專利名稱：一種化學(xué)合成n－乙酰－l－肌肽的改進方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及一種保健和治療藥物N-乙酰-L-肌肽的合成改進方法。
背景技術(shù)：
N-乙酰-L-肌肽(N-Acyl-L-Carnosine)，確切的是N-乙酰-β-丙氨酸-L-組氨酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式是 由于N-乙酰-L-肌肽對大腦周圍的循環(huán)由較強地控制作用，具有提高注意力，改善記憶功能；尤其是N-乙酰-L-肌肽的鋁鹽可作為消化道潰瘍的預(yù)防和愈合劑，促進其在營養(yǎng)保健和醫(yī)療上應(yīng)用和推廣。
通常化學(xué)合成從結(jié)構(gòu)上講分為兩大類型(1)A.Lukton和A.Sisti，J.Org.Chem.26，617(1961)，提出將L-肌肽與醋酐反應(yīng)；(2)G.Bailin和A.Lukton，J.Org.Chem.27，684(1962)，提出3-乙酰丙氨酸與組氨酸甲酯進行縮合，然后再將酯水解，得到N-乙酰-L-肌肽。
作為工業(yè)化生產(chǎn)過程，上述方法均存在缺陷，第一種方法工藝相對簡單是其優(yōu)點，但是帶來了外消旋化問題；第二種方法涉及組氨酸甲酯步驟太多，且用到對人體眼睛有害的縮合劑N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。
基于上述原因，本發(fā)明目的是提供一個改進方法以L-肌肽為起始原料，經(jīng)一步反應(yīng)，在避免外消旋化的條件下，選擇合適的乙酰劑和縛酸劑，以能夠工業(yè)化生產(chǎn)N-乙酰-L-肌肽。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明內(nèi)容之一以L-肌肽為起始原料，在適當(dāng)?shù)膲A性條件下與乙?；瘎┻M行一步反應(yīng)，其特點是一步合成保持L-構(gòu)型，避免外消旋化。
本

發(fā)明內(nèi)容
之二是以乙酰氯為N-?；瘎?，是最簡單和有效的方法。乙酰氯是強?；瘎?，容易與脂肪胺或芳香胺發(fā)生N-乙?；槐ＷC乙?；耆?，但由于產(chǎn)生副反應(yīng)，用加入堿性物質(zhì)為縛酸劑，就避免組氨酸上N2乙?；母狈磻?yīng)。
本發(fā)明的特點是對N-乙酰反應(yīng)從?；瘎┑椒磻?yīng)條件進行改進優(yōu)化，工藝簡潔，保證產(chǎn)品N-乙酰-L-肌肽的品質(zhì)，產(chǎn)生了工業(yè)生產(chǎn)的積極效果，經(jīng)規(guī)模生產(chǎn)獲得了經(jīng)濟效益。
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思提前下對本發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于對本發(fā)明要求保護的范圍。除非另有說明，本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。
實施例一L-肌肽90.4g(0.40mol)溶于200ml 8％氫氧化鈉水溶液中，攪拌下，反應(yīng)溫度得保持在5-10℃，pH在13.0-13.5范圍，同時滴加95％乙酰氯34.5g(0.44mol)和50％醋酸鈉水溶液260ml。滴加完畢，在同樣的溫度下再攪拌1小時，經(jīng)HPLC檢查，確認產(chǎn)物N-乙酰-L-肌肽生成，而原料的消失和副產(chǎn)物N-乙酰-N-(咪唑)乙酰肌肽的不存在。將此反應(yīng)液經(jīng)過強酸性離子交換樹脂SKIB處理，吸附N-乙酰肌肽，然后用中性水洗滌后，用1mol/L氨水，原溶出液濃縮至200ml，加入醋酸調(diào)pH至4.9，保持溫度50℃，加入異丙醇780ml，保持50℃攪拌3小時，降至20℃再攪拌1小時，析出粗品N-乙酰-L-肌肽；干燥，得86.6g。比旋度[α]20D＝+26.10°(C＝3，水)將粗品N-乙酰-L-肌肽86.6g溶于104ml水中，加入活性炭0.8g脫色，將脫色液中加入異丙醇780ml，于60℃攪拌3小時，20℃下攪拌1小時，析出N-乙酰-L-肌肽，干燥得83.2g，收率82％。
由此而得的N-乙酰-L肌肽IR.NMR分析結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)品完全一致；[α]20D＝+26.20°(C＝3，水)與標(biāo)準(zhǔn)品一致，確認無外消旋化。
實施例二L-肌肽45.2g(0.20mol)溶于55ml 8％氫氧化鈉水溶液中，調(diào)pH在13.3，同時滴加95％乙酰氯20.4g(0.26mol)和180ml50％乙酸鈉溶液。1.5小時滴完，在此期間，溶液的pH為12.5-13.5，反應(yīng)溫度保持18-20℃。滴加完畢后再同樣的溫度下攪拌1小時，同時用HPLC跟蹤，確認反應(yīng)目的物的生成，原料和副反應(yīng)產(chǎn)物N-乙酰-N2-乙酰-L無檢出。
將此反應(yīng)液用強酸性樹脂按實施例一處理，調(diào)PH和異丙醇析晶，得到N-乙酰-L-肌肽42.4g，收率80.0％，比旋度[α]20D＝+26.10°(C＝3，水)，確認無外消旋化。
實施例三L-肌肽67.8g(0.30mol)溶于200ml水和200ml丙酮及166ml 8％氫氧化鈉溶液，調(diào)pH為12.5。將此溶液攪拌，反應(yīng)溫度保持10℃，同時滴加95％乙酰氯25.9g(0.33mol)，丙酮溶液及50％乙酸鈉水溶液。滴加過程中反應(yīng)的pH保持11.5-12.5。滴加終了，室溫攪拌30分鐘，減壓蒸出丙酮，加水200ml，同實施例一處理N-乙酰-L-肌肽，得結(jié)晶76.5g，收率77.5％，熔點216-218℃。比旋度[α]20D＝+26.0°(C＝3，水)，確認無外消旋化。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)合成N-乙酰-L肌肽的改進方法，該方法是由L-肌肽和乙?；瘎┰趬A性水溶液中乙?；磻?yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1的方法，其中乙?；瘎┦且阴Ｂ?，縛酸劑分別是乙酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺和吡啶的水溶液或兩者的混合液。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1-2的方法，其中投料乙酰氯∶L-肌肽(摩爾比)是1～1.3∶1，優(yōu)選(摩爾比)1.1∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1-3的方法，其中堿性水溶液為氫氧化鈉水溶液，濃度為4-12％，優(yōu)選8％。
5.根據(jù)權(quán)利要求書1-4的方法，其中反應(yīng)溫度在0-25℃，優(yōu)選5-10℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求書1-5的方法，反應(yīng)液的pH值控制在10.0-13.5，優(yōu)選11.0-13.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及到化學(xué)合成N－乙酰－L－肌肽的改進方法，該方法以L－肌肽為原料，用?；瘎┮阴Ｂ群涂`酸劑乙酸鈉在堿性水溶液中以適當(dāng)?shù)臏囟群蚿H值進行乙?；?，收率77.5％～82.0％，無外消旋化。
文檔編號C07D233/00GK101077863SQ20061008438
公開日2007年11月28日 申請日期2006年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日
發(fā)明者陳新, 王凱文 申請人:南京萊爾生物化工有限公司