專利名稱：一類c22－羰基甾體化合物、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的C22-羰基甾體化合物、其合成方法以及它們?cè)诤铣?4α，17α-氧橋甾體化合物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
具有17α-羥基的甾體化合物均具有獨(dú)特的生物活性和藥用價(jià)值，如海洋天然產(chǎn)物吡嗪雙甾體(Cephalostatine)(參見J.Chem.Soc.，Chem..Commun.，1988，865；ibid，1988，1440)，虎眼萬年青皂甙(OSW-1)(參見Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1997，7，633)和云南白藥及四川白藥系列產(chǎn)品中的偏諾皂甙(參見藥物分析雜志，1997，17，153；藥物分析雜志，1991，11，90；中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1989，20，251)。
田偉生等人長(zhǎng)期致力于資源性化合物的合理利用研究，特別是甾體皂甙元的合理利用，他們發(fā)展了一種潔凈的降解甾體皂甙元為甾體內(nèi)酯的方法(CN 00127974.2)，在此基礎(chǔ)上發(fā)展了一種轉(zhuǎn)化甾體內(nèi)酯為17α-羥基甾體內(nèi)酯及17α-羥基甾體內(nèi)醚的方法(CN 200310108534.8，CN 200310108533.3)，17-羥基甾體內(nèi)酯及17α-羥基甾體內(nèi)醚是一類重要的合成前體，可以用來合成Cephalostatin 1(CN 200310108533.3)及其它含17α-羥基的甾體化合物。
甾體D環(huán)具有共軛雙鍵的化合物可以與單線態(tài)氧發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，生成α-過氧化合物，α-過氧化合物還原斷裂過氧鍵即可得到14，17-雙羥基化合物(參見J.Org.Chem.2002，67，4742-4746；Org.Lett.2003，5，2849-2852)。本發(fā)明通過D環(huán)具有共軛雙鍵及存在22-羰基的甾體化合物(甾體-22-醛、甾體-22-羧酸及甾體-22-酯等)與單線態(tài)氧的[4+2]反應(yīng)，得到一系列14α，17α-氧橋甾體化合物，再經(jīng)過鋅粉還原及SN2’取代等一系列轉(zhuǎn)化，可以得到一系列17α-羥基甾體內(nèi)酯，實(shí)現(xiàn)了17α-羥基的引入及甾體E環(huán)的構(gòu)建；14α，17α-氧橋甾體-22-醛與金屬試劑加成，可以得到一系列14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物，可以進(jìn)一步合成17α-羥基甾體內(nèi)醚。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎的C22-羰基甾體化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供合成上述甾體化合物的方法。
本發(fā)明的目的還提供一種上述甾體化合物的用途，這些化合物可以用來合成17α-羥基甾體內(nèi)酯和14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物，后者可進(jìn)一步合成17α-羥基甾體內(nèi)醚。
本發(fā)明所述的C22-羰基甾體化合物的結(jié)構(gòu)如下 代表單鍵或者雙鍵；R1為H、MOM、Bn、THP、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2為H、OH、OMe、OEt或者與R6成內(nèi)酯；R3為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R4為H、Me或者與R5成過氧橋；R5與R4成過氧橋或者與R7成雙鍵；R6與R7成雙鍵或者與R2成內(nèi)酯；R7與R5成雙鍵或者與R6成雙鍵；
其中，MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙?；珺z是苯甲?；琍iv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
本發(fā)明所述的的甾體化合物可以進(jìn)一步描述為具有以下結(jié)構(gòu)的甾體化合物 或者 其中 R1～R3的定義如前所述。
本發(fā)明所述的C22-羰基甾體化合物通過方法A、方法A+B、方法C、方法C+D或者方法E合成，然后通過方法F用來合成14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物
其中 R1～R3的定義如前所述，R8為H、Me或者Et，R9為(CH2)4OTBS、 或者 方法A在有機(jī)溶劑中和光敏劑存在下，共軛雙烯化合物1在-10℃～100℃和光照下攪拌通入過量的氧氣0.1～24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-醛3，化合物1與光敏劑的摩爾比是1∶0.001～0.5，光照所用的光源是自然光或者5～1000瓦的鎢白熾燈，所述的光敏劑是四苯基卟啉(TPP)、亞甲基藍(lán)(MB)、玫瑰紅(RB)或吖啶橙(RO)。
方法B14α，17α-氧橋甾體-22-醛3溶解在有機(jī)溶劑中，加入氧化劑，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，在-20℃～60℃反應(yīng)0.1～24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-羧酸或其衍生物4，化合物3與氧化劑及輔劑的摩爾比是1∶1～10∶0～10，所述的氧化劑是Na2Cr2O7、CrO3、氯鉻酸吡啶鹽(PCC)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、KMnO4、亞氯酸鈉(NaClO2)、次氯酸鈉(NaOCl)、二甲基亞砜(DMSO)或者戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化劑；所述的輔劑是NaOAc、KOAc、NaBr、NaH2PO4、NaCN、H2SO4、HOAc、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧化物(TEMPO)、2-甲基-2-丁烯、間苯二酚、草酰氯、三乙胺、吡啶、氨基磺酸或者它們的混合物。
方法C在有機(jī)溶劑中和光敏劑存在下，共軛雙烯化合物2在-10℃～100℃和光照下攪拌通入過量的氧氣0.1～24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-羧酸或其衍生物4，化合物2與光敏劑的摩爾比是1∶0.001～0.5，光照所用的光源是自然光或者5～1000瓦的鎢白熾燈，所述的光敏劑是四苯基卟啉、亞甲基藍(lán)、玫瑰紅或吖啶橙。
方法D化合物4溶解在有機(jī)溶劑中，加入鋅粉和酸，混合物在0℃～50℃下反應(yīng)0.1～24h，得到17α-羥基甾體內(nèi)酯化合物5，化合物4與鋅粉和酸的摩爾比是1∶1～20∶1～100，所述的酸是有機(jī)酸、無機(jī)酸或他們的混合物，如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸(TsOH)、樟腦磺酸(CSA)、HCl、H2SO4或者它們的混合物。
方法E14α，17α-氧橋甾體-22-醇6溶解在有機(jī)溶劑中，加入氧化劑，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，在-78℃～60℃反應(yīng)0.1～24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-醛3或14α，17α-氧橋甾體-22-羧酸及其衍生物4，化合物6與氧化劑的摩爾比是1∶1～15∶0～15，所述的氧化劑是Na2Cr2O7、CrO3、PCC、PDC、KMnO4、NaClO2、NaOCl、DMSO、Dess-Martin氧化劑；所述的輔劑是NaOAc、KOAc、NaBr、NaH2PO4、NaCN、H2SO4、HOAc、TEMPO、2-甲基-2-丁烯、間苯二酚、草酰氯、三乙胺、吡啶、氨基磺酸或者它們的混合物。
方法F在干燥的非質(zhì)子性溶劑中，化合物3與金屬試劑在-100～25℃反應(yīng)1-24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物；化合物3與金屬試劑的摩爾比是1∶1-10；所述的金屬試劑是鎂試劑(格氏試劑)、鋰試劑、鋅試劑或者銅試劑。
上述反應(yīng)中所述的有機(jī)溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷(dioxane)、苯、甲苯、乙腈、丙酮、叔丁醇(tBuOH)、H2O或者它們的混合物；所述的非質(zhì)子性溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、THF、乙醚或者它們的混合物。
例如，化合物1a與單線態(tài)氧發(fā)生[4+2]加成反應(yīng)，得到14α，17α-氧橋甾體-22-醛3a；3a氧化得到14α，17α-氧橋甾體-22-羧酸4a；4a用Zn/HOAc進(jìn)行還原時(shí)，過氧橋被還原打開，22-羧基以SN2’的方式親核進(jìn)攻在16-位，雙鍵移位，得到了熱力學(xué)穩(wěn)定的化合物——甾體-22-內(nèi)酯5a；14α，17α-氧橋甾體-22-醛3a也可以與金屬試劑加成，可以得到一系列14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物，如化合物9，并可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為17α-羥基甾體內(nèi)醚，如化合物10 本發(fā)明把這些反應(yīng)條件應(yīng)用到其它D環(huán)具有共軛雙鍵及存在22-羰基的甾體化合物，也很好地實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化，順利得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的C22-羰基甾體化合物。
本發(fā)明的發(fā)明主要優(yōu)點(diǎn)有1、通過幾種方法都可以得到C22-羰基甾體化合物，靈活多變。
2、只要調(diào)控金屬試劑的結(jié)構(gòu)就可以得到一系列14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物。
3、14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為17α-羥基甾體內(nèi)醚。
4、本發(fā)明可以得到一系列17α-羥基甾體內(nèi)酯，它們是一類重要的合成前體。


圖1是本發(fā)明的C22-羰基甾體化合物4a單晶的X衍射圖。
具體實(shí)施方法通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1化合物2a的合成 0.307g(0.7mmol)化合物1a溶于18mLtBuOH/H2O(v/v＝5∶1)，冰水浴下依次加入2-甲基-2-丁烯0.46mL(4.34mmol)、NaClO20.076g(0.84mmol)、NaH2PO4·2H2O 0.218g(1.4mmol)，0℃攪拌2h，TLC顯示反應(yīng)完全，200mL乙酸乙酯稀釋，水洗(3×20mL)，水相用乙酸乙酯提取完全(TLC)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，硅膠柱層析得白色泡狀固體2a 0.315g，收率99％。
化合物2a 白色泡狀固體C26H40O6448[α]D20＝202°(c＝0.0045，CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.32(d，1H，J＝2.4Hz，16-H)，5.88(m，1H，15-H)，4.69，4.63(AB，2H，JAB＝5.4Hz，12-OCH2OCH3)，4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，3.49(m，1H，3-H)，3.38(s，3H，12-OCH2OCH3)，3.37(s，3H，3-OCH2OCH3)，2.85(m，1H，12-H)，1.39(d，3H，J＝7.2Hz，21-CH3)，1.08(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，19-CH3)；IR(KBr)υ(cm-1)3750，2936，2860，1732，1702，1618，1566，1566，1461，1449，1300，1184，1149，1102，1036，948，917，840EIMS448(M+)ESI471(M++23)HRMS(ESI)for C26H40O6+1計(jì)算值 448.2825實(shí)測(cè)值 448.2807實(shí)施例2化合物2b的合成 無水無氧操作，將化合物2a 1.755g、(CH3O)2SO20.55ml(1.5eq)、K2CO30.96g(1.8eq)置于反應(yīng)瓶中，加入丙酮使其溶解，室溫反應(yīng)至原料消失；停止反應(yīng)，加入飽和NaHCO3溶液淬滅，乙酸乙酯充分提??；分出有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，快速柱層析，得化合物2b 1.740g(96.13％)。
化合物2b C27H42O64621HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.30(1H，16-H，s)，5.89(1H，15-H，s)，4.73(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.6Hz)，4.69(2H，3-OCH2OCH3，s)，4.64(1H，12-OCH2OCH3，AB，J＝6.6Hz)，3.76(1H，20-H，q，J＝7.2Hz)，3.66(3H，22-CO2CH3，s)，3.51(1H，3-H，m)，3.40(3H，12-OCH2OCH3，s)，3.37(3H，3-OCH2OCH3，s)，2.86(1H，12-H，d-d，J1＝11.4Hz，J2＝4.2Hz)，1.38(3H，21-H，d，J＝7.5Hz)，1.05(1H，18-H，s)，0.92(3H，19-H，s)IR(KBr)υ(cm-1)2934，2861，1738，1450，1372，1242，1147，1104，1040，953，917，838ESI485(M++23)實(shí)施例3化合物3a的合成方法一由化合物1a合成化合物3a
0.291g(0.67mmol)化合物1a溶于12mL干燥的二氯甲烷，冰水浴下加入2mg TPP，通入過量的氧氣，100W白熾燈光照，自然升溫，TLC顯示2h后反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析得白色固體3a 0.094g，收率30.1％。
方法二由化合物6a合成化合物3a 2.06g(4.42mmol)化合物6a溶于40mL二氯甲烷，加入Dess-Martin氧化劑2.44g(5.74mmol)，tBuOH 1.2mL，室溫?cái)嚢?0h，TLC顯示反應(yīng)干凈而完全，加入飽和Na2S2O3/NaHCO3(v/v＝4∶1)溶液淬滅反應(yīng)，250mL乙醚稀釋，分液，水相用2×30mL乙醚萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得類白色固體化合物3a 2.05g，收率100％。
化合物3a類白色固體C26H40O7464 m.p.100～101℃[α]D20＝+70°(c＝0.145，CH2Cl2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.88(d，1H，J＝1.8Hz，22-CHO)，6.44(s，2H，15-Hand 16-H)，4.72，4.71(AB，2H，JAB＝6.9Hz，12-OCH2OCH3)，4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.08(dd，1H，J1＝12Hz，J2＝4.8Hz，12-H)，3.50(m，1H，3-H)，3.372(s，3H，12-OCH2OCH3)，3.367(s，3H，3-OCH2OCH3)，3.25(m，1H，20-H)，1.25(d，3H，J＝6.9Hz，21-CH3)，0.94(s，3H，18-CH3)，0.83(s，3H，19-CH3)13C NMR(75MHz，CDCl3)200.72，134.11，133.95，98.37，96.32，94.52，75.87，75.41，64.45，55.77，55.12，45.64，44.68，44.05，36.76，35.65，34.93，33.24，28.52，28.43，27.28，26.67，13.07，11.54，10.77IR(KBr)υ(cm-1)2979，2927，1718，1456，1442，1148，1102，1043，915，743，709
ESI-Ms(m/z)482.4[M+NH4+]HRMS(ESI)for C26H40O7Na+1計(jì)算值 487.2672實(shí)測(cè)值 487.2666實(shí)施例4化合物4a的合成方法一由化合物2a合成化合物4a 0.302g(0.67mmol)化合物2a溶于12mL干燥的二氯甲烷，冰水浴下加入2mg TPP，通入過量的氧氣，100W白熾燈光照，自然升溫，TLC顯示4h后反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析得白色固體4a 0.125g，收率38.6％。
方法二由化合物3a合成化合物4a 2.05g(4.4mmol)化合物3a溶于78mLtBuOH/H2O(v/v＝5∶1)，冰水浴下依次加入2-甲基-2-丁烯3.28mL(30.9mmol)、NaClO20.594g(5.28mmol)、NaH2PO4·2H2O 1.373g(8.8mmol)，加料完畢自然升溫，室溫反應(yīng)2h，TLC顯示反應(yīng)完全，300mL乙酸乙酯稀釋，分液，水相用乙酸乙酯提取完全，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得黃白色固體化合物4a 2.18g，收率99％。
方法三由化合物6a合成化合物4a
在50mL干燥的三口燒瓶中，加入127mg甾醇6a(0.27mmol)、2mL無水DMF，攪拌使溶。加入PDC試劑(Py.H)+2Cr2O72-328mg(1.02mmol)，室溫?cái)嚢琛?h，TLC跟蹤至反應(yīng)完成，加入10mL H2O，并用二氯甲烷萃取(20mL×2)。有機(jī)層以水和飽和氯化鈉水溶液各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，所得粗品經(jīng)快速柱層析得4a 38mg(29.0％產(chǎn)率)，同時(shí)得到化合物3a 13mg(10.3％產(chǎn)率)。
化合物3a的數(shù)據(jù)見實(shí)施例3。
化合物4a 白色固體C24H40O8480 m.p.143～144℃(acetone)[α]D20＝+33.57°(c＝0.176，CHCl3)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.66(d，1H，J＝6Hz，15-H or 16-H)，6.40(d，1H，J＝6Hz，15-H or 16-H)，4.77(s，2H，12-OCH2OCH3)，4.69(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.09(q，1H，J＝4.8Hz，20-H)，3.53(m，1H，3-H)，3.43(s，3H，12-OCH2OCH3)，3.38(s，3H，3-OCH2OCH3)，3.17(dd，1H，J1＝10.2Hz，J2＝6.9Hz，12-H)，1.40(d，3H，J＝6.6Hz，21-CH3)，0.92(s，3H，18-CH3)，0.83(s，3H，19-CH3)13C NMR(75MHz，CDCl3)177.04，134.36，132.72，98.41，96.29，96.20，94.44，75.96，75.39，64.56，55.90，45.61，43.99，37.65，36.72，35.63，34.89，33.39，28.49，28.39，27.21，26.64，14.93，12.09，11.52IR(KBr)υ(cm-1)3438，3060，2942，2830，1740，1464，1184，1105，927ESI-Ms(m/z)479.2[M-H+]HRMS(ESI)for C26H40O8Na+1計(jì)算值 503.2621實(shí)測(cè)值 503.2615C22-羰基甾體化合物4a單晶的X衍射圖如附圖1所示。
實(shí)施例5化合物5a的合成方法一由化合物4a合成化合物5a
0.028g(0.058mmol)化合物4a溶于4mL二氯甲烷，加入20mg(0.31mmol)鋅粉和0.3mL(5.45mmol)HOAc，油浴加熱至回流，30min后TLC顯示反應(yīng)完全。粗硅膠過濾，50mL乙酸乙酯稀釋，半飽和食鹽水2×10mL洗滌，飽和NaHCO3溶液10mL洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，硅膠柱層析得蠟狀固體5a 0.021g，收率77.6％。
方法二由化合物4b合成化合物5a 0.144g(0.29mmol)化合物4b溶于10mL二氯甲烷，加入100mg(1.54mmol)鋅粉、0.3mL(5.4mmol)HOAc和1mg對(duì)甲苯磺酸(0.02eq.)，油浴加熱至回流，1小時(shí)后TLC顯示反應(yīng)完全。粗硅膠過濾，50mL乙酸乙酯稀釋，半飽和食鹽水2×10mL洗滌，飽和NaHCO3溶液10mL洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，硅膠柱層析得5a 0.089g，收率65.8％。
化合物5a 蠟狀固體 C26H40O7464[α]D20＝+40°(c＝0.11，CH2Cl2)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.46(s，1H，15-H)，5.02(d，1H，J＝2.1Hz，16-H)，4.74，4.64(AB，2H，JAB＝6.0Hz，12-OCH2OCH3)，4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.30(s，1H，17-OH)，3.88(dd，1H，J1＝11.1Hz，J2＝4.8Hz，12-H)，3.50(m，1H，3-H)，3.41(s，3H，12-OCH2OCH3)，3.37(s，3H，3-OCH2OCH3)，2.79(q，1H，J＝7.SHz，20-H)，1.30(d，3H，J＝7.5Hz，21-CH3)，1.12(s，3H，18-CH3)，0.87(s，3H，19-CH3)13C NMR(75MHz，CDCl3)179.02，158.94，117.14，95.60，94.50，91.37，87.08，79.50，75.75，55.87，55.19，55.13，51.73，44.26，42.00，36.72，36.01，34.88，34.27，28.83，28.40，27.89，26.41，15.1875，11.90，10.77IR(KBr)υ(cm-1)3459，2933，1772，1715，1647，1195，1147，1102，1040，915，415ESI-Ms(m/z)465.3[M+H+]，482.4[M+NH4+]HRMS(ESI)for C26H40O7Na+1計(jì)算值 487.2672實(shí)測(cè)值 487.2666實(shí)施例6化合物5c的合成 0.143g(0.232mmol)化合物4c溶于10mL二氯甲烷，加入80mg鋅粉和1.0mLHOAc，油浴加熱至回流，TLC跟蹤至反應(yīng)完全。粗硅膠過濾，50mL乙酸乙酯稀釋，半飽和食鹽水2×10mL洗滌，飽和NaHCO3溶液10mL洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，硅膠柱層析得蠟狀固體5c 0.087g，收率62.5％。
化合物5c 蠟狀固體 C38H50O4Si 5981H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69-7.65 and 7.40-7.36(10H，m，Ar)，5.45(s，1H，15-H)，5.00(d，1H，J＝2.1Hz，16-H)，3.58-3.47(m，1H，3-H)，2.79(q，1H，J＝7.5Hz，20-H)，1.25(d，3H，J＝7.5Hz，21-CH3)，1.10(s，3H，18-CH3)，1.06(9H，s，t-Bu)，0.87(s，3H，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3459，2933，1772，1715，1647，1195，1147，1102，1040，915，415元素分析計(jì)算值(％)C76.21 H8.42實(shí)測(cè)值(％)C76.05 H8.52實(shí)施例7化合物7的合成
將1.042g化合物3b溶于無水THF當(dāng)中，然后將該溶液滴入到2當(dāng)量的格氏試劑中，反應(yīng)至原料消失；冷卻，停止反應(yīng)。飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，加入適量乙酸乙酯稀釋；有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮，柱層析，得化合物71.082g(73.2％)。
化合物7 C39H60O5Si FW 6361HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.25(5H，Ar，m)，6.18(1H，16-H，s)，5.85(1H，15-H，s)，5.25(1H，6-H，d，J＝4.8Hz)，3.57(2H，26-H，t，J＝6.6Hz)，3.46(1H，3-H，m)，3.10(1H，22-H，J＝5.7Hz)，2.82(6H，23-H，24-H，25-H，m)，2.74(1H，20-H，m)，1.05(3H，21-H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，18-H，s)，0.91(1H，19-H，s)，0.84(9H，-SiCMe3，s)，0.00(6H，-SiMe2，s)IR(KBr)υ(cm-1)3479，2935，2862，1470，1145，1041，913，744元素分析計(jì)算值(％)C73.54 H9.49實(shí)測(cè)值(％)C73.39 H9.55實(shí)施例8化合物7的合成 鋰試劑的制備372mg硫縮醛化合物在Ar保護(hù)下溶于0.15mL六甲基磷酰胺(HMPA)及2.5mL THF的混合溶劑中，乙醇-干冰浴冷卻至-78℃，緩慢滴加1.5M tBuLi的正戊烷溶液1.1mL(1.1eq)，維持-78℃攪拌5小時(shí)，得鋰試劑的負(fù)離子溶液備用。
348mg化合物3a溶于2.5mL THF中，緩慢滴入上述負(fù)離子溶液中。攪拌1小時(shí)，飽和氯化銨淬滅反應(yīng)。乙酸乙酯稀釋，分液，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝25∶1-6∶1)，得250mg化合物8，收率51％。
化合物8 白色泡沫狀物 C37H60O9S2FW 712[α]D19.6＝35.7°(c＝0.66，CHCl3)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.63(1H，d，J＝6.0Hz，16-H)，6.31(1H，d，J＝5.7Hz，15-H)，4.77(2H，s，12-OCH2OCH3)，4.67(2H，s，3-OCH2OCH3)，4.38(1H，s，22-H)，4.18(1H，d，J＝4.2Hz，22-OH)，4.11(1H，dd，J1＝11.4Hz，J2＝4.2Hz，12-H)，3.88(1H，AB，J1＝8.1Hz，26-H)，3.83(1H，AB，J1＝8.1Hz，26-H)，3.50(1H，m，3-H)，3.37(3H，s，12-OCH2OCH3)，3.35(3H，s，3-OCH2OCH3)，3.06-2.65(6H，m，S-ketal)，1.08(3H，s，18-CH3)，0.80(3H，s，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3464，2982，2931，2863，1466，1374，1105，1043，914ESIMS(m/z)735.4(M++Na)元素分析計(jì)算值(％)C62.33 H8.48實(shí)測(cè)值(％)C62.22 H8.61實(shí)施例9化合物9的合成 鋰試劑的制備將209mg碘化物溶于0.64mL乙醚和0.96mL正戊烷的混合溶劑中，乙醇-干冰浴冷卻至-78℃，緩慢滴加1.08mL叔丁基鋰的正戊烷溶液，得鋰試劑的白色乳濁液。
向上述鋰試劑中滴加232mg化合物3a的四氫呋喃溶液4mL。TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束。飽和氯化銨淬滅反應(yīng)。乙酸乙酯稀釋，分液，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得145mg化合物9，收率48％。
化合物9 白色泡沫狀物 C34H56O9FW 6081HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.59(1H，d，J＝6.0Hz，16-H)，6.33(1H，d，J＝5.7Hz，15-H)，4.69(2H，s，12-OCH2OCH3)，4.686(2H，s，3-OCH2OCH3)，4.05(1H，m，26-H)，3.78(2H，s，22-H，22-OH)，3.51(1H，m，3-H)，3.39(3H，s，12-OCH2OCH3)，3.36(3H，s，3-OCH2OCH3)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，1.07(3H，s，18-CH3)，0.83(3H，s，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3437，2934，1380，1260，1211，1148，1039，897ESIMS(m/z)631.2(M++Na)HRMS(ESI)for C34H54O9Na+1計(jì)算值 631.3817實(shí)測(cè)值 631.3817實(shí)施例10化合物10的合成 46mg化合物9溶于6mL二氯甲烷中，加入65mg鋅粉和14μL乙酸，加熱回流。TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束。乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。濃縮，柱層析得27mg化合物10，收率60％。
化合物10 白色泡沫狀物 C34H56O8FW 5921HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.31(1H，s，16-H)，4.74(1H，AB，J＝5.7Hz，12-OCH2OCH3)，4.67(2H，s，3-OCH2OCH3)，4.64(1H，AB，J＝5.1Hz，12-OCH2OCH3)，3.94(1H，m，22-H)，3.87(1H，dd，J1＝11.4Hz，J2＝4.2Hz，12-H)，3.82(1H，AB，J1＝8.7Hz，26-H)，3.69(1H，AB，J1＝8.1Hz，26-H)，3.61(1H，s，15-H)，3.49(1H，m，3-H)，3.40(3H，s，12-OCH2OCH3)，3.37(3H，s，3-OCH2OCH3)，1.14(3H，s，18-CH3)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz，21-CH3)，0.87(3H，s，19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1)3525，2980，2933，2864，1716，1450，1376，1147，1045，916ESIMS(m/z)593(M++1)HRMS(ESI)for C34H57O8+1計(jì)算值 593.4049實(shí)測(cè)值 593.4048
權(quán)利要求
1.一類C22-羰基甾體化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu) 代表單鍵或者雙鍵；R1為H、MOM、Bn、THP、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2為H、OH、OMe、OEt或者與R6成內(nèi)酯；R3為H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R4為H、Me或者與R5成過氧橋；R5與R4成過氧橋或者與R7成雙鍵；R6與R7成雙鍵或者與R2成內(nèi)酯；R7與R5成雙鍵或者與R6成雙鍵；其中，MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基，THP是四氫吡喃基，Ac是乙?；?，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊?；?，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
2.一種如權(quán)利要求1所述的甾體化合物，其特征是具有下述結(jié)構(gòu)式 其中 R1～R3的定義如權(quán)利要求1所述。
3.一種如權(quán)利要求1所述的甾體化合物的合成方法，其特征是通過方法A、方法A+B、方法C、方法C+D或者方法E合成方法A在有機(jī)溶劑中和光敏劑存在下，共軛雙烯化合物1在-10℃～100℃和光照下攪拌通入過量的氧氣0.1～24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-醛3，化合物1與光敏劑的摩爾比是1∶0.001～0.5；方法B14α，17α-氧橋甾體-22-醛3溶解在有機(jī)溶劑中，加入氧化劑，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，在-20℃～60℃反應(yīng)0.1～24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-羧酸或其衍生物4，化合物3與氧化劑及輔劑的摩爾比是1∶1～10∶0～10；方法C在有機(jī)溶劑中和光敏劑存在下，共軛雙烯化合物2在-10℃～100℃和光照下攪拌通入過量的氧氣0.1～24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-羧酸或其衍生物4，化合物2與光敏劑的摩爾比是1∶0.001～0.5；方法D化合物4溶解在有機(jī)溶劑中，加入鋅粉和酸，混合物在0℃～50℃下反應(yīng)0.1～24h，得到17α-羥基甾體內(nèi)酯化合物5，化合物4與鋅粉和酸的摩爾比是1∶1～20∶1～100，所述的酸是有機(jī)酸、無機(jī)酸或者它們的混合物；方法E14α，17α-氧橋甾體-22-醇6溶解在有機(jī)溶劑中，加入氧化劑，在有輔劑或者沒有輔劑的存在下，在-78℃～60℃反應(yīng)0.1～24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-醛3或14α，17α-氧橋甾體-22-羧酸及其衍生物4，化合物6與氧化劑的摩爾比是1∶1～15∶0～15；所述的光敏劑是四苯基卟啉、亞甲基藍(lán)、玫瑰紅或吖啶橙；所述的氧化劑是Na2Cr2O7、CrO3、氯鉻酸吡啶鹽、重鉻酸吡啶鹽、KMnO4、NaClO2、次氯酸鈉NaOCl、DMSO或者戴斯-馬丁氧化劑；所述的輔劑是NaOAc、KOAc、NaBr、NaH2PO4、NaCN、H2SO4、HOAc、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧化物、2-甲基-2-丁烯、間苯二酚、草酰氯、三乙胺、吡啶、氨基磺酸或者它們的混合物；所述的化合物1～6的結(jié)構(gòu)式如下所示 其中 R1和R3的定義如權(quán)利要求1所述，R8為H、Me或者Et。
4.一種如權(quán)利要求3所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的光照所用的光源是自然光或者5～1000瓦的鎢白熾燈。
5.一種如權(quán)利要求3所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的酸是乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、H2SO4或者它們的混合物。
6.一種如權(quán)利要求3所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、乙腈、丙酮、叔丁醇、H2O或者它們的混合物。
7.一種如權(quán)利要求1所述的甾體化合物的用途，其特征是用于合成14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物。
8.如權(quán)利要求8所述的甾體化合物的用途，其特征是通過下述方法合成14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物在干燥的非質(zhì)子性溶劑中，化合物3與金屬試劑在-100～25℃反應(yīng)1-24h，得到14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物；化合物3與金屬試劑的摩爾比是1∶1-10；所述的金屬試劑是鎂試劑、鋰試劑、鋅試劑或者銅試劑；所述的14α，17α-氧橋甾體-22-羥基化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示 其中 R1和R3的定義如權(quán)利要求1所述，R9為(CH2)4OTBS、 或者
9.一種如權(quán)利要求8所述的甾體化合物的用途，其特征是所述的非質(zhì)子性溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氫呋喃、乙醚或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的C22－羰基甾體化合物、其合成方法以及其用途。利用本發(fā)明所述的合成方法，可以得到一系列17α－羥基甾體內(nèi)醚和17α－羥基甾體內(nèi)酯，它們都是重要的合成前體。該C22－羰基甾體化合物的結(jié)構(gòu)式如上式，本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)便，可以合成一系列結(jié)構(gòu)新穎的C22－羰基甾體化合物，也為17α－羥基甾體內(nèi)醚的合成提供了另外一種新的路線。
文檔編號(hào)C07J71/00GK1821258SQ200610024780
公開日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2006年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日
發(fā)明者田偉生, 肖晴, 蘭泉, 許啟海 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所