng)干而得到2，6-二甲基-3-硝基溴苯。
將Bredereck’s試劑(叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷(16公克，91毫摩爾)加至2，6-二甲基-3-硝基溴苯(20公克，87毫摩爾)在室溫的無水DMF(120毫升)中的溶液。在氮氣作用下在120至125℃下加熱該反應(yīng)混合物5小時或直到根據(jù)TLC起始物料大部分都消耗為止。令該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水(300毫升)中，并且利用二氯甲烷(100毫升×3)加以萃取。透過無水硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮而獲得呈黑褐色油的烯氨(enamine)混合物。此物料無需純化而用于下一個步驟。
使該粗制混合物溶于醋酸/水(4∶1，250毫升)，冷卻至0℃并且利用鋅粉(57公克，870毫摩爾)分成數(shù)份緩慢地添加。添加完成之后，在110℃下加熱該反應(yīng)混合物4小時。經(jīng)過硅藻土墊藉由過濾移除鋅并且利用二氯甲烷(100毫升×3)萃取濾液。合并的萃取物透過無水硫酸鈉干燥，濃縮，并且藉由急驟層析法在硅膠(EtOAc/己烷1∶20)上純化而獲得呈淡紫色油狀的4-溴-5-甲基吲哚。
在氬氣作用下使4-溴-5-甲基吲哚(800毫克，3.8毫摩爾)在無水醚(8毫升)中的溶液配合攪拌加至氫化鉀(560毫克，4.2毫摩爾，30％在礦物油中的分散液)在0℃的無水醚中的懸浮液。使所得的混合物冷卻到-78℃并且緩慢地添加叔丁基鋰(4.9毫升1.7M在己烷中，8.4毫摩爾)。在-78℃下攪拌所得的奶油色混合物1小時。緩慢地添加硼酸三丁酯(3.1毫升，11.4毫摩爾)并且在緩慢地回溫到室溫之前先在-78℃下攪拌該反應(yīng)混合物1小時。添加更多無水醚以促進攪拌。攪拌24小時之后，利用醚來稀釋所得的粘性混合物并且配合攪拌分成數(shù)份轉(zhuǎn)移至預(yù)冷卻的1M磷酸溶液(50毫升)。攪拌30分鐘之后，利用二乙醚(75毫升×3)萃取該酸性混合物并且利用1N氫氧化鈉(20毫升×4)萃取合并的萃取物。利用冰浴冷卻合并的堿萃取物，利用1M磷酸來酸化并且利用EtOAc(20毫升×3)萃取。利用食鹽水(20毫升)清洗合并的萃取物，透過無水硫酸鈉干燥，過濾，并且濃縮而獲得呈灰褐色膠質(zhì)預(yù)期的5-甲基吲哚-4-硼酸。
H.6-異丙基-2-甲基-3-硝基苯硼酸的合成
將6-異丙基-2-甲基苯硼酸(8公克)分成數(shù)份歷經(jīng)1小時加入-40℃的90％HNO3(50毫升)，使內(nèi)部溫度維持在-30℃以下。添加之后，在-40至-30℃下攪拌該混合物15分鐘，接著倒在冰上，并且利用水加以稀釋。藉由過濾收集固體，利用水清洗并且干燥而得到呈白色固體狀的6-異丙基-2-甲基-3-硝基苯硼酸。1H NMR(DMSO-d6)7.78(d，2H)，7.30(d，2H)，2.85(m，1H)，2.38(s，3H)，1.15(d，6H)。
I.5-異丙基-1H-吲哚-4-硼酸的合成 步驟1.4-溴-5-異丙基-1H-吲哚的制備將硝酸(30毫升，發(fā)煙)緩慢地加入2-異丙基-6-甲基-溴苯(10公克，213毫摩爾)在醋酸(60毫升)中的溶液。在90℃下加熱該混合物1小時并且冷卻至室溫。將該反應(yīng)混合物倒入200毫升的冰水并且利用CH2Cl2(3×60毫升)萃取。利用1N NaOH(3×40毫升)及接著以水(40毫升)清洗合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，并且濃縮而產(chǎn)生粗制2-異丙基-6-甲基-5-硝基-溴苯，其是溶于AcOH(75毫升)/EtOH(75毫升)。對此添加鐵粉(5.3公克，95毫摩爾)并且回流該混合物2小時。使該混合物冷卻至室溫，利用水稀釋，并且利用固體Na2CO3加以中和。利用EtOAc萃取該混合物，干燥(Na2SO4)，并且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(以Hex/EtOAc 4∶1沖提)純化殘余物而產(chǎn)生3-溴-4-異丙基-2-甲基-苯氨。NaNO2(798毫克，12毫摩爾)在水(10毫升)中的溶液在0℃下逐滴加入3-溴-4-異丙基-2-甲基-苯氨(2.4公克，11毫摩爾)在HBF4(15毫升)-水(15毫升)中的漿液，并且在0℃下攪拌該混合物1小時。過濾所得的固體，利用冷水接著Et2O清洗，并且在減壓下干燥而產(chǎn)生呈灰褐色固體的重氮鹽。以1份將該重氮鹽加入室溫下之KOAc(1.5公克，15毫摩爾)與18-冠醚-6(98毫克，0.37毫摩爾)在不含乙醇的CHCl3(70毫升)中的混合物。攪拌該混合物1小時并且藉由過濾移除所得的固體。利用水清洗該濾液，干燥(Na2SO4)，并且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(以Hex/EtOAc 4∶1沖提)純化殘余物而產(chǎn)生4-溴-5-異丙基-1H-吲哚。1H NMR(CDCl3)8.03(br s，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，3.55(m，1H)，1.24(d，6H)。
步驟2.5-異丙基-1H-吲哚-4-硼酸的制備將4-溴-5-異丙基-1H-吲哚(1.6公克，6.9毫摩爾)在Et2O(40毫升)中的溶液緩慢地加入氫化鉀(1.0公克30％在礦物油中的分散液，7.7毫摩爾)在0℃的Et2O(20毫升)中的懸浮液，并且攪拌該混合物20分鐘。等冷卻到-78℃之后，添加第三丁基鋰(8.9毫升1.7M在己烷中，15毫摩爾)，并且在-78℃下攪拌所得的混合物40分鐘。對此添加硼酸三丁酯(5.6毫升，21毫摩爾)并且在室溫下攪拌該混合物24小時。利用1N磷酸使該反應(yīng)混合物淬冷并且利用二乙醚來萃取。合并的二乙醚層再反過來利用1N氫氧化鈉(3×10毫升)。合并的氫氧化鈉萃取物利用1N磷酸來酸化并且利用EtOAc萃取。利用飽和鹽水清洗EtOAc萃取物，干燥(硫酸鎂)，并且濃縮而產(chǎn)生5-異丙基-1H-吲哚-4-硼酸。1H NMR(CDCl3)7.85(s，1H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，2.88(m，1H)，1.32(d，6H)。
J.3-異丙基-1H-吲哚-4-硼酸的合成 步驟1.1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮的制備在-78℃下對正丁基鋰(25毫升1.6M溶液在己烷中，40毫摩爾)在四氫呋喃(100毫升)中的溶液添加2，2，6，6-四甲基吡啶(6.8毫升，40毫摩爾)，并且攪拌該混合物20分鐘。對此添加3-溴氟苯(7.0公克，40毫摩爾)。在-78℃下攪拌3小時之后，添加DMF(15毫升，200毫摩爾)，并且使該混合物回溫至室溫并且攪拌1小時。利用1N鹽酸使該混合物淬冷(quenched)并且利用EtOAc萃取。干燥(硫酸鎂)合并的萃取物，并且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(以Hex/EtOAc 10∶1沖提)純化殘余物而產(chǎn)生2-溴-6-氟-苯甲醛。1H NMR(CDCl3)10.4(s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)。
將氯化異丙基鎂(18毫升2M在二乙醚中，35毫摩爾)加入在-78℃下之2-溴-6-氟-苯甲醛(6.0公克，30毫摩爾)在四氫呋喃(40毫升)中的溶液，并且在0℃攪拌該混合物1小時。將此混合物倒入飽和氯化銨溶液并且利用EtOAc萃取。所得的粗制醇直接藉由Swem氧化法氧化而產(chǎn)生1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。1H NMR(CDCl3)7.38(d，1H)，7.22(m，1H)，7.03(t，1H)，1.11(d，6H)。
步驟2.3-異丙基-1H-吲哚-4-硼酸的制備在160℃下加熱1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1.1公克，4.5毫摩爾)與無水(0.17毫升，5.4毫摩爾)在乙二醇(10毫升)中的混合物16小時。添加水并且利用CH2Cl2來萃取該混合物。干燥(硫酸鎂)合并的萃取物，并且在真空中濃縮。藉由急驟層析法純化殘余物而產(chǎn)生4-溴-3-異丙基-1H-吲哚。1H NMR(CDCl3)10.1(br s，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.17(t，1H)，3.99(m，1H)，1.43(d，6H)。
4-溴-3-異丙基-1H-吲哚依循前述實施例中提供的類似步驟而轉(zhuǎn)換成對應(yīng)的硼酸。1H NMR(CD3OD)7.44(d，1H)，7.32(t，1H)，7.05(d，1H)，3.56(m，1H)，1.38(d，6H)。LCMS(m/z)205.45(MH)+實施例2.[4-環(huán)丁基-6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-甲基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-氨的合成步驟1.3-(2，6-二甲基-苯基)-6-甲氧基-噠嗪的合成 配合攪拌將鈉(4.8公克，0.21摩爾)分成數(shù)份加入甲醇(200毫升)。形成澄清溶液以后，將其緩慢地加入3，6-二氯-噠嗪(29.6公克，0.2摩爾)在甲醇(200毫升)中的溶液。添加之后，在回流下加熱該混合物3小時，接著冷卻并且在減壓下濃縮。添加醋酸乙酯及水。分離有機層，干燥，并且在減壓下濃縮而得到呈白色固體的3-氯-6-甲氧基-噠嗪。
使3-氯-6-甲氧基-噠嗪(1.44公克，10毫摩爾)、2，6-甲基-苯基硼酸(1.73公克，11.5毫摩爾)、碳酸鈉(2M水溶液，10.5毫升，21毫摩爾)、乙醇(2毫升)及Pd(PPh3)4(232毫克，0.2毫摩爾)的混合物在甲苯(60毫升)中回流過夜，接著冷卻至室溫。將醋酸乙酯(20毫升)加入該混合物并且分離有機層。利用水清洗該有機層，干燥并且移除溶劑。藉由急驟層析法(Hex/EtOAc 4∶1)純化粗制產(chǎn)物而得到3-(2，6-二甲基-苯基)-6-甲氧基-噠嗪。1H NMR(CDCl3)7.21-7.30(m，2H)，7.12(d，2H)，7.03(d，2H)，4.20(s，3H)，2.05(s，6H)。
步驟2.3-氯-6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪的合成 在80℃下加熱3-(2，6-二甲基-苯基)-6-甲氧基-噠嗪(1.6公克，7.47毫摩爾)在氫碘酸(57％在水中，10毫升)中的混合物達2.5小時。利用水稀釋冷卻的混合物，利用氫氧化銨中和到pH 7并且利用乙酸乙酯萃取。利用水清洗該萃取物，干燥，并且濃縮而得到呈固體的6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪-3-醇。
使6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪-3-醇在POCl3中的混合物在80℃下加熱2小時。使揮發(fā)性材料在減壓下蒸發(fā)并且殘余物位在乙酸乙酯與稀釋的氫氧化鈉水溶液之間。分離有機層并且利用乙醋酸乙酯萃取水層一次。利用食鹽水清洗合并的有機層，干燥并且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(Hex/EtOAc 4∶1)純化粗制產(chǎn)物而得到3-氯-6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪。1H NMR(CDCl3)7.59(d，1H)，7.38(d，1H)，7.25(m，1H)，7.14(d，1H)，2.06(s，6H)。
步驟3.3-氯-4-環(huán)丁基-6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪的合成
使3-氯-6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪(210毫克，0.78毫摩爾)、環(huán)丁烷羧酸(120毫克，1.2毫摩爾)、濃硫酸(300毫克)及水(3毫升)的混合物在70℃下利用氮氣脫氣20分鐘。加入硝酸銀(34毫克，0.2毫摩爾)，接著逐滴添加過硫酸銨(210毫克，0.92毫摩爾)在水中的溶液。在相同溫度下攪拌該反應(yīng)混合物1小時。冷卻之后，將該混合物倒在冰及水上，利用氫氧化銨中和到pH 8至9并且利用乙酸乙酯萃取。該萃取物利用水清洗，干燥并且濃縮。藉由急驟硅膠管柱(Hex/EtOAc 4∶1)純化粗制產(chǎn)物而得到呈油的3-氯-4-環(huán)丁基-6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪。1HNMR(CDCl3)7.26(m，2H)，7.12(d，2H)，3.78(m，1H)，2.48(m，2H)，2.00-2.20(m，9H)，1.9(m，1H)。
步驟4.標題化合物的合成 對3-氯-4-環(huán)丁基-6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪(81毫克，0.3毫摩爾)在3毫升乙二醇二甲基醚中的溶液加入甲基-(1，2，3，4-四氫荼-1-基)-氨在甲苯(0.2M，1.8毫升)中的溶液，接著逐滴添加溴化甲基鎂在四氫呋喃(1.0M，0.6毫升)中的溶液。在60℃下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。冷卻之后，將水及醋酸乙酯加入該混合物。分離有機層，利用水清洗，干燥，并且在真空中濃縮。藉由PTLC(己烷/醋酸乙酯4∶1)純化粗制產(chǎn)物而得到[4-環(huán)丁基-6-(2，6-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基]-甲基-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-氨。1H NMR(CDCl3)7.6(d，1H)，7.10-7.30(m，6H)，5.05(m，1H)，3.75(m，1H)，2.7-2.9(4H)，2.40(m，2H)，1.60-2.30(m，15H)。
實施例3.色滿-4-基-[4-(2，6-二甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫酞嗪-1-基]-甲基-氨的合成步驟1.1，4-二氯-5，6，7，8-四氫酞嗪的合成 在100℃下加熱3，4，5，6-四氫酞酸酐(3.5公克，23毫摩爾)、水合(2.0毫升)、醋酸鈉(15.4公克，188毫摩爾)在醋酸中的混合物過夜。冷卻時，生成白色固體，并且藉由過濾予以收集。利用水清洗該固體并且干燥而得到2，3，5，6，7，8-六氫酞嗪-1，4-二酮。將該固體加入15毫升的POCl3中。在回流下加熱所得的混合物過夜。冷卻之后，在減壓下移除過量的POCl3。將碎冰加入殘余物，接著小心添加固體碳酸鈉至pH 9。產(chǎn)物利用醋酸乙酯萃取兩次。利用食鹽水清洗合并的萃取物，干燥并且濃縮。藉由急驟硅膠管柱(Hex/EtOAc 4∶1)純化該殘余物而得到呈白色固體的1，4-二氯-5，6，7，8-四氫酞嗪。1H NMR(CDCl3)2.74(m，4H)，1.87(m，4H)。
步驟2.1-(2，6-二甲基-苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫酞嗪的合成 依類似于實施例2的步驟1，將1，4-二氯-5，6，7，8-四氫酞嗪轉(zhuǎn)換成呈無色油狀的1-(2，6-二甲基-苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫酞嗪。1H NMR(CDCl3)7.12(t，1H)，7.09(d，2H)，4.17(s，3H)，2.65(t，2H)，1.96(s，6H)，1.60-1.85(m，4H)。
步驟3.1-氯-4-(2，6-二甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫酞嗪的合成
依類似于實施例2的步驟2，將1-(2，6-二甲基-苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氫酞嗪轉(zhuǎn)換成呈白色固體的1-氯-4-(2，6-二甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫酞嗪。1H NMR(CDCl3)7.22(t，1H)，7.12(d，2H)，2.80(t，2H)，2.21(t，2H)，1.94(s，6H)，1.57-1.87(m，4H)。
步驟4.標題化合物的合成 依類似于實施例2的步驟4，將1-氯-4-(2，6-二甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫酞嗪轉(zhuǎn)換成呈油的色滿-4-基-[4-(2，6-二甲基-苯基)-5，6，7，8-四氫酞嗪-1-基]-甲基-氨，LC-MS400.5(m+1)。
實施例4制備表1中的1-氨基-4-芳基酞嗪的普通方法 步驟1.1-氨基-4-氯-酞嗪的合成在100℃下在密封的瓶中加熱含4毫升0.5M的1，4-二氯酞嗪在DMA中、2當量的氨及500毫克的氟化鉀之混合物過夜。藉由硅膠純化并且蒸發(fā)提供預(yù)期的1-氨基-4-氯-酞嗪。
步驟2.1-氨基-4-芳基-酞嗪的合成使1-氨基-4-氯-酞嗪(0.1毫升，0.2M在甲苯中)的混合物結(jié)合芳基硼酸(0.15毫升，0.2M在二噁烷中)及磷酸鉀(0.05毫升的1M水溶液)。將反應(yīng)混合物置于氮氣作用下的手套箱中，添加Pd(PPh3)4(0.05毫升，0.01M在甲苯中的溶液)并且在75℃下配合攪動加熱該反應(yīng)混合物18小時。藉由利用甲醇(5毫升)接著醋酸乙酯/三乙基氨(5毫升)沖提的SCX藥匣純化而提供，等溶劑蒸發(fā)之后，預(yù)期的1-氨基-4-芳基-酞嗪。
實施例5表1中的1-氨基-4-芳基-酞嗪的制備 使1-芳基-4-氯酞嗪(0.2毫升，0.15M在DME中)「如反應(yīng)圖1所述的方式獲得]結(jié)合二級氨(0.18毫升，0.2M在甲苯中)，并且轉(zhuǎn)移至在氮氣作用下的手套箱。添加溴化甲基鎂(0.75毫升，1M在四氫呋喃中)并且在75℃下配合攪動加熱該反應(yīng)混合物18小時。添加三氟醋酸(50微升，與甲苯1∶1)并且藉由利用醋酸乙酯(5毫升)接著10∶1∶1醋酸乙酯/甲醇/三乙基氨(5毫升)沖提的SCX藥匣純化而純化。蒸發(fā)提供預(yù)期的1-氨基-4-芳基-酞嗪。有時候，需要藉由硅膠層析法再進一步純化。
實施例6額外的3-芳基-5，6-二取代噠嗪根據(jù)上述反應(yīng)圖中提供及上述實施例中進一步舉例說明的程序制備表1所示的化合物。表1與實施例1至3中所有的化合物在本文實施例16所提供的鈣移動性試驗中顯示2微摩爾或更小的IC50。
表1中提供LC/MS資料及以分鐘為單位的滯留時間和表示所用方法的編號(1、2或3)。該LC/MS方法如下方法1HPLC/MS分析儀器使用Waters 600為列泵(麻薩諸塞州，密佛爾，Waters股份有限公司)、Waters 996二極體陣列檢測器及Gilson 215自動取樣器(密西根州，梅德爾敦，Gilson有限公司)、MicromassLCT飛行時間電噴霧離子化質(zhì)量分析儀進行分析。使用MassLynxTM4.0軟體，利用OpenLynx Global ServerTM、OpenLynxTM及AutoLynxTM處理而獲得資料。
HPLC分析條件4.6×50毫米，ChromolithTMSpeedROD RP-18e管柱(德國，達木斯特，Merck KGaA公司)；UV 10光譜/秒、220至340納米加總；流速6.0毫升/分鐘；注入體積1微升；
梯度條件-移動相A為95％水、5％甲醇及0.05％TFA；移動相B為95％甲醇、5％水及0.025％TFA，而且梯度為0至0.5分鐘10至100％B，固定在100％B到1.2分鐘，在1.21分鐘時回到10％B，每次注入周期時間為2.15分鐘。
MS分析條件毛細管電壓3.5千伏；角錐電壓30伏特；去溶劑與來源溫度分別為350℃與120℃；質(zhì)量范圍181至750配合0.22秒的掃描時間與0.05分鐘的內(nèi)部掃描延遲。
方法2HPLC儀器使用Waters 600為列泵(麻薩諸塞州，密佛爾，Waters股份有限公司)、Waters 996二極體陣列檢測器及Gilson 215自動取樣器(密西根州，梅德爾敦，Gilson有限公司)進行分析。使用MassLynx 4.0軟體，利用AutoLynx處理而獲得資料。
HPLC條件4.6×50毫米，Chromolith SpeedRod管柱(Merck AEG公司)；UV 5光譜/秒、220、254納米；流速6.0毫升/分鐘；注入體積1至10微升；梯度條件-移動相A為95％水、5％甲醇及0.05％甲酸；移動相B為95％甲醇、5％水及0.025％甲酸；

MS儀器使用Waters ZMD II質(zhì)譜儀來進行LC-MS實驗。
MS條件電噴霧正性離子化；毛細管電壓3.5千伏；角錐電壓30伏特；去溶劑與來源溫度分別為250℃與100℃；質(zhì)量范圍120至800配合0.5秒的掃描時間與0.1分鐘的內(nèi)部掃描延遲。
方法3HPLC儀器使用Waters 600為列泵(Waters股份有限公司)、Waters 996二極休陣列檢測器及Gilson 215自動取樣器(Gilson有限公司)進行分析。使用MassLynx 4.0軟休，利用AutoLynx處理而獲得資料。
HPLC條件4.6×50毫米，XTerra MS C18，5微米管柱(Waters股份有限公司)；UV 10光譜/秒、220、254奈米；流速4.0毫升/分鐘；注入體積1至10微升；梯度條件-移動相A為95％水、5％甲醇及0.05％甲酸；移動相B為95％甲醇、5％水及0.025％甲酸；

MS儀器使用Waters ZMD II質(zhì)譜儀來進行LC-MS實驗。
MS條件電噴霧正性離子化；毛細管電壓3.5千伏；角錐電壓30伏特；去溶劑與來源溫度分別為250℃與100℃；質(zhì)量范圍120至800配合0.5秒的掃描時間與0.1分鐘的內(nèi)部掃描延遲。
表1






















實施例7經(jīng)口與靜脈注射投予的醫(yī)藥制劑A.含C5a拮抗劑與非屬C5a受體拮抗劑的抗關(guān)節(jié)炎藥劑的錠劑可如下例示的方式制備成分用量
C5a受體拮抗劑 5毫克至500毫克C5a受體不活性治療劑1毫克至500毫克稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、適量200至400毫克賦形劑B.含C5a拮抗劑作為唯一活性成分的錠劑可如下例示的方式制備成分毫克毫克C5a受體拮抗劑10 50微晶纖維素 70.4352粗狀甘露醇 15.175.5羧甲基纖維素鈉 3.0 15.0膠狀二氧化硅 0.5 2.5硬脂酸鎂(微粉末) 1.0 5.0總量(毫克) 100 500C.含C5a拮抗劑與C5a受體不活性藥劑的錠劑可制備如下成分毫克毫克C5a受體拮抗劑 10 25C5a受體不活性治療劑10 25微晶纖維素 40 100經(jīng)改質(zhì)的食用玉米淀粉 1.05 4.25硬脂酸鎂 1.25 0.5D.含C5a拮抗劑與C5a受體不活性藥劑的靜脈注射配方可制備如下成分用量C5a受體拮抗劑 0.5至10毫克C5a受體不活性治療劑 0.5至10毫克檸檬酸鈉5至50毫克檸檬酸 1至15毫克氯化鈉 1至8毫克注射用水至1.0公升E.含C5a拮抗劑與C5a受體不活性藥劑的口服懸浮液可制備如下成分每5毫升劑量用量C5a受體拮抗劑5至100毫克
C5a受體不活性治療劑 5至100毫克聚乙烯基吡咯酮150毫克聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯25毫克苯甲酸10毫克至5毫升含有山梨糖醇溶液(70％)實施例8放射性標記探針的制備本文所提供的化合物借著使用包含至少一種放射性同位素原子的前驅(qū)物來進行合成而制成放射性標記探針。該放射性同位素優(yōu)選為碳(優(yōu)選為14C)、氫(優(yōu)選為3H)、硫(優(yōu)選為35S)或碘(優(yōu)選為125I)中的至少一個。該等放射性標記探針是由專為客戶合成放射性標記探針化合物的放射性同位素供應(yīng)商合宜地合成。該等供應(yīng)商包括伊利諾州，阿靈頓海特，Amersham股份有限公司；麻薩諸塞州，安德佛，CambridgeIsotope Laboratories有限公司；加州，米諾帕，SRI International公司；加州，西薩克拉門托，Wizard Laboratories公司；堪薩斯州，雷圣那，ChemSyn Laboratories公司；密蘇里州，路易士街，American RadiolabeledChemicals公司；及加州，普利，Moravek Biochemicals公司。
氚標記探針化合物亦為習(xí)慣上經(jīng)由在含氚的醋酸中的鉑催化交換、在含氚的三氟醋酸中的酸催化交換或與氚氣非均質(zhì)催化交換而催化制備。該等制備習(xí)慣上亦可使用本文所提供的化合物作為基質(zhì)由前述段落中列舉的任何供應(yīng)商依定制放射標記的方式進行。此外，特定的前驅(qū)物可視需要進行利用氚氣的氚-鹵素交換、不飽和鍵的氚氣還原或使用硼氚化鈉還原。
實施例9C5a受體媒介趨化性試驗本實施例提供C5a受體媒介趨化性的標準分析。
在進行分析之前，先利用二丁?；鵦AMP處理人類前單核U937細胞(或純化的人類或非人類嗜中性細胞)48小時。人類嗜中性細胞或來自另外哺乳動物物種的嗜中性細胞單離之后直接使用。將細胞離心沉淀并且再懸浮于含0.1％胎牛血清(FBS)及10微克/毫升鈣黃綠素(calcein)AM(一種螢光染料)的培養(yǎng)基中。接著在37℃下培育此懸浮液30分鐘使細胞攝取螢光染料。然后懸浮液短暫離心以沉淀細胞，接著再懸浮于濃度將近3×106細胞/毫升的含有0.1％FBS的培養(yǎng)基中。將該細胞懸浮液筆份轉(zhuǎn)移至清潔的試管中，該試管含有媒液(1％DMSO在0.1％FBS的培養(yǎng)基中)或各種感興趣的化合物的濃度，并且在室溫下培育30分鐘。在CHEMO TX 101-8，96孔盤(馬里蘭州，葛森博格，NeuroProbe有限公司)中進行趨化性試驗。該盤的底孔填充含0至10nM的C5a的培養(yǎng)基，優(yōu)選為衍生自相同物種的哺乳動物的嗜中性細胞或其他細胞(例如，人類U937細胞的人類C5a)。該盤的頂孔填充細胞懸浮液(經(jīng)化合物或媒液處理)。接著將此盤置于組織培養(yǎng)器中60分鐘。利用PBS清洗該盤的上表面以移除過量細胞懸浮液。接著使用螢光測讀儀判定遷移至底孔的細胞數(shù)目。然后將趨化性指數(shù)(遷移細胞對放置細胞總數(shù)的比例)計算各化合物濃度以判定EC50的值。
有關(guān)確保存感興趣的化合物存在情況下的細胞維持趨化性能力的控制，該盤的底孔可填充各種濃度的無法透過C5a受體媒介趨化性的趨化引誘劑物，例如經(jīng)酵母聚糖活化的血清(ZAS)、N-甲?；琢虬滨；?白氨?；?苯基丙氨酸(FMLP)或白三烯B4(LTB4)，而非C5a，在該等條件下本文所提供的化合物優(yōu)選為不會可檢測地抑制趨化性。優(yōu)選的C5a受體調(diào)節(jié)劑在上述C5a媒介趨化性試驗中顯示小于1μM的EC50值。
實施例10C5A受體的表現(xiàn)人類C5a受體cDNA藉由PCR獲得，其使用1)添加Kozak核醣體結(jié)合位點的前置引子(forward primer)及2)未添加額外定序的反置引子，及3)作為模板的小量Stratagene Human Fetal Brain cDNA資料庫。所得PCR產(chǎn)物的序列在PCT圍際申請案WO 02/49993中說明成SEQID NO1。該PCR產(chǎn)物經(jīng)次克隆成Srf1位點的克隆載體pCR-ScriptAMP(加州，拉加拉，STRATAGENE公司)。接著使用限制性內(nèi)切酶EcoR1及Not1切除并依適當取向次克隆而表現(xiàn)成經(jīng)EcoRI與NotI消化的桿狀病毒表現(xiàn)載體pBacPAK 9(加州，帕羅奧多，CLONTECH公司)。
實施例11C5A表達的桿狀病毒制劑人類C5a(hC5a)受體桿狀病毒表現(xiàn)載體與BACULOGOLD DNA(加州，圣地牙哥，BD PharMingen公司)共轉(zhuǎn)染至Sf9細胞。轉(zhuǎn)染3天后采集該Sf9細胞的上清液。重組的含病毒的上清液連續(xù)地稀釋于補充Grace’s鹽及4.1mM L-Gln、3.3公克/公升LAH、3.3公克/公升超濾酵母自溶液(yeastolate)及10％熱不活化的胎牛血清的Hink’s TNM-FH昆蟲細胞培養(yǎng)基(堪薩斯市，JRH Biosciences公司)(后文稱為「昆蟲細胞培養(yǎng)基」)并且分析溶菌斑(plaque)的重組溶菌斑。4天之后，選擇重組溶菌斑并且收到1毫升的昆蟲細胞培養(yǎng)基中以供放大。使用各1毫升的重組溶菌斑(0代)感染至含2×106Sf9細胞在5毫升昆蟲細胞培養(yǎng)基中的單獨T25燒瓶。在27℃下培育5天之后，自各T25感染液采集上清液作為1代接種體(inoculum)。
接著選擇7個重組桿狀病毒繁殖為中的兩個進行第二次放大，使用1毫升的1代原液(passage lstock)感染在100毫升昆蟲細胞培養(yǎng)基中的1×108細胞，分成2個T175燒瓶。感染48小時之后，自各100毫升配制液采集2代培養(yǎng)基并且分析溶菌斑的效價(titer)。藉由下文說明的親和力結(jié)合法試驗第二次放大的沉淀細胞(cell pellet)以證實重組受體表現(xiàn)。第三次放大接著使用0.1的感染量感染1公升Sf9細胞。感染40小時之后采集上澄液而產(chǎn)生3代桿狀病毒原液。
使用DeMartino等人(1994年)生物化學(xué)期刊(J.Biol.Chem)269(20)第14446至14450頁(在此將其第14447頁結(jié)合試驗的教導(dǎo)并入本文以并參考)分析其余沉淀細胞的親和力結(jié)合，進行如下。放射性配體為0.005至0.500nM[125I]C5a(人類重組體)(麻薩諸塞州，波士頓，New England Nuclear股份有限公司)；使用hC5a受體表現(xiàn)桿狀病毒細胞代替293細胞；該分析緩沖液含有50mM Hepes pH.7.6、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1％BSA，pH 7.4、0.1mM崔西桿菌素(bacitracin)，及100KIU/毫升抑肽酶(aprotinin)；使用GF/CWHATMAN過濾體(使用前先預(yù)浸于1.0％聚乙烯亞氨2小時)進行過濾；而且該過濾體利用5毫升不含BSA、崔西桿菌素或抑肽酶的冷結(jié)合緩沖液清洗2次。
3代桿狀病毒原液的效價藉由溶菌斑及感染量、培育時間，來決定，進行結(jié)合試驗實驗以決定最適受體表現(xiàn)的條件。
經(jīng)發(fā)現(xiàn)0.1的感染量及72小時培育時間為在至多1公升Sf9細胞感染培養(yǎng)液中hC5a受體表現(xiàn)的最優(yōu)選感染參數(shù)。
實施例12桿狀病毒感染利用一種或多種重組桿狀病毒原液來感染增殖期(log phase)Sf9細胞(加州，喀茲巴，INVITROGEN股份有限公司)，接著在27℃的昆蟲細胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)。只利用指示hC5a受體表現(xiàn)的病毒或利用該病毒結(jié)合下列三種G-蛋白次單元表現(xiàn)病毒原液來進行感染1)G-蛋白編碼大鼠G□i2的病毒原液(BIOSIGNAL#V5J008)，2)G-蛋白編號牛b1的病毒原液(BIOSIGNAL#V5H012)，及3)G-蛋白編碼人類g2的病毒原液(BIOSIGNAL#V6B003)，其可自蒙特婁，BIOSIGNAL有限公司購得。
感染是在0.1∶1.0∶0.5∶0.5的感染量下合宜地進行。感染72小時之后，藉由臺盼(trypan)藍染色排除法分析細胞懸浮液樣品的生存能力，并且經(jīng)由離心采集剩余的Sf9細胞(3000轉(zhuǎn)/分鐘/10分鐘/4℃)。
實施例13純化的重組昆蟲細胞膜使Sf9沉淀細胞再懸浮于均質(zhì)化緩沖液(10mM HEPES、250mM蔗糖、0.5微克/毫升亮抑酶肽(leupeptin)、2微克/毫升抑肽酶、200μMPMSF及2.5mM EDTA，pH 7.4)并且使用POLYTRON均質(zhì)機均質(zhì)化(設(shè)定5至30秒)。使均質(zhì)液離心(536×公克/10分鐘/4℃)而沉淀出細胞核。將含有單離的細胞膜的上澄液倒到清潔的離心管，離心(4800×公克/30分鐘/4℃)，并且使所得的沉淀物再懸浮于30毫升均質(zhì)化緩沖液。重復(fù)進行離心與再懸浮步驟2次。使最終的沉淀物懸浮于含有5mM EDTA的冰冷Dulbecco’s PBS中，并且分數(shù)個冷凍等分儲藏在-80℃下直到需要為止。所得的細胞膜制劑(后文稱為「P2細胞膜」)的蛋白質(zhì)濃度合宜地使用Bradford蛋白質(zhì)分析法(加州，?？肆κ?，Bio-Rad Laboratories公司)測量。由此測量，1公升的細胞培養(yǎng)液通常產(chǎn)生100至150毫克的總細胞膜蛋白質(zhì)。
實施例14放射性配體結(jié)合試驗借著在結(jié)合緩沖液(50mM HEPES pH.7.6、120mM NaCl、1mMCaCl2、5mM MgCl2、0.1％BSA，pH7.4、0.1mM崔西桿菌素、100KIU/毫升抑肽酶)中進行Dounce均質(zhì)化(緊密研杵)而再懸浮經(jīng)純化的P2細胞膜，由上述提供的方法制備。
有關(guān)飽和結(jié)合試驗，將細胞膜(5至50微克)加入含有0.005至0.500nM[125I]C5a(人類(重組體)，麻薩諸塞州，波士頓，New EnglandNuclear股份有限公司)的聚丙烯管，最終的試驗體積為0.25毫升。非特異性結(jié)合在300mM hC5a(密蘇里州，路易士街，Sigma Chemical公司)存在的情況下測定，并且計算出小于10％的總結(jié)合量。對于受體親和力的鳥苷酸(guanine nucleotide)效應(yīng)的評估，添加GTPγS至兩支相同的試管達到最終的濃度50μM。
有關(guān)競爭試驗，將細胞膜(5至50微克)加至含有0.030nM[125I]C5a(人類)的聚丙烯管。將未作放射標記的置換劑(displacer)加至單獨的分析達到10-10M至10-5M的濃度范圍而產(chǎn)生0.250毫升的最終體積。非特異性結(jié)合在300mM hC5a(密蘇里州，路易士街，SigmaChemical公司)存在的情況下測定，并且計算出小于10％的總結(jié)合量。在室溫下2小時的培育之后，藉由快速真空過濾終止反應(yīng)。透過預(yù)浸的(使用前在1.0％聚乙烯亞氨2小時)GF/C WHATMAN過濾體進行過濾并且利用5毫升不含BSA、崔西桿菌素或抑肽酶的冷結(jié)合緩沖液清洗2次。剩余的結(jié)合放射活性藉由γ計數(shù)法定量。K1及希爾(Hill)為數(shù)(「nH」)藉由SIGMAPLOT軟體的輔助將測量值套到希爾方程式而決定。
實施例15促效劑誘導(dǎo)的GTP結(jié)合促效劑刺激GTP-γ35S結(jié)合(「GTP結(jié)合」)活性可用以辨別促效劑與拮抗劑化合物并且區(qū)分中性拮抗劑化合物與具有反促效劑活性者。此活性也可用于檢測拮抗劑化合物媒介的局部促效作用。在此分析法中試驗的化合物在本文稱為「測試組化合物」。促效劑刺激GTP結(jié)合活性測量如下如上所述的使用四個獨立的桿狀病毒原液(一個針對h5Ca受體而三個針對三個異三元體G蛋白的次單元各自的表現(xiàn))感染Sf9細胞的培養(yǎng)液。
使用hC5a(美國，密蘇里州，路易士街，Sigma Chemical公司)作為促效劑來評估在純化的細胞膜上的促效-刺激GTP結(jié)合，以便確定藉由GTP結(jié)合做測量時該受體/G-蛋白-α-β-γ組合有產(chǎn)生功能性反應(yīng)。
P2細胞膜借著在GTP結(jié)合試驗緩沖液(50mM Tris pH.7.0、120mM NaCl、2mM MgCl2、2mM EGTA、0.1％BSA、0.1mM崔西桿菌素、100KIU/毫升抑肽酶、5μM GDP)中進行Dounce均質(zhì)化(緊密研枚)而再懸浮，并且加入濃度30微克蛋白質(zhì)/反應(yīng)管的反應(yīng)試管。在10-12M至10-6M的濃度范圍下添加漸增劑量的促效劑hC5a之后，藉由添加100pM GTPγ35S而起始反應(yīng)，最終的分析體積為0.25毫升。在競爭實驗中，未作放射標記的測試化合物(例如，式I所示的化合物)以10-10M至10-5M的濃度范圍連同10nM hC5a加至不同的試驗而產(chǎn)生0.25毫升的最終體積。
中性拮抗劑為能使C5a-刺激GTP結(jié)合活性朝向，但不低于，基線(在不添加C5a或其他促效劑且進一步?jīng)]有任何測試化合物的情況下在此分析中經(jīng)細胞膜結(jié)合的GTP濃度)降低的那些測試化合物。
相對地，在沒有外加C5a的情況下，特定的優(yōu)選化合物將使含受體的細胞膜的GTP結(jié)合活性降到基線以下，因此視為反促效劑的特征。若顯示拮抗劑活性的試驗化合物在沒有C5a促效劑的情況下不會使該GTP結(jié)合活性降至基線以下，就將其視為中性拮抗劑的特征。
在此分析中，在沒有外加hC5a的情況下能使GTP結(jié)合活性提高到基線以上的拮抗劑測試化合物是視為具有局部促效劑活性的特征。本文所提供的優(yōu)選拮抗劑化合物在高于基線以上10％的情況下并不會提高GTP結(jié)合活性，優(yōu)選為不高于基線以上5％，而且最優(yōu)選為不高于基線以上2％。
在室溫下培育60分鐘之后，透過GF/C過濾體(在清洗緩沖液，0.1％BSA，中預(yù)浸)真空過濾，接著利用冰冷的清洗緩沖液(50mM TrispH.7.0、120mM NaCl)清洗而終止反應(yīng)。藉由測量結(jié)合的放射活性，優(yōu)選為藉由經(jīng)清洗過濾體的液體閃爍光譜儀，而判定受體-結(jié)合(且藉以結(jié)合于細胞膜)GTPγ35S的量。非特異性結(jié)合使用10mM GTPγS測定并且通常表示小于5個百分比的總結(jié)合量。數(shù)據(jù)表示成高于基部(基線)的百分比。使用SIGMAPLOT軟體(伊利諾州，芝加哥，SPSS有限公司)來分析這些GTP結(jié)合實驗的結(jié)果。
實施例16鈣移動性試驗A.對C5a的反應(yīng)在37℃下在不同的培養(yǎng)基(1mM二丁酰基cAMP在含10％胎牛血清的RPMI 1640媒介中)中生長U937細胞48小時，接著再播種在適用于FLIPRTM盤讀取裝置(加州，山尼維，Molecular Devices股份有限公司)的96孔盤上。使細胞在試驗之前再生長額外的24小時(達到70至90％群集(confluence))。接著利用林格氏液清洗細胞一次。將FLUO-3鈣敏感性染料(俄勒岡州，尤金，Molecular Probes公司)加至10微克/毫升并且在室溫度下在林格氏液中培育細胞1至2小時。接著清洗該96孔盤以移除過量染料。借著添加人類C5a至該等細胞到最終濃度0.01至30.0nM，使用FLIPRTM裝置(MolecularDevices公司)監(jiān)視螢光反應(yīng)，在480nM下激發(fā)并且在530nM下放射而測量。回應(yīng)促效劑刺激，分化的U937細胞經(jīng)常都顯示5,000至50,000任意螢光單位的信號。
B.判定ATP反應(yīng)的試驗藉由添加ATP(而非C5a)至0.01至30μM的最終濃度來刺激分化的U937細胞(如上文于「A.對C5a的反應(yīng)」所述之方式制備并且測試)。此刺激通常發(fā)出1,000至12,000任意螢光單位的信號。當此控制組試驗在有或沒有該等化合物的情況下進行時，特定的優(yōu)選化合物產(chǎn)生小于10％鈣移動性訊號的變化量，優(yōu)選為小于5％，而且最優(yōu)選為小于2％。
C.受體調(diào)節(jié)劑的辨識試驗拮抗劑與促效劑當人類C5a受體具有促效劑或拮抗劑活性時，熟悉此技藝者將明白可輕易地采行上述的鈣移動性試驗以供辨識測試化合物。
舉例來說，為了辨識拮抗劑化合物，清洗分化的U937細胞并且如上述的方式利用Fluo-3染料來培育。在測量該螢光信號之前1小時，利用1μM濃度要測試的至少一種化合物來培育該等細胞的子集合。使用FLIPRTM盤讀取裝置監(jiān)視后繼添加0.3nM(最終濃度)人類重組C5a時的螢光反應(yīng)。拮抗劑化合物相對于在單獨人類C5a存在的情況下測量到的，引發(fā)減少至少2倍的螢光反應(yīng)。優(yōu)選的拮抗劑化合物相對于在單獨人類C5a存在的情況下測量到的，引發(fā)減少至少5倍的螢光反應(yīng)，優(yōu)選為至少10倍，而且更優(yōu)選為至少20倍。促效劑化合物在不添加C5a下引發(fā)螢光增加，該增加是至少部分已知的C5a受體拮抗劑阻斷。
若依前述段落所說明的方式來檢測拮抗劑化合物的多重濃度，就可判定要提供0.3nM C5a反應(yīng)的50％抑制(后文稱為IC50)所需的濃度。該IC50值是藉由FLIPR靠拮抗劑化合物濃度獲得的相對螢光單位(RFU)計算出抑制百分比，再套到下列方程式計算得到y(tǒng)＝m1*(1/(1+(m2/m0)m3))，式中y＝C5a誘導(dǎo)信號的抑制％，m0＝拮抗劑化合物濃度，m1＝由最高拮抗劑化合物濃度得到的C5a誘導(dǎo)信號最大抑制量，m2＝IC50，以及m3＝希爾(Hill)斜率。使用最小平方回歸法將數(shù)據(jù)套入此方程式而決定IC50及希爾斜率。Ki使用Cheng-Prusoff方程式來計算Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)，式中IC50依上述的方式?jīng)Q定，[L]為用于測試拮抗劑化合物活性的C5a濃度，而且Kd為重組人類C5a的解離常數(shù)。
實施例17用以評估小分子C5a受體拮抗劑的促效劑活性的試驗式I的特定優(yōu)選的化合物為在本文討論的任何C5a媒介功能試驗中不具顯著(例如，大于5％)促效劑活性的C5a受體拮抗劑。該促效劑活性，舉例來說，在上述提供的C5a誘導(dǎo)GTP結(jié)合的試驗中，可在沒有中性促效劑(C5a)的情況下藉由測量小分子媒介的GTP結(jié)合而評估。同樣地，在例如上所述的試驗的鈣移動性試驗中，小分子化合物可直接分析所述化合物在沒有中性促效劑(C5a)的情況下刺激鈣濃度的能力。本文所提供的特定化合物所顯示的C5a促效劑活性的優(yōu)選程度為小于該中性促效劑(C5a)引發(fā)反應(yīng)的10％，更優(yōu)選為小于5％，而且最優(yōu)選為小于2％。
實施例18MDCK毒性試驗本實施例舉例說明使用Madin-Darby狗腎細胞(MDCK)細胞毒性試驗進行化合物毒性的評估。
將1微升的測試化合物加入透明底部的96孔盤(康乃狄格州，馬來登，PACKARD公司)各孔中，而使該試驗的化合物的最終濃度為10微摩爾、100微摩爾或200微摩爾。添加不含測試化合物的溶劑至控制組孔中。
依循ATCC生產(chǎn)資料文件的使用說明使MDCK細胞、ATCC編號CCL-34(維吉尼亞州，麥那薩斯，American Type Culture Collection公司)，維持在無菌條件下。使用胰蛋白酶處理(trypsinized)群集的MDCK細胞，采集，并且利用溫的(37℃)培養(yǎng)基(VITACELL MinimumEssential Medium Eagle，ATCC型錄編號30-2003)稀釋到0.1×106細胞/毫升的濃度。將100微升的稀釋細胞加至各孔，除了5個含有100微升而不含細胞的溫的培養(yǎng)基的標準曲線控制組孔外。接著在95％氧氣、5％二氧化碳作用下在37℃下恒足震蕩培育該盤2小時。培育之后，每個孔添加50微升的哺乳動物細胞溶解液(可購得PACKARD(康乃狄格州，馬來登)ATP-LITE-M Luminescent ATP檢測套組的組成分)，利用PACKARD TOPSEAL貼紙覆蓋該等孔，并且在適合搖晃器上在將近700轉(zhuǎn)/分鐘下震蕩盤子2分鐘。
相較于未經(jīng)處理的細胞，造成毒性的化合物將減少ATP產(chǎn)生。該PACKARD TP-LITE-M Luminescent ATP檢測套組，產(chǎn)品編號6016941，一般都根據(jù)制造廠商的使用說明書來使用以測量經(jīng)處理與未經(jīng)處理的MDCK細胞中的ATP產(chǎn)生。令PACKARD TP-LITE-M試劑平衡至室溫。一旦平衡，將經(jīng)冷凍干燥的變質(zhì)溶液在5.5毫升的基質(zhì)緩沖液(來自套組)中重建。將經(jīng)冷凍干燥的ATP標準溶液在去離子水中再重建而得到10mM原液。有關(guān)該5個控制組孔，添加10微升連續(xù)稀釋的PACKARD標準物至各標準曲線控制組孔使各后繼孔產(chǎn)生200nM、100nM、50nM、25nM及12.5nM的最終濃度。將PACKARD基質(zhì)溶液(50微升)加至所有的孔，然后覆蓋，并且在適合搖晃器上在將近700轉(zhuǎn)/分鐘下震蕩盤子2分鐘。將白色PACKARD貼紙粘貼到各盤的底部并且將盤子包裹在箔片內(nèi)并置于黑暗中10分鐘以使樣品適應(yīng)黑暗環(huán)境。然后使用冷光計數(shù)器(例如，PACKARD TOPCOUNT微盤閃爍與冷光計數(shù)器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)在22℃下測量亮度，并且從標準曲線計算ATP濃度。以測試化合物處理過的細胞中的ATP量濃度未經(jīng)處理的細胞測到的濃度作比較。利用10μM優(yōu)選的測試化合物處理過的細胞顯示未經(jīng)處理的細胞的至少80％ATP濃度，優(yōu)選為至少90％。若使用100μM濃度的試驗化合物，利用優(yōu)選的測試化合物處理過的細胞顯示ATP濃度為未經(jīng)處理的細胞中檢測到的ATP濃度的至少50％，優(yōu)選為至少80％。
權(quán)利要求
1.一種如下式I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R2選自-NR4R5、-NR5R6、-(CRARB)OR4、-CRARBNR4R5、-C(RA’)＝CRARB、Q或-CRARBQ；R1選自氫、鹵素、氰基、氨基、視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的烯基、視需要經(jīng)取代的炔基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烯基、視需要經(jīng)取代的鹵烷基、視需要經(jīng)取代的鹵烷氧基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷氧基、視需要經(jīng)取代的(環(huán)烷基)烷氧基或視需要經(jīng)取代的雜環(huán)烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的鹵烷基、視需要經(jīng)取代的烯基、視需要經(jīng)取代的炔基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的鹵烷氧基、視需要經(jīng)取代的羥基烷基、視需要經(jīng)取代的烷氧基烷基、視需要經(jīng)取代的單-或二-烷基氨基、視需要經(jīng)取代的氨基烷基、-E-(CRCRD)m-Z或-E-(CRCRD)m-XRA；或R1及R3連結(jié)合在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基或雜芳基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代Rx、C2-C4烷?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy；或(ii)連結(jié)到R5且與R4及R5所鍵結(jié)的氮一起形成具有1至3個環(huán)的雜環(huán)，各環(huán)中有5至7個環(huán)元，其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rx、酮基或W至Z的取代基取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每-個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或(iii)連結(jié)到R4或連結(jié)到R6而形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)；R6為(i)視需要經(jīng)取代的(C4-C10碳環(huán))C0-C4烷基、視需要經(jīng)取代的(苯并C4-C7碳環(huán))C0-C4烷基、視需要經(jīng)取代的(C3-C7雜環(huán))C0-C4烷基及視需要經(jīng)取代的(苯并C3-C7雜環(huán))C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、COOH、CONH2、SO2NH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、視需要經(jīng)取代的苯基、視需要經(jīng)取代的苯氧基及C1-3亞烷基二氧基；或(ii)連結(jié)到R5而形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)；Ar為視需要經(jīng)取代的鄰-取代苯基、視需要經(jīng)取代的萘基或視需要經(jīng)取代的雜芳基，其中當R2為-NR4R5時Ar為視需要經(jīng)取代的雜芳基；RA、RA’及RB，其可為相同或不同，在每次出現(xiàn)時獨立地選自(i)氫或羥基，或(ii)烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基，其每一個視需要進一步經(jīng)1個或多個獨立選自下列的取代基加以取代酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、-S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)及Z；E為單一共價鍵、氧或NRA；X在每次出現(xiàn)時獨立選自-CH2-、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、-NH-、-NRB-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNH-、-S(O)nNRB-、-NHC(＝O)-、-NRBC(＝O)-、-NHS(O)n-或-NRBS(O)n-所組成的群組；Y及Z在每次出現(xiàn)時為獨立選自3-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)，其可為飽和、不飽和或芳香族的，其視需要經(jīng)1個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、酮基、羥基、氨基、氰基、C1-4烷基、-O(C1-4烷基)、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-S(O)n(烷基)；Q為視需要經(jīng)取代的碳環(huán)或視需要經(jīng)取代的雜環(huán)基，其可為飽和的、不飽和的或芳香族的并且包含配置于1個、2個或3個環(huán)當中介于3與18個之間的環(huán)原子，所述環(huán)可為稠合環(huán)、螺環(huán)或通過鍵連結(jié)在一起；m在每次出現(xiàn)時為獨立選自0至8范圍的整數(shù)；以及n在每次出現(xiàn)時為獨立選自0、1或2的整數(shù)。
2.一種如下式II所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Ar為經(jīng)取代的苯基、視需要經(jīng)取代的萘基或視需要經(jīng)取代的雜芳基；A為OR4、NR4R5或CR4(Ry)2；R1選自(i)氫、鹵素、氨基或氰基；或者(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基及-S(On)C1-4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自Rx的取代基取代R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、視需要經(jīng)取代的烷基、視需要經(jīng)取代的烯基、視需要經(jīng)取代的炔基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷基、視需要經(jīng)取代的烷氧基、視需要經(jīng)取代的烷氧基烷基、視需要經(jīng)取代的羥基烷基、視需要經(jīng)取代的單-或二-烷基氨基、視需要經(jīng)取代的氨基烷基、視需要經(jīng)取代的環(huán)烷基氧基、視需要經(jīng)取代的芳基、視需要經(jīng)取代的芳烷基、視需要經(jīng)取代的芳氧基、視需要經(jīng)取代的芳基烷基氧基、視需要經(jīng)取代的雜環(huán)、視需要經(jīng)取代的雜環(huán)氧基、-E-(CRCRD)m-Z、-E-(CRCRD)m-XRA；R1及R3連結(jié)合在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基或雜芳基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代Rx、C2-C4烷?；?或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy；或(ii)連結(jié)到R5且與R4及R5所鍵結(jié)的氮一起形成具有1至3個環(huán)的雜環(huán)，各環(huán)中具有5至7個環(huán)成分，其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rx、酮基或W至Z的取代基取代；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或(iii)連結(jié)到R4而形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)；R8及R9獨立地選自(i)氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基或C3-C7環(huán)烷基C0-C4烷基；E為單一共價鍵、氧或NRA；X為單一共價鍵、-CRARB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-或-NRB-；及Ry為(i)氫；或(ii)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C3-C10碳環(huán))C0-C4烷基或(3-至10-元雜環(huán))C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至6個獨立選自下列的取代基取代Rx、酮基、-NH(C1-C6烷?；?、-N(C1-C6烷基)C1-C6烷?；?、-NHS(On)C1-C6烷基、-N(S(On)C1-C6烷基)2、-S(O)nNHC1-C6烷基或-S(On)N(C1-C6烷基)2；W為單一共價鍵、-CRARB-、-NRB-或-O-；Z在每次出現(xiàn)時獨立地選自3-至7-元碳環(huán)及雜環(huán)，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、酮基、-COOH、羥基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或-S(On)C1-C6烷基；及RA及RB在每次出現(xiàn)時為獨立選自(i)氫；及(ii)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、飽和或部分飽和的(C3-C10碳環(huán))C0-C4烷基或者飽和或部分飽和的(3-至10-元雜環(huán))C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至6個獨立選自下列的取代基取代酮基、羥基、鹵素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、單-及二-(C1-C4烷基)氨基、-COOH、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(On)C1-C6烷基、SO3H、SO2N2H、-S(On)C1-C6烷基、-S(On)NHC1-C6烷基、-S(On)N(C1-C6烷基)C1-C6烷基或Z；RC及RD為獨立選自RA、羥基、C1-6烷氧基或酮基；Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基；m在每次出現(xiàn)時為獨立選自0至8的整數(shù)；以及n在每次出現(xiàn)時為獨立選自0、1或2的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫、甲基、乙基或甲氧基。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、(氨基)C0-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷氧基或3至7元雜環(huán)基，其每一個經(jīng)0至4個Rx基團取代；以及RX在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基)及-S(On)C1-C6烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基，其每一個經(jīng)0個或1個Rx基團取代。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合苯并環(huán)。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個Rx基團取代的稠合苯并環(huán)；以及Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基所組成的群組。
10.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為鄰-取代的苯基，其具有0至2個附帶取代基、視需要經(jīng)取代的萘基或視需要經(jīng)取代的雜芳基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基(pyridizinyl)、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為經(jīng)0至2個另外的殘基的鄰-取代的苯基，其中各取代基獨地選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
13.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并異噻吩基或四氫萘基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代Rx、C2-C4烷?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy；或(ii)連結(jié)到R5且與R4及R5所鍵結(jié)的氮一起形成具有1至3個環(huán)的雜環(huán)，各環(huán)中具有5至7個環(huán)元，其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rx、酮基或W至Z的取代基取代；以及R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或(iii)連結(jié)到R4而形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)。
14.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為NR4R5。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并環(huán)烯基C0-C4烷基、十氫萘基C0-C4烷基、苯并異噻唑基C0-C4烷基、四氫喹啉基及四氫萘基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代Rx、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷酰基及C2-C4烷?；趸灰约癛5為C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4及R5連結(jié)在一起形成含有1個或2個稠合或螺環(huán)的飽和或部分飽和的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-C6烷氧基羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4及R5連結(jié)在一起形成飽和的4-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-C2烷氧基羰基或-CH2CO2-C1-2烷基。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、高碳嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、高碳哌基、哌啶基或高碳哌啶基。
19.如權(quán)利要求16所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4及R5連結(jié)在一起形成含2個環(huán)的雜環(huán)；其中每一環(huán)經(jīng)0至3個獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基及二氟甲氧基所組成的群組的取代基取代。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雜環(huán)為四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、十氫異喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、苯基咪唑基、吡啶并噁嗪基或苯并噁嗪基。
21.如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合苯并環(huán)。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個Rx基團取代的稠合苯并環(huán)；以及Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基所組成的群組。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物如下式III 其中R7表示0至2個之間獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)Rx；及(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；以及G為CH2、CHR13、硫、氧或NRE；其中RE為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)，其每一個經(jīng)0至3個獨立地選自Rx的取代基取代。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7不存在。
25.如權(quán)利要求23所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G為氧。
26.如權(quán)利要求23所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R13表示0至2個獨立地選自鹵素、甲基、甲氧基、乙基、苯基或苯氧基的取代基，其中各苯基或苯氧基經(jīng)0至3個之間獨立選自Rx取代基取代。
27.如權(quán)利要求23所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8及R9獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每一個為視需要可經(jīng)單-、二-或三-取代。
28.如權(quán)利要求23所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7表示0個、1個、或2個選自氯、氟、溴、羥基、甲基、乙基、COOH、CONH2、SO2NH2或甲氧基的取代基。
29.如權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為具有1與3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基為獨立選自視需要可經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
30.如權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下列化學(xué)式 其中R7表示0與2個之間獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；R10及R11為獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C2鹵烷基及C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)；以及R12表示0至3個獨立地選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7不存在。
32.如權(quán)利要求30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12表示0至3個獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、單-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基的取代基。
33.如權(quán)利要求30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基及三唑基，所述基團各自視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
34.如權(quán)利要求30所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為具有1與3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基為獨立選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
36.如權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下列式 其中R7表示0與2個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；R12表示0至3個獨立選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)Rx；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基連結(jié)在一起，形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C2鹵烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1-C6烷氧基羰基、-CH2CO2-C1-6烷基或SO3H；以及x為0、1或2。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7不存在。
38.如權(quán)利要求36所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x為1。
39.如權(quán)利要求36所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12及R13獨立表示0至2個獨立選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基，以及R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7環(huán)烷基(C0-C2烷基)。
40.如權(quán)利要求36所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8及R9獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為經(jīng)單-、二-或三-取代的鄰-取代苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
41.如權(quán)利要求36所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為鄰-取代苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每一個為視需要可經(jīng)單-、二-或三-取代。
42.如權(quán)利要求40所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為具有1與3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基獨立選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
43.如權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下列式 其中R7表示0與2個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；R12表示0至3個獨立選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)Rx；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基連結(jié)在一起，形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、NH、硫或氧；G3為N、CH或CRx；以及x為0、1或2。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7不存在。
45.如權(quán)利要求43所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x為1。
46.如權(quán)利要求43所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12及R13獨立地表示0至2個獨立選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基。
47.如權(quán)利要求43所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8及R9獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為經(jīng)單-、二-或三-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吲唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
48.如權(quán)利要求43所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為鄰-取代苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
49.如權(quán)利要求43所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為具有1與3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基為獨立選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
50.如權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下列式 其中R7表示0與2個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、COOH、CONH2、SO2NH2、羥基、鹵素及氨基所組成的群組的取代基；R12表示0至3個獨立選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)Rx；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基連結(jié)在一起，形成經(jīng)0至4個獨立地選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、NH或氧；以及x為0、1或2。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7不存在。
52.如權(quán)利要求50所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x為1。
53.如權(quán)利要求50所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G為CH2。
54.如權(quán)利要求50所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12及R13獨立地表示0至3個獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、單-或二-(C1-C2烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基的取代基。
55.如權(quán)利要求54所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R12及R13獨立地表示0至2個獨立選自鹵素、C1-C2烷基及C1-C2烷氧基的取代基。
56.如權(quán)利要求54所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為C1-C6烷基；以及R12及R13各自表示0至2個獨立選自鹵素、甲基、甲氧基或乙基的取代基。
57.如權(quán)利要求54所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R8及R9獨立選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar是經(jīng)單-、二-或三-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
58.如權(quán)利要求50所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為鄰-取代苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每-個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
59.如權(quán)利要求58所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為具有1與3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基為獨立選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
60.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為OR4；以及R4為C2-C6烷基、C2-C6烯基、苯基C0-C4烷基、萘基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或吡咯基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷?；?。
61.如權(quán)利要求60所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為苯基、苯甲基、吡啶基或吡啶基甲基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代Rx、單-或二-C1-C4烷基氨基(C0-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷?；?。
62.如權(quán)利要求60所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為(C4-7環(huán)烷基)C0-C4烷基或(苯并C5-7)C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代Rx、單-或二-C1-C4烷基氨基(C0-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷酰基。
63.如權(quán)利要求60所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R8及R9獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、(C3-C6環(huán)烷基)C0-C4烷基或C1-C6烷氧基；以及Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
64.如權(quán)利要求60所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起，形成稠合的苯環(huán)。
65.如權(quán)利要求64所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個Rx基團取代的稠合苯并環(huán)；以及Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C 1-C6烷基所組成的群組。
66.如權(quán)利要求60所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
67.如權(quán)利要求60所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為具有1與3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基獨立地選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
68.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為-NR4R5；而且Ar為雜芳基。
69.如權(quán)利要求68所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)。
70.如權(quán)利要求68所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成稠合苯環(huán)。
71.如權(quán)利要求68所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
72.如權(quán)利要求71所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為具有1與3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基為獨立選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
73.如權(quán)利要求68所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、單-或二-(C1-C4烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并異噻唑基或四氫萘基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代Rx、C2-C4烷?；?、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基或XRy；或(ii)連結(jié)到R5且與R4及R5所鍵結(jié)的氮一起形成具有1至3個環(huán)的雜環(huán)，各環(huán)中含有5至7個環(huán)元，其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自Rx、酮基或W至Z的取代基取代；以及R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或(iii)連結(jié)到R4以形成視需要經(jīng)取代的雜環(huán)。
74.如權(quán)利要求68所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4選自(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并環(huán)烯基C0-C4烷基、十氫萘基C0-C4烷基、苯并異噻唑基C0-C4烷基、四氫喹啉基C0-C4烷基或四氫萘基C0-C4烷基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代Rx、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷基)、單-或二-C1-C4烷基氨基(C1-C4烷氧基)、(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷?；癈2-C4烷酰基氧基；以及R5為C1-C6烷基、C2-C6烯基或(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基。
75.如權(quán)利要求68所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4及R5連結(jié)在-起形成含1個或2個稠合或螺環(huán)的飽和或部分飽和的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、-COOH、-CH2COOH、C1-C6烷氧基羰基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或’二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基。
76.如權(quán)利要求75所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4及R5連結(jié)在一起形成飽和的4-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-C2烷氧基羰基或-CH2CO2-C1-2烷基。
77.如權(quán)利要求76所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、高碳嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、高碳哌嗪基、哌啶基或高碳哌啶基。
78.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為-NR5R6。
79.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吲唑基、吲哚基、吡咯基、呋喃基及三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代。
80.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar為具有1至3個之間的殘基的鄰-取代的苯基，所述殘基獨立選自視需要經(jīng)取代的C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的C2-6烯基、視需要經(jīng)取代的C2-6炔基、視需要經(jīng)取代的C1-6烷氧基、視需要經(jīng)取代的(C1-6烷氧基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的(氨基)C1-6烷基、視需要經(jīng)取代的單-及二-(C1-6烷基)氨基所組成的群組。
81.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6為苯甲基、C4-C10碳環(huán)、(C4-C10碳環(huán))甲基、苯并C5-C7碳環(huán)、(苯并C5-C7碳環(huán))甲基、苯并C5-C7雜環(huán)、(苯并C5-C7雜環(huán))甲基，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基、以0至2個Rx基團加以取代的苯氧基、C1-2亞烷基二氧基及三氟甲氧基；以及Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
82.如權(quán)利要求81所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6為苯甲基、四氫萘基、C4-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基甲基、茚基及四氫苯并庚烯基，其每一個經(jīng)0至2個Rx基團取代；以及Rx在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、-C(＝O)NHC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
83.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)。
84.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成稠合苯環(huán)。
85.如權(quán)利要求83所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個之間的Rx基團取代的稠合苯并環(huán)；以及Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、SO2NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
86.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5及R6連結(jié)在一起形成飽和的4-至7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、C1-C2烷氧基羰基或-CH2CO2-C1-2烷基。
87.如權(quán)利要求80所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述雜環(huán)為氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、高碳嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、高碳哌嗪基、哌啶基或高碳哌啶基。
88.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下列化學(xué)式 其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代；R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R5為(i)氫；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7碳環(huán))C0-C4烷基；其每一個經(jīng)0至3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基及三氟甲氧基；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)Rx；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、CHR13、硫、氧或NRE；其中RE為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)，其每一個經(jīng)0至3個獨立地選自Rx的取代基取代；Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基)及-S(On)C1-C6烷基；及X為0、1、2或3。
89.如權(quán)利要求88所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個基團取代的稠合苯環(huán)，所述基團獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、-C(＝O)NHC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
90.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下列化學(xué)式 其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代；R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R13表示0至3個獨立地選自下列的取代基(i)Rx；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在-起形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、CHR13、硫、氧或NRE；其中RE為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自Rx的取代基取代；Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基)或-S(On)C1-C6烷基；及x為0、1、2或3。
91.如權(quán)利要求90所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個基團取代的稠合苯環(huán)，所述基團獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、-C(＝O)NHC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
92.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下列化學(xué)式 其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代；R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R12表示0至3個獨立選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氮基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)Rx；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；G為CH2、CHR13、硫、氧或NRE；其中RE為(i)氫；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、苯基或5-或6-元雜芳基環(huán)，其每一個經(jīng)0至3個獨立選自Rx的取代基取代；Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基)及-S(On)C1-C6烷基；及x為1、2或3。
93.如權(quán)利要求92所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個基團取代的稠合苯環(huán)，所述基團為獨立地選自由鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、-C(＝O)NHC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。94.如權(quán)利要求78所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物具有下列式 其中Ar為鄰-取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基或三唑基，其每一個視需要經(jīng)單-、二-或三-取代；R1選自氫、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、C1-C4鹵烷氧基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基或者(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基；R3選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羥基烷基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6氨基烷基、C3-7環(huán)烷基氧基；或R1及R3連結(jié)在一起形成視需要可經(jīng)取代的稠合碳環(huán)；R12表示0至3個獨立選自Rx、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)、單-或二-(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷氧基)或YZ的取代基；或兩個相鄰的R12連結(jié)在一起形成稠合的5-至7-元碳環(huán)或雜環(huán)；R13表示0至3個獨立選自下列的取代基(i)Rx；(ii)苯基、苯氧基、吡啶基或吡啶氧基，其每一個經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；或(iii)兩個R13殘基，連結(jié)在一起形成經(jīng)0至4個獨立選自下列的取代基取代的稠合苯環(huán)鹵素、羥基、COOH、CONH2、SO2NH2、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基或者單-或二-(C1-C4烷基)氨基；R14為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C2鹵烷基或(C3-C7環(huán)烷基)C0-C2烷基、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1-C6烷氧基羰基、-CH2CO2-C1-6烷基或SO3H；Rx在每次出現(xiàn)時獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、單-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基)及-S(On)C1-C6烷基；以及x為1、2或3。
95.如權(quán)利要求94所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R3連結(jié)在一起形成經(jīng)0至2個基團取代的稠合苯環(huán)，所述基團獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、-C(＝O)NHC1-C6烷基、-C(＝O)N(C1-C-6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、單-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羥基烷基、C1-C2鹵烷基、C1-C2鹵烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基。
96.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中所述的化合物在標準活體外C5a受體介導(dǎo)的趨化性或鈣移動性試驗中顯示的IC50為500nM或更低。
97.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中所述的化合物在標準活體外C5a受體介導(dǎo)的趨化性或鈣移動性試驗中顯示的IC50為25nM或更低。
98.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中所述的化合物在GTP結(jié)合試驗中顯示少于5％促效劑活性。
99.一種藥物組合物，包含至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，結(jié)合生理上可接受的載劑或賦形劑。
100.如權(quán)利要求99所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為調(diào)配成可注射流體、噴霧劑、乳霜、凝膠、錠劑、糖漿或經(jīng)皮貼片。
101.一種用于抑制細胞C5a受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的方法，包含將表現(xiàn)C5a受體的細胞與至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽接觸，并由此降低C5a受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
102.如權(quán)利要求101所述的方法，其中所述細胞在動物體內(nèi)接觸。
103.如權(quán)利要求101所述的方法，其中所述動物為人類。
104.一種在活體外用于抑制C5a結(jié)合至C5a受體的方法，該方法包含將C5a受體與至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，在足以可檢測地抑制C5a結(jié)合至C5a受體的條件與用量下接觸。
105.一種在人類患者體內(nèi)抑制C5a結(jié)合至C5a受體的方法，該方法包含將表現(xiàn)C5a受體的細胞與至少一種如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，在足以在活體外可檢測地抑制C5a結(jié)合至表達經(jīng)克隆的C5a受體的細胞用量下接觸。
106.一種用于治療發(fā)炎患者的方法，包含對該患者投予治療有效量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽。
107.一種用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注損傷或支氣管哮喘患者的方法，包含對該患者投予治療有效量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽。
108.一種用于治療患有中風(fēng)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、纖維式腫、心臟纖維變性或缺血-再灌注損傷患者的方法，包含對該患者投予治療有效量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽。
109.一種用于治療患有纖維囊腫患者的方法，包含依此治療的需求對該患者投予治療有效量的權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽。
110.一種用于抑制C5a受體媒介的細胞趨化性的方法，包含使哺乳動物的白血球細胞與治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或其鹽接觸。
111.一種在組織樣品中用于定位C5a受體的方法，包含(a)將含C5a受體的組織樣品與如權(quán)利要求1或2所述的可檢測地標記的化合物在允許所述化合物結(jié)合至C5a受體的條件下接觸；以及(b)檢測結(jié)合的化合物。
112.如權(quán)利要求111所述的方法，其中所述化合物為經(jīng)放射標記。
113.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，其包含(a)在容器內(nèi)的如權(quán)利要求99所述的藥物組合物；以及(b)使用該組合物治療發(fā)炎患者的說明書。
114.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，其包含(a)在容器內(nèi)的如權(quán)利要求99所述的藥物組合物；以及(b)使用該組合物治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、心血管疾病、再灌注損傷或支氣管哮喘患者的說明書。
115.一種經(jīng)包裝的醫(yī)藥制劑，其包含(a)在容器內(nèi)的如權(quán)利要求99所述的藥物組合物；以及(b)使用該組合物治療中風(fēng)、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病或缺血-再灌注損傷患者的說明書。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)或(II)鹽形式的化合物或其前藥，其中變數(shù)定義于本文中，該等化合物或其前藥為例如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及ADAMs的金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)劑(modulator)。本文所說明的化合物或組成物可用于治療金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病，該等疾病包括，舉例來說，關(guān)節(jié)炎、癌癥、心血管疾病、皮膚病、發(fā)炎或過敏性體質(zhì)。
文檔編號C07D403/14GK1984904SQ200580023119
公開日2007年6月20日 申請日期2005年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月8日
發(fā)明者T·允, J·袁, K·李, G·D·梅納德, N·劉 申請人:神經(jīng)能質(zhì)公司