專利名稱：不對稱轉(zhuǎn)換法制備d－丙氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種制備D-丙氨酸的方法，屬于手性有機(jī)化合物制備的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
D-丙氨酸是一類非天然氨基酸，也是一種重要的手性中間體，在食品、化妝品、生理醫(yī)學(xué)、制藥等方面都有重要的作用。在食品方面，D-丙氨酸主要是作為食品的增味劑和調(diào)味劑，是合成二肽甜味劑阿力甜的原料；在化妝品方面，D-丙氨酸具有抑菌作用，而且是自然保濕因子NMF的主要成分，可以作為保濕劑；在生理醫(yī)學(xué)方面，D-丙氨酸可以使體內(nèi)氨基酸氧化酶在腫瘤細(xì)胞質(zhì)中異位表達(dá)，阻止體內(nèi)脂質(zhì)氧化損傷，消除細(xì)胞毒素，因此有人建議D-丙氨酸可以作為一種治療癌癥的藥物；在制藥方面，D-丙氨酸是一種鎮(zhèn)痛劑，也是合成維生素B6的原料，還可用于抗生素virginiamycin系列藥物的合成[1]。
關(guān)于D-丙氨酸的制備，文獻(xiàn)報(bào)道的方法主要有發(fā)酵法、酶法和化學(xué)法。
D-丙氨酸可以通過短桿乳酪酵母的D-環(huán)絲氨酸抗性變種的發(fā)酵制得，但是該方法產(chǎn)物的濃度低，生產(chǎn)周期長、設(shè)備投資大，副產(chǎn)物多，難分離，成本太高，沒有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
酶法是目前國內(nèi)外研究最多的制備D-丙氨酸的方法，最有代表性的有兩個(gè)一是用米曲霉產(chǎn)生的米曲酰化酶拆分DL-乙酰丙氨酸，經(jīng)離子交換樹脂分離出D-乙酰丙氨酸后再水解得到D-丙氨酸；二是使DL-丙氨酸與氰化鉀、水加熱生成N-氨甲?；?DL-丙氨酸，然后在堿存在下形成DL-5-甲基乙內(nèi)酰脲，再在乙內(nèi)酰脲水解酶的作用下水解得氨甲?；?D-丙氨酸，最后用重氮法脫去氨甲?；玫紻-丙氨酸。兩種方法都是既包括生化過程又包含化學(xué)過程，步驟多，操作繁瑣，也不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
化學(xué)拆分法是一種古老而又實(shí)用的方法，已成功用于很多手性化合物的拆分。但是用化學(xué)拆分方法制備D-丙氨酸僅有少量報(bào)道，1953年W.Langenbeck首先用D-DBTA和D-TA拆分DL-丙氨酸苯甲酯制備D-丙氨酸，其過程是DL-丙氨酸與苯甲醇在HCl存在下生成DL-丙氨酸苯甲酯，然后分別用D-DBTA和D-TA為拆分劑，無水乙醇為溶劑，拆分得D-丙氨酸苯甲酯，隨后水解制備了D-丙氨酸。1979年S.Shibata等[2]報(bào)道了用(S)-2-氨甲基四氫吡咯為拆分劑制備D-丙氨酸的方法，收率達(dá)到50％，但拆分劑價(jià)格昂貴，很難用于工業(yè)化。C.Hongo等[3]于1983年報(bào)道了用不對稱轉(zhuǎn)換法和優(yōu)先結(jié)晶法制備D-丙氨酸，其過程為以冰醋酸為溶劑、水楊醛為催化劑，DL-丙氨酸對氯苯磺酸鹽和少量DL-丙氨酸為原料，D-丙氨酸對氯苯磺酸鹽為晶種，在100℃下反應(yīng)90min，析出的晶體處理后得D-丙氨酸，光學(xué)純度97％，收率僅16.7％。R.Yoshioka等[4]于1994年用(S)-(-)-苯乙磺酸拆分DL-丙氨酸制得了D-丙氨酸，產(chǎn)物的光學(xué)純度和收率都不高。因此，研究、開發(fā)新的制備D-丙氨酸的方法，提高其收率和光學(xué)純度并進(jìn)而實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。
我們在參考了L-丙氨酸的消旋化條件[5]以及大量實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上，提出了由DL-丙氨酸經(jīng)不對稱轉(zhuǎn)換制備D-丙氨酸的新路線，D-丙氨酸的收率70％(基于DL-氨基酸中的D-型異構(gòu)體)，光學(xué)純度98.5％。據(jù)我們所知，以DL-丙氨酸為原料，通過化學(xué)不對稱轉(zhuǎn)換法直接制備D-丙氨酸，尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供一種不對稱轉(zhuǎn)換法制備D-丙氨酸的方法，解決由DL-丙氨酸制備D-丙氨酸新工藝及有關(guān)問題，提高氨基酸的生產(chǎn)能力。
技術(shù)方案本發(fā)明的的不對稱轉(zhuǎn)換法制備D-丙氨酸的方法是將DL-丙氨酸與拆分劑按摩爾比1∶0.5-2的比例溶于有機(jī)酸中，在60℃-100℃下攪拌5-8個(gè)小時(shí)，再冷卻至室溫，濾出結(jié)晶固體，將結(jié)晶固體在溶劑中用堿中和，即得D-丙氨酸。所用拆分劑為L-丙氨酸。所述的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一種或它們的混合物。中和所用的堿為氨氣、氨水、三乙氨及其它低級(jí)脂肪胺、碳酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉中的一種。中和所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇中的一種。
該方法具體為DL-丙氨酸在有機(jī)酸介質(zhì)中，以酒石酸為拆分劑，芳香醛為催化劑，反應(yīng)生成的兩種鹽因在有機(jī)酸中的溶解度不同，使得拆分與消旋同時(shí)進(jìn)行，將DL-丙氨酸轉(zhuǎn)化為單一異構(gòu)體。當(dāng)拆分劑為L-TA時(shí)，D-丙氨酸-L-酒石酸鹽的溶解度小于L-丙氨酸-L-酒石酸鹽并從溶液中析出，不對稱轉(zhuǎn)換的結(jié)果得到D-丙氨酸-L-酒石酸鹽，用堿中和即得D-丙氨酸。
將DL-丙氨酸(DL-Ala)與L-酒石酸(L-TA)按摩爾比1∶0.5-2的比例溶于有機(jī)酸中，在60-100℃下攪拌5-8個(gè)小時(shí)，再冷卻至室溫，濾出結(jié)晶固體。將結(jié)晶固體在醇中用堿中和，即得D-丙氨酸。
有益效果本發(fā)明路線短，容易操作；所用拆分劑L-酒石酸價(jià)廉易得、并可回收再利用；所用有機(jī)酸可以多次套用，套用后仍可回收；所得D-丙氨酸光學(xué)純度和收率都較高。本發(fā)明解決了用化學(xué)拆分法制備D-丙氨酸光學(xué)純度低、收率低、成本高、反應(yīng)條件復(fù)雜等缺點(diǎn)，可望用于D-丙氨酸的工業(yè)生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的不對稱轉(zhuǎn)換法制備D-丙氨酸的方法為將DL-丙氨酸與拆分劑按摩爾比1∶0.5-2的比例溶于有機(jī)酸中，在60℃-100℃下攪拌5-8個(gè)小時(shí)，再冷卻至室溫，濾出結(jié)晶固體，將結(jié)晶固體在溶劑中用堿中和，即得D-丙氨酸。
例18.90g(0.1mol)DL-丙氨酸、18.00g(0.12mol)L-酒石酸置于100ml三口燒瓶中，加35ml有機(jī)酸，加熱攪拌，升溫到70-90℃，加1-15mmol芳香醛，攪拌反應(yīng)5-8個(gè)小時(shí)，冷卻過濾，得D-丙氨酸-L-酒石酸鹽，熔點(diǎn)152-154℃，比旋光度[α]D25＝+10.8°。取上述鹽17.1g，溶于一定量的醇中，加等摩爾量的堿，反應(yīng)2h后過濾，得4.64g D-丙氨酸，收率72.8％。[α]D25＝-13.5°。
例28.90g DL-丙氨酸、10.50g(0.07mol)L-酒石酸置于100ml三口燒瓶中，加40ml有機(jī)酸，加熱攪拌，升溫至60-100℃，加1-15mmol芳香醛，攪拌反應(yīng)5-8個(gè)小時(shí)，冷卻過濾，得D-丙氨酸-L-酒石酸鹽。將上述鹽溶于一定量的醇中，加等摩爾量的堿，反應(yīng)2h后過濾，得4.34g L-丙氨酸。[α]D25＝+13.6°。
例38.90g DL-丙氨酸、24.00g L-酒石酸置于100ml三口燒瓶中，加40ml有機(jī)酸，加熱攪拌，升溫至60-100℃，加1-15mmol芳香醛，攪拌反應(yīng)5-8個(gè)小時(shí)，冷卻過濾，得D-丙氨酸-L-酒石酸鹽。取上述鹽溶于一定量的醇中，加等摩爾量的堿，反應(yīng)2h后過濾，得4.83g L-丙氨酸。[α]D25＝+13.5°。
權(quán)利要求
1.一種不對稱轉(zhuǎn)換法制備D-丙氨酸的方法，其特征在于將DL-丙氨酸與拆分劑按摩爾比1∶0.5-2的比例溶于有機(jī)酸中，在60℃-100℃下攪拌5-8個(gè)小時(shí)，再冷卻至室溫，濾出結(jié)晶固體，將結(jié)晶固體在溶劑中用堿中和，即得D-丙氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對稱轉(zhuǎn)換法制備D-丙氨酸的方法，其特征在于所用拆分劑為L-丙氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對稱轉(zhuǎn)換法制備D-丙氨酸的方法，其特征在于所述的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一種或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對稱轉(zhuǎn)換法制備D-丙氨酸的方法，其特征在于中和所用的堿為氨氣、氨水、三乙氨及其它低級(jí)脂肪胺、碳酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不對稱轉(zhuǎn)換法制備D-丙氨酸的方法，其特征在于中和所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇中的一種。
全文摘要
不對稱轉(zhuǎn)換法制備D－丙氨酸的方法是一種解決由DL－丙氨酸制備D－丙氨酸新工藝及有關(guān)問題，提高氨基酸的生產(chǎn)能力的生產(chǎn)方法，該方法，其特征在于將DL－丙氨酸與拆分劑按摩爾比1∶0.5－2的比例溶于有機(jī)酸中，在60℃－100℃下攪拌5－8個(gè)小時(shí)，再冷卻至室溫，濾出結(jié)晶固體，將結(jié)晶固體在溶劑中用堿中和，即得D－丙氨酸。所用拆分劑為L－丙氨酸。所述的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一種或它們的混合物。中和所用的堿為氨氣、氨水、三乙氨及其它低級(jí)脂肪胺、碳酸銨、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉中的一種。中和所用的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇中的一種。
文檔編號(hào)C07C227/00GK1927816SQ20061009637
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日
發(fā)明者蔣立建, 李建俊 申請人:東南大學(xué)