專利名稱：：用于制備任選2-取代的1，6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本文公開了用于制備任選2-取代的1，6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸的新方法。
背景技術(shù)：
：G.D.Daves,Jr.等人(乂Og.C7zew.，1961,26,2755)公開了通過在NaOH水溶液中將草乙酸二乙酯與甲脒環(huán)化縮合來制備l，6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸。在他們的方法中，將各組分同時(shí)混合，而不特別控制pH，提供63%的收率。關(guān)于使用草乙酸二酯的類似縮合的其它報(bào)導(dǎo)公開了甚至更低的收率。因此需要新方法來提供更高的收率以及提供低成本、高效率和可靠性。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于制備式1的1，6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R1為H或任選取代的碳部分；所述方法包括以下步驟(1)使包含(a)式2a的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中M為堿金屬，且je和RS獨(dú)立地為C,-C4垸基，(b)Q-C4鏈烷醇，和(c)第一部分水的混合物與包含第一堿和第二部分水的溶液接觸，所述堿的量足夠產(chǎn)生pH范圍為約10至約14的第一所得溶液，所述第一所得溶液包含式2b的化合物，其中M和R3如上關(guān)于式2a所定義；(2)使包含所述式2b的化合物的所述第一所得溶液與式3的化合物或其酸式鹽(addsalt)或者與包含式3的化合物或其酸式鹽和第二堿的溶液接觸，其中R1如上關(guān)于式1所定義，且第二堿的量足夠產(chǎn)生pH范圍為約9至約12的第二所得溶液，所述第二所得溶液包含所述式1的化合物的鹽；和(3)將酸添加到包含所述式1的化合物的鹽的所述第二所得溶液中，形成所述式1的化合物。本發(fā)明還提供用于制備式4的化合物的方法，其中R1為H或任選取代的碳部分，所述方法包括前述方法及使所述式1的化合物與氯化劑接觸的另外步驟。本發(fā)明還提供用于制備式6的化合物的方法，其中R1為H或任選取代的碳部分，所述方法包括前述方法及使所述式4的化合物與氯化物置換劑(chbridedisplacementagent)接觸的另外步驟。本發(fā)明還提供用于制備式7的化合物的方法，其中R1為H或任選取代的碳部分，所述方法包括前述方法及使所述式6的化合物與氨接觸的另外步驟。本發(fā)明還提供用于制備式8的化合物的方法，其中R'為H或任選取代的碳部分，且W為任選取代的碳部分，所述方法包括前述方法及使所述式7的化合物與W轉(zhuǎn)移劑接觸的另外步驟。因此，本發(fā)明還提供使用式l的化合物制備式4的化合物的方法，其特征在于通過前述方法，由式2a和3的化合物制備所述式1的化合物。本發(fā)明還提供使用式1的化合物制備式6的化合物的方法，其特征在于通過前述方法，由式2a和3的化合物制備所述式1的化合物。本發(fā)明還提供使用式1的化合物制備式7的化合物的方法，其特征在于通過前述方法，由式2a和3的化合物制備所述式1的化合物。本發(fā)明還提供使用式1的化合物制備式8的化合物的方法，其特征在于通過前述方法，由式2a和3的化合物制備所述式1的化合物。在本文的敘述中，術(shù)語"碳部分"指如下基團(tuán)，其包括將所述基團(tuán)連發(fā)明詳述接至分子其余部分的碳原子。由于取代基R1與反應(yīng)中心分開并且W在所公開的步驟順序的最后添加，所以R1和W可以包括可由現(xiàn)代合成有機(jī)化學(xué)方法制備的多種碳系基團(tuán)。因此，"碳部分"包括垸基、烯基和炔基，它們可以是直鏈或支鏈的。"碳部分"還包括碳環(huán)和雜環(huán)，它們可以是飽和、部分飽和或完全不飽和的。此外，如果滿足休克爾規(guī)則，則不飽和環(huán)可以是芳香性的。碳部分的碳環(huán)和雜環(huán)可以形成包括連接在一起的多個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語"碳環(huán)"指其中形成環(huán)骨架的原子只選自碳的環(huán)。術(shù)語"雜環(huán)"指其中至少一個(gè)環(huán)骨架原子不是碳的環(huán)。"飽和碳環(huán)"指具有由相互以單鍵連接的碳原子組成的骨架的環(huán)；除非另有說明，其余碳化合價(jià)由氫原子占據(jù)。術(shù)語"芳環(huán)系統(tǒng)"指完全不飽和的碳環(huán)和雜環(huán)，其中多環(huán)系統(tǒng)中的至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。芳香性指各環(huán)原子基本上處于同一平面中并具有與所述環(huán)平面垂直的p軌道，且其中當(dāng)n為0或正整數(shù)時(shí)，(4n+2)個(gè)兀電子與所述環(huán)結(jié)合以符合休克爾規(guī)則。術(shù)語"芳香性碳環(huán)系統(tǒng)"包括完全芳香性的碳環(huán)和其中多環(huán)系統(tǒng)的至少一個(gè)環(huán)為芳香性的碳環(huán)。術(shù)語"非芳香性碳環(huán)系統(tǒng)"指完全飽和的碳環(huán)以及其中環(huán)系統(tǒng)中沒有一個(gè)環(huán)為芳香性的部分或完全不飽和的碳環(huán)。術(shù)語"芳香性雜環(huán)系統(tǒng)"和"雜芳環(huán)"包括完全芳香性的雜環(huán)和其中多環(huán)系統(tǒng)的至少一個(gè)環(huán)為芳香性的雜環(huán)。術(shù)語"非芳香性雜環(huán)系統(tǒng)"指完全飽和的雜環(huán)以及其中環(huán)系統(tǒng)中沒有一個(gè)環(huán)為芳香性的部分或完全不飽和的雜環(huán)。術(shù)語"芳基"指碳環(huán)或雜環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，且該芳環(huán)提供與分子其余部分的連接。關(guān)于R1和W具體描述的碳部分是任選被取代的。與這些碳部分相關(guān)的術(shù)語"任選被取代的"指未取代的或具有至少一個(gè)非氫取代基的碳部分。類似地，與芳基和叔芳基相關(guān)的術(shù)語"任選被取代的"指未取代的或具有至少一個(gè)非氫取代基的芳基和叔垸基。示例性的任選取代基包括烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、羥基羰基、甲?；?、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、垸氧羰基、羥基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、環(huán)垸硫基、芳硫基、烷基亞磺酰基、烯基亞磺?；?、炔基亞磺?；?、環(huán)垸基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、烷基磺?；?、烯基磺酰基、炔基磺酰基、環(huán)垸基磺?；⒎蓟酋；被?、垸基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、垸基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰氧基、垸氧羰基氨基、烯氧羰基氨基、炔氧羰基氨基和芳氧羰基氨基，它們各自進(jìn)一步任選被取代；及鹵素、氰基和硝基。所述任選的進(jìn)一步取代基獨(dú)立地選自像上述關(guān)于所述取代基自身所述的基團(tuán)，給出R'和W的另外的取代基如鹵代烷基、鹵代烯基和鹵代烷氧基。作為進(jìn)一步的實(shí)例，垸基氨基可以進(jìn)一步被烷基取代，給出二烷基氨基。所述取代基還可以如下結(jié)合到一起象征性地從兩個(gè)取代基各自或者取代基和支持分子結(jié)構(gòu)中除去一個(gè)或兩個(gè)氫原子，并連接基團(tuán)以產(chǎn)生稠合或附著到支持所述取代基的分子結(jié)構(gòu)上的環(huán)狀或多環(huán)結(jié)構(gòu)。例如，將連接到例如苯環(huán)上的相鄰羥基和甲氧基結(jié)合到一起，給出含有連接基團(tuán)-0-CH2-a的稠合二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)。將羥基與其所連接的分子結(jié)構(gòu)結(jié)合到一起可以給出環(huán)醚，包括環(huán)氧化物。示例性的取代基還包括氧，當(dāng)它與碳連接時(shí)形成羰基官能團(tuán)。類似地，當(dāng)硫與碳連接時(shí)形成硫代羰基官能團(tuán)。當(dāng)本文中提及時(shí)，單獨(dú)使用或在復(fù)合詞語如"烷硫基"或"鹵代垸基"中的"烷基"包括直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基或不同的丁基、戊基或己基異構(gòu)體。"烯基"包括直鏈或支鏈烯基，如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構(gòu)體。"烯基"還包括多烯，如1,2-丙二烯和2,4-己二烯。"炔基"包括直鏈或支鏈炔基，如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構(gòu)體。"炔基"還可以包括含多個(gè)三鍵的部分，如2，5-己二炔。"烷氧基"包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構(gòu)體。"烷氧基烷基"包括例如CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2OCH2CH2。"羥基垸基"包括例如HOCH2CH2CH2、CH3CH(OH)CH2CH2、CH3CH(OH)CH2。"烯氧基"包括直鏈或支鏈烯氧基部分。"烯氧基"的實(shí)例包括H2C=CHCH20、(CH3)2OCHCH20、(CH3)CH=CHCH20、(CH3)CH=C(CH3)CH20和CH2=CHCH2CH20。"炔氧基"包括直鏈或支鏈炔氧基部分。"炔氧基"的實(shí)例包括HC^CCH20、CH3C^CCH20和CH3CeCCH2CH20。"烷硫基，，包括支鏈或直鏈烷硫基部分，如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基異構(gòu)體。"烷基亞磺?；?包括烷基亞磺酰基的兩種對映異構(gòu)體。"烷基亞磺酰基"的實(shí)例包括CH3S(0)、CH3CH2S(0)、CH3CH2CH2S(0)、(CH3)2CHS(0)和不同的丁基亞磺?；?、戊基亞磺?；图夯鶃喕酋；悩?gòu)體。"烷基磺?；?的實(shí)例包括CH3S(0)2、CH3CH2S(0)2、CH3CH2CH2S(0)2、(CH3)2CHS(0)2和不同的丁基磺?；?、戊基磺?；图夯酋；悩?gòu)體。"烷基氨基"、"烯硫基"、"烯基亞磺酰基"、"烯基磺酰基"、"炔硫基"、"炔基亞磺?；?、"炔基磺?；?等與以上實(shí)例類似地定義。"烷基羰基"的實(shí)例包括C(0)CH3、C(0)CH2CH2CHjnc(0)CH(CH3)2。"垸氧羰基"的實(shí)例包括CH3OC(=0)、CH3CH2OC(=0)、CH3CH2CH2OC(=0)、(CH3)2CHOC(K))和不同的丁氧羰基或戊氧羰基異構(gòu)體。"環(huán)垸基"包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"環(huán)垸氧基"包括通過氧原子相連的相同基團(tuán)，如環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。"環(huán)烷基氨基"指氨基氮原子與環(huán)垸基和氫原子相連，且包括基團(tuán)如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基和環(huán)己基氨基。"(垸基)(環(huán)垸基)氨基"指其中氨基氫原子被垸基置換的環(huán)垸基氨基；實(shí)例包括基團(tuán)如(甲基)(環(huán)丙基)氨基、(丁基)(環(huán)丁基)氨基、(丙基)環(huán)戊基氨基、(甲基)環(huán)己基氨基等。"環(huán)烯基"包括基團(tuán)如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基以及具有多于一個(gè)雙鍵的基團(tuán)如1，3-和1,4-環(huán)己二烯基。單獨(dú)的或在復(fù)合詞語如"鹵代烷基"中的術(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴或碘。術(shù)語"1-2個(gè)齒素"指取代基的一個(gè)或兩個(gè)可利用位置可以為獨(dú)立選擇的鹵素。此外，當(dāng)用于復(fù)合詞語如"鹵代垸基"中時(shí)，所述烷基可以部分或全部被可以相同或不同的鹵素原子取代。"鹵代垸基"的實(shí)例包括F3C、C1CH2、CF3CHJCF3CC12。取代基中碳原子的總數(shù)用前綴"Q-Cj"表示，其中i和j為例如1至3的數(shù)字；例如CrC3垸基指甲基至丙基。盡管對R1和R4的尺寸沒有明確的限定，但R1的任選取代的烷基部分在烷基鏈中通常包括1至6個(gè)碳原子，更通常為1至4個(gè)碳原子，且最通常為1至3個(gè)碳原子。R4的任選取代的烷基部分在烷基鏈中通常包括1至14個(gè)碳原子，更通常為1至8個(gè)碳原子，且最通常為1至4個(gè)碳原子。R'的任選取代的烯基和炔基部分在烯基或炔基鏈中通常包括2至6個(gè)碳原子，更通常為2至4個(gè)碳原子，且最通常為2至3個(gè)碳原子。W的任選取代的烯基和炔基部分在烯基或炔基鏈中通常包括2至14個(gè)碳原子，更通常為3至8個(gè)碳原子，且最通常為3至4個(gè)碳原子。如上所述，W和W的碳部分可以為芳環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。芳環(huán)或環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括苯環(huán)、5-或6-員雜芳環(huán)、3-至8-員飽和或不飽和碳環(huán)系統(tǒng)、芳香性8-、9-或10-員稠合碳雙環(huán)系統(tǒng)和芳香性8-、9-或10-員稠合雜雙環(huán)系統(tǒng)，其中每個(gè)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)為任選取代的。與這些R1和R"碳部分有關(guān)的術(shù)語"任選取代的"指未取代的或具有至少一個(gè)非氫取代基的碳部分。這些碳部分可以被和通過用非氫取代基置換任何可利用的碳或氮原子上的氫原子而可被容納的一樣多的任選取代基取代。通常，任選取代基(當(dāng)存在時(shí))的數(shù)目范圍為一至四。用于本文時(shí)，術(shù)語"包括"、"包含"、"含有"、"具有"或其任何其它變體意欲覆蓋非排它性的包含。例如，包括一列元素的組合物、過程、方法、制品或裝置不一定僅限于那些元素，而可以包括未明確列舉或這樣的組合物、過程、方法、制品或裝置固有的其它元素。此外，除非明確相反說明，"或"指包含性"或"而非排它性"或"。例如，下列任一項(xiàng)均滿足條件"A或B":A為真(或存在)且B為假(或不存在)、A為假(或不存在)且B為真(或存在)以及A和B兩者均為真(或存在)。而且，本發(fā)明的元素或組分前的不定冠詞"一個(gè)"和"一種"就所述元素或組分的情況(即發(fā)生)數(shù)目而言意欲是非限制性的。因此"一個(gè)"或"一種"應(yīng)該被認(rèn)為包括一個(gè)或至少一個(gè)，除非數(shù)字明確指示為單數(shù)，所述元素或組分的單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)形式?；旌匣瘜W(xué)品和添加化學(xué)品指使所述化學(xué)品相互接觸。數(shù)字范圍包括限定所述范圍的每個(gè)和所有整數(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還意識到，式1和4的化合物與式la和4a的其各自的互變異構(gòu)對應(yīng)物處于平衡，如展示1所示。展示1除非另有明確說明，本公開和權(quán)利要求中提及式1和4理解為包括所有互變異構(gòu)體，分別包含式la和4a。式l、3、4、6、7和8(包括式la和4a)的化合物中的氮原子可以被質(zhì)子化，允許所述化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形成酸加成鹽，所述酸包括但不限于氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸或4-甲苯磺酸。本發(fā)明的實(shí)施方案包括實(shí)施方案Al.如發(fā)明概述中所述的方法，其中R'是任選取代的碳部分。實(shí)施方案A2.實(shí)施方案Al的方法，其中R1是任選取代的環(huán)丙基或任選取代的苯基。實(shí)施方案A3.實(shí)施方案A2的方法，其中R'是任選取代的環(huán)丙基。實(shí)施方案A4.實(shí)施方案A2的方法，其中R1是任選取代的苯基。實(shí)施方案A5.實(shí)施方案A3的方法，其中R'是未取代的環(huán)丙基。實(shí)施方案A6.實(shí)施方案A4的方法，其中R1是在對位取代和在其它位置任選取代的苯基。實(shí)施方案A7.實(shí)施方案A6的方法，其中R1是在對位被Br或Cl取代和在其它位置被1-2個(gè)鹵素任選取代的苯基。實(shí)施方案A8.實(shí)施方案A7的方法，其中R1是在對位被Br或Cl取代的苯基。實(shí)施方案A9.如發(fā)明概述中所述的方法，其中W為Crd4烷基、C2-C"烷氧基垸基、C2-C,4羥基烷基或芐基。實(shí)施方案AIO.實(shí)施方案A9的方法，其中R"為C,-d4垸基、C2-C14烷氧基烷基或C2-C,4羥基烷基。實(shí)施方案AU.實(shí)施方案A10的方法，其中114為C,-Cs烷基、C2-C8垸氧基烷基或C2-Q羥基垸基。實(shí)施方案A12.實(shí)施方案All的方法，其中114為Q-C8垸基或C2-C8烷氧基烷基。實(shí)施方案A13.實(shí)施方案A12的方法，其中W為d-C4烷基。實(shí)施方案Bl.如發(fā)明概述中所述的方法，其中所述鏈烷醇是甲醇或乙醇。實(shí)施方案B2.實(shí)施方案B1的方法，其中所述鏈烷醇是乙醇。實(shí)施方案B3.如發(fā)明概述中所述的方法，其中所述第一部分水與所述式2a的化合物的體積比范圍為約10至約0.01。實(shí)施方案B4.實(shí)施方案B3的方法，其中所述第一部分水與所述式2a的化合物的體積比范圍為約6至約1。實(shí)施方案B5.實(shí)施方案B4的方法，其中所述第一部分水與所述式2a的化合物的體積比范圍為約3至約2。實(shí)施方案B6.如發(fā)明概述中所述的方法，其中所述第一部分水與所述鏈烷醇的體積比范圍為約0.01至約100。實(shí)施方案B7.實(shí)施方案B6的方法，其中所述第一部分水與所述鏈烷醇的體積比范圍為約1至約50。實(shí)施方案B8.實(shí)施方案B7的方法，其中所述第一部分水與所述鏈烷醇的體積比范圍為約5至約10。實(shí)施方案B9.如發(fā)明概述中所述的方法，其中所述第一堿是堿金屬氫氧化物。實(shí)施方案B10.實(shí)施方案B9的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。的苯基。實(shí)施方案Bll.實(shí)施方案B10的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉。實(shí)施方案B12.實(shí)施方案B9的方法，其中所述第一堿與所述式2a的化合物的摩爾比范圍為約0.5至約2。實(shí)施方案B13.實(shí)施方案B12的方法，其中所述第一堿與所述式2a的化合物的摩爾比范圍為約0.7至約1.5。實(shí)施方案B14.實(shí)施方案B13的方法，其中所述第一堿與所述式2a的化合物的摩爾比范圍為約0.9至約1.2。實(shí)施方案B15.如發(fā)明概述中所述的方法，其中所述第一所得溶液的pH范圍為約11至約13。實(shí)施方案B16.如發(fā)明概述中所述的方法，其中步驟(l)在約5至約4(TC范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。實(shí)施方案B17.實(shí)施方案B16的方法，其中所述溫度在約20至約3(TC的范圍內(nèi)。實(shí)施方案Cl.如發(fā)明概述中所述的方法，其中使包含所述式2b的化合物的所述第一所得溶液與所述式3的化合物或其酸式鹽接觸。實(shí)施方案C2.如發(fā)明概述中所述的方法，其中所述式3的化合物或其酸式鹽與所述式2a的化合物的摩爾比范圍為約0.6至約1.2。實(shí)施方案C3.實(shí)施方案C2的方法，其中所述式3的化合物或其酸式鹽與所述式2a的化合物的摩爾比范圍為約0.6至約1.0。實(shí)施方案C4.實(shí)施方案C3的方法，其中所述式3的化合物或其式酸鹽與所述式2a的化合物的摩爾比范圍為約0.7至約0.9。實(shí)施方案C5.如發(fā)明概述中所述的方法，其中所述第二堿是堿金屬氫氧化物。實(shí)施方案C6.實(shí)施方案C5的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。實(shí)施方案C7.實(shí)施方案C6的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉。實(shí)施方案C8.實(shí)施方案C5的方法，其中所述第二堿與所述式3的化合物的摩爾比范圍為約2至約0.5。實(shí)施方案C9.實(shí)施方案C8的方法，其中所述第二堿與所述式3的化合物的摩爾比范圍為約1.2至約0.8。實(shí)施方案C10.如發(fā)明概述中所述的方法，其中所述第二所得溶液的pH范圍為約9至約12。實(shí)施方案Cll.實(shí)施方案C10的方法，其中所述pH范圍為約10.5至約11.5。實(shí)施方案C12.如發(fā)明概述中所述的方法，其中步驟(2)在約0至約40'C范圍內(nèi)的第一溫度下進(jìn)行，并且后來升高到約10至約7CTC范圍內(nèi)的第二溫度。實(shí)施方案C13.實(shí)施方案C12的方法，其中所述第一溫度在約20至約40'C的范圍內(nèi)，且所述第二溫度在約50至約65'C的范圍內(nèi)。實(shí)施方案Dl.如發(fā)明概述中所述的方法，其中步驟(3)中所添加的酸是無機(jī)酸。實(shí)施方案D2.實(shí)施方案D1的方法，其中所述酸是硫酸或鹽酸。實(shí)施方案D3.如發(fā)明概述中所述的方法，其中在步驟(3)中添加所述酸后，所述第二所得溶液的pH范圍低于約3。實(shí)施方案D4.實(shí)施方案D3的方法，其中所述pH范圍為約1至約2。實(shí)施方案D5.如發(fā)明概述中所述的方法，其中步驟(3)在約30至約55'C范圍內(nèi)的第一溫度下進(jìn)行，并且后來降低到約0至約2(TC范圍內(nèi)的第二溫度。實(shí)施方案D6.實(shí)施方案D5的方法，其中所述第一溫度在約40至約45'C的范圍內(nèi)，且所述第二溫度在約O至約l(TC的范圍內(nèi)。實(shí)施方案El.如發(fā)明概述中所述的制備式4的化合物的方法，其中所述氯化劑選自氯、次氯酸、硫酰氯、次氯酸鈉、次氯酸鈣和次氯酸鉀。實(shí)施方案E2.如發(fā)明概述中所述的制備式6的化合物的方法，其中所述氯化物置換劑選自磷酰氯、亞硫酰氯、草酰氯、光氣、雙光氣和三光氣。在以下路線1-6中，除非另有說明，R1、R2、W和W在式1至8的化合物中的定義如以上在發(fā)明概述和實(shí)施方案的描述中所定義。路線1和2中說明本發(fā)明的用于制備式1的任選2-取代的1,6-二氫-6-氧代-4-啼啶羧酸化合物的方法。如路線1中所示，在第一步驟中，將包含式2a的草乙酸二酯鹽、低級鏈烷醇(即C,-C4鏈垸醇)和水的混合物與包含溶于水中的堿的溶液混合。所述堿的量足夠使包含式2b的鹽的所得溶液的pH范圍為約IO至約14。在該pH范圍內(nèi)，相信式2a上OM孿位的酯基被選擇性皂化，形成式2b的相應(yīng)C02M基團(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中M為堿金屬，且R'和RS獨(dú)立地為Q-C4烷基。典型地，通過將式2a的鹽添加到CrC4鏈烷醇和水的混合物中來形成包含式2a的草乙酸二酯鹽、CrC4鏈垸醇和水的混合物，但其它添加順序也是可能的。而且，通過將相應(yīng)的草乙酸二酯與含有約一當(dāng)量鈉或鉀氫氧化物或醇鹽的鏈烷醇和/或水混合，可原位制備式2a的草乙酸二酯鹽。包含式2a的草乙酸二酯鹽、CrC4鏈垸醇和水的混合物典型地作為溶液存在，其中式2a的草乙酸二酯鹽完全溶解，但是取決于鏈垸醇和水的量，其也可以是懸浮液，其中一些式2a的草乙酸二酯鹽保持未溶解。盡管式2a的鉀鹽對于該方法作用令人滿意，但鈉鹽是優(yōu)選的，因?yàn)樗詷O好的收率方便地制備。盡管多種載碳部分可以用作I^和R3，但是出于成本和方便性的原因，低級烷基(即Q-C4烷基)，即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基是最令人滿意的，并且短烷基如乙基作用良好。CVC4鏈垸醇選自可能的Q-C4鏈烷醇，即甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇及其混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)任選含有變性醇如異丙醇的乙醇對于該反應(yīng)作用良好，但可以使用其它Q-C4鏈垸醇如甲醇。由于混合物包含水，所以乙醇可以方便地作為其95%乙醇-5%水共沸物使用。典型地，在添加堿前，混合物中水與式2a的化合物的體積比范圍為約0.01至約10，更典型地為約1至約6，最典型地為約2至約3。最典型地，在添加堿前，混合物中水-鏈烷醇混合物與式2a的化合物的體積比范圍為約2至約6。典型地，在添加堿前，混合物中水與鏈烷醇的體積比范圍為約0.01至約100,更典型地為約1至約50，最典型地為約5至約10。當(dāng)乙醇用作C,-C4鏈烷醇時(shí)，相對于式2a的化合物，約2.5體積的約15wt%乙醇-水混合物作用良好。將包含式2a的草乙酸二酯鹽、C,-C4鏈垸醇和水的混合物與堿的水溶液混合。優(yōu)選地，將堿的水溶液添加到包含式2a的草乙酸二酯鹽、Q-Q鏈烷醇和水的混合物中，因?yàn)檫@種添加順序防止式2a的化合物臨時(shí)暴露于過量的堿。堿需要足夠強(qiáng)以提供約10至14的pH范圍。最方便和廉價(jià)地，堿為堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀。典型地，相對于式2a的化合物，使用約0.5至約2，更典型地為約0.7至約1.5，且最典型地為約0.9至約L2摩爾當(dāng)量的堿。相信該量的堿皂化式2a的化合物，形成式2b的化合物，同時(shí)提供約10至14的最終pH范圍。優(yōu)選地，選擇堿的量以使最終pH范圍為約ll至13。堿作為水溶液添加到包含式2a的草乙酸二酯鹽、C,-C4鏈烷醇和水的混合物中。典型地，堿的水溶液包含約1至50wt。/。的堿，更典型地為約10至40wt。/。的堿，且最典型地為約20至30wt。/。的堿。在添加堿水溶液的過程中，典型地將反應(yīng)混合物的溫度保持在約5至40'C，且更典型地為約20至30。C(例如約25°C)。路線1的方法形成主要含有式2b的草乙酸單烷基酯鹽化合物的水解產(chǎn)物混合物，通常為溶液的形式。該溶液典型地以未精制的形式直接用于下一步驟。盡管中間體式2b的草乙酸單烷基酯鹽化合物典型地未經(jīng)分離，但基于整個(gè)方法的高收率，合理地相信路線1所示步驟的式2b的化合物的收率為80至90%的級別。如路線2中所示，在下一步驟中，通過使在第一步驟中形成的包含式2b的化合物的水解產(chǎn)物混合物與式3的甲脒反應(yīng)，制備式1的化合物。路線2Xl.pH9-12-;R12.酸化3典型地，相對于所用的式2a的二垸基酯，將約0.6至約1.2，更典型地為約0.6至約1，最典型地為約0.7至約0.9摩爾當(dāng)量的式3的甲脒用于制備式2b的中間體化合物。式3的甲脒可以為其游離堿的形式，或者為鹽如其鹽酸鹽的形式。盡管可將水解產(chǎn)物混合物添加到式3的甲脒中，但典型地將甲脒添加到水解產(chǎn)物混合物中?？梢允辜纂咧苯优c水解產(chǎn)物混合物接觸，或者可以將它作為在合適溶劑如水或低級鏈垸醇中的溶液添加。典型地，使式3的甲脒與水解產(chǎn)物混合物在約0至約4(TC，更典型地約20至約4(TC，優(yōu)選約20至約30'C的溫度下接觸。如下所述，通常隨后升高溫度以加速反應(yīng)的完成。對于該反應(yīng)步驟，所形成的溶液的pH范圍需要為約9至約12，優(yōu)選約10至約12，更優(yōu)選約10.5至約11.5。因此添加足夠量的堿以提供該pH范圍。如果以其游離堿形式使用式3的甲脒，則獲得約9至12的范圍所需添加的額外堿量可為零。然而，如果式3的甲脒為鹽的形式，例如作為其鹽酸鹽，則需要添加足夠量的堿以提供所需的pH范圍。盡管可以在將甲脒添加到水解產(chǎn)物混合物中之前將堿添加到甲脒鹽或其溶液中，或者可以在添加甲脒鹽之前將堿添加到水解產(chǎn)物混合物中，但優(yōu)選在添加甲脒鹽之后將堿添加到水解產(chǎn)物混合物中。堿需要足夠強(qiáng)以提供所需的pH;堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀對于該目的作用良好。當(dāng)式3的甲脒為鹽的形式時(shí)，相對于甲脒，堿的摩爾當(dāng)量范圍典型地為約0.5至約2，且更典型地為約0.8至約1.2。典型地，將堿溶于溶劑如水中，然后添加到反應(yīng)混合物中。在將式3的甲脒與水解產(chǎn)物以及為提供反應(yīng)混合物中約9至12的pH范圍所需量的堿混合之后，通常將反應(yīng)混合物暖熱以加速反應(yīng)的完成。為了這個(gè)目的，典型地將溫度調(diào)整到約10至約70°C,且更典型地為約50至約65。C。反應(yīng)形成作為其羧酸鹽的式l的化合物，它通常溶于反應(yīng)混合物中。為了分離式1的化合物，典型地將反應(yīng)混合物冷卻到約55'C或更低的溫度(例如約30至55'C，通常方便地為約45'C)，添加酸以酸化反應(yīng)混合物并將式1的化合物從其羧酸鹽轉(zhuǎn)化為其游離酸形式。常用的無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸作用良好。添加的酸量足夠?qū)⒎磻?yīng)混合物的pH降至低于約3，典型地在約1至約2的范圍內(nèi)。通常在這些條件下，式1的產(chǎn)物會結(jié)晶。然后優(yōu)選地將反應(yīng)混合物冷卻到約0至約l(TC的范圍以促進(jìn)結(jié)晶，并通過過濾收集固體產(chǎn)物，洗滌并干燥。如果式1的產(chǎn)物不形成固體，則可以通過用合適的與水不混溶的溶劑如乙醚、二氯甲垸或乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物、干燥并蒸發(fā)溶劑來分離它。路線1和2的方法例示于實(shí)施例1的步驟B中?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法制備式3的甲脒化合物，包括美國專利4,323,570和4，012，506中教導(dǎo)的改良方法。式3的化合物的制備例示于實(shí)施例1的步驟A中。因此，根據(jù)前述方法，可由式2a和3的化合物以良好的收率方便地制備式1的1，6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸化合物。然后可使用另外的反應(yīng)步驟，將通過該方法制備的式1的1，6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸化合物轉(zhuǎn)化為多種任選取代的4-嘧啶羧酸和酯。路線3中所示的第一后續(xù)反應(yīng)通過使式1的化合物與氯化劑接觸來制備式4的化合物。該方法包括用氯置換1,6-二氫-6-氧代-4-嘧啶基環(huán)4-位上的氫。如本領(lǐng)域中所知，多種氯化劑(即用氯置換有機(jī)分子中氫原子的試劑)可以用于這種類型的轉(zhuǎn)化。下面描述的是當(dāng)氯化劑為氯、次氯酸、硫酰氯或無機(jī)次氯路線3酸鹽如次氯酸鈉、次氯酸轉(zhuǎn)和次氯酸鉀時(shí)該方法的示例程序。在一個(gè)程序中，將式l的化合物懸浮在惰性溶劑中，典型地為約3至6體積的水，其任選含有0.5至3.5摩爾當(dāng)量的無機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。在約10至約35'C和良好攪拌下，添加約0.95至約1.2摩爾當(dāng)量的氯化劑，優(yōu)選氯或次氯酸(HOCl)。如果使用次氯酸，可以通過將至少l摩爾當(dāng)量無機(jī)酸添加到式1的化合物的懸浮液中，然后添加典型地作為5至14%水溶液的無機(jī)次氯酸鹽，優(yōu)選次氯酸鈉(NaOCl)來原位產(chǎn)生它。可以通過用惰性氣體清洗或者通過添加還原劑如亞硫酸鈉來除去過量的氯化劑。如果式4的產(chǎn)物形成固體，則可以通過過濾分離它。如果式4的產(chǎn)物不形成固體，則可以通過用與水不混溶的溶劑如乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取含水反應(yīng)混合物、干燥并蒸發(fā)萃取溶劑來分離它。該程序例示于實(shí)施例1的步驟Cl中。在另一個(gè)程序中，將式1的化合物溶解在惰性溶劑中，優(yōu)選為約1.5至約4體積的水，其任選含有約0至3.5摩爾當(dāng)量的無機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。在約0至約7(TC，典型地為約10至35'C和良好攪拌下，將約0.95至約1.2摩爾當(dāng)量的氯化劑，優(yōu)選氯或次氯酸鈉(NaOCl,典型地作為5至14%的水溶液)添加到反應(yīng)混合物中。當(dāng)將次氯酸鈉用作氯化劑時(shí)，相對于式l的化合物，.堿的量優(yōu)選為約0.85至1.2摩爾當(dāng)量。可以通過用惰性氣體清洗或者通過添加還原劑如亞硫酸鈉來除去過量的氯化劑。然后通過添加無機(jī)堿如濃鹽酸來酸化反應(yīng)混合物，將pH降至約0.5至3并產(chǎn)生游離酸形式的式4的化合物。如果式4的產(chǎn)物為固體，則可以通過過濾分離它。如果式4的產(chǎn)物不是固體，則可以通過用與水不混溶的溶劑如乙醚、二氯甲垸或乙酸乙酯萃取含水反應(yīng)混合物、干燥并蒸發(fā)萃取溶劑來分離它。該程序例示于實(shí)施例1的步驟C2中。路線4所示的第二后續(xù)反應(yīng)通過使式4的化合物與氯化物置換劑接觸來制備式6的化合物。路線4該方法包括用氯置換1,6-二氫-6-氧代-4-嘧啶基環(huán)上的6-氧代官能團(tuán)。如本領(lǐng)域中所知，多種氯化物置換劑(即用氯置換有機(jī)分子中羥基部分的試劑)可以用于這種類型的轉(zhuǎn)化。由于羧酸官能團(tuán)上的羥基部分也可以被氯置換，所以與氯化物置換劑接觸通常導(dǎo)致形成中間體式5的酰氯，其中R1為H或任選取代的碳部分，它在反應(yīng)物處理過程中與水接觸后水解以提供式6的化合物。下面描述的是當(dāng)氯化物置換劑為磷酰氯、亞硫酰氯、草酰氯、光氣、雙光氣或三光氣時(shí)該方法的示例程序。在一個(gè)程序中，將式4的化合物與約2至約4摩爾當(dāng)量的氯化物置換劑如磷酰氯混合。反應(yīng)混合物中還任選包含約0.05至1.0摩爾當(dāng)量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，典型地不含添加的溶劑。將反應(yīng)混合物保持在約10至約100。C的溫度下，典型地為約70至約95。C。可以通過在約6至30kPa的壓力下蒸餾來方便地除去過量的磷酰氯。然后將反應(yīng)混合物(相信它由式5的酰氯中間體和聚合氯磷酸組成)小心地添加到任選含有約20至40%與水混溶的有機(jī)共溶劑(優(yōu)選叔丁醇)的水中?；旌衔镏屑s25wt。/。叔丁醇作用良好。如果式6的產(chǎn)物是固體，則可進(jìn)一步用水稀釋所得混合物以促進(jìn)結(jié)晶。然后將式6的結(jié)晶產(chǎn)物的懸浮液過濾，用水洗滌，并典型地干燥。如果式6的產(chǎn)物不形成固體，則可以通過用合適的與水不混溶的溶劑如乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物并干燥溶液來分離它?？梢詫⑷軇┱舭l(fā)以分離式6的化合物，或者如果溶劑適合下一反應(yīng)，則可以直接使用溶液。該程序例示于實(shí)施例1的步驟D1中。在另一個(gè)程序中，將式4的化合物與約2至4體積的非質(zhì)子有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃或1,2-二氯乙烷、任選的約0.02至0.2摩爾當(dāng)量的N,N-二甲基甲酰胺以及約2.0至約3.0摩爾當(dāng)量的氯化物置換劑(優(yōu)選亞硫酰氯、草酰氯或光氣)混合。將反應(yīng)混合物典型地保持在約20至10(TC下，優(yōu)選約50至70'C，典型地保持2至12h。然后在攪拌下將反應(yīng)混合物(相信它由式5的酰氯中間體組成)小心地添加到水中?？梢匀珀P(guān)于第一程序所述分離式6的產(chǎn)物或者形成溶液。該程序例示于實(shí)施例1的步驟D2中。路線5所示的第三后續(xù)反應(yīng)通過使式6的化合物與氨接觸來制備式7的化合物。該方法包括用氨基官能團(tuán)置換嘧啶基環(huán)6-位上的氯。如本領(lǐng)域中所知，這種類型的轉(zhuǎn)化通常包括使6-氯嘧啶化合物與氨接觸。典型地氨由供應(yīng)氣缸提供，或者作為溶劑中的濃溶液(例如氫氧化銨)提供，但氨也可以通過使銨鹽如氯化銨或硫酸銨與堿接觸來原位形成。下面描述示例性程序。在該程序中，將式6的化合物與溶劑中的氨混合。盡管如果存在另一種堿，則化學(xué)計(jì)量上只需要約1摩爾當(dāng)量的氨，但典型地氨是唯一存在的堿，且使用3至7摩爾當(dāng)量的氨以獲得快速的反應(yīng)速率?？梢允褂枚喾N惰性溶劑，包括水、鏈烷醇如乙醇以及醚如四氫呋喃；水是廉價(jià)的且通常作用良好。將反應(yīng)混合物保持在約0至IOO'C，典型地約80至90'C范圍內(nèi)的溫度和典型地在約100(即大氣壓)至約500kPa范圍內(nèi)的壓力下。在這些條件下，反應(yīng)典型地在約l至5h內(nèi)完成?？梢匀缦路蛛x式7的產(chǎn)物將混合物冷卻，任選地排出過量的壓力，蒸餾以除去過量的氨和溶劑，添加1至2摩爾當(dāng)量的無機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸水溶液，以將pH降至約2。如果式7的產(chǎn)物形成固體，則可以通過過濾、用水洗滌并干燥來收集它。如果式7的產(chǎn)物不形成固體，則可以通過用合適的與水不混溶的溶劑如乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物、干燥并蒸發(fā)溶劑來分離它。該程序例示于實(shí)施例1的步驟E中。路線6所示的第四后續(xù)反應(yīng)通過使式7的化合物與W轉(zhuǎn)移劑接觸來路線5制備式8的化合物。路線6R4轉(zhuǎn)移劑其中W為任選取代的碳部分。該方法包括將式7的化合物上的羧酸基團(tuán)(C02H)轉(zhuǎn)化為式8的化合物上相應(yīng)的酯基(C02R"。將羧酸轉(zhuǎn)化為酯是有機(jī)化學(xué)中最古老的已知轉(zhuǎn)化之一，且多種程序是已知的。關(guān)于綜述，參見例如CA.Buehler和D.E.Pearson,Swrveyo/Ogam.ciS聲/eses，Wiley畫Interscience,NewYork,1970，pp.802-827。大多數(shù)直接程序包括在酸催化劑或脫水偶聯(lián)劑的存在下，使羧酸與醇(例如R"OH)接觸，或者也典型地在酸催化劑的存在下，與提供醇部分并且消耗所形成的水的化合物(例如原酸酯、碳酸酯)接觸，或者在堿的存在下，使羧酸與其中W基團(tuán)與離核體結(jié)合的烷化劑型化合物(例如R4X，其中X為親核反應(yīng)離去基團(tuán)，也稱為離核體)接觸。這樣的脫水偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺、1-丙烷膦酸環(huán)酐(l-propanephosphonicacidcyclicanhydride)禾口羰基二咪唑在本領(lǐng)域中是公知的，但從其成本和可能干擾氨基的角度而言，酸催化劑是從式7的化合物和式R4OH的醇制備式8的化合物的優(yōu)選手段。在路線6的方法中，化合物如式R"OH的醇、原酸酯(例如(I^O)3CRa，其中Ra為H、OR4或任選取代的碳部分)、碳酸酯(例如R"OC(0)OR"和式R4X的化合物是R4轉(zhuǎn)移劑，因?yàn)樗鼈兲峁⑹?的化合物的羧酸基團(tuán)轉(zhuǎn)化為式8的化合物的酯基所需的RA部分。如本公開和權(quán)利要求中所定義，"R"轉(zhuǎn)移劑"指能夠?qū)⒒鶊F(tuán)RA轉(zhuǎn)移至羧酸基團(tuán)(即C02H)或衍生的羧酸根酸陰離子(即C02e)以形成相應(yīng)的酯(即C02R"的化合物。當(dāng)它們在反應(yīng)溫度下為液體并且具有相對適度的分子復(fù)雜性和尺寸(例如分子量小于200，優(yōu)選小于150)時(shí)，作為W轉(zhuǎn)移劑的式R4OH的醇和相應(yīng)的式(RA0)3CRa的原酸酯以及式R4OC(0)OR4的碳酸酯的酸催化反應(yīng)作用最好。用R4X作為R4轉(zhuǎn)移劑的反應(yīng)對于具有小和大結(jié)構(gòu)尺寸及復(fù)雜性的^基團(tuán)都作用良好。下面描述該方法的示例性程序。在使用式R4OH的醇作為W轉(zhuǎn)移劑，用酸催化劑的程序中，將式7的化合物與典型地約2至10體積的式R4OH的醇和作為催化劑的強(qiáng)酸混合。強(qiáng)質(zhì)子酸的pKa小于3。有用的強(qiáng)質(zhì)子酸的實(shí)例包括磷酸、硫酸、氯化氫、三氟乙酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸。酸優(yōu)選是濃縮的并且含有盡可能少的水?？梢酝ㄟ^將亞硫酰氯添加到醇中來有利地產(chǎn)生氯化氫。有用的強(qiáng)質(zhì)子酸還包括固體催化劑如磺化聚苯乙烯和全氟化離子交換樹脂如Nafion⑧。濃硫酸是對該方法作用良好的廉價(jià)酸。除了質(zhì)子酸外，路易斯酸如三氟化硼(例如醚合BF3)也可以用作強(qiáng)酸。典型地，相對于式7的化合物，使用約2至4摩爾當(dāng)量的酸，但也可以使用更少或更多的量。典型地在最后將酸添加到反應(yīng)混合物中。添加酸可能是高度放熱的，所以可能需要冷卻反應(yīng)混合物以保持期望的反應(yīng)溫度并防止醇過度沸騰。典型地，將反應(yīng)混合物保持在約20至10(TC的溫度下，通常在70'C左右。在這些條件下，反應(yīng)典型地在約2至24h內(nèi)達(dá)到最大轉(zhuǎn)化?？梢酝ㄟ^蒸餾出所產(chǎn)生的水來加速反應(yīng)并得到更高的酯轉(zhuǎn)化率；添加更多的醇和/或酸催化劑可能是期望的以補(bǔ)償任何與水一起蒸餾出的反應(yīng)混合物。在反應(yīng)完成時(shí)，如果醇具有足夠低的沸點(diǎn)，則可將混合物濃縮以除去大部分醇(R4OH)。這樣的濃縮還可以除去揮發(fā)性酸如氯化氫。可以通過過濾除去聚合酸催化劑。將反應(yīng)混合物典型地冷卻到約0至35'C，并用水稀釋，典型地為4到8體積。如果需要滴定至特定pH，則通過添加堿(例如烷基金屬和堿土金屬氫氧化物和碳酸鹽如氫氧化鈉、氫氧化鈣和碳酸鈉)和酸(例如乙酸、鹽酸、硫酸)來典型地將pH調(diào)整至約5至10，最典型地為7左右。如果式8的產(chǎn)物形成固體，則可以通過過濾、洗滌并干燥來分離它。如果式8的產(chǎn)物不形成固體，則可以通過用與水不混溶的溶劑如乙醚、二氯甲垸或乙酸乙酯萃取、干燥溶液并蒸發(fā)溶劑來分離它。通?？梢酝ㄟ^將含水混合物酸化到約pH2并濃縮混合物以引起式7的化合物的分離來回收未反應(yīng)的起始式7的化合物。該程序例示于實(shí)施例1的步驟F1中。在使用式(R"0)3CRa的原酸酯或式R4OC(0)OR4的碳酸酯作為W轉(zhuǎn)移劑的程序中，也典型地使用強(qiáng)酸作為催化劑。最常用的原酸酯是原甲酸酯(即W為H)和原乙酸酯(即W為CH3)。在不存在其它W轉(zhuǎn)移劑的情況下，相對于式7的羧酸，在化學(xué)計(jì)量上需要至少一摩爾當(dāng)量的式(WO)3CRa的原酸酯或式R4OC(0)OR4的碳酸酯以制備酯，但典型地使用約2至8摩爾當(dāng)量以迅速獲得酯的高收率和充當(dāng)溶劑。反應(yīng)混合物中也可以包含其它溶劑如醚如四氫呋喃和對二氧雜環(huán)己烷和式R4011的醇，它們在反應(yīng)條件下也可以充當(dāng)W轉(zhuǎn)移劑。如果反應(yīng)混合物中包含額外的溶劑，則相對于式7的化合物，它典型地以至多約10體積存在。通常，與對用醇酯化有用的相同的酸對用原酸酯和碳酸酯酯化也有用。相對于式7的化合物，典型地使用約2至4摩爾當(dāng)量的酸，但也可以使用更少或更多的量。典型地在最后將酸添加到反應(yīng)混合物中。在添加酸的過程中可能需要冷卻以防止過高的溫度。典型地將反應(yīng)混合物保持在約20至10(TC的溫度下，最典型地為約70至80'C。在這些條件下，反應(yīng)典型地在約4至24h內(nèi)完成。如果沸點(diǎn)允許，則可以通過蒸餾或蒸發(fā)來除去過量的原酸酯、碳酸酯、醇和/或酸催化劑以得到濃縮的殘余物?？梢允褂门c關(guān)于使用式R4OH的醇作為R4轉(zhuǎn)移劑的前述程序所述的技術(shù)類似的技術(shù)來處理反應(yīng)混合物并分離式8的酯產(chǎn)物。該程序例示于實(shí)施例1的步驟F2中。在使用式R4X的化合物作為R4轉(zhuǎn)移劑的程序中，X為離核體。式R4X的化合物通常被稱為烷化劑，但是除了烷基，R"也可以為任選取代的碳部分。典型地，X為酸的共軛堿。常見離核體包括鹵素(例如C1、Br、1)、硫酸酯如OS(0)2OR4和磺酸酯如OS(0)2CH3(甲磺酸酯)、OS(0)2CF3、OS(0)2Ph-p-CH3(對甲苯磺酸酯)。然而，用于形成酯的離核體還包括焦碳酸酯、硅酸酯和膦酸酯。當(dāng)W轉(zhuǎn)移劑為氧鎗鹽(例如0(RVBF4^時(shí)，離核體還包括醚(例如R4OR4)。典型地在極性溶劑如丙酮、乙腈或二甲亞砜(DMSO)中并且在堿的存在下，使式7的化合物與式R4X的化合物接觸。相對于式7的化合物，典型地使用約1至2當(dāng)量的式R4X的化合物和堿。合適的堿包括有機(jī)胺如三丁胺和N，N-二異丙基乙胺以及無機(jī)堿如堿金屬和堿土金屬碳酸鹽、氧化物、氫氧化物和磷酸鹽(例如Na2C03、K2C03、LiOH、Li20、NaOH、KOH、Na3P04、K3P04)。可以依次或同時(shí)添加堿和式R"X的化合物。典型地將反應(yīng)混合物保持在約0至12(TC的溫度下，更典型地為約10至80。C。保持良好的攪拌是重要的，尤其是如果堿是不易溶于反應(yīng)溶劑的無機(jī)堿。反應(yīng)速率主要取決于條件而改變，但反應(yīng)典型地在約1至24h內(nèi)完成。為了處理反應(yīng)混合物，可以通過減壓蒸發(fā)或蒸餾來除去過量的溶劑、Wx和/或堿，并且可以通過用酸萃取來中和或除去過量的堿。如果式8的化合物是固體，則用水(例如約4至10體積)稀釋反應(yīng)混合物通常導(dǎo)致式8的化合物結(jié)晶，然后可以通過過濾、洗滌并干燥來收集它。如果式8的化合物不從含水混合物中結(jié)晶，則使用與水不混溶的溶劑如乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取它，將溶液干燥并蒸發(fā)溶劑以剩下式8的化合物。該程序例示于實(shí)施例1的步驟F3中。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)式7和8的化合物具有生物學(xué)效用。特別地，PCT專利公開WO2005/063721公開了式7和8的化合物，其中R1為例如環(huán)丙基或在苯基對位被Br或Cl取代的苯基，且l^為例如Crd4烷基、C2-Q4烷氧基垸基、C2-C"羥基烷基或芐基，它們用作除草劑。無需進(jìn)一步詳細(xì)說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員使用前面的描述可以最大程度地利用本發(fā)明。因此，以下實(shí)施例應(yīng)理解為僅僅是示例性的，而非限制本發(fā)明。以下實(shí)施例中的步驟例示整個(gè)合成轉(zhuǎn)化中的每個(gè)步驟的程序，并且用于每個(gè)步驟的原料可能不一定由其程序在其它實(shí)施例或步驟中描述的特定制備操作來制備。1HNMR和13eNMR譜以四甲基硅烷低磁場的ppm報(bào)導(dǎo)；"s"指單峰，"m"指多重峰，"brs"指寬單峰。實(shí)施例16-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的制備步驟A:環(huán)丙烷甲脒一鹽酸鹽的制備用氮沖洗裝配有熱電偶、表面下氣體供應(yīng)線、氯化氫氣缸、氣缸平衡和氮擴(kuò)散器的l-L.反應(yīng)器，并投入環(huán)丙腈(100g，1.5mol)、甲醇(48g，1.5mol)和甲苯(400mL)。將反應(yīng)混合物保持在15'C和輕微的氮正壓下，同時(shí)經(jīng)2h將無水氯化氫(57g,1.55mol)供入反應(yīng)混合物表面以下。然后將反應(yīng)混合物在23'C下攪拌16h。通過經(jīng)2h將氮鼓入反應(yīng)混合物表面以下并通過水洗滌器排出廢氣來清洗過量的氯化氫。將混合物冷卻到5'C，然后經(jīng)10分鐘添加氨在甲醇中的溶液(240mL7M溶液，1.7mol)，同時(shí)將溫度保持低于25'C。再放置lh后，將反應(yīng)混合物減壓蒸餾以除去過量的甲醇。將產(chǎn)物過濾、用甲苯(100mL)洗滌并抽吸干燥，得到170g(94。/。收率)標(biāo)題化合物，為固體。HNMR(DMSO-d6)S8.8(brs，4H)，1,84(m，1H),1.1(m,4H)。步驟B:2-環(huán)丙基-l,6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸的制備向裝配有pH計(jì)、溫度探頭和定量加液漏斗的500-mL夾套式反應(yīng)器中投入變性乙醇(含有5%2-丙醇，30mL)和水(150mL)。攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)經(jīng)10分鐘添加草乙酸二乙酯鈉鹽(70g，0.33mol)。經(jīng)1h將25%NaOH水溶液(14g，56mL，0.35mol)定量添加到攪拌的旋渦中，同時(shí)將溫度保持在25至30'C的范圍內(nèi)。將反應(yīng)混合物在3(TC下再攪拌30分鐘，并添加環(huán)丙垸甲脒一鹽酸鹽(32wt。/。水溶液，32g，0.267mol)。經(jīng)約1h，在30至35'C范圍內(nèi)的溫度下添加25。/。NaOH水溶液(31g，0.19mol)，從而將pH保持在10.5-11.5的范圍內(nèi)。然后經(jīng)lh的時(shí)間將所得有機(jī)混合物逐漸加熱至60'C，并在相同的溫度下再保持30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到45-50°C，在約45。C下，經(jīng)1h添加鹽酸(37wt.。/o水溶液，50mL,0.60mol)(注意起泡)，直到pH達(dá)到約1.5。將反應(yīng)混合物冷卻到5'C并過濾。用水(3x20mL)洗滌所得濕餅、抽吸干燥并在7(TC的真空烘箱中干燥16h,得到42g(85%收率)標(biāo)題化合物，為米色固體(HPLC測定法測量純度為97%)，在235-236。C分解。NMR(DMSO-d6)56.58(s，1H)，1.95(m,1H)，1.0(m，4H)。13CNMR(DMSO-d6)5169.2,169.0，157.3,116.8,17.7,14.1。步驟Cl:5-氯-2-環(huán)丙基-l,6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸的制備向具有頂部攪拌器、熱電偶和加液漏斗的2-LMorton燒瓶中投入2-環(huán)丙基-1,6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸(161g，0.90mol)、鹽酸(37wt.。/。水溶液，300g，250mL，3mol)和水(400mL)。將反應(yīng)混合物在5-10'C下攪拌，并經(jīng)2h添加次氯酸鈉(14wt。/。水溶液，522g，0.99mol)。將反應(yīng)混合物在10-12'C下保持1h，直到使用亞硫酸鈉的KI-淀粉試紙測試顯示沒有剩余次氯酸鹽。將所得混合物冷卻并過濾。用冷水(160mL)洗滌收集的固體，并在50'C的真空烘箱中干燥至恒重，得到169g(88%收率)標(biāo)題化合物，為在189-l卯'C下熔化的固體。iHNMR(DMSO-d6)S13.4(brs，1H)，1.95(m,1H)，1.0(m，4H)。步驟C2:5-氯-2-環(huán)丙基-1.6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸的另一種制備向具有頂部攪拌器、熱電偶和加液漏斗的500mL多頸燒瓶中投入2-環(huán)丙基-l,6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸(36g，0.20mol)、水(70mL)和50wt.%NaOH水溶液(14.4g，0.18mol)。將混合物在IO'C下攪拌，并經(jīng)1.5h添加10.3%NaOCl水溶液(160g，0.22mol),同時(shí)冷卻以將反應(yīng)混合物保持在l(TC。將混合物冷卻到5'C，并添加亞硫酸鈉直到KI-淀粉試紙給出陰性測試結(jié)果。在5'C下，經(jīng)約30分鐘添加鹽酸(37wt。/。水溶液，44.3g，0.443mol)以將pH降至0.8。將混合物過濾，用冷的1NHC1(20mL)洗滌收集的固體，并在50'C的真空烘箱中干燥至恒重，得到40.9g(95%收率)標(biāo)題化合物，為在189-19(TC下熔化的固體。步驟D1:5,6-二氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸的制備將磷酰氯(363g，221mL，2.37mol)和5-氯-2-環(huán)丙基-l,6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸(169g,0.79mol)添加到l-L燒瓶中，并在9(TC下加熱5h。將反應(yīng)混合物冷卻到30°C，并經(jīng)60分鐘添加到含有叔丁醇(280mL)和水(750mL)的良好攪拌的混合物的2-L夾套式反應(yīng)器中，同時(shí)將溫度保持在5-10'C。在添加反應(yīng)混合物完成約約70%后，接種叔丁醇水混合物以引發(fā)結(jié)晶，繼續(xù)添加反應(yīng)混合物。在添加結(jié)束時(shí)，在5-l(TC下逐漸添加水(750mL)，并將混合物再攪拌1h。將所得混合物冷卻到5'C、過濾并用水(3x50mL)洗漆所收集的固體。將所得濕餅在6(TC的真空烘箱中干燥，得到156g(85%收率)標(biāo)題化合物，為在126-127'C下熔化的固體。NMR(DMSO-d6)52.23(m,1H),1.2(m，2H)，1.0(m,2H)。步驟D2:5,6-二氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸的另一種制備在室溫下，向具有頂部攪拌器、熱電偶和冷凝器的500mL多頸燒瓶中投入5-氯-2-環(huán)丙基-1，6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸(35.0g，0.163mol)、乙酸乙酯(105mL)和N，N-二甲基甲酰胺(U9g，0.016mol)。在室溫下，經(jīng)50分鐘添加亞硫酰氯(48.5g，0.408mol)，并將反應(yīng)混合物在68'C下加熱7h。將反應(yīng)混合物冷卻到25°C，并經(jīng)30分鐘添加到含有水(IOOmL)的500-mL多頸燒瓶中，同時(shí)將溫度保持在10-20'C。將所得混合物再攪拌30分鐘，并將有機(jī)層與水層分離。用額外的乙酸乙酯(20mL)萃取水層，并用水洗滌合并的有機(jī)層。將含有35.0g(93%收率)標(biāo)題產(chǎn)物的有機(jī)層直接用于下一步驟中。步驟E:6-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸的制備向3-L燒瓶中投入5,6-二氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸(280g，1.2mol)、氨(28wt。/。水溶液，350g，5.76mol)和水(l,26L)。將反應(yīng)混合物在80'C下加熱5h，并通過在50'C/9kPa下蒸餾來除去過量的水(約600mL)。在冷卻到20'C后，用鹽酸水溶液(132g，110mL，1.32mol)將反應(yīng)混合物酸化到pH2，冷卻到5。C并過濾。用水(2x200mL)洗滌濕濾餅，并在55'C的真空烘箱中干燥，得到約270g標(biāo)題化合物，為一水合物，通過卡爾，費(fèi)歇爾滴定測得它含有8.3wt。/。水，并在152。C下分解(在從熱乙醇中結(jié)晶后)。'HNMR(DMSO-d6)57.4(brs,3H)，1.9(m,1H)，0.9(m，4H)。13CNMR(DMSO-d6)5172.3,169.5，163.9,158.5，108.8,21.1，13.8。步驟Fl:6-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的制備向裝配有與汽水分離器相連的氮擴(kuò)散器、含有苛性堿的洗滌器、加液漏斗、回流冷凝器和熱電偶的l-L燒瓶中投入6-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸一水合物(144g，0.62mol)和甲醇(500mL)。在冷卻下，經(jīng)約30分鐘添加亞硫酰氯(185g，115mL，1.58mol)，然后將反應(yīng)混合物在6(TC下加熱12h。將所得混合物在40-45°C/6kP下濃縮以除去過量的甲醇(約300mL)，并用水(580mL)稀釋反應(yīng)混合物。添加酚酞(5mg)，并在10-25。C和冷卻下滴加50%NaOH水溶液(80g，1.0mol)以使pH為約9(由出現(xiàn)粉色指示)。然后添加恰好足夠的1N鹽酸水溶液以消除粉色。將所得漿冷卻到5'C并過濾。用水洗滌濕濾餅，并在50'C/6kPa下干燥至恒重，得到123g(80%收率)標(biāo)題化合物，HPLC分析純度為98。/。，為在147-148。C下熔化的固體。'HNMR(DMSO-d6)55.4(brs，2H)，3.97(s,3H),2.1(m，1H)，1.04(m,4H)。將剩余濾液用鹽酸(37wt。/。水溶液)酸化，使pH為約2，然后真空濃縮。將所得漿過濾、用水洗滌并干燥，得到148未反應(yīng)的6-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸(10%回收收率)。步驟F2:6-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的另一種制備向裝配有氮擴(kuò)散器、加液漏斗、回流冷凝器和熱電偶的500mL多頸燒瓶中投入6-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸一水合物(47.8g，0.206mol)、甲醇(32g)和碳酸二甲酯(94.5g,1.05mol)。經(jīng)約30分鐘添加濃硫酸(50.0g，0.500mol),同時(shí)冷卻以將溫度保持低于60'C，然后將反應(yīng)混合物在70°C下加熱10h。將所得混合物冷卻到15°C，并用250mL水稀釋。通過經(jīng)30分鐘添加約42.7g(0.534mol)50wt%NaOH水溶液來將反應(yīng)物的pH升至5-8，同時(shí)冷卻以將溫度保持在10-15'C的范圍內(nèi)。將所得漿冷卻到5'C并過濾。用水洗滌濕濾餅，并在5(TC下干燥至恒重，得到43.3g(93.5%收率)標(biāo)題化合物，純度為98%，為在147-148。C下熔化的固體。步驟F3:6-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的另一種制備向裝配有處于-l(TC的指形冷凍冷疑器下的10-mL夾套式加液漏斗、氮入口和頂部攪拌的200-mL反應(yīng)器中投入三丁胺(20.4g，0.11mol)和DMSO(45mL)。在25'C下攪拌混合物，并分批添加6-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基-4-嘧啶羧酸一水合物(23.1g，0.1mol)。在30'C下攪拌反應(yīng)混合物，同時(shí)將溴甲垸(13.3g，8mL，0.14mol)冷凝到夾套式加液漏斗中，然后經(jīng)30分鐘添加到反應(yīng)混合物中。將混合物再攪拌3h，然后在25'C下經(jīng)約30分鐘添加到含水(200mL)反應(yīng)器中。將所得漿冷卻到5'C并過濾。用水(2x30mL)洗漆濾餅，并在6(TC的真空烘箱中干燥16h，得到18.4g(81%收率)標(biāo)題化合物，為在147-148'C下熔化的灰白色固體。通過本發(fā)明的方法，可以制備表l-4的以下化合物。在下表中使用下列簡寫t指叔，i指異，Me指甲基，Et指乙基，Pr指丙基，i-Pr指異丙基，c-Pr指環(huán)丙基，Bu指丁基，i-Bu指異丁基，且S(0)2Me指甲磺?；li.-Prc-PrPh化l-Ph3隱C1-Ph化r陽Ph4-F-Ph2-F-Ph■C02H4-I-Ph3-Me-Ph4-Et-Ph4"CF3-Ph4-Me-Ph3,4-二"Cl-Ph2,4"二"C1-Ph2-F冬Cl-Ph3,4-二-Me-Ph3-F4-Me-Ph4-MeO-Ph4-MeS-Ph4《F30-Ph3-BT-5-MeO-Ph4-MeS(0)2-Ph4-MeS(0)-Ph1,3-苯并間二氣雜環(huán)戊雜-5-基2-萘基R1NCO,HEl"Prc-Pr2-Me-c-Pr/-BuPh4-Cl-Ph3-Cl-Ph4-Br-Ph4-F-Ph2-F-Ph4-I-Ph3-Me-Ph4-Et-Ph4-CF3-Ph4-Me-Ph3,4-二-Cl-Ph2,4-二-Cl-Ph2-F-4-Cl-Ph3,4-二-Me-Ph3-F斗Me-Ph&14-MeO-Ph4-MeS-Ph4-CF30-Ph3-Br-5-MeO-Ph4-MeS(0)2-Ki4-MeS(0)-Ph1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基2-萘基<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>ElEl化-PhH4-Cl-Phf-Pr4-Cl-PhCH2CH2CH34隱C1-PhCH2Ph3-Cl-PhCH2CH34-Br-PhCH2CH34-Br-PhCH34-Br-PhH4-F-PhCH2CH34-F-PhCH34-F-PhH2-F陽PhCH2CH34-I-PhCH2CH34-I-PhCH34-Me-PhCH34"Me-PhH3-Me-PhCH34"Et陽PhCH2CH3El4化-PhCH2CH34-CF3-PhCH33-CF3-PhCH2CH34-Me-PhCH2CH33,4-二-Cl-PhCH2CH32,4-二-Cl-PhCH2CH32-F4Cl-PhCH2CH33,4-二-Me-PhCH2CH33-F-4-Me-PhCH33-F-4-Me-PhH4-MeO-PhCH2CH34-MeS-PhCH34>CF30-PhCH2CH33-Br-5-MeO-PhCH2CH34-MeS(0)2-PhCH34-MeS(0)-PhCH31.3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基CH2CH32-萘基CH2Cft權(quán)利要求1.用于制備式1的化合物的方法，其中R1為H或任選取代的碳部分；所述方法包括以下步驟(1)使包含(a)式2a的化合物其中M為堿金屬，且R2和R3獨(dú)立地為C1-C4烷基，(b)C1-C4鏈烷醇，和(c)第一部分水的混合物與包含第一堿和第二部分水的溶液接觸，所述堿的量足夠產(chǎn)生pH范圍為約10至約14的第一所得溶液，所述第一所得溶液包含式2b的化合物，其中M和R3如上關(guān)于式2a所定義；(2)使包含所述式2b的化合物的所述第一所得溶液與式3的化合物或其酸式鹽或者與包含式3的化合物或其酸式鹽和第二堿的溶液接觸，其中R1如上關(guān)于式1所定義，所述第二堿的量足夠產(chǎn)生pH范圍為約9至約12的第二所得溶液，所述第二所得溶液包含所述式1的化合物的鹽；和(3)將酸添加到包含所述式1的化合物的鹽的所述第二所得溶液中，形成所述式1的化合物。2.權(quán)利要求1的方法，其中R1是任選取代的環(huán)丙基或任選取代的苯基。3.權(quán)利要求2的方法，其中R1是任選取代的環(huán)丙基。4.權(quán)利要求3的方法，其中R"是環(huán)丙基。5.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(l)中添加的所述第一堿是堿金屬氫氧化物。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。7.權(quán)利要求l的方法，其中步驟(l)中所述第一所得溶液的pH范圍為約11至約13。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述式3的化合物或其酸式鹽與所述式2a的化合物的摩爾比范圍為0.7至約0.9。9.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)中添加的所述第二堿是堿金屬氫氧化物。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉或氫氧化鉀。11.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)中所述所得第二溶液的pH范圍為約10.5至約11.5。12.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(3)中添加的所述酸是無機(jī)酸。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述酸是硫酸或鹽酸。14.用于制備式4的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1為H或任選取代的碳部分，所述方法包括權(quán)利要求1的方法及另外步驟，所述另外步驟包括使所述式1的化合物與氯化劑接觸。15.用于制備式6的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1為H或任選取代的碳部分，所述方法包括權(quán)利要求14的方法及另外步驟，所述另外步驟包括使所述式4的化合物與氯化物置換劑接觸。16.用于制備式7的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1為H或任選取代的碳部分；所述方法包括權(quán)利要求15的方法及另外步驟，所述另外步驟包括使所述式6的化合物與氨接觸。17.用于制備式8的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R'為H或任選取代的碳部分；且W為任選取代的碳部分；所述方法包括權(quán)利要求16的方法及使所述式7的化合物與W轉(zhuǎn)移劑接觸的另外步驟。18.用于制備式4的化合物的方法，其中R1為H或任選取代的碳部分，所述方法使用式1的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其特征在于由權(quán)利要求1的方法制備所述式1的化合物<19.用于制備式6的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1為H或任選取代的碳部分，所述方法使用式1的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其特征在于由權(quán)利要求1的方法制備所述式1的化合物。20.用于制備式7的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1為H或任選取代的碳部分，所述方法使用式1的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其特征在于-由權(quán)利要求1的方法制備所述式1的化合物。21.用于制備式8的化合物的方法，其中W為H或任選取代的碳部分，且W為任選取代的碳部分,所述方法使用式1的化合物，其特征在于由權(quán)利要求1的方法制備所述式1的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>22.權(quán)利要求17和21中任一項(xiàng)的方法，其中R"為C,-CM烷基、C2-C,,烷氧基烷基、<:2《14羥基烷基或芐基。23.權(quán)利要求22的方法，其中J^為Ci-Q垸基或C2-C8烷氧基烷基。24.權(quán)利要求23的方法，其中W為C,-C4烷基。25.權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)的方法，其中R1為環(huán)丙基。全文摘要本文公開了用于制備式(1)的任選2-取代的1，6-二氫-6-氧代-4-嘧啶羧酸化合物的新方法，其中R¹為H或任選取代的碳部分。本文還公開了包括另外步驟的方法，其使用式(1)的化合物作為中間體來制備任選取代的4-嘧啶羧酸和酯。文檔編號C07D239/28GK101171237SQ200680015454公開日2008年4月30日申請日期2006年4月28日優(yōu)先權(quán)日2005年5月6日發(fā)明者R·夏皮羅申請人:杜邦公司