專利名稱：：胺和氨基酸的苯基-n-?；苌?、其制備過程、其藥物組合物和用途的制作方法胺和氨基酸的苯基-N-酰基衍生物、其制備過程、其藥物組合物和用途本發(fā)明涉及生物有機化學(xué)的領(lǐng)域，涉及新穎的化合物、即生物源性胺的苯基-N-酰基衍生物以及新穎的與已知的化合物的合成過程，其在醫(yī)學(xué)中作為潛在的止痛、抗炎、解痙和抗低氧劑以及具備抗抑郁、抗震顫麻痹效果和增強其他止痛劑效果的能力的藥物的用途。國際申請W097/23202的公報公開了通式(XV)胺的苯基-N-?；苌锲渲泻w了3-(對-羥基苯基)-丙?；交一?、3-(對-羥基苯基)-丙酰基酪胺和3-苯基丙?；交一?分別為本發(fā)明的化合物IX、X、XI)。這份公報公開了通式(XV)化合物的合成和其作為選擇性NMDA受體亞型配體的用途，可用于治療慢性疼痛、偏頭痛以及麻醉。不過，所示公報沒有公開或鑒別相當(dāng)于本發(fā)明化合物X和XI的特定結(jié)構(gòu)，也沒有提供任何支持所稱活性的數(shù)據(jù)，僅在其他胺衍生物的制備過程中公開了作為中間體化合物的化合物IX和其合成。本發(fā)明的化合物IX、X和XI也被公開在早期公報中，它們在如上所示國際申請W097/23202的優(yōu)先權(quán)日之前普遍為公眾所獲得，用于不同的目的。3-(對-羥基苯基)-丙酰基苯基乙基胺(IX)被公開在JacobsonK.A.,KirkK丄Newhigh-performanceliquidchromatographicprocedureforthedetectionandquantificationofP一phenylethylamine.〃J.Chromatography.1987.V.415.P.在先技術(shù)124_128中；3-(對-羥基苯基)-丙酰基酪胺(X)被公開在R.B.Herbert,A.E.Kattah.ThebiosynthesisofSceletiumalkaloidsinSceletiumsubvelutinumL.Bolus.//Tetrahedron.1990.V.46.No20.P.7105-7118中；3-苯基丙酰基苯基乙基胺(XI)被公開在MaldonadoE.，HernandezE.,OrtegaA.Amides,coumarineandotherconstituentsfromSirasiacronquistii.//Phytochem.1992.P.1413-1414中。國際申請WO97/23202的公報注意到使用通式(XV)化合物預(yù)防一些特定種類疼痛的可能性，例如偏頭痛、慢性疼痛，以及其用于麻醉的用途，因為所述化合物能夠充當(dāng)選擇性NMDA受體亞型配體。不過，W097/23202缺乏任何支持這組化合物所稱活性的數(shù)據(jù)，因而，這類化合物用于所示目的、確切為針對體內(nèi)動物模型的可能性，進而關(guān)于可能的藥理作用的結(jié)論，僅僅基于所有被公開在所示國際申請中的化合物都是選擇性NMDA受體亞型配體的斷言。國際申請W097/23202的公報公開了3-(對-羥基苯基)-丙?；交一?IX)的合成過程，在N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的存在下使用1-羥基苯并三唑。分離和純化所述化合物的過程未被公開；在理化常數(shù)中，僅給出了熔點和卞-NMR光語。文章JacksonK.A.，KirkK丄Newhigh-performanceliquidchromatographicprocedureforthedetectionandquantificationofP-phenylethylamine.//J.Chromatography.1987.V.415.P.124-128公開了3-(對-羥基苯基)-丙酰基苯基乙基胺(IX)的合成，使用3-(對-羥基苯基)-丙酸的改性N-羥基琥珀酰亞胺酯。反應(yīng)是在甲醇-1MNa2HP04，pH8混合物(1:1)中進行的，使用磺基琥珀酰亞氨基-3-(對-羥基苯基)-丙酸酯(硫酸化Bolton-Hunte試劑)。僅用熔點鑒別了所制備的產(chǎn)物。按照這篇文章，在利用HPLC法量化測定體液中內(nèi)源性苯基乙基胺水平的電化學(xué)檢測器中使用所制備的3-(對-羥基苯基)-丙?；交一纷鳛閮?nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。文章HerbertR.B.，KattahA.E.ThebiosynthesisofSceletiumalkaloidsinSceletiumsubvlutinumL.Bolus.//Tetrahedron.1990.V.46.No20.P.7105-7118公開了3-(對-羥基苯基)-丙?；捌溽娪肈CC法的合成過程。該過程的缺點是必須使用柱色語純化目標(biāo)產(chǎn)物，并且收率較低(約48°/。)。文章MaldonadoE.，HernandezE.,OrtegaA.Amides,coumarineandotherconstituentsfromSimsiacronquistii.//Phytochem.1992.P.1413-1414公開了從57邁s/acro/^w"〃/植物的地上部分分離3-苯基丙?；交一?XI),并且提供了質(zhì)譜、^-NMR光譜數(shù)據(jù)以及熔點。沒有提供生物活性數(shù)據(jù)。使用縮合劑4-(4，6-二曱氧基-l.3.5-三噪-2-基)-4-曱基嗎啉氯化物(DMT-MM)合成化合物XI被公開在KumishimaM.，KawachiC.，HiokiK.etal.Formationofcarboxamidesbydirectcondensationofcarboxylicacidsandaminesinalcoholsusinganewalcohol—andwater-solublecondensingagent:DMT-MM.//Tetrahedron.2001.V.57.No8.P.1551-1558中。這種合成方法的缺點是生成副產(chǎn)物和需要使用制備型薄層色譜純化目標(biāo)產(chǎn)物，這使過程復(fù)雜化，不可避免地降低收率。盡管如此，產(chǎn)物(XI)的收率高達99%。合成化合物XI是為了研究新穎的縮合劑DMT-MM的實用性。酪氨酸和苯丙氨酸類氨基酸衍生物、例如3-(對-羥基苯基)-丙?；野彼?、苯基丙酰基酪氨酸、苯基乙?；野彼帷⒈交；彼岷捅交；野彼釙趸?分別為本發(fā)明的化合物XIV、XV、XVI、XVIII和XXI)的合成和它們對爿c/"2'/7a/W/ca,ar固ae蝸牛神經(jīng)節(jié)中TAN神經(jīng)元的抑制效果的研究祐乂/^開在文章TakeuchiH.，AriyoshiY.，EffectsofN-beta-phenylpropiony卜L-tyrosineanditsderivativesontheexcitabilityofanidentifiablegiantneuronofAchatinafulicaferussac.//Comparativebiochemistryandphysiology.C:Comparativepharmacology.1982.V.72.No2.P.225-229和Y.Ariyoshi,H.Takeuchi.Structure-activityrelationshipsofN-P-phenylpropionyl-L-tyrosineanditsderivativesontheinhibitionofanidentifiablegiantneuronofanAfricangiantsnail.//Br.J.Pharmacol.1982.V.77.P.631-639中。在文章Y.Ariyoshi，H.Takeuchi.Structure-activityrelationshipsofN-P-phenylpropionyl-L-tyrosineanditsderivativesontheinhibitionofanidentifiablegiantneuronofanAfricangiantsnail.//Br.J.Pharmacol.1982.V.77.P.631-639中，描述了化合物XIV、XV、XVI、XVIII和XXI的典型合成技術(shù)，使用酪氨酸甲基酯作為胺衍生物進行活化N-羥基琥珀酰亞胺法，隨后鬼化(就化合物XIV、XV、XVI、XVIII而言)，但是沒有給出所述化合物的理化常數(shù)和收率。此外，使用l-羥基苯并三唑和乙基-3-(3-二曱氨基)丙基碳二亞胺合成苯基乙?；野彼?XV)被公開在TangpasuthadolV.，PendharkarS.M.，KohnJ.Hydrolyticdegradationoftyrosine-derivedpolycarbonates,aclassofnewbiomaterials.PartI:Studyofmodelcompounds.//Biomaterials.2000.V.21.No23.P.2371-2378中，收率高(94%),使用酪氨酸乙酯和苯基丙酸作為起始化合物，隨后皂化乙基酯。提供了屮-NMR光謙和熔點。在K0H的存在下借助氯酐法合成苯基丙?；交彼?XVIII)被公開在LustigN.，Spiegelstain-KlarfeldH.，ScheiderE.，LichtensteinN.Phenylacetylandphenylpropionylaminoacids.Theirinhibitoryeffectonglutaminesynthetaseandtheirresistancetoacylase.I.//IsraelJournalofChemistry.1974.V.12.No3.P.757-763中。提供了熔點和元素分析。進行合成是為了研究化合物XVIII對谷氨酰胺合成酶的抑制程度。苯基丙?；野彼峒谆?XXI)在日本專利57193437中被提到過(實施例4)，其中其合成是借助活化N-羥基琥珀酰亞胺酯的方法實現(xiàn)的。與化合物XVIII的合成相似使用苯基乙酸的氯酐合成笨基乙?；交彼?XIX)被公開在ChenH.M.，HsuM.S.，HuangL.J.，etal.EffectofN-phenylacetylL-aminoacidsonthedifferentiationofHL-60cells.//ChinesePharmaceuticalJournal.2001.V.53.No3.P.157-167中。提供了目標(biāo)化合物的理化特征(熔點、力-NMR-與IR-光i脊、質(zhì)i普)。苯基乙酰基苯基丙氨酸(XIX)已被確定是細胞分化的誘導(dǎo)劑。3-(對-羥基苯基)-丙?；野彼峒谆?XX)在國際申請W097/23202的公報中被提到過，不過沒有提供其合成和理化特征。合成化從共生細菌Ze/7orAa6^/s/2e邁"op/n'7us分離的天然化合物苯基乙?；一?XXIII)在國際申請W001/49656的公報中是借助氯酐法合成的，是借助H-NMR-、"C-NMR-與IR-光譜、質(zhì)譜、熔點的數(shù)據(jù)鑒別的。已經(jīng)研究了化合物XXIII的體外抗腫瘤活性。在國際申請W001/49656的公報中公開的通式化合物也涵蓋本發(fā)明的其他化合物對-羥基苯基乙?；野?、對-羥基苯基乙酰基苯基乙基胺和苯基乙?；野?分別為本發(fā)明的化合物VII、VIII和VI)。不過，所述公報沒有公開所示化合物的確切結(jié)構(gòu)式、其合成、理化常數(shù)、生物活性數(shù)據(jù)。苯基丙?；野?XII)在文章TakeuchiHiroshi，TamuraHiroko.TheeffectsofaromaticaminoacidderivativesontheexcitabilityofanidentifiablegiantneuronofanAfricangiantsnail(Achatinafulicaferussac).//BritishJournalofPharmacology.1980.V.69.No1.P.29-34中被提到過，但是沒有公開其合成和其理化特征和目的。在文章GarrettC.E，，JiangX.,PrasadK，Pepic0.NewobservationsonpeptidebondformationusingCDMT.//TetrahedronLetters.2002.V.43，No23.p，4161-4165中，公開了苯基丙?；交彼峒谆?XXIV)和其合成過程，在N-甲基嗎啉的存在下使用縮合劑2-氯-4,6-二曱氧基-l，3，5-三溱(CDMT)。不過，200680017304.2說明書第6/41頁沒有提供所述化合物的理化特征和活性數(shù)據(jù)。僅僅提及該過程具有下列優(yōu)點在一步中完成合成和用水沉淀分離產(chǎn)物導(dǎo)致色鐠純的產(chǎn)物收率高達90%。文章PericM.，VercekB.，PetricA.oo-Diazoacetophenonesasreagentsforamildandselectiveprotectionofanaminogroup,〃ActaChimicaSlovenica.1996.V.43.No2.P.163-173/〉開了一種肽合成中間體苯基乙?；野彼峒谆?XXII)的合成，通過重氮酮(diasoketone)的生成縮合苯基乙酸與酪氨酸曱酯。就純化化合物XXII而言，柱色語的使用是必須的。提供了熔點、力-NMR-光語和元素分析數(shù)據(jù)。按照VotanoJ.R.，AltmanJ.，WilchekM.，PotentialuseofbiaromaticL-phenylalanylderivativesastherapeuticagentsinthetreatmentofsicklecelldisease.//ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica.1984.V.81.NolO.P.3190-3194，苯基乙?；交彼峒谆?XXV)是借助活化N-羥基琥珀酰亞胺酯的方法合成的，隨后經(jīng)過柱色謙純化。沒有提供所述化合物的理化常數(shù)。在這篇文章中，化合物XXV是化合物XIX合成中的中間體，后者正在被研究作為治療鐮狀細胞疾病的候選藥物。此外，化合物XXV的酶合成方法是已知的[DidziapetrisR.，DrabnigB.，SchellenbergerV.，JakubkeH.D.，SvedasV.Penicillinacylase-catalyzedprotectionanddeprotectionofaminogroupsasapromisingapproachinenzymaticpeptidesynthesis:/FEBSLetters.1991.V.287.No1-2.P.31-33],專利US2003199566(BokS.，LeeS.,JeongT.，PhenolicacidderivativesandcompositionforpreventingortreatingMoodlipidlevel-relateddiseasescomprisingthesame)公開了3-(對-羥基苯基)-丙?；交彼?XVII)和3-(對-羥基苯基)-丙酰基苯基丙氨酸曱基酯(XIII)的合成是在三乙胺的存在下使用l-羥基苯并三唑和l-[3-(二曱氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。就制備3-(對-羥基苯基)-丙?；交彼?XVII)而言，進一步進行化合物(XIII)的皂化，目標(biāo)產(chǎn)物的收率為78%。就兩種化合物而言，提供了力-醒R-與"C-NMR-光譜的數(shù)據(jù)?；衔颴VII和XIII被提出用于預(yù)防和治療與血液脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病。國際申請公報W09952962公開了3-(對-羥基苯基)丙?；?酪氨酸節(jié)基酯(XXXIV)。提供了熔點、力-NMR-與13C-NMR-光譜的數(shù)據(jù)。止痛效果已知牽涉不同的機理，尤其是通過抑制花生四烯酸級聯(lián)中的環(huán)力口氧酶[MashkovskyPPMLekarstvennyesredstva(Medicaments).//Moscow.Novayavolnapublishers.2005.P.163-164]。非麻醉性止痛劑和非甾類抗炎劑在降低疼痛原合成的藥物中具備最大所表現(xiàn)的止痛效果。非麻醉性止痛劑以水楊酸鹽(阿司匹林)、吡哇酮衍生物(amidopirin、安乃近)和對-氨基苯酚(對乙酰氨基酚)為代表。對屬于非甾類抗炎劑的水楊酸、乙酸、丙酸和鄰氨基苯曱酸的衍生物來說，非麻醉性止痛劑和具有止痛效果的非甾類抗炎劑具備抗炎和退熱作用[KukushkinM.L.，KhitrovN.K.Obshchayapatologiyaboli(Generalpathologyofpain)/Moscow.Meditsinapublishers.2004.142pages]。致潰瘍性是非甾類抗炎劑的主要副作用。在具有不同作用機理的止痛劑中經(jīng)常觀察到促痙攣性副作用[MashkovskyPPMLekarstvennyesredstva(Medicaments).//Moscow.Novayavolnapublishers.2005.P.154]。非甾類抗炎藥水楊酸鈉、消炎痛和吡羅昔康的抗震顫麻痹性質(zhì)是已知的[M.G.Kadieva，E.T.Oganesyan，S.Kh.Matsueva.NejrotoxinyIsredstvadlyalecheniyabolezniParkinsona.III.Sredstva,oposredovannovlijaushchiyenadofaminergicheskuyusistemu.(NeurotoxinesandagentsfortreatingParkinson'sdisease.III.Agentswithmediatedeffectonthedopaminergicsystem).Khimiko—pharmacevticheskijzhurnal.2005.T.39.Noll.S.3-11]。這類活性被提出是部分通過影響多巴胺能系統(tǒng)的前列腺素介導(dǎo)實現(xiàn)的?？寡逅厮幰惨阎谂两鹕喜≈袑Χ喟桶废到y(tǒng)發(fā)揮積極影響，促進受體與多巴胺拮抗劑結(jié)合[M.G.Kadieva，E.T.Oganesyan,S.Kh.Matsueva.NejrotoxinyIsredstvadlyalechenijabolezniParkinsona(NeurotoxinesandagentsfortreatingParkinson'sdisease)Khimiko-pharmacevticheskijzhurnal.2005.T.39.No11.S.3-ll]?？拐痤澛楸运幰泊嬖谄渌饔貌艓桌韀MashkovskyPPMLekarstvennyesredstva(Medicaments).//Moscow.Novayavolnapublishers.2005.P.138]。依賴于作用機理，抗抑郁劑被細分為若干組，確切為單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)抗氧化劑、組胺、血清素、縮膽嚢肽、oc-腎上腺素能受體的阻滯齊'J[MashkovskyPPMLekarstvennyesredstva(Medicaments).//Moscow.Novayavolnapublishers.2005.P.109]。由于已知抗抑郁劑和結(jié)構(gòu)相關(guān)性化合物的使用伴有大量嚴(yán)重的副作用，因此尋找新穎的具有這類作用的安全、有效藥物正是時候。本發(fā)明化合物預(yù)防和治療抑郁癥的用途是未知的。在大量病理狀態(tài)中都觀察到缺氧，包括腦功能疾患?？寡趸瘎┨岣邫C體對于循環(huán)氧的利用，增強機體對于氧不足的抵抗性。具有這類作用的藥物不是很多[MashkovskyPPMLekarstvennyesredstva(Medicaments).//Moscow.Novayavolnapublishers.2005.P.729]。很多藥物、包括控制CNS活性的那些另外具備抗缺氧性質(zhì)，增強它們作用的功效。就本發(fā)明化合物群而言，抗缺氧效果在以前尚未被公開過。本發(fā)明的客體是新穎的和已知的生物源性胺和胺酸的苯基-N-?；苌锏暮铣珊陀猛?，用作無毒的、更有效的止痛劑和抗炎劑，沒有副作用，尤其是致潰瘍性和促痙攣作用，它們也具備抗缺氧、抗抑郁和抗震顫麻痹作用以及加強其他止痛劑效果的能力。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新穎的通式I胺的苯基-N-?；苌?<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中l(wèi)是或，其中Rs是氬或羥基；R2是氫或者可選被CH3(CH2hCO-取代的氨基，其中m是0至4;R3-CH2《\是氫、-COOH、-C00R6,其中R6是d-Cs烷基或，其中R7是氫或羥基，l是氫或羥基；其條件是通式I化合物不是苯基乙?；野?，3-(對-羥基苯基)丙酰基苯基乙基胺，3-(對-羥基苯基)丙?；野?，3-苯基丙酰基苯基乙基胺，3-苯基丙?；野罚?-(對-羥基苯基)丙?；交彼峒谆ィ?-(對-羥基苯基)丙?；野彼?，3-苯基丙?；野彼?，苯基乙?；野彼幔?-(對-羥基苯基)丙?；交彼?，3-苯基丙?；交彼?，苯基乙?；交彼幔?-(對-羥基苯基)丙?；野彼峒谆?，3-苯基丙酰基酪氨酸曱基酯，苯基乙?；野彼釙趸?，苯基乙?；交一罚?-苯基丙?；交彼釙趸?，苯基乙酰基苯基丙氨酸曱基酯，3-(對-羥基苯基)丙酰基-酪氨酸千基酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽，具備環(huán)加氧酶抑制活性、抗炎與止痛作用、解痙、抗缺氧、抗震顫麻痹和抗抑郁作用以及加強其他止痛劑效果的能力。本發(fā)明也涉及通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途R廣H-CO麗-(^H-CH"》(I)"R3^~^其中Ri是2或^^~，其中Rs是氫或羥基；R2是氫或者可選被CH3(CH2)mCO-取代的氨基，其中m是0至4;R3是氫、-C00H、-C00R6，其中R6是C「C6烷基或，其中R7是氫或羥基，R4是氫或羥基，用作環(huán)加氧酶抑制劑、止痛與抗炎劑、解痙劑、抗缺氧劑、抗震顫麻痹藥與抗抑郁劑以及能夠加強其他止痛劑效果的藥物。進而，本發(fā)明涉及具備環(huán)加氧酶抑制活性、抗炎與止痛作用以及抗抑郁、解痙、抗缺氧、抗震顫麻痹作用的藥物組合物或藥物，含有有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和可選的藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明另一主題是治療不同起源的疼痛綜合征以及伴有炎癥、痙攣、缺氧、抑郁和震顫麻痹跡象的疾病的方法，包含有效量的通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可選地與其他止痛劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明也涉及新穎的制備通式I化合物的方法。發(fā)明的詳細說明優(yōu)選的式I化合物是其中R3是-C00H、-C00CH3的化合物。新穎的優(yōu)選的式I化合物列在表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>通式I化合物是如下制備的，在有機溶劑中，優(yōu)選N,N-二甲基曱酰胺、乙酸乙酯，在冷卻下，優(yōu)選在-25。C至O'C的溫度下，與二苯基疊氮化磷酰(DPPA)和三乙胺(TEA)反應(yīng)活化對-羥基苯基乙酸或苯基乙酸的羧基，繼之以與氨基衍生物反應(yīng)。優(yōu)選地，羧基的活化是使用1-1.2當(dāng)量DPPA和TEA實現(xiàn)的。作為氨基4汙生物，可以〗吏用酪氨酸和苯基丙氨酸酯。就制備化合物II和III而言，作為起始性氨基衍生物，分別使用酪氨酸和苯基丙氨酸千基酯，繼之以借助催化性氫解作用除去節(jié)基。不象以前采用的已知式I化合物的合成方法，二苯基疊氮化磷酰法可以減少步驟數(shù)量，也就是刪去分離羧酸組分的活化衍生物的步驟，僅通過萃取分離目標(biāo)物質(zhì)，增加收率(>90%)。二苯基磷酰酶法的通用合成流程列在流程1中。流程1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>新穎的化合物II、III、IV、V、VII、VIII、包括在苯基中包含羥基取代基的那些，也可以利用活化N-羥基琥珀酰亞胺酯的方法制備，其優(yōu)點是試劑的可用性、所釋放的N-羥基琥珀酰亞胺的水溶性、制備?；瘎┑腘-羥基琥珀酰亞胺酯的反應(yīng)和酰胺鍵生成反應(yīng)的快速進行、和盡管在苯基中存在羥基取代基也達到目標(biāo)產(chǎn)物高收率(70-80%)的可能性。按照所提出的過程，?；瘎┑腘-羥基琥珀酰亞胺酯的合成是如下實現(xiàn)的，利用N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺法(DCC-法)轉(zhuǎn)化對-羥基苯基乙酸或苯基乙酸為活化的N-羥基琥珀酰亞胺酯，收率高(約90%)，隨后借助N-羥基琥珀酰亞胺酯與氨基衍生物之間的反應(yīng)生成酰胺鍵，收率也高(70-80%)，時間短(l-2小時)，無需采用目標(biāo)產(chǎn)物的色鐠純化。作為氨基衍生物，可以使用酪氨酸和苯基丙氨酸酯。與之相似，可以制備已知的化合物X、XI、XII、XIII、XV、XVII、XIX、XX、XXII、XXIII、XXIV，使用活化N-羥基琥珀酰亞胺酯的方法的合成在在先技術(shù)中沒有被公開過。采用活化N-羥基琥珀酰亞胺酯方法的通式I化合物的通用合成流程列在流程2中。流程2R廣CH-COOHHONSuR廣？H-COONSu-R廣CH-CO-NH-H-CHr"^》羥基苯基丙酰基酪氨酸(XIV)的合成也可以利用活化N-羥基琥珀酰亞胺酯的方法實現(xiàn)，為了減少步驟數(shù)量，有可能使用未保護的C-末端酪氨酸。此外，這可以避免長期暴露于堿，這將是酪氨酸曱基酯的皂化所必需的，它可能對目標(biāo)化合物的光學(xué)純度產(chǎn)生不利影響[SchrederE.，LiibkeK.〃Peptidy(Peptides)./Moscow."Mir"publishers.1967.2volumes;GrossE.，MeienhofferI.//PepUdy.Osnovniyemetodyobrazovanijapeptidnojsvyazi(Peptides.Mainformationmethodsofpeptidebond)/Moscow."Mir"publishers.1983.p.422]。未保護的酪氨酸在有機溶劑和水中的溶解度都低的問題是如下解決的，向酪氨酸的DMF懸液加入兩當(dāng)量的INNaOH'溶液轉(zhuǎn)化為可溶性鈉鹽，導(dǎo)致所觀察到的氨基酸的完全溶解。所得氨基衍生物溶液與3-(對-羥基苯基)丙酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯之間的反應(yīng)幾乎完全地并且快速地(2小時)發(fā)生。分離后萃取，無需應(yīng)用色譜純化，目標(biāo)產(chǎn)物(XIV)的收率達到約63°/。。通式I化合物也可以被制備成與無毒性酸的藥學(xué)上可接受的加成鹽形式，酸例如富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸等，和堿鹽形式，堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等。通式I化合物具備環(huán)加氧酶抑制活性，可用于治療不同起源的疼痛綜合征、關(guān)節(jié)與結(jié)締組織以及骨骼-肌肉系統(tǒng)的炎性與炎性-變性疾病、伴有炎癥、痙攣、缺氧的不同疾病，加強其他止痛劑，以及由抑郁和帕金森氏病導(dǎo)致的疾患。確切而言，本發(fā)明化合物可以用于治療術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷后疼痛以及婦科、神經(jīng)科、癌性、牙齒來源、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、Bekhterev氏病、非特異性脊推關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)外風(fēng)濕熱和血栓靜脈炎的疼痛綜合征、其他伴有炎癥、痙攣、缺氧的疾病以及由帕金森氏病、情緒緊張狀態(tài)導(dǎo)致的疾患。本發(fā)明化合物是以提供所需治療結(jié)果的有效量給藥的。式(I)化合物可以以單元劑型的形式被口服、局部、腸胃外、吸入和直腸給藥，其中包含無毒的藥學(xué)上可接受的載體。本文所用的"腸胃外給藥"表示皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)注射或輸注。本發(fā)明化合物可以對患者給藥的劑量為0.l至10mg/kg體重每天，優(yōu)選0.5至5mg/kg，每天一次或多次。與此同時，應(yīng)當(dāng)注意，就每一個別患者而言的特定劑量將依賴于很多因素，包括所用既定化合物的活性、患者的年齡、體重、性別、一般健康條件和他的營養(yǎng)方案與給予藥物的方式、消除速率、所用特定的藥物組合以及所治療疾病的嚴(yán)重性。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含有效達到所需結(jié)果量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，它們可以作為單元劑型給藥(例如固體、半固體或液體形式)，其中包含本發(fā)明化合物作為活性成分，混合有適合于肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、口服、舌下、吸入和直腸內(nèi)給藥的載體或賦形劑?；钚猿煞挚梢耘c常用的無毒性藥學(xué)上可接受的載體一起被包括在組合物中，適合于制備溶液、片劑、小丸劑、膠嚢劑、錠劑、栓劑、乳液、懸液、軟膏劑、凝膠劑和任何其他劑型。作為賦形劑，可以使用不同的物質(zhì)，例如糖類，例如葡萄糖、乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素衍生物和/或鈣的磷酸鹽，例如磷酸三鉤或酸性磷酸鈞；作為粘合劑，可以使用的物質(zhì)例如淀粉糊，例如玉米、小麥、水稻、馬鈴薯淀粉，明膠，黃蓍膠，曱基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。在必要時，可以使用崩解劑，例如上面提到的淀粉和羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或者藻酸或其鹽，例如藻酸鈉?？梢?使用可選的添加劑，例如調(diào)節(jié)流動性的試劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸及其鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鉤，和/或丙二醇。錠劑芯通常包有一個耐受胃液作用的層。為此，可以使用濃糖溶液，其中可以可選地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦和適合的有機溶劑或其混合物。作為添加劑，也可以使用穩(wěn)定劑、增稠劑、染劑和矯味劑。作為軟膏基質(zhì)，可以使用碳水化合物軟膏基質(zhì)，例如白色與黃色凡士林(白凡士林、黃凡士林)、凡士林軟膏(石蠟油)、白色與黃色軟膏(白軟膏、黃軟膏)，作為賦予更多致密一致性的添加劑，可以使用硬石蠟和蠟類；作為吸收性軟骨基質(zhì)，可以使用親水性凡士林(親水凡士林)、羊毛脂(羊毛脂)、冷霜(Unguentumleniens);作為可被水洗滌的軟膏基質(zhì)，可以使用親水性軟膏(親水軟膏)；作為水溶性軟膏基質(zhì)，可以使用聚乙二醇軟膏(聚乙二醇軟膏)、膨潤土基質(zhì)和其他。作為凝膠基質(zhì)，可以使用甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、羥丙基纖維素、聚乙二醇或聚氧乙烯、卡波普(carbopol)。作為栓劑基質(zhì)，可以使用不溶于水的基質(zhì)，例如可可脂；可溶于水或者可與水混合的基質(zhì)，例如明膠-甘油或聚氧乙烯；組合基質(zhì)，例如急性-甘油性基質(zhì)。在制造單元劑型時，與載體聯(lián)合使用的活性成分的量可以因所治療的接受者、給予藥物的確切方式而異。因而例如，在使用本發(fā)明化合物的注射溶液形式時，其中的活性成分含量為0.01-5%。作為稀釋劑，可以使用0.9%氯化鈉溶液、蒸餾水、注射用奴佛卡因溶液、林格溶液、葡萄糖溶液、溶解專用添加劑。在向機體給予本發(fā)明化合物的片劑和栓劑時，它們的量為5.0-500mg每單元劑型。本發(fā)明的劑型是按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制造的，例如混合、造粒、糖衣的形成、溶解和冷凍干燥的過程。應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明化合物表現(xiàn)生物活性的劑量與用于對比的已知藥物相比低三分之二，功效基本上相似，并且沒有顯示消極的副作用，也沒有發(fā)現(xiàn)其使用禁忌。與此同時，在1000jug/kg的口服劑量下研究本發(fā)明化合物的毒性時，沒有記錄到實驗動物的死亡。本發(fā)明化合物、其制備和它們藥理活性的檢查的詳細說明列在下列實施例中，它們闡述優(yōu)選的本發(fā)明變體，不限制其范圍。本發(fā)明化合物的合成實例在下列溶劑系統(tǒng)中，在平板"Kiesegel60F254"("Merck"，Germany)上，利用TLC法檢查所制備的化合物的特征氯仿-曱醇9:1(1)，氯仿-曱醇-乙酸乙酯6:1:3(2),氯仿-甲醇-氨6:3:0.5(3)。利用氯-聯(lián)甲苯胺試劑、水合茚三酮、碘和通過UV光中的發(fā)光顯影色譜。在儀器"AMXMOOBruker，，(Germany)上記錄^-NMR。在儀器"Magna750"("Nicolet"USA)上，在KBr片中釆集IR-傅立葉光語。在儀器"Boetius"(Germany)上測定熔點。在4義器REFLEXIII(Bruker，Germany)上，使用2，5-二氫苯甲酸作為基質(zhì)，借助基質(zhì)激光-解吸電離法，在渡越時間質(zhì)譜計上得到高分辨率質(zhì)鐠。在如下儀器上進行分析型反相HPLC:-色譜"Breeze",檢測器"Waters"(USA),檢測波長214nm，洗脫速率lml/min，條件(l):柱子Symmetry300C18，3.9x150mm,5jam,用0.1%含水TFA洗脫，乙腈梯度0%至60%,時間18分鐘；-色謙"SystemGold，，(Beckman，，，USA)，洗脫速率0.25ml/min檢測波長220nm，條件(2):柱子"Phenomenex"(USA)C18，2x250mm,5mm，用0.1%含水TFA洗脫，梯度為0.08%TFA在100%MeCN中從0%至100%，時間50分鐘；-色語"Breeze"，檢測器"Waters"(USA)，檢測波長214nm，洗脫速率lml/min,條件(3):柱子Symmetry300C18，4.6x250mm，20jum，用0.1%TFA洗脫，梯度為0.09%TFA在60:40乙腈-水的混合物中從0%至100%，時間15分鐘。實施例1對-羥基苯基乙?；野?VII)工藝A向0.40g(2.63mmol)對-幾基苯基乙酸的3.5mlDMF溶液加入0.35g(2.63mmol)酪胺，同時攪拌。將溶液冷卻至-10°C，加入0.68ml(3.16mmol)二苯基疊氮化磷酰和0.44ml(3.16mmol)三乙胺。將溶液在-10。C下攪拌兩小時，在20。C下;^文置15小時。向反應(yīng)物加入35ml水，用20ml乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用10ml5%Na2C03溶液洗滌，用水洗至pH7，用10ml5。/。HC1溶液洗滌，用水洗至pH7。乙酸乙酯層經(jīng)Na2S0,干燥，濾出Na2S04，在真空下除去乙酸乙酯。油性殘余物用酯-己烷混合物(1:l)研制。濾出所生成的白色沉淀，在真空下經(jīng)CaCh干燥。收率0.68g(95%)。Rf0.7(1).Tm=147-149。。+271.6。^-NMR，CD3OD，5，ppm:2.65(t,J-7Hz，2H,a-CH廣TA)，3.29-3.32(m，4H，0_CH2—TA，CH廠(OH一PhAc))，6.63-6.75(m，4H，o-CH-芳族)，6.90-7.06(m，4H，m-CH-芳族)。IR-Fourier,cm1:3276(val.OH);3108(val.，=C-H，芳族)；1612(酰胺I);1591(酰胺II);1515(芳族-C-C-);1226(val.，-c-o，酚型)。實測，%:c70.57;h6.43;n5.50c16hn03。計算，%:C70.83;H6.32;N5.16。HPLC條件(1):個別的峰，保留時間8.71分鐘。工藝B向0.70g(4.60mmol)對-羥基苯基乙酸的17ml乙酸乙酯溶液加入0.53g(4.60ramo1)N-羥基琥珀酰亞胺，同時攪拌，將溶液冷卻至0。C，加入O.95g(4.60mmo1)N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。將溶液在0。C下攪拌兩小時，在4。C下放置20小時。濾出N，N，-二環(huán)己基脲(DCU)的沉淀。在真空下除去溶劑。油性殘余物用己烷研制。濾出所生成的白色固體沉淀，用己烷洗滌，在真空下經(jīng)CaCl2干燥。收率為1.08g(94.6%)。Rr0.58(1)。向0.30g(1.2mmol)對-羥基苯基乙酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯的8mlN，N-二曱基曱酰胺(DMF)溶液加入0.16g(L2mmol)酪胺，同時攪拌。將溶液在20。C下攪拌兩小時，在4'C下放置20小時。在真空下除去DMF。油性殘余物用水研制。濾出所生成的白色沉淀，用水洗滌。收率0.26g(80%)。Rr0.68(1).Tra=146-148。.+272.3.實測，%:C71.05;H6.10;N5.25C"H17N03.計算，%:C70.83;H6.32;N5.16.實施例2對-羥基苯基乙?；交一?VIII)按照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.57g(90.5%).Rr0.82(1).Tm=69-70o.[M]+255.5.^MRDMSO—d6,5,ppm:2.68(t，J-8Hz，2H,P-CH廣PEA),3.22-3.26(m,a-CH廣PEA)，3.36(s，2H，CH2-(OH-PhAc))，6.66(d，J=4Hz，2H，m-CH-芳族0H-PhAc)，7.00(d，J=4Hz，2H，m-CH-芳族0H-PhAc),7.14-7.28(m，5H，芳族-CH-PEA)，8.0(br.s，1H，NH-PEA)，9.20(s，1H，0H-(0H-PhAc)).IR-Fourier，cm1:3332(val.OH);3087(val.，=C-H，芳族)；1626(酰胺I);1558(酰胺II);1515(芳族-C-C-);1249(val.，-C-O，酚型).實測，%:C75.57;H6.80;N5.77C16H17N02.計算，%:C75.27;H6.71;N5.49.HPLC條件(1):個別的峰，保留時間11.17分鐘.按照化合物VII所列工藝B進行合成。收率0.50g(79.4%).Rr0.85(1).Tm=68—70°.+255.7.實測，%:C75.17;H6.87;N5.75C16H17N02.計算，°/。C75.27;H6.71;N5.49.實施例33-(對-羥基苯基)-丙?；野?X):接照化合物VII所列工藝A進4亍合成。收率0.41g(95%).Rf0.38(1).L=174-176。.^MRDMSO-de,5，ppm:2.26(t，J=8Hz，2H，ot-CH2-(HO-PhPr))，2.53(t，J=6Hz，2H，p-CH廣Tyra)，2.67(t，J=8Hz，2H，P—CH廣(HO-PhPr)).3.16(t，J=6Hz，2H，oc-CH廣Tyra)，6.62(d，J=7Hz，2H，m-CH-Bzl-Tyra)，6.65(d，J=7Hz，m-CH-Bzl-(HO-PhPr))，6.92-6.96(m，4H，o-CH-Bz卜Tyraando-CH-BzHHO-PhPr))，7.79(s，1H，NH—Tyra)，9.09(br.s,2H，OH—TyraandOH-(HO-PhPr)).IR-Fourier，cnf1:3249(val.OH);1621(酰胺I);1515(芳族)；1541(酰胺II).實測，%:C71.56;H6.78;N4.97C16H17N02.計算，％:C71.56;H6.71;N4.91，C17H19N03.HPLC條件(2):個別的峰，保留時間25.62分鐘.按照化合物VII所列工藝B進行合成。收率0.37g(85%).Rf0.35(1).Tm=172-174。.+285.3.實施例43-苯基丙?；交一?XI)按照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.26g(97%).Rr0.78(1).Tra=94-96。.^MRDMS0-d6，5，ppm:2.34(t，J=8Hz，2H，a-CH2-(H0-PhPr)),2.66(t，J=6Hz，2H，卩-CH廣PEA)，2.79(t，J=8Hz，2H，P-CH廣PhPro))，3.24(t，J=6Hz，2H，a-CH廣PEA)，7.25-7.30(m，IOH，CH-芳族)，7.89(br.s，1H，NH-PEA)IR-Fourier，cm—1:1637(酰胺I);1546(酰胺II).實觀寸，％:C80.24;H7.61;N5.54.計算，％:C80.60;H7.56;N5.53，CH19N03.HPLC條件(2):個別的峰，保留時間37."分鐘.按照化合物VII所列工藝B進行合成。收率0.20g(77%).Rf0.80(1).實觀'J，％:C80.39;H7.53;N5.30.計算，％:C80.60;H7.56;N5.53，C17H19N03.實施例53-(對-羥基苯基)-丙酰基苯基乙基胺(IX)按照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.20g(90%).Rf(II)0.4.Tm=102-1040.Cast.[84]102-104。.[M]+269.6.卞MRCDC13，5，ppm:2.39(t，J=7Hz，2H，a-CH廣(H0-PhPr))，2.73(m,2H，卩-GH廣PEA)，2.86(t，J=7Hz，2H，P—GH廣(H0一PhPr"，3.48(m，2H，oc-CH廣PEA),6.75(m，2H，m-CH-芳族H0-PhPr)，7.03(m，2Ho-CH-芳族HO-PhPr)，7.09(m，2H，o-CH-芳族PEA),7.3(m，3H，m,p-CH-芳族PEA).IR-Fourier，cnf1:3263(val.OH);1618(酰胺I);1537(酰胺II).實測，%:C75.57;H6.93;N5.09.CH19N02.計算，%:C75.81;H7.11;N5.20.HPLC條件(3):個別的峰，保留時間14.77分鐘.實施例6對-羥基苯基乙?；野彼釙趸?IV)按照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.17g(39%).Rf0.56(2).[M]+329.85.D25+12.22。(C0.36;MeOH).、MRDMS0-d6，5，ppm:2.78(dd，1H，CH廣Tyr)，2.9(dd，1H,CH廠Tyr)，3.25—3.45(m，2H，CH廣HOPhAc)，4.3-4.4(m，1H，oc-CH-Tyr),3.6(s，3H，0CH3Tyr)，6.55-7.1(m，8H，芳族H)，8.25(d，1H，NH-Tyr).IR-Fourier，5，cm—1:1649(酰胺I);1515(酰胺II);1263(酰胺III).實測，%:C65.75;H5.75;N4.23.計算，%:C65.64;H5.81;N4.25.HPLC條件(3):個別的峰，保留時間7.25分鐘.實施例7對-羥基苯基乙酰基苯基丙氨酸曱基酯(V)按照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.40g(39%)，油.Rf0.70(2).[M]+313.83.D2°+35.05°(C0.19;乙酸乙酯).、MRDMS0-d6，5，ppm:2.9(dd，1H，CH廣Phe)，3.05(dd，1H，CH廣Phe),3.25-3.4(m，2H，CH2-H0PhAc)，3.6(s，3H，0CH3Phe)，4.4-4.5(m,1H，a-CH-Phe)，6.55-6.95(m，4H，芳族HH0PhAc)，7.1-7.3(m，5H，芳族HPhe)，8.3(d，1H，NH-Phe)，9.2(s，1H，OH-ArH0PhAc).IR-Fourier，5，cm-1:1663(酰胺I);1515(酰胺II);1263(酰胺III).實觀'J，％:C69.08;H6.05;N4.45.計算，％:C68.99;H6.11;N4.47.HPLC條件(3):個別的峰，保留時間8.W分鐘.實施例8苯基乙?；野?VI)按照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.35g(37.6%).Rf0.85(2).Tm105-108。.[M+l]+256.2.NMRDMS0-d6，5，ppm:2.6(t，2H，a-CH廣TA)，3.2(q，2H，P-CH廣TA)，3.4(s，2H,CH廣PhAc)，6.6-7.0(m，4H，芳族HTA)，7.15-7.3(m，5H，芳族HPhAc)，8.0(t，1H，NH-TA)，9.1(s，1H，0H-TA).IR-Fourier，5，cuf1:1646(酰胺I);1516(酰胺II);1264(酰胺III).實測，%:C75.37;H6.69;N5.45.計算，%:C75.27;H6.71;N5.49.HPLC條件(3):個別的峰，保留時間8.06分鐘.實施例93-(對-羥基苯基)-丙?；交彼釙趸?XIII)按照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.37g(38%)，油.Rf0.73(2).[M+l]+328.21.d25-6.950(C0.46;MeOH).卞MRDMS0-d6，5，ppm:2.3(t，2H，1-CH2H0PhPr)，2.6(t，2H，2-CH2H0PhPr)，2.85(dd，1H，CH廣Phe)，3.0(dd，1H，CH廣Phe)，3.6(s，3H，0CH3Phe)，4.4—4.5(m，1H，ct-CH—Phe)，6.6-6.95(m，4H，芳族HH0PhPr)，7.15-7.3(m，5H,芳族HPhe)，8.22(d，1H，NH-Phe)，9.1(s，1H，0H-ArH0PhAc).IR-Fourier，5，cm—1:1651(酰胺I);1516(酰胺II);1266(酰胺III).實測，％:C69.61;H6.49;N4.29.計算，%:C69.71;H6.47;N4.28.HPLC條件(3):個別的峰，保留時間8.9分鐘.實施例10對-羥基苯基乙酰基酪氨酸爺基酯(xin)按照化合物vn所列工藝A進行合成。收率0.59g(55.7%),油.Rf0.57(2).[M+ir406.0.D2。-9.18。(C0.20;MeOH).IR-Fourier，5，cnf1:1649(酰胺I);1515(酰胺II);1737(valC-O酯).實測，%:C71.05;H5.70;N3.43.計算，%:C71.10;H5.72;N3.45.實施例11對-羥基苯基乙?；野彼?II)向0.59g(1.47mole)對-羥基苯基乙?；野彼崆Щサ?0ml曱醇溶液加入0.20g10%披鈀碳，在劇烈攪拌下，在氫流中進行水合達1.5小時。濾出催化劑。在真空下除去濾液中的溶劑。油性殘余物用酯-己烷混合物(l:l)研制。濾出所生成的白色沉淀，在真空下經(jīng)CaCh和P力5干燥。得到0.32g(68%)。收率371Rf0.28(3).+316.07.D25+28.03o(C0.31;MeOH).腿DMS0-d6，5，ppm:2.75(dd，1H，CH2—Tyr)，2.9(dd,1H，CH廣Tyr)，3.2-3.4(m，2H，CH2—HOPhAc)，4.3—4.4(m，1H，a-CH-Tyr)，6.55-7.1(m，8H，芳族)，8.05(d,1H，NH-Tyr).IR-Fourier,5，cm—1:1614(酰胺I);1516(酰胺II);1254(酰胺III).實測，%:C64.65;H5.41;N4.37.C17H17N05;計算，%:C64.75;H5.43;N4.44.HPLC條件(1):個別的峰，保留時間6.33分鐘.實施例12對-羥基苯基乙?；交彼峁?jié)基酯(XXVII)按照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.76g(74%).Rf0.87(2).[M+l]+390.1.D2。-19.47°(C0.19;MeOH).IR-Fourier，5，cm—1:1649(酰胺I);1515(酰胺II);1737(valC=0酯).實觀寸，％:C74.12;H5.92;N3.57.計算，％:C74.02;H5.95;N3.60.實施例13對-羥基苯基乙?；交彼?III)向0.65g(1.67mole)對-羥基苯基乙酰基苯基丙氨酸節(jié)基酯的10ml甲醇溶液加入0.30g10%披鈀碳，在劇烈攪拌下，在氫流中進行水合達1.5小時。濾出催化劑。在真空下除去濾液中的溶劑。油性殘余物用酯-己烷混合物(1:l)研制。濾出所生成的白色沉淀，在真空下經(jīng)CaCh和P205干燥。得到0.27g(53%)。收率39.2%.Rf0.42(3).+300.09.d"+18.570(C0.44;MeOH).NMRDMS0-d6，5，ppm:2.85(dd，1H,CH廣Phe)，3.1(dd，1H，CH廣Phe)，3.2-3.35(m，2H，CH廣HOPhAc)，4.4—4.5(m，1H，oc-CH-Phe)，6.55-6.95(m，4H，芳族HHOPhAc)，7.1-7.3(m，5H，芳族HPhe)，8.15(d，1H，NH-Phe).IR-Fourier，5，cm—1:1611(酰胺I);1512(酰胺II).實測，%:C68.30;H5.68;N4.65.計算，°/。C68.21;H5.72;N4.68.HPLC條件(3):個別的峰，保留時間7.59分鐘.實施例143-苯基丙酰基酪氨酸節(jié)基酯(XXX)4姿照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.94g(70%).Rf0.72(1).[M]+403.5.d2。-11.93。(C0.18;MeOH).實測，%:C74.22;H6.92;N3.57.計算，%:C74.42;H6.25;N3.47.實施例15乙?；野滨；交一?XXVIII)按照化合物VII所列工藝A進行合成。收率0.36g(50%).Rf0.57(1).[M]+326.9.D2。-9.06。(C0.30;MeOH).IR-Fourier，5，cm—1:1651(酰胺I);1616(酰胺II).實測，％:C69.22;H6.52;N8.27.C24H23N04;計算，％:C69.92;H6.79;N8.58.實施例16乙酰基酪氨?；野?XXIX)才姿照化合物VII所列工藝A進4亍合成。收率0.77g(65%).Rf0.41(1).[M〗+342.7.實測，％:C66.25;H6.32;N8.25.C24H23N04;計算，％:C66.65;H6.48;N8.18.生物活性試驗實施例17通式I化合物對鼠肺組織的無細胞勾漿中["C]花生四烯酸代謝的體外作用的研究對祠喂標(biāo)準(zhǔn)動物飼料的雌性CBA小鼠進行花生四烯酸代謝的研究。處死動物(小鼠)，取出肺，在4。C下，在IO體積的0.05MTris-HCl中，在由"Wheaton"(USA)制造的玻璃勻化器中勻化。在37。C下，將上清液的等分試樣(O.5ml)在0.5uCi[1-C"]-花生四烯酸([C"]-AA"Amersham，，，England;比活度50-60juCi/mmol)中溫育30分鐘。在20體積的氯仿與甲醇混合物(1:1)中提取未代謝的[C"]-AA和其代謝產(chǎn)物，利用[C"]-PGF2。評估提取效率不小于90%。分離[C"]-AA和其代謝產(chǎn)物，利用TLC鑒別(平板Kieselgel60,"Merck"，Germany),使用作為有機相的溶劑系統(tǒng)(乙酸乙酯，異辛烷，乙酸，水-110:50:20:100)和已標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)。在密度掃描儀KS3("KippandZo薦n"，Holland,上進行在X-射線膜X-0matAR("Kodak"，USA)和HS11("0RW0",Germany)上所得放射自顯影圖的密度測定。利用高效液相色鐠(HPLC-系統(tǒng)"Gilson"，F(xiàn)rance;柱子ZORBAXC8，"DuPont"，USA)和洗脫TLC平板斑點所得級分的^:射測量進行個別二十碳類的定量分析。給予濃度10—4M的供試化合物。所得數(shù)據(jù)列在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>PG-前列腺素TX-血栓烷AA-花生四烯酸所得二十碳類數(shù)據(jù)證明通式I化合物抑制環(huán)加氧酶達22+44%的能力，提示了它們可用作潛在的止痛和抗炎劑。實施例18通式(I)化合物的止痛和抗炎活性對"乙酸扭轉(zhuǎn)"模型的止痛活性的研究對體重22-24克的雄性白色雜交小鼠進行試驗。向小鼠腹膜內(nèi)給予0.75°/。乙酸溶液，引發(fā)特殊的疼痛響應(yīng)("扭轉(zhuǎn)")?？紤]下列跡象腹部肌肉的發(fā)作性收縮的次數(shù)，伴有伸展后肢和松弛背部。借助乙酸給藥后15分鐘內(nèi)動物扭轉(zhuǎn)次數(shù)相對于對照減少次數(shù)的百分比評估止痛效果。試驗工藝被公開在KosterR.，AndersonM.，deBeerB.〃Fed.Proc.1959.V.18.P.412中。在酸的注射之前60分鐘，腹膜內(nèi)(利用探針)給予供試化合物，劑量為1(^g/kg。使用雙氯芬酸(10mg/kg)作為參照藥物。按照下式計算止痛效果a一c跳o(0/0)Co其中Ck是對照組的扭轉(zhuǎn)次數(shù)，Co是試驗組的扭轉(zhuǎn)次數(shù)。所得數(shù)據(jù)列在表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*P<0.05相對于對照組**P<0.01相對于對照組相應(yīng)通式I的化合物在"扭轉(zhuǎn)"中顯示接近參照藥物雙氯芬酸和伏他林(參見表4)的止痛活性，大多數(shù)化合物的止痛效果為38至68%。實施例19通式I化合物對曲馬多和安乃近對"乙酸扭轉(zhuǎn)，，模型止痛作用的影響按照實施例18所列工藝進行研究。10mg/kg通式I化合物對曲馬多(10mg/kg)止痛作用的影響小鼠的數(shù)量n=1015分鐘的扭轉(zhuǎn)次數(shù)對照IX曲馬多IX+曲馬多M±m(xù)36.2±3.824.0±3.4*17.5±2.3*6.4±2.0*AA止痛效果，％33,65382*-相對于對照組的統(tǒng)計學(xué)顯著，p<0.05AA-相對于曲馬多的統(tǒng)計學(xué)顯著，p<0.05按照表5的數(shù)據(jù)，化合物IX與曲馬多的組合的止痛效果顯著強于化合物IX和曲馬多單獨的效果(分別為6.4土2.0相對于24.0±3.4和17.5±2.3)。表610mg/kg通式I化合物在"乙酸扭轉(zhuǎn)"試驗中對安乃近(50mg/kg)止痛作用的影響小鼠的數(shù)量n=1015分鐘的扭轉(zhuǎn)次數(shù)對照IX安乃近IX+安乃近M±m(xù)33.1±2.918.8±3.1*20.7±2.3*12.6±2.4*AA止痛效果，％43.337.561.9*-相對于對照組的統(tǒng)計學(xué)顯著，p<0.05AA-相對于安乃近的統(tǒng)計學(xué)顯著，p<0.05化合物IX也增強安乃近的止痛作用(表6)。因而，10mg/kg心室內(nèi)給藥的化合物IX顯著增強曲馬多的止痛作用，加強安乃近的止痛效果。實施例20對"熱板"模型的止痛活性的研究才要照歹寸在WoolfeG.，McDonaldA.D.//Theevaluationoftheanalgeticactionofpethidinehydrochloride(Demerol).//Pharmacol.Exp.Ther.1944.V.80.P.300-307中的工藝,利用"熱板"法研究通式I化合物的止痛作用。對體重22-24克的雄性白色雜交小鼠進行試驗。將動物單獨放置在熱板上(由"UgoBasile，，制造)，其溫度保持恒定，等于55。C。在物質(zhì)給藥之前(背景參數(shù))和物質(zhì)給藥后0.5、1、2、3和4小時記錄下列疼痛反應(yīng)的首次表現(xiàn)舔舐爪子、跳躍。物質(zhì)是靜脈內(nèi)給藥的(利用探針)。在0.1ml吐溫80中充分混合所稱量的物質(zhì)，直至獲得溶液，然后加入生理鹽水至體積0.5ml。在每組中計算傷害感受閾(NT)的平均潛伏期。所得結(jié)果以背景值的百分比表示。按照下式計算止痛效果OS):A-100%==X，其中A是背景參數(shù)；X是止痛效果OO。A是(給藥后0,5至4小時的次數(shù)x100%):背景次數(shù)作為參照藥物，使用安乃近(150rag/kg)、對乙酰氨基酚(200mg/kg)、酮洛酸(10mg/kg)。所得數(shù)據(jù)列在表7中。表7借助傷害感受閾的潛伏期值(NT秒)，在小鼠"熱板"試驗中對比評估10mg/kg通式I化合物與參照藥物安乃近和對乙酰氨基酚的止痛作用<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*-P<0.05;**-0.Ol相對于背景所得數(shù)據(jù)顯示，通式I化合物在"熱板，，試驗中證明有顯著的升高傷害感受閾的活性。與此同時，在0.1至10mg/kg的劑量下，止痛效果相當(dāng)于參照藥物，有利地在1至10rag/kg劑量下，比參照藥物對乙酰氨基酚具備止痛和退熱作用的劑量低1-2個數(shù)量級。表7所列數(shù)據(jù)也顯示，通式I化合物的止痛效果平均為50至最大150°/。，這可以被視為長效的，因為在一些情況下保持四小時以上。因而，通式I化合物的止痛效果相當(dāng)于已知的非麻醉性止痛劑(安乃近，對乙酰氨基酚)，止痛效果的持續(xù)時間超過參照藥物，發(fā)揮作用的劑量比參照的非麻醉性止痛劑低一個數(shù)量級。實施例21通式I化合物對大鼠爪子角叉菜膠水腫的效果的研究對體重250-270克的雄性遠系繁殖白色大鼠進行試驗。采用角叉菜膠水腫的模型，該模型被描述在Winteretal.In:DeRosaM.，GiroudJ.P.WilloughbyD丄Studiesofthemediatorsofacuteinflammatoryresponseinducedinratsindifferentsitesbycarrageenanandturpentine.//J.Pharmacol.1971.V.104.P.15-29中。將0.1mlly。角叉菜膠溶液(SERVA)跖下注射到大鼠右爪中。將動物置于個別的籠子中。在角叉菜膠給藥后立即和1與2小時后在爪子上涂抹1%軟膏。在角叉菜膠給藥后4小時利用體積計(UgoBesile)測量爪子體積。與給定動物的完整左爪和對照(未處置)組的爪子反應(yīng)比較炎性反應(yīng)的抑制程度，評估軟膏的治療效果。按照下式計算以百分比評估的炎性反應(yīng)抑制作用體積增長—左爪體積水胂抑制率=,體積增長(試驗)x100體積增長(對照)所得數(shù)據(jù)列在表8中。表8通式I化合物(1%軟膏)對大鼠爪子角叉菜膠水腫形成的效果(M士m)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表8所列結(jié)果證明式I化合物具有突出的抗炎活性，相當(dāng)于NSAID類參照藥物消炎痛的活性，化合物的有效劑量比參照藥物低一個數(shù)量級。實施例22通式I化合物的致潰瘍效果的研究對體重300-320克的雌性遠系繁殖大鼠進行試驗。在試驗之前，對禁食24小時的大鼠胃內(nèi)給予劑量30mg/kg的供試化合物一次。對對照組動物給予相同體積的蒸餾水。24小時時處死動物，切取胃。向空胃灌注2。/。福爾馬林溶液，將其置于福爾馬林燒杯中。30分鐘后，沿著大彎打開胃，在載玻片上展開固定，用蒸餾水洗滌。利用放大鏡MBS-9(8倍放大率)測量胃粘膜缺損的長度和寬度，計算面積，以mmH十(放大鏡標(biāo)尺的1刻度=0.lmm)。按照在Rukovodstvopoexperimental'nomu(doklinicheskomu)izuchenijunovykhpharmacologicheskikhveshchestv(theGuideonExperimental(pre-clinical)StudyofNovelPharmacologicalSubstances)./Moscow."Remedium"publishers.2000，398頁中提供的技術(shù)，借助胃粘膜的潰瘍損傷面積評估物質(zhì)的致潰瘍效果。所得數(shù)據(jù)列在表9中。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>所得數(shù)據(jù)顯示，在劑量30mg/kg的通式I化合物的胃內(nèi)給藥中不存在胃粘膜的潰瘍損傷。實施例23通式I化合物的解痙作用的研究對體重300-350克的雌性Wistar大鼠創(chuàng)建血清素-誘導(dǎo)的軟性子宮角肌肉攣縮模型[BlattnerH.G.，DehnertH.etal.Experimentsonisolatedsmoothmusclepreparation.Ed.J.M.BarndenandR.Colson，1980]。將所制備的平滑肌制備物(SMP)置于溫度-調(diào)節(jié)的容器(+3"C)中，其中含有降低了釣含量的Tirode溶液，目的是防止平滑肌制備物的自發(fā)性收縮活動。利用與多種波動記錄儀KPS-4連接的mechanotron6Mx2B記錄子宮角的收縮；初始對象負(fù)載為0.5-0.7克。向培養(yǎng)基引入濃度10_5M的0.1ml血清素(Sigma)，誘導(dǎo)SMP的攣縮。介質(zhì)給藥后30-60秒，記錄子宮角的峰收縮幅度。在峰收縮幅度下或者在溫育條件下(在相同的濃度范圍內(nèi))向容器引入化合物IX達15分鐘。借助收縮次數(shù)和幅度值降低評估化合物IX的效果。結(jié)果列在表10中。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>在血清素-誘導(dǎo)的子宮角SMP峰攣縮時加入化合物IX，延緩大鼠子宮角平滑肌制備物的收縮率(在5分鐘內(nèi))從對照組中的9次收縮降至試驗組中的5次收縮(參見表10)。在化合物IX的預(yù)溫育條件下，也觀察到延緩響應(yīng)于血清素的收縮率(5分鐘內(nèi)4次收縮)，隨后完全阻斷SMP攣縮(表IO)。因而，化合物IX在體外條件下顯示解痙作用(在血清素-誘導(dǎo)的峰SMP收縮下)，在預(yù)防性給藥中抑制SMP攣縮的形成。實施例24通式I化合物的抗缺氧作用的研究為了模仿急性氧不足，采用在密封容器中伴有高碳酸血的缺氧模型(Luk，yanovaL.D.,GatsuraV.V.，PastushenkovLV.Metodicheskiyerecomendatsiipoexperimental'nomuizuchenijupreparatov，predlagajemykhdlyaklinicheskogoisuchenijavkachestveantihypoxicheskikhsredsyv(MethodologicalrecommendationsonexperimentalstudyofpreparationsproposedforclinicalexaminaUonasanti-hypoxicagents).Moscow.1960.P.1-19]。將體重27-29克的雄性大鼠分別置于260ml玻璃罐中，密封。隨著動物消耗氧氣，容器中的濃度降低，導(dǎo)致動物死亡。記錄小鼠的壽命，以分鐘計。所得數(shù)據(jù)列在表11中。表11通式I化合物在伴有高碳酸血的缺氧性低血氧模型中對小鼠壽命的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>-P<0.05;相對于對照組的統(tǒng)計學(xué)顯著差異劑量50mg/kg的化合物IX在缺氧性低血氧條件下顯著延長小鼠的壽命達27.3%。實驗結(jié)果提示化合物IX顯示抗缺氧作用。實施例25通式I化合物在"行為性絕望"試驗中的抗抑郁作用的研究(對制動持續(xù)時間的影響)才艮據(jù)Porsolt的"4亍為性絕望"試驗[R.D.Porsolt，A.BertinandM.Jalfre.//inmice:AprimaryScreeningTestforAntidepressants.Arch.Int.Pharmacodyn.,1977，229，p.327-336]是具有抗抑郁作用的藥物的預(yù)示試驗。被迫游泳誘發(fā)小鼠(體重27-30克)的緊張狀態(tài)。將動物置于灌注21-23。C的水至1/3的圓筒中(高度25cm，直徑10cm)。動物不能自行從圓筒中逃脫。在短時間活動后，動物形成所謂的"行為性抑郁，，，以動物的盤旋為特征，制動的持續(xù)時間可以是不變的。實驗分兩天進行。第一天，將動物置于圓筒中達15分鐘(預(yù)試驗)。從水中取出后，使動物干燥，給予供試制備物。24小時時，再次給予制備物，一小時后，將動物置于圓筒中達6分鐘。在前兩分鐘內(nèi)動物主動游泳，在隨后的四分鐘內(nèi)形成行為性抑郁，以固定不動為表現(xiàn)(盤旋)，這持續(xù)4分鐘，測量之，以秒計?；衔颕X和參照抗抑郁藥氟西汀是以50mg/kg的劑量口服給藥的。所得數(shù)據(jù)列在表12中。表12化合物IX和氟西汀在"行為性絕望"試驗中對制動時間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>"-P<0.05，**-P<0.01-相對于對照組的統(tǒng)計學(xué)顯著差異在"行為性絕望"試驗中，化合物IX以及抗抑郁劑氟西汀導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)顯著的小鼠制動時間縮短。因而在化合物IX的作用譜中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗抑郁劑類特有的藥理效果(在根據(jù)Porsolt的"行為性絕望"試驗中縮短制動時間)。單元劑型的實例實施例26A.片劑使用下列成分制造片劑相當(dāng)于通式(I)的化合物5-1OOmg馬鈴薯淀粉20-50mg硬脂酸鎂3mgAerosyllmg乳糖至300mg混合各組分，壓制成片，每片300mg。B.栓劑栓劑組合物的實例相當(dāng)于通式(I)的化合物可可脂5-100mg制造栓劑所需的量如果需要的話，使用各自的賦形劑制造直腸、陰道和尿道栓劑都是可能的。C.軟膏劑軟膏劑組合物的實例因而，本發(fā)明涉及新穎的通式I化合物、新穎和已知化合物的簡單制備性合成方法和其作為非甾類抗炎劑、環(huán)加氧酶抑制劑的用途，具備抗炎和有利的止痛作用，不顯示不良的致潰瘍效果。藥理研究的結(jié)果提示，所要求保護的化合物具備在下列極端因素下發(fā)揮治療效果的獨特能力情緒性緊張、疼痛綜合征、缺氧、炎癥、痙攣以及應(yīng)對由帕金森氏病導(dǎo)致的疾患，以及加強其他止痛劑。相當(dāng)于通式(I)的化合物凡士林油按照公知技術(shù)制造軟膏劑D.凝膠劑凝膠劑組合物的實例相當(dāng)于通式(I)的化合物卡波普芐醇乙醇水100mg200mg20mg300mg至10g0.05-0.5g10g權(quán)利要求1.通式I的生物源性胺的苯基-N-?；苌飅d="icf0001"file="S2006800173042C00011.gif"wi="78"he="15"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是id="icf0002"file="S2006800173042C00012.gif"wi="63"he="16"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R5是氫或羥基；R2是氫或可選被CH3(CH2)mCO-取代的氨基，其中m是0至4；R3是氫、-COOH、-COOR6，其中R6是C1-C6烷基或id="icf0003"file="S2006800173042C00013.gif"wi="32"he="15"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R7是氫或羥基；R4是氫、羥基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，其條件是通式I化合物不是苯基乙?；野?，3-(對-羥基苯基)丙?；交一?，3-(對-羥基苯基)丙酰基酪胺，3-苯基丙酰基苯基乙基胺，3-苯基丙?；野?，3-(對-羥基苯基)丙?；交彼峒谆ィ?-(對-羥基苯基)丙?；野彼?，3-苯基丙?；野彼?，苯基乙?；野彼幔?-(對-羥基苯基)丙?；交彼?，3-苯基丙酰基苯基丙氨酸，苯基乙?；交彼?，3-(對-羥基苯基)丙?；野彼峒谆?，3-苯基丙?；野彼峒谆ィ交阴；野彼峒谆?，苯基乙?；交一?，3-苯基丙?；交彼峒谆?，苯基乙酰基苯基丙氨酸甲基酯，3-(對-羥基苯基)丙酰基酪氨酸芐基酯。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R3是-C00H、-C00CH性,3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，選自對-羥基苯基乙?；野彼幔瑢?羥基苯基乙?；交彼?，對-羥基苯基乙?；野彼峒谆?，對-羥基苯基乙?；交彼釙趸ィ?-苯基丙?；野彼崆Щ?，對-羥基苯基乙?；野彼峁?jié)基酯，對-羥基苯基乙?；交彼崞S基酯，N-乙酰基酪氨?；交一?，N-乙?；野滨；野罚瑢?羥基苯基乙?；野?，對-羥基苯基乙?；交一?，或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項的化合物，具備環(huán)加氧酶抑制活5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，具備止痛、抗炎、解痙、抗缺氧、抗抑郁和抗震顫麻痹效果。6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，能夠加強其他止痛劑，特別是曲馬多和安乃近的效果。7.制備通式I化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)其中R,是2或,其中R5是氫或羥基；R2是氫或可選被CH3(CH2;LCO-取代的氨基，其中m是0至4;R3是氫、-COOH、-C00R6，其中R6是d-C6烷基或，其中R,是氫或羥基；l是氫、羥基；包含如下活化以下通式化合物的羧基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在有機溶劑中，在冷卻下，與二苯基疊氮化磷酰和三乙胺反應(yīng)，繼之以與以下通式氨基化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Rd是如通式I化合物所定義的。8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中使用1-1.2當(dāng)量的二苯基疊氮4匕磷酰和三乙胺。9.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中使用酪氨酸或苯基丙氨酸酯作為氨基衍生物。10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任意一項的方法，其中使用N，N-二甲基曱酰胺或乙酸乙酯作為有機溶劑。11.根據(jù)權(quán)利要求6-9任意一項的方法，它是在-25。C至O'C的溫度下進行的。12.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包含利用N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺方法轉(zhuǎn)化以下通式對-羥基苯基乙酸、苯基乙酸或N-取代的酪氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>為通式N-羥基琥珀酰亞胺酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>繼之以使活化的N-羥基琥珀酰亞胺酯與下式氨基衍生物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中1是如權(quán)利要求1中的通式I化合物所定義的。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中使用酪氨酸或苯基丙氨酸酯作為氨基衍生物。14.藥物組合物，包含作為有效成分的有效量的通式I化合物R廣CH-CONH-(pH-CH2《》(I)其中R:是2或，其中Rs是氫或羥基；R2是氫或可選被CH3(CH上CO-取代的氨基，其中m是0至4;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其l是氫、-C00H、-C00R"其中R6是d-"烷基或中l(wèi)是氫或羥基；l是氫、羥基；或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的栽體。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，具備抑制環(huán)加氧酶活性的能力、止痛、抗炎、解痙、抗缺氧、抗抑郁和抗震顫麻痹性質(zhì)以及加強其他止痛劑效果的能力。16.具備止痛、抗炎、解痙、抗缺氧、抗抑郁和抗震顫麻痹性質(zhì)以及加強其他止痛劑效果的能力的藥物，包含通式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ri是《#CHr或,其中R5是氫或羥基;R2是氫或可選被CH3(CH2;LCO-取代的氨基，其中m是G至4;,R7-CH2-R3是氫、-COOH、-COOR6，其中R6是C,-C6烷基或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>中R7是氫或羥基；R4是氫、羥基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。17.通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途、/Rj-CH-CONH-CH-CHr其中R:是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>，其中Rs是氫或羥基;R2是氫或可選被CH3(CH丄CO-取代的氨基，其中m是0至4;義<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其其R3是氫、-COOH、-COOR6，其中R6是C廣C6烷基或中R7是氫或羥基；l是氫、羥基；用于制造具備環(huán)加氧酶抑制活性的藥18.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，用作止痛、抗炎、解痙、抗缺氧、抗抑郁和抗震顫麻痹劑以及具備加強其他止痛劑效果能力的藥物。19.治療不同起源的疼痛綜合征、關(guān)節(jié)與結(jié)締組織以及骨骼-肌肉系統(tǒng)的炎性與炎性-變性性疾病、其他伴有炎癥、痙攣、抑郁、缺氧以及震顫麻痹跡象的疾病的方法，包含對哺乳動物給予有效量的通式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)R5^=\R5、《/)~CH2-々其中l(wèi)是或，其中Rs是氫或羥基；R2是氫或可選被CH3(CH丄CO-取代的氨基，其中m是G至4;R3是氫、-COOH、-COOR6，其中R6是C廣C6烷基或,其中R7是氫或羥基；l是氫、羥基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，治療手術(shù)后疼痛、創(chuàng)傷后疼痛以及婦科、神經(jīng)、癌性、牙齒來源、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、Bekhterev氏病、非特異性脊推關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)外風(fēng)濕熱和血栓靜脈炎的疼痛綜合征，以及情緒-緊張狀態(tài)和由痙攣、缺氧和伴隨性帕金森氏病導(dǎo)致的疾患。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的方法，其中通式(I)化合物是與其他止痛劑聯(lián)合給藥的。全文摘要本發(fā)明涉及生物源性胺和氨基酸的新穎的通式(I)苯基-N-?；苌铮鳛榄h(huán)加氧酶抑制劑，具備止痛和抗炎性質(zhì)，避免副作用，特別是致潰瘍性和促痙攣作用，以及加強其他止痛劑的效果，另外具備抗缺氧、抗抑郁和抗震顫麻痹作用，以及制備生物源性胺的新穎與已知的苯基-N-?；苌锏姆椒?，包含通式(I)化合物的藥物組合物和藥物，以及其用途和治療方法。文檔編號C07C233/51GK101180267SQ200680017304公開日2008年5月14日申請日期2006年3月24日優(yōu)先權(quán)日2005年3月25日發(fā)明者G·A·熱爾圖欣娜,T·A·克羅莫娃,V·E·涅博利辛,V·L·科瓦廖娃申請人:制藥有限責(zé)任公司