專利名稱：：改變n-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的晶體尺寸分布以改進(jìn)過濾和產(chǎn)物質(zhì)量的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總的來說涉及用于制備具有通式(I)的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸產(chǎn)物的改進(jìn)的方法其中控制該顆粒尺寸以改進(jìn)產(chǎn)物質(zhì)量并且優(yōu)化從該反應(yīng)體系中分離固態(tài)產(chǎn)物的效率。N-(膦酰曱基)甘氨酸(在農(nóng)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
中稱為草甘膦)和其鹽方便地用作水性配制劑中的芽后除草劑。這些組合物是高度有效的和商業(yè)上重要的廣譜除草劑，用于殺死各種植物或控制各種植物的生長，這些植物包括萌芽種子、出土幼苗、成熟和長成的木質(zhì)和草4^t物，以及水生植物。制造N-(膦酰曱基)甘氨酸化合物的更加廣泛接受的方法之一包括在多相氧化催化劑存在下使用含氧氣體將N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸("PMIDA")底物上的羧曱基取代基液相氧化裂解。例如，可以根據(jù)以下反應(yīng)程序通過用氧氣將N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸("PMIDA，，)液相氧化裂解來制備N-(膦酰曱基)甘氨酸
背景技術(shù)：
：,催化劑(HO)2P(0》CH2N(CH2C02H)2+V202-^(HO)2P《0)CH2NHCH2C02H+C02+HCHO用于制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的方法在本領(lǐng)域中是熟知的。例如，發(fā)明人為Gentilcore的美國專利號4，724，103和4，775,498(在此作為參考引入)描述了由亞氨基二乙酸的堿金屬鹽(例如，二鈉鹽或"SIDA")的水溶液、強(qiáng)無機(jī)酸、亞磷酸源和曱醛源來制造PMIDA的商業(yè)上有用的方法。在第一個步驟中，通過使DSIDA與含水HCl反應(yīng)形成亞氨基二乙酸("IDA")的強(qiáng)酸鹽。在接著的膦酰甲基化("PM，，)步驟中，該IDA酸式鹽與亞磷酸和甲醛反應(yīng)以形成PMIDA。PMIDA在該反應(yīng)溶液中的濃度隨反應(yīng)進(jìn)行而增加并且最后形成高度過飽和溶液。在曱醛添加完成之前，達(dá)到PMIDA過飽和臨界點(diǎn)，導(dǎo)致突然的、激烈的并且?guī)缀跛查g的結(jié)晶現(xiàn)象，從而使PMIDA從溶液中"墜落"(crash)。在同時發(fā)生PMIDA生成和結(jié)晶的動態(tài)體系中，初始結(jié)晶后，甲醛添加和PMIDA生成繼續(xù)。反應(yīng)副產(chǎn)物和雜質(zhì)包括，例如，N，N-雙-(膦酰曱基)甘氨酸("增甘膦")、甘氨酸、N-甲基-N-(膦酰甲基)甘氨酸("NMG，，)、N-甲基-亞氨基二乙酸("N-甲基IDA")、亞絲二乙酸、未反應(yīng)的甲醛和鈉-酸陰離子鹽(例如，NaCl)。Gentilcore教導(dǎo)該P(yáng)MIDA方法可以如下進(jìn)行優(yōu)化將總DSIDA進(jìn)料在水解和PM步驟之間進(jìn)行分配，從而僅將添加到水解反應(yīng)器中的DSIDA部分轉(zhuǎn)化為IDA酸式鹽。將其余的DSIDA連同甲醛一起添加到PM反應(yīng)器中。通過在膦酰曱基化反應(yīng)中消耗IDA.HC1時釋放的HC1和任何保留在溶液中的游離HC1將在PM步驟過程中添加的DSIDA就地轉(zhuǎn)化為IDA酸式鹽，從而使水解或膦酰甲基化步驟任一者中所需的酸的量最小化，以防止產(chǎn)生顯著或過量的N-甲基-亞氨基二乙酸副產(chǎn)物。通過更有效地使用HCl,產(chǎn)生包含較少氯化鈉(NaCl)的副產(chǎn)物，從而產(chǎn)生更純的產(chǎn)物并且需要較少的水將該NaCl溶解。發(fā)明人為Baysdon等人的美國專利號5，688，994(在此也作為參考引入)描述了由IDA源制備PMIDA的方法，其中將甲醛源和亞磷酸源同時注入該反應(yīng)混合物。通過冷卻或調(diào)整pH值將PMIDA從該反應(yīng)混合物中沉淀出來。不利的是，通過冷卻進(jìn)行的結(jié)晶導(dǎo)致延長的處理時間，并伴隨有工藝設(shè)備的低的使用效率，降低了生產(chǎn)量?，F(xiàn)有技術(shù)方法是復(fù)雜的，需要從PMIDA產(chǎn)物中除去該鈉-酸陰離子鹽。當(dāng)該酸是HCl并且該鹽是NaCl時，大部分的NaCl作為固體存在于PMIDA產(chǎn)物漿液中。由于同離子效應(yīng)，在HC1的存在下，氯化鈉具有低的溶解度，而PMIDA在HC1的存在下則很容易溶解。相反，PMIDA在中性條件下的水中具有低的溶解度，而NaCl則容易溶解。因此，鹽的除去要求使NaCl在PMIDA的形成完成之后溶于該反應(yīng)溶液中。如下進(jìn)行溶解向該反應(yīng)混合物中添加稀堿，如氬氧化鈉，以將該pH值調(diào)節(jié)到NaCl可溶解的點(diǎn)。添加另外的水確保大多數(shù)NaCl溶解。NaCl容易溶解的pH值通常對應(yīng)于PMIDA等電點(diǎn)，即，最小PMIDA溶解度的點(diǎn)。因此，依據(jù)pH值調(diào)整條件對PMIDA結(jié)晶來說是非常有利的。然后，可以通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的固液分離方法，如過濾或離心分離，將結(jié)晶的PMIDA從該混合物中分離出來。然后，可以洗滌分離的PMIDA以除去殘余的NaCl和其它雜質(zhì)，并干燥。本領(lǐng)域已知的方法中的PMIDA結(jié)晶可以概括如下。首先，PMIDA從溶液中的迅速墜落產(chǎn)生大量相對較小的晶體，這些晶體在固液分離設(shè)備中往往形成致密堆積的床，從而顯示低的滲透性和液體去除能力，導(dǎo)致延長的隨處理時間和相關(guān)的處理瓶頸以及不完全的雜質(zhì)去除。第二，迅速的結(jié)晶可能增加該晶體結(jié)構(gòu)中富含夾雜(即，包括或"俘獲，，)的雜質(zhì)的母液，其在PMIDA分離和洗滌步驟中難以除去。第三，溶解NaCl所需的相對大量的水可能導(dǎo)致PMIDA在該母液中的損失的增加并且還可能引起廢棄物量的增加。此外，該大的量進(jìn)一步引起固液分離設(shè)備瓶頸問題。通常，需要高度的過飽和驅(qū)動力以引發(fā)晶體成核。在各種結(jié)晶體系中，已知向飽和溶液中添加晶種用來引發(fā)結(jié)晶，并且在飽和和非飽和體系中加入晶種均可用來提供晶體增生的位點(diǎn)并調(diào)節(jié)晶體生長。例如，如果要從反應(yīng)溶液中將產(chǎn)物結(jié)晶，通?？梢詫⒃撊芤豪鋮s或調(diào)節(jié)其pH值以產(chǎn)生過飽和，因此，產(chǎn)生用于結(jié)晶的驅(qū)動力。在各種已知的體系中，可以在產(chǎn)生過飽和的調(diào)整之前或之后添加晶種。參見，例如，發(fā)明人為Liaw的美國專利號5，047，088。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到可以將晶種添加到非過飽和溶液中以提供用于材料結(jié)晶的位點(diǎn)。為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的是在產(chǎn)物生成反應(yīng)完成之后，可以將晶種添加到該非過飽和產(chǎn)物溶液中，接著，例如，調(diào)整pH值或在預(yù)定速率下冷卻以產(chǎn)生并保持足夠的過飽和水平，從而產(chǎn)生用于產(chǎn)物結(jié)晶的驅(qū)動力。在那些方法中，例如通過調(diào)整pH值或冷卻降低溶解度來引起過飽和，而不是由通過化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物生成動態(tài)地引起。通常參見發(fā)明人Liaw的美國專利號5，047，088?，F(xiàn)有技術(shù)沒有描述其中產(chǎn)物生成和結(jié)晶同時發(fā)生的晶種動態(tài)體系。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識到在沒有晶種的情況下高度過飽和的迅速引發(fā)可能造成瞬間的、不受控制的成核和結(jié)晶，該結(jié)晶具有有限的成核后晶體生長。這種晶體通常較小且包含較多雜質(zhì)。通常，通過瞬時降低溶解度，例如通過調(diào)整pH值至溶質(zhì)等電點(diǎn)，添加其中該溶質(zhì)顯示低溶解度的溶劑或通過"快速結(jié)晶"迅速降低溫度實(shí)現(xiàn)高度過飽和的產(chǎn)生。關(guān)于控制其中產(chǎn)物生成和從溶液中的結(jié)晶同時發(fā)生的動態(tài)過程中的顆粒尺寸和顆粒尺寸分布，現(xiàn)有技術(shù)沒有提供什么教導(dǎo)。在這種體系中，過飽和由反應(yīng)引發(fā)，而不是通過例如經(jīng)由pH值調(diào)整或溫度變化降低溶解度引發(fā)。同樣，現(xiàn)有技術(shù)對于控制這種動態(tài)體系中的晶體生長速率，也沒有提供什么指導(dǎo)。發(fā)明人為Thunberg的美國專利號5，011，988和5，338，530描述了將亞氨基三乙酸(N(CH2COOH)3或"NTA，，)從包含大約2.9。/。NTA、6.3%IDA和22.6%Na2S04的母液溶液中結(jié)晶。將該母液pH值調(diào)節(jié)到大約2.1的NTA等電點(diǎn)，接著加入NTA晶種以引發(fā)結(jié)晶。值得注意的是，NTA的起始濃度低；因此，不會獲得高度的過飽和。雖然本領(lǐng)域中已知的PMIDA方法具有顯著的應(yīng)用性，但是仍需要可以進(jìn)一步降低產(chǎn)物成本、提高產(chǎn)物純度和生產(chǎn)量并且降低環(huán)境影響的改進(jìn)。通過發(fā)展高生產(chǎn)量方法可以獲得與現(xiàn)有技術(shù)相比顯著的進(jìn)步，其中控制PMIDA結(jié)晶以產(chǎn)生產(chǎn)物，該產(chǎn)物的特征在于晶體具有低程度的雜質(zhì)包含量并且具有大而均勻的并且多孔的晶體形態(tài)。此外，該晶體應(yīng)該能夠在固液分離設(shè)備中形成均勻的、基本上多孔的床，并且顯示高的除水速率，從而使通過洗滌除去雜質(zhì)的有效性和材料生產(chǎn)量最大化。如果可以以受控方式通過例如從溶液中墜落或快速結(jié)晶從而避免需要延長的速率受控結(jié)晶冷卻周期來迅速地制備該晶體，則將是進(jìn)一步的進(jìn)步。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸并使其結(jié)晶的改進(jìn)的方法。還提供具有改進(jìn)的滲透性和過濾速率的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床。本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及從包含N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的反應(yīng)溶液中將N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸結(jié)晶的方法。該方法包括將N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種添加到該反應(yīng)溶液中，并形成包含結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床。另一個實(shí)施方案涉及制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸并使其結(jié)晶的方法。該方法包括將亞氨基二乙酸的堿金屬鹽、強(qiáng)無機(jī)酸、亞磷酸源和甲醛源結(jié)合以形成包含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的反應(yīng)溶液。將N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸晶種添加到該反應(yīng)溶液中，通過使該反應(yīng)溶液的組分反應(yīng)以提高N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的濃度來引發(fā)該反應(yīng)溶液中的飽和度，該飽和度足以引發(fā)N-(膦酰曱基)亞M二乙酸在該晶種上的結(jié)晶。另一個實(shí)施方案涉及在攪拌下制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸并使其結(jié)晶的方法。該方法包括將包括亞氨基二乙酸的堿金屬鹽、強(qiáng)無機(jī)酸、亞礴酸源和甲醛源的反應(yīng)組分結(jié)合以形成反應(yīng)溶液。攪拌該反應(yīng)溶液的組分并使其反應(yīng)以產(chǎn)生N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸并形成包含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體的床。選擇該攪拌速率以提供滲透率為至少大約lxl0力cm2的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床，該滲透率比通過除更高的攪拌速率之外其它相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體的床要兩。用于制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸并使其結(jié)晶的方法的另一個實(shí)施方案包括將亞氨基二乙酸的堿金屬鹽、強(qiáng)無機(jī)酸、亞磷酸源和甲醛源結(jié)合以形成包含N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的膦酰甲基化反應(yīng)溶液。根據(jù)添加程序?qū)⒓兹┰刺砑拥皆撿Ⅴ趸磻?yīng)溶液中，該添加程序包括(i)添加該甲醛源的第一部分；(ii)中斷該甲醛源的添加；和(iii)添加該甲醛源的第二部份。該添加程序引起N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸在該反應(yīng)溶液中的過飽和以及該N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的結(jié)晶。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體、水和氯化鈉的床。該床具有至少大約lxlO力cii^的滲透率和至少大約5mL.cm/分的修正過濾速率。本發(fā)明總的來說進(jìn)一步涉及用于制備產(chǎn)物和使其結(jié)晶的方法。該方法化合物反應(yīng)以形成該產(chǎn)物。將該產(chǎn)物的晶種添加到該反應(yīng)溶液中，通過包括使該產(chǎn)物前體化合物反應(yīng)以提高該反應(yīng)溶液中該產(chǎn)物的濃度的化學(xué)反應(yīng)來引發(fā)該反應(yīng)溶液的飽和度，該飽和度足以引起該產(chǎn)物在晶種上的結(jié)晶。圖1示意性地說明用于制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸("PMIDA")的現(xiàn)有技術(shù)方法以及實(shí)踐本發(fā)明的晶種引入點(diǎn)。圖2是表示PMIDA飽和濃度和超溶解度飽和濃度與溫度之間的關(guān)系的曲線圖。從該圖表中可以看出飽和曲線和超溶解度曲線形成三個區(qū)其中該P(yáng)MIDA濃度為不飽和的欠飽和區(qū)；其中該P(yáng)MIDA濃度為過飽和的亞穩(wěn)定區(qū)；和其中該P(yáng)MIDA濃度超過該過飽和濃度的不穩(wěn)定區(qū)。圖3描述了主要和次要PMIDA晶體雜質(zhì)引入或包含機(jī)理。圖4是表示PM1DA晶體雜質(zhì)濃度和晶體濕濾餅過濾速率之間的關(guān)系的曲線圖。圖5是表示PMIDA晶體滲透率和晶體濕濾餅過濾速率之間的關(guān)系的曲線圖。優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)描述在通過將甲醛添加到包含亞磷酸的含水體系中的IDA的強(qiáng)酸鹽中來制備PMIDA時，在已添加化學(xué)計量的甲醛之前，達(dá)到PMIDA的臨界過飽和濃度，其中加入該化學(xué)計量的甲醛時，突然的、激烈的和幾乎瞬間的成核和結(jié)晶現(xiàn)象使得PMIDA作為晶體以總體上不受控制的方式從溶液中墜落，該晶體可以描述為具有細(xì)小顆粒尺寸并且包含大量的母液和雜質(zhì)。另外，在某些情況下，該晶體可能在固/液分離設(shè)備中形成難以除水和洗滌的緊密堆積的床。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以通過在達(dá)到PMIDA的臨界過飽和濃度的時間之前向該P(yáng)M反應(yīng)混合物添加晶種來控制PMIDA晶體尺寸和分布、結(jié)構(gòu)和包含的雜質(zhì)的量。已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過在該P(yáng)MIDA生成反應(yīng)程序的進(jìn)行過程中的某些時候選擇性地添加晶種來分別控制晶體尺寸和晶體純度。本發(fā)明尤其適用于將循環(huán)時間、PMIDA純度和PMIDA產(chǎn)率要求最佳化以使加工設(shè)備利用率最大化，使PMIDA產(chǎn)品成本和相關(guān)的環(huán)境負(fù)擔(dān)最小化。特別地，現(xiàn)在公開了在低至中等的過飽和度下加入晶種能夠?qū)崿F(xiàn)受控的PMIDA晶體生長，并且產(chǎn)生包含較少雜質(zhì)的晶體。此外，本發(fā)明晶體的顆粒尺寸分布的分析顯示與本領(lǐng)域中已知的晶體尺寸分布相比圍繞該平均顆粒尺寸的總體上更窄的顆粒尺寸分布。與本領(lǐng)域中描述的晶體相比，該結(jié)果是小晶體或細(xì)粒與該平均顆粒尺寸的降低的比率。本發(fā)明PMIDA晶體在固/液分離設(shè)備中形成床，與本領(lǐng)域中已知的相比，該床顯示改進(jìn)的孔隙度、除水和洗滌性能。進(jìn)一步公開了在中等至高度過飽和下添加晶種產(chǎn)生具有低水平雜質(zhì)含量并且具有細(xì)粒與平均顆粒尺寸的更小比率的PMIDA晶體，獲得與本領(lǐng)域中描述的PMIDA晶體相比顯著改進(jìn)的孔隙度、除水和洗滌性能。PMIDA制備現(xiàn)有技術(shù)描述了許多用于制備PMIDA的方法。參見例如發(fā)明人為Gentilcore的美國專利號4，724，103和美國4,775,498，發(fā)明人為Baysdon等人的美國專利號5,688,994，發(fā)明人為Smith的美國號5,986,128和發(fā)明人為Stern等人的美國專利6,130，351，所有文獻(xiàn)在此S1入作為參考。上面大體上描述的美國專利號4，724,103教導(dǎo)了根據(jù)以下總反應(yīng)制備PMIDA的三步驟方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在第一步驟中，根據(jù)以下總方程式，在水解器中的水介質(zhì)中使IDA的堿金屬鹽、強(qiáng)無機(jī)酸和亞磷酸源反應(yīng)以形成包含IDA的強(qiáng)無機(jī)酸鹽和亞磷酸的混合物(堿金屬)2lDA+3當(dāng)量強(qiáng)酸+亞磷酸源—IDA.強(qiáng)酸+2堿金屬.酸式鹽+亞磷酸IDA的二鈉鹽是優(yōu)選的。該強(qiáng)酸應(yīng)該具有小于亞磷酸的pKa。適合的強(qiáng)酸包括，例如，硫酸、氫溴酸、氬碘酸和鹽酸。鹽酸是優(yōu)選的。亞磷酸可以添加或可以通過PCl3在水溶液中水解成亞磷酸和鹽酸就地產(chǎn)生。優(yōu)選地，該亞磷酸源是三氯化磷，該強(qiáng)酸是主要或僅是就地產(chǎn)生的鹽酸，該IDA為二鈉鹽(DS1DA)的形式。在這類實(shí)施方案中，根據(jù)以下反應(yīng)方程式，將PCl3水解成亞磷酸(H3P03)和HCl，同時將Na2lDA中和成亞氨基二乙酸鹽酸鹽(IDA'HCl)和NaCl:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(J)在這些實(shí)施方案中，在Na2lDA溶液中將三氯化磷水解成磷酸。由三氯化磷的水解產(chǎn)生的HCl將Na2lDA酸化以提供該鹽酸鹽和NaCl。因?yàn)樵摲磻?yīng)優(yōu)選在100。C以上的溫度下進(jìn)行，水蒸氣和HC1的一部分可以從該反應(yīng)混合物中放出并在水解反應(yīng)器冷凝器中回收。任選地，可以將從該反應(yīng)中放出的HC1的一部分再循環(huán)到后續(xù)批料中。該IDA鹽酸鹽和NaCl都基本上不可溶并且在被HC1飽和的水溶液中形成漿料。為了^f吏產(chǎn)率和生產(chǎn)量最大化，優(yōu)選將DSIDA作為38-44wt。/。水溶液加入。小于大約38。/。的DSIDA濃度可能負(fù)面地影響生產(chǎn)量，而超過大約44%的濃度可能引起與所得可能稠而粘的漿料有關(guān)的材料處理和加工問題。0.8-1.4的PCl3與Na2lDA的摩爾比是優(yōu)選的，其中1.0-1.2的比率是進(jìn)一步優(yōu)選的。該反應(yīng)優(yōu)選在通常為大約100。C-大約120。C的回流溫度下進(jìn)行。在第二個步驟中，將包含亞氨基二乙酸的強(qiáng)酸鹽、氯化鈉、鹽酸和亞磷酸的水解產(chǎn)物漿料從水解器轉(zhuǎn)移至膦酰甲基化(PM)反應(yīng)器中。在該P(yáng)M反應(yīng)器中，將該漿料與甲醛源結(jié)合以產(chǎn)生包含PMIDA的PM反應(yīng)混合物。適合的曱醛源包括福爾馬林、低聚曱醛和曱醛，其中30-50%的福爾馬林是優(yōu)選的。該甲醛和亞磷酸與和該IDA.HC1平衡的IDA游離堿反應(yīng)，從而該產(chǎn)物PMIDA作為HC1鹽溶于該反應(yīng)溶液中。在添加時間內(nèi)將該甲醛源計量加入該膦酰甲基化反應(yīng)，從而保持IDA摩爾過量直到反應(yīng)結(jié)束。這樣，甲醛迅速被消耗，從而保持它為限制性反應(yīng)試劑。在已加入大約60%以上的甲醛后達(dá)到大約20wt%-大約30wt%的PMIDA過飽和臨界點(diǎn)，獲得幾乎瞬間的PMIDA成核和結(jié)晶。其后添加其余的CH20進(jìn)料，所產(chǎn)生的PMIDA隨著反應(yīng)的進(jìn)行連續(xù)地結(jié)晶到所形成的晶體上。隨著逐漸地添加甲醛和PMIDA.HC1累積，IDA.HC1逐漸被耗盡，同時IDA'HC1在該反應(yīng)介質(zhì)中的溶解度提高。通常，殘余的IDA'HC1在PMIDA結(jié)晶發(fā)生之前變得完全溶解。根據(jù)一種方法替代方案，將全部DSIDA進(jìn)料添加到水解器中，將形成的包含NaCl和亞磷酸的IDA'HCl漿料轉(zhuǎn)移至PM反應(yīng)器中。然后將甲醛計量加入該P(yáng)M反應(yīng)器以將該IDA'HC1膦酰甲基化。優(yōu)選摩爾過量的亞磷酸和甲醛以確保IDA向PMIDA的基本上完全的轉(zhuǎn)化，其中大約1.10-大約1,25的CH:jO與IDA的摩爾比是尤其優(yōu)選的。大約30-大約卯分鐘的甲酪添加時間程序是優(yōu)選的，其中大約60分鐘是更加優(yōu)選的。優(yōu)選地，該P(yáng)M反應(yīng)在通常大約105。C-大約145。C范圍內(nèi)的回流溫度下和在大約Opsig(1.03kg/cm^色對壓力)-大約35psig(3.16kg/cm^色對壓力)的壓力下進(jìn)行。更加優(yōu)選地，操作溫度和壓力在大約115。C-140。C和在大約15psig(2.08kg/cm^色對壓力)-大約25psig(2.7kg/cm2絕對壓力)的范圍內(nèi)。如在美國專利號4，775，498(以上大體描述的)和在本文的圖1中所描述，一種優(yōu)選的方法替代方案允許獨(dú)立于PCl3添加的無機(jī)酸(例如，HC1)的消耗減少或消除。在這一優(yōu)選的選擇中，將該DSIDA進(jìn)料在水解器和膦酰甲基化反應(yīng)器之間分配。只有水解器中釋放的那部分HC1在形成IDA.HC1鹽時在其中#1消耗。將其余的DSIDA添加到PM反應(yīng)器中并通過在膦酰甲基化反應(yīng)中消耗IDA.HC1所釋放的HC1和任何保留在溶液中的游離HC1就地轉(zhuǎn)變成該酸式鹽。這樣，使HC1的使用率最大化和最優(yōu)化。優(yōu)選將大約55%-大約80%,更優(yōu)選大約60。/。-大約75。/。的該DSIDA添加到該水解反應(yīng)中，將其余的DSIDA添加到PM反應(yīng)器中。用于膦酰甲基化反應(yīng)的優(yōu)選的操作溫度和壓力在大約115°C-140。C和在大約15psig(2.08kg/cm2絕對壓力)-大約25psig(2.7kg/cm2絕對壓力)的范圍內(nèi)。在這個實(shí)施方案中，在已加入大約70%以上的甲醛之后達(dá)到大約20wt%-大約30wt%的PMIDA過飽和臨界點(diǎn)，獲得幾乎瞬間的PMIDA成核和結(jié)晶。在PM反應(yīng)中，優(yōu)選將甲醛計量加入該反應(yīng)溶液，從而保持其為限制性反應(yīng)試劑并且因此控制產(chǎn)生PMIDA的速率。優(yōu)選在大約20分鐘-大約180分鐘，大約30分鐘-大約120分鐘，或甚至大約45分鐘-大約90分鐘的時間內(nèi)加入曱醛。受控的添加使得能夠保持基本上均勻的混合物，從而防止高的局部CH20濃度，那將會引起高PMIDA濃度的"熱點(diǎn)(hotspots)"、過早的成核并促進(jìn)不希望的副反應(yīng)。通過控制反應(yīng)速度，可以在成核和結(jié)晶發(fā)生之前，緩慢地將該反應(yīng)溶液中的PMIDA濃度提高至超溶解度的點(diǎn)。這是所希望的，因?yàn)椋?，過早結(jié)晶可將未反應(yīng)的IDA作為雜質(zhì)夾雜并且導(dǎo)致各批料之間所形成的晶體形態(tài)不利地顯著變化。該水解和膦酰甲基化步驟的總反應(yīng)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在該P(yáng)MIDA方法的第三個步驟中，添加堿以將包含PMIDA的PM反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至大約為該P(yáng)MIDA等電pH點(diǎn)的pH值。該pH值是最d、PMIDA溶解度的點(diǎn)。然后將調(diào)節(jié)后的PM反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器中(參見圖1)，然后在那里在大約0.5小時-大約10小時的時間內(nèi)將其冷卻至大約50。C-大約20°C。添加水以溶解NaCl，然后作為濕濾餅收集PMIDA晶體并使用本領(lǐng)域中已知的固/液分離設(shè)備如過濾器和離心才幾進(jìn)行除水。用水洗滌該濕濾餅，或以使用弱處理液體和/或水的逆流方案降低雜質(zhì)的含量。然后將洗滌酸產(chǎn)物(即，草甘膦或草甘膦的鹽)?？梢詫⑼ㄟ^PMIDA的液相氧化裂解制備的N-(膦酰甲基)甘氨酸轉(zhuǎn)化成草甘膦的鹽，如堿金屬鹽(例如，鈉或鉀)、鏈烷醇胺鹽(例如，異丙胺)、烷基胺鹽(例如，二曱胺)或烷基锍鹽(例如，三曱基锍)。將草甘膦或其鹽轉(zhuǎn)移至有軌車或船用集裝箱用于散裝裝運(yùn)，或通過本領(lǐng)域中已知的方法如噴霧干燥器或流化床干燥器進(jìn)行干燥。在該膦酰甲基化反應(yīng)器中發(fā)生大約80%-大約卯％的PMIDA結(jié)晶，將其余大約10%-大約20%的PMIDA從該結(jié)晶器中的溶液中除去。雖然由現(xiàn)有技術(shù)方法獲得PMIDA的高產(chǎn)率，但是在水解和PM反應(yīng)步驟過程中均由反應(yīng)副產(chǎn)物和原材料污染物形成雜質(zhì)。那些雜質(zhì)包括，例如，NaCl、N-甲基IDA、IDA、N，N-雙(膦酰甲基)甘氨酸("增甘膦")、甘氨酸、未反應(yīng)的曱醛和N-甲基-N-(膦酰甲基)甘氨酸("NMG")。甘氨酸和肌氨酸是可存在于DSIDA中的兩種問題原材料污染物。由于根據(jù)以下反應(yīng)的甘氨酸的膦酰甲基化，在該P(yáng)M反應(yīng)步驟中可以產(chǎn)生定量的增甘膦<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>NMG可以在該P(yáng)M反應(yīng)步驟中由甘氨酸或通過根據(jù)以下反應(yīng)的肌氨酸的膦酰甲基化產(chǎn)生<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>增甘膦和NMG還可以由反應(yīng)程序中的PMIDA的降解產(chǎn)生，在該反應(yīng)程序中乙脧基團(tuán)從PMIDA中裂解形成草甘膦，然后草甘膦可以通過膦酰曱基化轉(zhuǎn)變成增甘膦或通過甲基化轉(zhuǎn)變成NMG。基于迄今為止的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，降解。然而，在超過大約115-120。C的溫度下(其中PMIDA濃度為過飽和的)并且高溫暴露的時間超過大約30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、IO分鐘或甚至5分鐘由PMIDA形成增甘膦可能是成問題的。PMIDA結(jié)晶PMIDA晶體生成和生長可以通常表征為兩步驟方法。在第一個步驟中，在稱作"成核"的階段中在過飽和PMIDA溶液中形成固相晶核。在第二個步驟中，隨著另外的PMIDA從液體過飽和相移動至固體結(jié)晶相，通過增生發(fā)生晶體生長。隨著結(jié)晶的進(jìn)行，過飽和度降低，或"緩和"。當(dāng)該P(yáng)MIDA溶液達(dá)到飽和點(diǎn)時，結(jié)晶基本上停止。成核通?？梢远x為由過飽和溶液形成新的晶體的方法。晶體通常源自微晶核，晶體由該晶核生長。在沒有晶體的溶液中，對于將用所得晶體生長緩和的過飽和，必須首先進(jìn)行成核。由不包含PMIDA晶體的過飽和反應(yīng)溶液形成^i:晶核可以稱為初次成核，其具有兩種類型均相初次成核和多相初次成核。二次成核是指由包含PMIDA晶體的過飽和反應(yīng)溶液生成PMIDA晶核。一般而言，均相成核定義為在沒有外來晶種粒子的情況下由過飽和相形成新的相(即，來自溶液的固體晶體)。相反，多相成核源于一些外來不可溶物質(zhì)的存在。雜質(zhì)如灰塵，惰性物質(zhì)如助濾劑，殘余的催化劑和外來機(jī)體如細(xì)菌等可以作為用于晶體生長的成核點(diǎn)(即，雜核)。此外，加工設(shè)備中的表面缺陷(例如，器壁和葉輪表面)可以作為多相成核點(diǎn)。已經(jīng)在理論上對固體顆粒從液體的均相成核進(jìn)行了研究，并且公開的參考文獻(xiàn)很容易獲得。參見，例如，J.W.Mullin,"Crystallization，，第3版(1992)，Butterworth-Heinemann。根據(jù)一種理論，并且不限制于此，均相成核的引發(fā)取決于在碰撞過程中產(chǎn)生的小原子簇的形成。根據(jù)圖2，在欠飽和的且亞穩(wěn)定的濃度區(qū)中，所述蔟的溶解速率等于或超過該簇的形成和生長速率。因此，通常沒有達(dá)到臨界蔟濃度。在足夠高的濃度下(由不穩(wěn)定區(qū)表示)，該簇形成速率急速增加，并且其尺寸大于某一尺寸(稱作臨界尺寸)的簇生長成新的相。在PMIDA的情況下，這一過程在成核爆發(fā)中非常迅速地發(fā)生，使得顆粒在結(jié)晶現(xiàn)象中從溶液中墜落。那個過程在如下的圖2中示出。當(dāng)該P(yáng)MIDA反應(yīng)在溫度T2下進(jìn)行時，溶液中的PMIDA濃度最初低于該飽和點(diǎn)，如由該欠飽和區(qū)表示的那樣(溫度T2下的濃度小于在T2下的c*)，其中成核是不可能的。隨著反應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行，該P(yáng)MIDA濃度變得過飽和，如由該亞穩(wěn)定區(qū)表示的那樣(溫度T2下該濃度在一和C2之間)，其中成核是不大可能的。最后，持續(xù)的PMIDA生成使得該P(yáng)MIDA濃度超過超溶解度的點(diǎn)，如由在C點(diǎn)的該不穩(wěn)定區(qū)表示的那樣(在溫度T2下濃度為C2),其中成核是可能的。自發(fā)成核和結(jié)晶使得該P(yáng)MIDA溶液濃度緩和至剛好在點(diǎn)A以上(在T2下濃度為c*)，其中該自發(fā)成核和結(jié)晶保持以用于該反應(yīng)的剩佘部分。因?yàn)榇罅烤Ш耸亲园l(fā)產(chǎn)生的，并且該P(yáng)MIDA反應(yīng)程序在自發(fā)成核時完成了至少大約50%，所以相信隨后的晶體生長是有限的并且隨后所產(chǎn)生的PMIDA的沉積在許多晶體上分配，從而產(chǎn)生大量細(xì)粒。PMIDA結(jié)晶是唯一的，因?yàn)楸M管當(dāng)該溶液過飽和時存在NaCl晶體，直到過飽和水平達(dá)到臨界點(diǎn)時才發(fā)生成核。認(rèn)為(不限于任何特別的理論)PMIDA成核可以由方程式l.l定義B°=h!VhWAcb(1.1)其中B。是每單位時間每單位體積的核的數(shù)量，kl取決于溫度和材料的性質(zhì)，MT是該漿料比重，A是攪拌度的量度，Ac是過飽和的量，j、l和b都是冪函數(shù)系數(shù)。通常，在低過飽和水平下的成核在大多數(shù)情形下較慢，所以可以認(rèn)為其是有些無意義的。隨著過飽和增加，成核速率提高，在該亞穩(wěn)定區(qū)和不穩(wěn)定區(qū)之間的邊界處變得更顯著。該區(qū)之間的邊界可能難以表征并且取決于變量如過飽和產(chǎn)生速率的測量精度、溫度、溫度波動、PMIDA濃度、雜質(zhì)濃度等。在該不穩(wěn)定區(qū)中，成核通常是可能的。在成核過程中，初始晶體表面積較小，使得過飽和水平可以在該不穩(wěn)定區(qū)中保持一段顯著的時間。一旦存在足夠的晶核，就會發(fā)生晶體生長。PMIDA晶體生長速率可以在動力學(xué)上表征為濃度驅(qū)動力的函數(shù)存在于溶液中的濃度比在飽和平衡下在相同的溫度下將存在的濃度。該平衡濃度通常是在該溫度下的最大溶解度。濃度驅(qū)動力還可以稱作過飽和度，過飽和水平是用于結(jié)晶的濃度推動力的量度。過飽和通常表示為濃度差，Ac=C-c*，其中一是在給定溫度下的平衡飽和度，c是溶液濃度，(:*是溫度和反應(yīng)程度兩者的函數(shù)。根據(jù)圖2，如果該溶液濃度是d(點(diǎn)E)，并且該平衡飽和度是c^(點(diǎn)A),則該過飽和度(Ac)將是cl和(^之間的差。過飽和的水平越高，則用于結(jié)晶的驅(qū)動力越大。過飽和度或濃度驅(qū)動力可以用多種方式表達(dá)。一種尤其有用的表達(dá)，sigma(o)，是絕對或相對過飽和的等溫測量值。Sigma可以定義為該溶液濃度和飽和濃度之間的差除以在規(guī)定溫度下的飽和濃度。根據(jù)圖2，sigmamax可以定義為臨界過飽和濃度和飽和濃度之間的差除以在該溫度下的飽和濃度，或sigma鵬產(chǎn)(C2-c"/c氣由此得出sigmamin等于O，因?yàn)樵谠擖c(diǎn)該溶液濃度和飽和濃度相同(<Jmin=(c*-c*)/c*)。認(rèn)為(不限于任何特別的理論)，晶體生長可以根據(jù)方程式1.2進(jìn)行i.G=dl/dt=k2(Ac)g(1.2)其中G是每單位時間單位長度的生長率，k2取決于溫度和材料，Ac是過飽和的量，g是材料相關(guān)的常數(shù)，其通常為大約l-大約2。根據(jù)阿累尼烏斯方程式^=入*6乂？(-￡(;/101)，術(shù)語k2隨溫度變化，其中A是常數(shù)，Eg是活化能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)k2尤其隨著表面積、雜質(zhì)和溫度而變化。例如，對于在大約50。C下的PMIDA結(jié)晶，已經(jīng)估計在基本上純的PMIDA液體和工藝母液中的]\110入的1^2值分別為1.5111"-1和0.6111-1。此外，在工藝母液中在30。C下的k2估計為0.34hr"。因此，在高Ac值和在高溫下(Th)添加晶種獲得迅速的初始生長率，接著濃度降低至較低的Ac值，從而提供較慢的二次生長率。晶體生長可以用機(jī)械學(xué)進(jìn)行描述。在一種稱作擴(kuò)散理論的關(guān)于小晶體形成機(jī)理的理論中，并且不限于任何特別的理論，認(rèn)為在現(xiàn)有技術(shù)方法中大量細(xì)粒生成是因?yàn)檠杆俚某珊水a(chǎn)生大量晶核，并且在迅速的初始結(jié)晶后保留在溶液中的PMIDA的濃度顯示低的過飽和度，從而使得幾乎沒有另外的晶體生長。在該擴(kuò)散理論中，迅速的成核可以使晶體形成動力學(xué)(速率)超過擴(kuò)散動力學(xué)。根據(jù)這一理論，晶體被位于該晶體和該母液之間的邊界層包圍。當(dāng)晶體形成動力學(xué)不大于擴(kuò)散動力學(xué)時，結(jié)晶速率受材料可以經(jīng)由該邊界層擴(kuò)散至該晶體表面的速率的控制。在這種情況下，該成核速度和晶體生長速率(1)基本上平衡或(2)生長相對于成核占優(yōu)勢，從而限制晶核的數(shù)量，因此限制細(xì)粒的比例。最終的晶體的數(shù)量由晶核的數(shù)量確定和限制，從而獲得具有較大尺寸的晶體。當(dāng)該形成動力學(xué)超過擴(kuò)散動力學(xué)時，如在自發(fā)成核的情況下，晶體生長可以從擴(kuò)散控制轉(zhuǎn)移至表面反應(yīng)控制，但M本的晶核形成機(jī)理保持不變。結(jié)果是成核相對于生長占優(yōu)勢，因此成核速率繼續(xù)提高，同時生長速率穩(wěn)定。那些效果可能使晶核的相對數(shù)量提高，導(dǎo)致大量具有降低的平均尺寸的最終晶體，結(jié)果表現(xiàn)為較大比例的細(xì)粒。該小顆粒可能導(dǎo)致形成特征在于低的孔隙度和不滲透性的PMIDA濕濾餅床，從而導(dǎo)致低效率的固液分離。已經(jīng)確定晶體床孔隙度可受包括晶體尺寸和晶體尺寸分布的形態(tài)因素、晶體厚度和有M面積的結(jié)合的影響。晶體床孔隙度以數(shù)種方式影響PMIDA純化處理效率。例如，低孔隙度導(dǎo)致效率低的除水，充滿過多雜質(zhì)的母液留在該晶體床中；延長的脫水時間和/或濕晶體結(jié)果。此外，晶體洗滌效率降低，因?yàn)榫w床的洗滌水滲透受到抑制，從而降低了可以從該床中提取的氯化物和其它雜質(zhì)的量。結(jié)果是可能需要過量的洗滌水以獲得所需的晶體純度。使基于晶體形態(tài)的PMIDA處理問題惡化的是增加的雜質(zhì)含量。在一般模式下，認(rèn)為，由于PMIDA和雜質(zhì)如增甘膦和氯化物的共結(jié)晶，在PMIDA晶體的芯部存在一定含量的雜質(zhì)。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明在反復(fù)洗滌晶體后，晶體的雜質(zhì)含量達(dá)到反映該芯部的雜質(zhì)含量的穩(wěn)態(tài)水平。隨著晶體的生長，形成了雜質(zhì)梯度，因?yàn)樵撾s質(zhì)不能以有效速率從正在形成的晶體中擴(kuò)散出去。該擴(kuò)散速率是與雜質(zhì)相關(guān)的，因此每種雜質(zhì)可能具有獨(dú)特的梯度。因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)PMIDA晶體是通過從提高的過飽和水平下的溶液中墜落而形成的，所以該晶體的形成非常迅速?；谄駷橹沟膶?shí)驗(yàn)證據(jù)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與類似的較慢的、受控的結(jié)晶相比，迅速的PMIDA結(jié)晶可能使所形成的晶體包含更高的雜質(zhì)含量。如上所述，可能包含在所形成的晶體中的雜質(zhì)包括，例如，NaCl、N-甲基IDA、IDA、N，N-雙(膦酰甲基)甘氨酸("增甘膦")、甘氨酸、未反應(yīng)的甲醛和N-甲基-N-(膦酰曱基)甘氨酸("NMG")。基于實(shí)!Hi據(jù)，在增甘膦的情況下，計算未加晶種的PM反應(yīng)和在低cr(早加入)、中間o(中間加入)和高(y(晚加入)下加入晶種的PM反應(yīng)中的濕濾餅增甘膦濃度與母液增甘膦濃度的比率，發(fā)現(xiàn)分別為1.88:1、1.45:1、1.59:1和1.64:1。因此，添加晶種降低了分配給該濕濾餅的增甘膦的量。成核和生長速率不僅對于形成的PMIDA晶體形態(tài)是重要的，而且對于所制備的固體PMIDA中引入的雜質(zhì)也是重要的。認(rèn)為(不限于任何特定的理論)，有效的雜質(zhì)分配系數(shù)，Keff，可以由方程式1.3定義Keff=K*exp(3G/D)(1.3)其中G是晶體生長速率，D是溶液中雜質(zhì)的分子擴(kuò)散系數(shù)，5是與擴(kuò)散邊界層厚度相關(guān)的參數(shù)。K^是平衡分配系數(shù)，其是固體中的雜質(zhì)濃度除以溶質(zhì)中的雜質(zhì)濃度。一般地說，雜質(zhì)的引入隨更高的晶體生長而增加，因?yàn)榫w結(jié)構(gòu)需要一定量的時間以穩(wěn)定它們的平衡位置，從而避免引起結(jié)構(gòu)中的缺陷。這些可稱為孔隙的缺陷可以提供用于包含雜質(zhì)的位點(diǎn)。由于該孔隙，該有效的雜質(zhì)系數(shù)，Keff,高于該平衡分配系數(shù)。從濃度角度來看，存在于PMIDA中的主要雜質(zhì)是呈NaCl形式的氯化物。按照例如如下所述的主要或次要雜質(zhì)包含機(jī)理，迅速的、不受控制的晶體生長可能增加PMIDA晶體中包含的氯化物含量。母液氯化物含量通常為大約14wt。/。-大約15wt。/0,而未洗滌的PMIDA濕濾餅中的氯化物含量通常為大約lwt。/。-大約4wt。/。。最終PMIDA中的氯化物含量優(yōu)選為小于或等于大約1000ppm(即，大約0.1%)。因此，必須以大于大約卯。/o的效率純化該P(yáng)MIDA晶體以滿足最終的產(chǎn)物純度要求。在一種關(guān)于雜質(zhì)包含的機(jī)理的理論中(不限于任何特定的理論)，在如圖3中描述的稱作主要包含的機(jī)理中，正在生長的PMIDA晶體被邊界層(3)包圍，該邊界層(3)與晶體外部表面和該P(yáng)MIDA本體溶液兩者直接接觸。在PMIDA晶體上的生長是兩步過程，其中在第一個步驟中溶質(zhì)分子必須從溶液本體中經(jīng)由該邊界層擴(kuò)散至該晶體表面。在第二個步驟中，一旦該溶質(zhì)分子到達(dá)該晶體表面，它必須使其自身取向進(jìn)入該晶格。該邊界層是動態(tài)區(qū)域，其中隨著結(jié)晶的進(jìn)行，PMIDA從該邊界層擴(kuò)散并結(jié)晶到該晶體表面上，導(dǎo)致與圍繞的溶液本體相比該邊界層中提高的雜質(zhì)與PMIDA的比率。用PMIDA補(bǔ)給該邊界層取決于從該本體溶液進(jìn)入該邊界層的擴(kuò)散。即使PMIDA的擴(kuò)散等于結(jié)晶速率，雜質(zhì)/PMIDA的比率也會逐漸提高，直到該邊界層的雜質(zhì)含量等于該本體溶液的雜質(zhì)含量。即使在該邊界層中的恒定雜質(zhì)濃度下，如果該晶體形成動力學(xué)(速率)比雜質(zhì)擴(kuò)散的速率快，則與溶液的本體相比，在該邊界層中雜質(zhì)與PMIDA的比率可繼續(xù)提高并且正在形成的晶體因此可以在固結(jié)的PMIDA中俘獲，或包含，越來越高的雜質(zhì)含量，導(dǎo)致較不純的晶體，特別是在其外緣。試驗(yàn)似乎支持該雜質(zhì)擴(kuò)散機(jī)理，因?yàn)橐呀?jīng)確定晶體濕濾餅中的雜質(zhì)含量通常比本體母液高得多，這表明雜質(zhì)的包含不僅僅是母液的保留，并且PMIDA和雜質(zhì)擴(kuò)散的相對速率也受結(jié)晶速率的影響。在稱作次要包含的機(jī)理中，快速晶體生長也可能俘獲雜質(zhì)。快速晶體生長可導(dǎo)致不均勻的生長速率和賦予機(jī)械不穩(wěn)定性的最終形成的層厚度。如通過圖3中點(diǎn)2所述，不身見則的、開裂的晶體可形成有空腔，該空腔通過使得液體在該晶體中匯聚提高了包含可能性。另外，不均勻的生長可使數(shù)個晶體層同時形成。在那種情況下，可能在層界面處形成間隙(圖3點(diǎn)1處)，該間隙然后可能^皮重疊層覆蓋，從而俘獲一袋液體(圖3點(diǎn)4處)。試驗(yàn)似乎支持PMIDA雜質(zhì)污染的主要和次要包含理論。具有相對較高雜質(zhì)濃度的PMIDA濕濾餅的反復(fù)洗滌將雜質(zhì)濃度降低了僅大約三分之一。這表明，雖然一些量的雜質(zhì)位于或接近該晶體表面，但是大多數(shù)雜質(zhì)被俘獲在晶格內(nèi)，需要溶解PMIDA以除去它們。基于迄今為止的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，認(rèn)為，當(dāng)結(jié)晶相對較慢并且攪拌有效時，分配給該P(yáng)MIDA濕濾餅的雜質(zhì)的程度降低。在大約rc/分的冷卻速率下在未加晶種的體系中進(jìn)行的基準(zhǔn)或?qū)Ρ葘?shí)驗(yàn)表明，分配給該濕濾餅的增甘膦和NMG分別為大約34。/。和大約25。/。。與在大約l。C/分的冷卻速率下在未加晶種的體系中進(jìn)行的基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)相比，在其中以大約o.rc-rc/分的速率進(jìn)行冷卻的受控冷卻實(shí)驗(yàn)中，分配給該濕濾餅的增甘膦和NMG分別降低至大約11%和大約6%。因此，通過控制該P(yáng)M反應(yīng)混合物的冷卻速率，可以降低分配給該P(yáng)MIDA濕濾餅的雜質(zhì)。此外，認(rèn)為雜質(zhì)引入和PM反應(yīng)混合物攪拌速率是逆相關(guān)的。根據(jù)一種理論，并且不限于任何特定的理論，提高的如，在兩組實(shí)驗(yàn)中，除了攪拌速率，實(shí)驗(yàn)組之間的所有變量保持恒定。將攪拌速率從250rpm提高至500rpm導(dǎo)致該濕濾餅中增甘膦和NMG的濃度降低，其中分配給該濕濾餅的增甘膦降低大約40。/。(基于wt。/。)，濕濾餅NMG濃度降低大約20。/。(基于wt。/。)?；谄駷橹沟膶?shí)！Hi據(jù)，還認(rèn)為PMIDA濕濾餅中的雜質(zhì)不主要是由于溶解度限制而產(chǎn)生的。已經(jīng)確定，增甘膦和NMG比PMIDA更可溶于PMIDA母液。例如，發(fā)現(xiàn)增甘膦和NMG在室溫下(大約25'C)在具有相對較高雜質(zhì)含量的PMIDA母液中的溶解度極限分別為大約3.9wt%和大約3.6wt%。那些溶解度極限高于在現(xiàn)有技術(shù)方法中通常遇到的雜質(zhì)濃度，因此認(rèn)為分配給該P(yáng)MIDA濕濾餅的雜質(zhì)不太可能源于溶解度考慮，如從溶液沉淀到正在形成的PMIDA晶體上的雜質(zhì)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，PMIDA濕濾餅中NMG引入的機(jī)理更應(yīng)該是結(jié)晶速率而不是母液中NMG的濃度的函數(shù)。例如，在一組實(shí)驗(yàn)中，在PM反應(yīng)之前，以基于最終批料的重量大約0.10wt。/。和0.55wt。/o的比率將NMG摻入該P(yáng)M反應(yīng)器。發(fā)現(xiàn)該P(yáng)MIDA濕濾餅中的NMG所得含量分別為大約1100ppm和大約5200ppm。雖然該濕濾餅中的NMG濃度隨NMG摻入量的降低而降低，但是相關(guān)的NMG分配百分比保持在相對恒定的大約25。/。。因此，分配給該P(yáng)MIDA濕濾餅的NMG似乎基本上與濃度無關(guān)。類似地，增甘膦摻入實(shí)驗(yàn)表明，無論該增甘膦母液濃度是多少，分配百分比保持相當(dāng)?shù)匾恢隆?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>PMIDA溶解度極限在整個PM反應(yīng)期間變化，使得過飽和預(yù)計成為問題。使用水解器和PM反應(yīng)器之間60:40DSIDA的分配比例在105。C下進(jìn)行數(shù)個實(shí)驗(yàn)，以評價在添加晶種過程中和結(jié)晶現(xiàn)象初始階段的過飽和極限。改變PM,量使得僅使用典型進(jìn)料量的一部分，以才莫擬PM反應(yīng)步驟的各個階段。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，PMIDA溶解度降低。認(rèn)為(不限于任何特定的理論)，因?yàn)樵谠揚(yáng)M反應(yīng)過程中產(chǎn)生NaCl,消耗了HC1，所以PMIDA溶解度受到了抑制。表B給出在不同的福爾馬林添加量下該P(yáng)M反應(yīng)器母液中的PMIDA溶解度。表B:在整個PM反應(yīng)過程中在PM母液中的PMIDA溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>除了晶體結(jié)構(gòu)中包含雜質(zhì)的問題以外，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)影響PMIDA漿料的過濾性能。例如，如圖4中所述，并且如實(shí)施例10中所證實(shí)的那樣，在加入晶種的結(jié)晶體系中，表明PMIDA濕濾餅的過濾性能(如由修正過濾速率(mL.cm/分)表示)隨漿料雜質(zhì)濃度增加而線性降低。該修正過濾速率是濕濾餅滲透率的量度并通過液體過濾速率(mL/分)乘以該濕濾餅厚度來計算。加入晶種的結(jié)晶體系可以產(chǎn)生具有至少大約5mL.cm/分的修正過濾速率的結(jié)晶PMIDA床。特別地，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如圖5中所描述，過濾性能(mL.cm/分)通常隨濾餅滲透率(cm、增加而線性地增加，滲透率加倍提供大致兩倍增力口的過濾速率?，F(xiàn)有技術(shù)結(jié)晶程序可以表征為包括如下四階段。參考圖2，并假定該P(yáng)MIDA反應(yīng)在回流溫度T2下進(jìn)行，在第一階段中，該P(yáng)MIDA濃度隨著甲醛添加而提高，但是保持在該反應(yīng)體系中的飽和點(diǎn)以下。該第一階段由圖2中描述的欠飽和區(qū)表示，并且尤其是由從點(diǎn)D(初始PMIDA濃度)到點(diǎn)A(在T2下的PMIDA飽和濃度，或一)的等溫線部分表示。在該欠飽和的，或穩(wěn)定的區(qū)域中，結(jié)晶是不可能的，因?yàn)椴淮嬖谶^飽和，因此用于結(jié)晶的驅(qū)動力不足。在第二個結(jié)晶階段中，隨著反應(yīng)繼續(xù)，該P(yáng)MIDA濃度進(jìn)入如圖2中由從點(diǎn)A(飽和濃度，或c"到點(diǎn)C(臨界超溶解度極限，或C2)的等溫線部分描述的亞穩(wěn)定區(qū)。在該亞穩(wěn)定區(qū)中，在最大溶解度和最大超溶解度的點(diǎn)之間，該溶液是過飽和的，但是過飽和的水平通常不是高得足以驅(qū)動成核和結(jié)晶，即自發(fā)結(jié)晶。在第三個結(jié)晶階段中，該反應(yīng)繼續(xù)，同時PMIDA濃度沿著T2等溫上升越過點(diǎn)C(即，該濃度超過C2)增加進(jìn)入不穩(wěn)定區(qū)。在該不穩(wěn)定區(qū)內(nèi)的濃度超過超溶解度的限度并且是不穩(wěn)定的，過飽和的水平足以驅(qū)動自發(fā)成核。發(fā)生PMIDA的自發(fā)的、不受控制的成核和結(jié)晶，結(jié)果PMIDA從溶液中墜落。然后，該P(yáng)MIDA濃度"緩和"至c^或稍微更高。在最后的結(jié)晶階段中，隨著繼續(xù)添加甲醛，產(chǎn)生連續(xù)的PMIDA產(chǎn)生和結(jié)晶的動態(tài)體系。在此階段中，該P(yáng)MIDA濃度保持在或稍高于d,PMIDA持續(xù)不斷地結(jié)晶到所形成的晶核上，直到該反應(yīng)完成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過本領(lǐng)域中已知的方法產(chǎn)生的晶體具有大約7.5jim的數(shù)均顆粒尺寸并具有大量細(xì)粒。在那些方法中，過度的成核在非常高的過飽和度下發(fā)生，這是災(zāi)難性的，并且可能導(dǎo)致在高度過飽和下形成過多晶核，從而產(chǎn)生具有高比例細(xì)粒的差的晶體。一旦發(fā)生過度成核，則物料平衡僅允許有限的粒子生長，導(dǎo)致傾向于更小的或細(xì)的顆粒的顆粒尺寸分布，該顆粒其后產(chǎn)生通常具有低孔隙度的緊密堆積的晶體床，從而產(chǎn)生耐除水和洗滌的過濾器和離心機(jī)濾餅。低效率的固液分離導(dǎo)致低效率的設(shè)備利用率并且產(chǎn)生大約10%-20%之多的生產(chǎn)量損失。雖然現(xiàn)有技術(shù)方法提供用于制備PMIDA的有用的商業(yè)方法，但是結(jié)晶程序存在一定的此前未解決的純度和處理問題，本發(fā)明解決了這些問題，從而在有效的商業(yè)制備和環(huán)境負(fù)擔(dān)降低兩方面提供了顯著的進(jìn)步。添加PMIDA晶種已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過在膦酰甲基化反應(yīng)的不連續(xù)階段，或連續(xù)地在該反應(yīng)過程中的一個或多個時期選擇性地向PMIDA反應(yīng)溶液添加晶種，可以可靠地控制PMIDA晶體純度和形態(tài)以滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。優(yōu)選地，該方法包括在非連續(xù)的過飽和度下向過飽和PMIDA溶液添加晶種，從而確定PMIDA晶體的數(shù)量和它們成長的速率。此外，可以在動態(tài)方法體系中實(shí)現(xiàn)該控制，其中甲醛進(jìn)料、PMIDA生成和結(jié)晶同時發(fā)生。添加晶種在其中將全部DSIDA進(jìn)料加入PM反應(yīng)器的實(shí)施方案中，以及在其中將該DSIDA進(jìn)料在水解器和PM反應(yīng)器之間分配(如水解器與PM反應(yīng)器的配料比為60:40或75:25)的實(shí)施方案中是有效的。在小于臨界過飽和濃度的濃度下添加晶種使得能夠選擇性地控制PMIDA晶體成核和生長速率，從而允許晶體尺寸分布和所形成的晶體純度的最佳化。對通過添加晶種控制PMIDA晶體形態(tài)和純度的本發(fā)明方法重要的是發(fā)現(xiàn)PMIDA具有寬的亞穩(wěn)定區(qū)。例如，參考圖2，可以將在點(diǎn)A具有確定濃度(即，在溫度T2下的濃度c"的溶液冷卻至溫度T!，在該點(diǎn)達(dá)到超溶解度最大值B。在進(jìn)一步的冷卻下該溶液進(jìn)入不穩(wěn)定區(qū)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以在結(jié)晶發(fā)生之前將飽和的PMIDA溶液冷卻大約35。C至大約4(TC。作為另一種量度，將亞穩(wěn)定區(qū)域?qū)挾榷x為在等溫溫度下超溶解度和溶解度濃度之間的濃度差。參考圖2，在溫度T2下的亞穩(wěn)定區(qū)濃度寬度可以定義為點(diǎn)C處的濃度(即，C2)和點(diǎn)A處的濃度(即，c"之間的差。在PMIDA反應(yīng)的情況下，飽和濃度和過飽和濃度在PM反應(yīng)過程中均發(fā)生變化，因此等溫亞穩(wěn)定區(qū)的寬度在該反應(yīng)過程中也發(fā)生變化。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PMIDA等溫亞穩(wěn)定區(qū)相對較寬并且可以高達(dá)基于PMIDA的大約20wt。/。。寬的亞穩(wěn)定區(qū)允許在非連續(xù)點(diǎn)選擇性地添加晶種，從而使晶體能夠被設(shè)計成滿足形態(tài)和質(zhì)量的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。通過用o在相對l^出上表述PMIDA過飽和等溫濃度，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PMIDA在膦酰曱基化反應(yīng)回流溫度下顯示0到大約2的寬的o范圍。因此，在現(xiàn)有技術(shù)PMIDA方法中，自發(fā)成核在超過大約2的o值下發(fā)生，該o值是其中存在高度的濃度驅(qū)動力的點(diǎn)。cr的測定可以通過任何本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行。例如，可以基于加入到該P(yáng)M反應(yīng)器中的曱醛的總量估計o?；诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的質(zhì)量平衡計算，并且在現(xiàn)有技術(shù)方法的工藝條件下，可以估計在已經(jīng)添加大約30%-大約35%的曱醛進(jìn)料時達(dá)到飽和溶液(即，o大約等于0)。實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，在已經(jīng)加入大約65%-大約75%之后出現(xiàn)臨界過飽和的點(diǎn)(即，o大約等于2)?；蛘?，可以通過PMIDA濃度和平衡濃度的測量值計算o。累計的曱醛添加和PMIDA濃度之間的關(guān)系是接近線性的，因此可以基于加入到反應(yīng)中的甲醛的量估計o。添加晶種可以用來降低峰值過飽和，并因此影響顆粒尺寸分布、晶體特性和相關(guān)性能。晶種添加的時機(jī)很大程度上由亞穩(wěn)定區(qū)的寬度決定。應(yīng)該在足夠接近溶解度曲線添加晶種以限制峰值飽和。另一方面，優(yōu)選直到過飽和水平高得足以在足夠的速率下發(fā)生大量結(jié)晶才開始加入晶種。已經(jīng)注意到，雖然添加晶種的確提高低水平過飽和下的結(jié)晶速率，但是需要足夠的過飽和用于以優(yōu)選的速率進(jìn)行結(jié)晶。因此通常優(yōu)選在溶液變得過飽和之后添加晶種。該晶種基本上消除，或替代，初次成核并提供表面積，允許發(fā)生晶體生長和二次成核，而不會發(fā)生不穩(wěn)定區(qū)中的突難性成核。如上所述，可以使用本領(lǐng)域中已知的固/液分離設(shè)備如過濾器和離心機(jī)來收集PMIDA晶體并將其除水以產(chǎn)生PMIDA濕濾餅的床。然后可以用處理液體和/或水洗滌該濕濾餅床以降低雜質(zhì)的含量。未洗滌和/或洗滌的濕濾餅可以用各種方法進(jìn)行表征。物理性能如過濾速率(mL/分)、修正過濾速率(mL.cm/分)、濾餅孔隙率、濾餅飽和度和濾餅滲透率可以如本文所述進(jìn)行測量和/或計算。包括例如NaCl、N-甲基IDA、IDA、N,N-雙(膦酰甲基)甘氨酸("增甘膦")、甘氨酸、未反應(yīng)的甲醛和N-甲基-N-(膦酰甲基)甘氨酸("NMG")的雜質(zhì)的濃度可以通過本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)^f亍測量，該方法包括，例如，液相色鐠法("LC")、高壓液相色譜法("HPLC")、離子色謙法，和濕法化學(xué)方法如滴定法、比色法、導(dǎo)電率、氯化物離子-選擇性電極和干燥失重。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明添加晶種產(chǎn)生與通過其中不引入晶種而其它方面相同的方法制備的PMIDA晶體和結(jié)晶的PMIDA的床相比具有改進(jìn)的物理和純度特性的PMIDA晶體和包含結(jié)晶的PMIDA的床。例如，PMIDA晶體中值弦長度可以增加大約2%、4%、6%、8%和甚至10%。與未加晶種的材料相比，PMIDA晶體床的滲透率可以增加大約10%、15%、20%、25%、50%和甚至75%。特別地，可以制備滲透率為至少大約lxl0力cm2、2xl09cm2、3xl(T9cm2、4xl(T9cm2、5xl(T9cm2、6xl09cm2、7xl(T9cm2、8xl0_9cm2、9xlO-9cm2或甚至大約lxlO-8cm2的PMIDA晶體床。PMIDA晶體床的孔隙率可以增加大約2%、4%、6%、8%和甚至10%。在一種測量中，通過將固體(即，晶體)中的雜質(zhì)濃度除以溶質(zhì)(即，母液)中的雜質(zhì)濃度來計算平衡分配系數(shù)。添加晶種改進(jìn)了PMIDA晶體，并且通過降低分配給PMIDA晶體的總雜質(zhì)提高了所形成的晶體床純度，如通過大約5%、10%、15%和甚至20%的雜質(zhì)分配系數(shù)降低所表明的那樣。可以獲得以百萬分之一份(ppm)為基準(zhǔn)大約2。/0、4%、6%、8%、10%、15。/o和甚至20。/o的NMG晶體床濃度降低。特別地，可以制備基于干重具有的NMG含量小于大約10，000ppm、9，000ppm、8，000ppm、7，000ppm、6，000ppm或甚至5，000ppm的PMIDA。可以獲得基于wt。/o為大約2。/。、4%、6%、8%、10%、15%和甚至20%的增甘膦晶體床濃度降低。特別地，可以制備基于干重具有的增甘膦含量小于大約ll，000ppm、10，000ppm、9，000ppm、8，000ppm、7，000ppm、6,000ppm或甚至5,000ppm的PMIDA?？梢垣@得基于wt。/o為大約20%、30%、40%、50%、600/o和甚至70o/o的PMIDA晶體床氯化物濃度降低。特別地，可以制備基于干重具有的氯化物含量小于大約7，000ppm、6，000ppm、5,000ppm、4，000ppm、3，000ppm、2000ppm、l，OOOppm、500ppm或甚至250ppm的PMIDA。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以在PMIDA反應(yīng)程序期間在非連續(xù)時間點(diǎn)向該P(yáng)M反應(yīng)器中添加PMIDA晶種，以選擇性地最優(yōu)化顆粒形態(tài)、粒度分布和純度。優(yōu)選當(dāng)該P(yáng)MIDA濃度在亞穩(wěn)定區(qū)時將晶種添加到該P(yáng)M反應(yīng)器中。通過在自發(fā)成核之前添加晶種，基本上消除了成核階段并且確定了晶體的初始數(shù)量。通過選擇性地在非連續(xù)的o值下添加晶種，可以控制初始結(jié)晶驅(qū)動力，從而可以控制結(jié)晶生長。已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過消除對初次成核的依賴性并通過初始的添加晶種后的過飽和度控制晶體生長速率，每批次晶體顆粒尺寸的變化降低，顆粒尺寸分布緊縮且純度提高。對于滲透率最佳化，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)優(yōu)選將基于干的PMIDA重量至少大約0.5wt。/。的晶種加入該P(yáng)M反應(yīng)器，更優(yōu)選為至少大約lwt。/。。特別地，優(yōu)選加入大約0.5wt。/。-大約6wt。/。，大約lwt。/。-大約5wt。/。，大約lwt"/o-大約4wt%，大約lwt。/。-大約3wt。/。，和甚至更優(yōu)選大約lwt。/。-大約2wt。/。。認(rèn)為(不限于任何特定的理論)，在初次成核之前添加晶種確定了成核點(diǎn)的數(shù)目，因此確定了所形成的晶體數(shù)目。然而，在高過飽和下存在的結(jié)晶驅(qū)動力可以是在大約0.5%下添加晶種提供不充足的成核點(diǎn)數(shù)量，從而使得一些成核發(fā)生，導(dǎo)致產(chǎn)生一定百分比的PMIDA細(xì)粒。該結(jié)果可能是和未加晶種的PMIDA相比滲透率改進(jìn)，但是這種改進(jìn)可能不是可達(dá)到的最大值。在大于大約4%下添加晶種可能存在與對于最佳晶體生長來說優(yōu)選的核相比過量的晶核，但卻提供與未加晶種的PMIDA相比顯著提高的滲透率。該結(jié)果是在優(yōu)選的尺寸下晶體數(shù)目的最佳化和相對沒有細(xì)粒。添加晶種還可以降低在PM反應(yīng)中由PM1DA在反應(yīng)程序中的降解形成的增甘膦的量，其中乙酸基團(tuán)從PMIDA中分解出來形成草甘膦，然后草甘膦被膦酰甲基化形成增甘膦。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高度過飽和的PMIDA溶液在大于大約115。C-大約120。C的溫度下的延長的暴露可以有利于PMIDA降解，從而形成增甘膦。添加晶種將PMIDA濃度從高度過飽和降低至稍微過飽和，從而限制了高度過飽和PMIDA溶液的時間-溫度暴露并減少了形成的增甘膦的量。添加晶種優(yōu)選將高度過飽和的PMIDA溶液曝露在高溫下的時間限制在小于大約30分鐘、25分鐘、20分鐘、15分鐘、10分鐘或甚至5分鐘。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，添加晶種在補(bǔ)償與在高壓下例如15psig(2.1kg/cm^色對壓力)、20psig(2.4kg/cm2絕對壓力)或甚至25psig(2.7kg/cm2絕對壓力)下操作伴隨的生產(chǎn)量損失是有效的。在工業(yè)操作中，已經(jīng)觀察到隨著PM反應(yīng)壓力的提高，濕濾餅離心能力降低并且濕濾餅氯化物含量提高。認(rèn)為(不限于任何特定的理論)，提高的壓力導(dǎo)致更高的批料溫度，而更高的批料溫度又影響過飽和以及在未加晶種的批料中結(jié)晶開始的點(diǎn)。確定了更高的壓力導(dǎo)致與較低壓力批次相比在批次周期中更晚的結(jié)晶，結(jié)果是對濾餅滲透率的負(fù)面影響和降低的從該濾餅中洗滌雜質(zhì)的能力。例如，在未加晶種的操作中，lxlO-S-1.6xl(T8cm2的濕濾餅滲透率范圍和大約500ppm-大約3000ppm的氯化物濃度通常與大約15psig(2.1kg/cm2絕對壓力)-20psig(2.4kg/cm2絕對壓力)的PM操作壓力有關(guān)。在加入晶種的操作中，可達(dá)到大約25psig(2.7kg/cn^絕對壓力)的PM反應(yīng)器壓力，而不會伴隨濕濾餅滲透率的降低或氯化物含量的提高。商業(yè)規(guī)模測試進(jìn)一步表明，以大約2wt。/。添加晶種可以^使?jié)駷V餅滲透率提高至少大約30%,而不會顯著改變晶體形態(tài)和工藝化學(xué)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)提高的晶體床滲透率與該P(yáng)M反應(yīng)器中降低的攪拌速度有關(guān)。商業(yè)規(guī)模數(shù)據(jù)表明，當(dāng)PM反應(yīng)器攪拌速度減半時，晶體床(即，濕濾餅)滲透率可增加大約20%之多。一般而言，該攪拌速率應(yīng)該足以克服局部過飽和袋，但是不足以導(dǎo)致過度的晶體破裂和伴隨的二次成核。高的濕濾餅滲透率有利地使除水能力和通過洗滌從晶體中除去雜質(zhì)的容易性最大化，從而降低循環(huán)時間并且允許固液分離設(shè)備的更高的生產(chǎn)量。提高的洗滌效率還產(chǎn)生降低的洗滌水要求的額外益處，從而使進(jìn)入用過的母液中的PMIDA損失最小化?，F(xiàn)有技術(shù)PMIDA方法通常在大約95。/。產(chǎn)率下操作。雖然那些產(chǎn)率是高的，但是通過提高該產(chǎn)率可以實(shí)現(xiàn)顯著的成本和環(huán)境效益。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以優(yōu)化結(jié)晶動力學(xué)、形成的晶體形態(tài)和晶體純度以進(jìn)一步提高產(chǎn)率。另外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過改變PMIDA晶體尺寸分布和純度以提高固液分離性能，可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)率額外的顯著提高。迄今為止的實(shí)驗(yàn)證據(jù)還表明，添加晶種降低了留在母液中的殘余PMIDA的量，并從而提高了在商業(yè)規(guī)模操作過程中PMIDA晶體的產(chǎn)率。不限于特定的理論，似乎添加晶種有效地降低了批次步驟(即，反應(yīng)、冷卻和保持該冷卻的漿料有限的一段時間)完成后殘留在該母液中的PMIDA的過飽和。即，在有限的一段時間內(nèi)過飽和降低(即，發(fā)散(shedding))的程度有利地受添加晶種的影響。因此，添加PMIDA晶種提供在類似的循環(huán)時間下產(chǎn)率的改進(jìn)?？赡苡卸喾N因素影響。例如，與未加晶種的體系相比，較早且在較低的過飽和下開始結(jié)晶，從而提供了額外的晶體形成時間。此夕卜，因?yàn)樵谔砑泳ХN的體系中結(jié)晶開始時的過飽和比在未加晶種的自發(fā)成核中的低，所以在反應(yīng)完成并冷卻至所需的溫度后保留在該母液中的過飽和度也較低。晶體形態(tài)和純度最佳化產(chǎn)生降低每單位重量PMIDA的洗滌水體積的益處，因?yàn)槎嗫椎木w床能夠?qū)崿F(xiàn)有效的母液去除，因此實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)去除，并且允許有效的晶體洗滌。洗滌水除去了雜質(zhì)，但是也溶解了再循環(huán)或作為廢棄物損失的PMIDA。最小化洗滌水體積要求從而降低了PMIDA損失并提高了產(chǎn)率。為本領(lǐng)域人員已知的是溶液粘度通常與溫度成反比。達(dá)西(Darcy)定律描述了過濾速率依賴于所施加的壓力現(xiàn)象達(dá)西定律式對通過多孔介質(zhì)的液體流數(shù)學(xué)描述，其中介質(zhì)滲透率，并因此液體流和除水能力，與流體粘度成反比。換言之，達(dá)西定律提供了濾液流速和所施加的驅(qū)動力之間關(guān)系的數(shù)學(xué)表征。它通常表示為方程式1.4，其中Q是流速，K是滲透率，A是過濾面積，AP是壓降，fi是濾液粘度，L是濾餅厚度。Q=KAAP/jiL(1.4)部分地由于提高的粘度對晶體床滲透率，因此對除水速率的負(fù)面影響，現(xiàn)有技術(shù)結(jié)晶溫度通常限于最小為大約50。C。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)踐，可以在低至大約40。C的溫度下實(shí)現(xiàn)足夠的除7JC速率，而不會顯著影響PMIDA質(zhì)量或制造速率。此外，較低的溫度操作使得溶解的PMIDA在母液和洗滌水中的損失降低。有效的除水也能夠?qū)崿F(xiàn)PMIDA千燥成本的節(jié)約。例如，因?yàn)镻MIDA水分含量低，所以干燥時間降低，從而使得循環(huán)時間減少，同時提高生產(chǎn)量并節(jié)省能量。另外，細(xì)粒數(shù)目的減少提高了產(chǎn)率，因?yàn)樵诟稍餀C(jī)集塵設(shè)備如袋濾室或旋風(fēng)分離器中損失較少的PMIDA。此外，較低百分比的晶體細(xì)粒佳j尋可以通過減少窒塞，從而降低集塵過濾器中的壓降來更加有效地操作集塵設(shè)備。可以用各種方法將晶種引入PM反應(yīng)器。例如，如圖1中，可以通過干固體供料系統(tǒng)將固體PMIDA晶種添加到PM反應(yīng)器中，該供料系統(tǒng)通過機(jī)械裝置如旋轉(zhuǎn)閥或密封室將稱出重量的材料加入該反應(yīng)器，在裝料過程中該旋轉(zhuǎn)閥或密封室將該反應(yīng)器與環(huán)境隔離從而保持PM反應(yīng)壓力。在圖1中描述的另一種晶種加入方法中，可以將來自結(jié)晶槽的確定體積的晶體漿料作為晶種再循環(huán)回到該P(yáng)M反應(yīng)器中。在本發(fā)明的第一個實(shí)施方案中，在較高的PMIDA(i值下加入晶種以使產(chǎn)生的細(xì)粒的量最小化，并從而使形成的晶體床滲透率和除水速率最大化。在提高的(y值下存在高的過飽和驅(qū)動力，導(dǎo)致過飽和濃度在該亞穩(wěn)定區(qū)內(nèi)迅速緩和(即，"發(fā)散")。因此，加入晶種后，由于隨著反應(yīng)的進(jìn)行形成PMIDA而使過飽和亞穩(wěn)定區(qū)中的濃度得到保持，產(chǎn)生快速的初始晶體生長率，接著是較慢的緩和后的生長速率。此外，因?yàn)榕c自發(fā)成核相比，結(jié)晶在較低的過飽和下開始，所以初始本體結(jié)晶速率低于自發(fā)成核。與本領(lǐng)域中已知的PMIDA晶體相比，根據(jù)這一實(shí)施方案制備的PMIDA晶體的形態(tài)通常的特征在于更高純度的較大晶體和相對沒有細(xì)小晶體，使得所形成的晶體床具有高滲透率、過濾速率和孔隙率。在這個實(shí)施方案中，形成的晶體中值弦長度(如4吏用下文描述的1^861^60@FBRMD600結(jié)晶監(jiān)視器測量)比在類似的但是未加晶種的方法中形成的晶體長大約10%。類似地，與未加晶種的方法相比，晶體床滲透率可以增加至少大約20%。此外，與類似的但是未加晶種的方法相比，晶體床孔隙率也可以增加大約10%。根據(jù)這一方法替代方案，為了使細(xì)粒的量最小化并從而制備形成可滲透堆積床的晶體，優(yōu)選在大于大約l，優(yōu)選為大約l-大約2，更優(yōu)選為大約1.5-大約2的o值下向該P(yáng)M反應(yīng)器加入晶種。通常理想的是僅在最大超溶解度的點(diǎn)之前加入晶種以具有高的過飽和驅(qū)動力。與該第一種加入晶種的選擇的滲透率優(yōu)點(diǎn)相抵的是由于快速的晶體生長速率促進(jìn)的雜質(zhì)的包含，雜質(zhì)的包含例如由此前論述的主要和次要包含機(jī)理產(chǎn)生。然而，應(yīng)當(dāng)注意，與在未加晶種的體系中制備的PMIDA晶體中所發(fā)現(xiàn)的相比，即使對于通過在最大過飽和濃度下，或大約2的(T咖x下加入晶種而制備的晶體來說，雜質(zhì)濃度和雜質(zhì)分配系數(shù)也通常降低。此外，高的床滲透率允許通過洗滌實(shí)現(xiàn)更有效的母液去除和純化，從而與未加晶種的體系相比提供提高的伴隨此實(shí)施方案的所包含的雜質(zhì)的去除。根據(jù)另一種方法替代方案，在相對低的PMIDA(T值下加入晶種以使包含在所形成的晶體中的雜質(zhì)的量最小化并且從而使PMIDA產(chǎn)率最大化。在降低的(T值下過飽和驅(qū)動力相對較低，導(dǎo)致在該亞穩(wěn)定區(qū)內(nèi)過飽和濃度緩慢的、受控的緩和。因此，加入晶種后，由于隨著反應(yīng)的進(jìn)行形成PMIDA而使過飽和亞穩(wěn)定區(qū)中的濃度得到保持，獲得相對低的初始晶體生長速率，接著是較低的緩和后生長速率。這一實(shí)施方案的受控的PMIDA晶體生長速率促進(jìn)更高的晶體純度。與未加晶種的方法相比，可獲得大約5%、10%和高達(dá)大約15%的雜質(zhì)分配系數(shù)的降低。例如，與未加晶種的方法相比，可以獲得多達(dá)大約10%(基于NMG)的NMG晶體床濃度降低。為了使所包含的雜質(zhì)的量最小化和使PMIDA產(chǎn)率最大化，優(yōu)選在小于大約l，優(yōu)選在0-大約0.5,0-大約0.3,0.1-大約0.3，并更優(yōu)選在大約0.2-大約0.3的o值下向PM反應(yīng)器中加入晶種。與這一實(shí)施方案的晶體純度優(yōu)點(diǎn)相抵的是降低的晶體床滲透率，其源于與在較高PMIDAcy值下加入晶種相比緩慢的晶體生長速率。然而，應(yīng)當(dāng)注意，與在未加晶種的體系中制備的PMIDA晶體相比，即使對于通過在最小過飽和濃度(例如，o為大約0-大約0.1)下加入晶種制備的晶體來說，滲透率可以增加10%以上，例如大約15%。此外，較低的所包括的雜質(zhì)含量降低了母液去除和純化要求，從而至少部分地避免了任何與此實(shí)施方案有關(guān)的滲透率缺點(diǎn)。此外，對于小于大約(U的(r值，可以將較低的晶種量，如小于大約4wt。/。、3wt%、2wt%、1.5wty?；騦wt。/。，添加到該P(yáng)M反應(yīng)器中以使晶體的數(shù)目固定在較低的數(shù)目，從而使得可以制備較大的晶體。才艮據(jù)第三個方法選擇，在中等PMIDA(T值下加入晶種以同時獲得最小化雜質(zhì)含量和提高PMIDA濕濾餅床孔隙率的好處。在這種情況下，優(yōu)選在大約0.5-大約1.5，大約0.7-大約1.5，更優(yōu)選在大約1-大約1.5的(7值下向該？1\1反應(yīng)器添加晶種。因此，與對比的、未加晶種的方法相比，分配給該P(yáng)MIDA濕濾餅的增甘膦可以降低大約15%之多，并且NMG濕濾餅的濃度可以降低大約10%之多，同時伴隨產(chǎn)生與在未加晶種的方法中制備的PMIDA相比顯示提高的滲透率的PMIDA濕濾餅。有利地，與未加晶種的方法相比，可以實(shí)現(xiàn)10%、15%、20%和高達(dá)大約25%的晶體床滲透率的提高。根據(jù)更進(jìn)一步的選擇，可以在經(jīng)特別選擇以滿足各個PMIDA方法對晶體純度、床滲透率，或純度/滲透率的結(jié)合的獨(dú)特要求的o下加入晶種以優(yōu)化生產(chǎn)量、質(zhì)量和成本。例如，進(jìn)料中的高雜質(zhì)濃度可以得到彌補(bǔ)而不會對生產(chǎn)量或質(zhì)量產(chǎn)生顯著的不利影響。另外，在一些商業(yè)方法中，PMIDA制備和結(jié)晶能力可超過除水和洗滌能力，從而在固液分離操作中產(chǎn)生處理瓶頸。在那種情況下，在相對較高的(T值下加入晶種也許是有利的，其中形成非常多孔的晶體床，從而在不需額外資本投資的情況下提高了生產(chǎn)量。相反，處理瓶頸可能由缺少PMIDA制備槽容量或中間處理存儲量所引起。生產(chǎn)量最佳化可能需要以更高的雜質(zhì)生成為代價的更快的反應(yīng)物添加程序。在那種情況下，在其中晶體純度提高的o值下加入晶種將是有利的。如在第三種情況下，通過在中等o值下加入晶種可以提高整體生產(chǎn)量，從而同時優(yōu)化具有提高的純度的晶體和形成的床孔隙率的好處。因此，有利地，加入PMIDA晶種允許基于需要的選擇性純度和生產(chǎn)量最佳化并且建立處理靈活性以使中斷如設(shè)備故障、變化的雜質(zhì)污染等的影響最小化。根據(jù)另一種處理選擇，可以利用加工進(jìn)料中斷代替添加晶種。在這一選擇中，監(jiān)測未加晶種的PMIDA批料的結(jié)晶開始。結(jié)晶開始的適合的標(biāo)示包括，例如，反應(yīng)溶液光學(xué)性能的改變?nèi)缁鞚岫然蛭舛鹊奶岣摺⑼腹庑缘慕档?，批料粘度的提高，或提高的攪拌機(jī)功率消耗。當(dāng)檢測到結(jié)晶開始時，可以中斷反應(yīng)進(jìn)料從而允許過飽和緩慢的、受控的釋放。進(jìn)料中斷包括停止進(jìn)料或以步進(jìn)和/或線性方式降低進(jìn)料速率。在這種方法選擇的一個實(shí)施方案中，停止進(jìn)料預(yù)定量的時間或直到達(dá)到標(biāo)示如混濁度或透光性的特定值。在另一個實(shí)施方案中，根據(jù)例如其中通過測量的標(biāo)示如混濁度確定和設(shè)置進(jìn)料速率定值的經(jīng)設(shè)計的進(jìn)料等變速率或工藝控制進(jìn)料速率循環(huán)以步進(jìn)方式或以受控方式將進(jìn)料速度降低至預(yù)定值。這種工藝控制方案在本領(lǐng)域中是為人熟知的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)進(jìn)料停止或中斷還可以引起增甘膦含量的降低。特別地，基于觀察到的增甘膦和NMG形成的動力學(xué)，NMG形成表現(xiàn)為漸近曲線并且以與增甘膦相比更大的相對速率產(chǎn)生，增甘膦顯示線性速率的生成。根據(jù)一種理論，提出由于增甘膦的形成需要兩摩爾甲醛(即，福爾馬林)，所以進(jìn)料或停止導(dǎo)致福爾馬林的消耗，與NMG相比，福爾馬林形成的增甘膦的量降低。因此，結(jié)晶現(xiàn)象之后的進(jìn)料中斷或停止將對增甘膦分配具有更大的相對影響。在各個實(shí)施方案的任一個中，選擇性加入晶種可以與福爾馬林進(jìn)料中斷(或停止)或步進(jìn)式降低的福爾馬林進(jìn)料速度相結(jié)合以進(jìn)一步優(yōu)化PMIDA濕濾餅中雜質(zhì)的降低。在低(j下加入晶種的情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)福爾馬林進(jìn)料中斷在降低PMIDA濕濾餅中的雜質(zhì)含量方面是尤其有效的。與對比的、未加晶種的方法相比，通過該方法，分配給PMIDA濕濾餅的增甘膦可以降低大約25。/。(基于wt。/。)之多，并且NMG濕濾餅濃度可以降低大約15。/。(基于卯m。/o)之多。大約5分鐘-大約30分鐘的進(jìn)料停止是優(yōu)選的?；蛘?，可以在加入晶種后逐步降低福爾馬林進(jìn)料速率。本發(fā)明適用于其中材料生成和結(jié)晶同時發(fā)生的任何材料的制備方法。特別地，該發(fā)現(xiàn)使得能夠通過允許這種方法的反應(yīng)在過飽和濃度下進(jìn)行來有效地制備這種化合物而沒有不受控制的結(jié)晶的危險，這在以前在反應(yīng)步驟過程中沒有加入晶種的情況下是不能實(shí)現(xiàn)的。此外，本發(fā)明允許那些材料的所形成的晶體形態(tài)和材料純度的最佳化。以下實(shí)施例僅用以進(jìn)一步說明和解釋本發(fā)明。因此，本發(fā)明不應(yīng)該限于這種實(shí)施例中的任何細(xì)節(jié)。實(shí)施例評價雜質(zhì)被引入PMIDA濾餅中的機(jī)理。對濾餅的反復(fù)洗滌已經(jīng)表明，雖然雜質(zhì)的一部分位于或接近晶體表面，但是其余的僅可以通過溶解該晶體而接觸到。進(jìn)行晶體篩分實(shí)驗(yàn)以研究雜質(zhì)濃度是否隨晶體尺寸變化。已經(jīng)顯示雜質(zhì)濃度在非常大的晶體尺寸下趨于較大，而在較小的尺寸下那些濃度保持相對恒定，這表明雜質(zhì)在晶體生長過程中被引入。認(rèn)為必須將雜質(zhì)排出位于正在生長的晶體和圍繞的處理液體之間的界面處的邊界層，如果與排出雜質(zhì)的速率相比，該晶體以更快的速率生長，則更多量的雜質(zhì)將被俘獲在晶體內(nèi)。進(jìn)行受控的冷卻結(jié)晶實(shí)驗(yàn)以確定控制晶體生長速率是否可以用來限制分配給PMIDA濾餅的雜質(zhì)的程度。那些實(shí)驗(yàn)還用來確定在沒有循環(huán)時間限制的情況下可以達(dá)到的雜質(zhì)分配的下限。在該實(shí)驗(yàn)中使用兩種DSIDA源，稱作DSIDA1和DSIDA2。DSIDA1包含大約0.3%的甘氨酸鈉雜質(zhì)。DSIDA2包含大約0.5。/。的甘氨酸鈉和大約0.3%的肌氨酸鹽雜質(zhì)。實(shí)驗(yàn)根據(jù)加入晶種時間和/或量、結(jié)晶現(xiàn)象(即，"墜落現(xiàn)象，，)時的雜質(zhì)含量、進(jìn)料停止、攪拌速率和步進(jìn)式福爾馬林進(jìn)料而變化。步進(jìn)式福爾馬林是指在批次的晚些時候福爾馬林進(jìn)料速率的降低以延長結(jié)晶可利用的時間。加入晶種的量的范圍為2%的總最終批料重量-4%的最終批料重量。加入晶種開始時間為早加入(添加總的福爾馬林的大約30%后)到晚加入(添加總的福爾馬林的大約50%后)。在一些使用DSIDA1進(jìn)料的實(shí)驗(yàn)中，添加最終批料重量的至多大約0.55%的NMG"摻入物(spike)"以測試NMG水平對其分配的影響和測試任何對過濾的影響。在各種條件下進(jìn)行PM反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。在一系列評價中，對于三種不同的工藝條件進(jìn)行基準(zhǔn)或?qū)Ρ葘?shí)驗(yàn)，該三種不同的工藝條件代表在本發(fā)明的商業(yè)實(shí)踐中通常遇到的那些。發(fā)現(xiàn)取自同一批的DSIDA1樣品中的甘氨酸水平有所不同，這導(dǎo)致不同的濕濾餅增甘膦濃度。因此，為了降低分析中的變化度，不測量實(shí)際濃度，而是通過計算分配給濾餅的百分比確定對引入到PMIDA濾餅中的增甘膦的評價。根據(jù)濾餅中的實(shí)際濃度而不是分配百分比評價NMG降低，因?yàn)閾饺氲腘MG的量是恒定的，從而提供一致的結(jié)果。在由AceGlass,Inc.提供的兩件式1000mL玻璃反應(yīng)器中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。安裝兩個維修玻璃擋板以模仿制造廠設(shè)備。該反應(yīng)器具有四個#15口和一個#25口。該#25口用于裝料和取樣，并且裝備有pH值探針用于中和步驟。將J型熱電偶插入#15口中的一個。使該熱電偶與一系列16ALove控制器連接，該控制器調(diào)節(jié)對額定在335瓦的Glas-Col加熱罩的供電。因?yàn)樵摲磻?yīng)器具有排泄口而使得能夠容易回收，所以該加熱罩的底部是打開的。將玻璃攪拌器軸穿過中央的#15口插入。通過Servodyne混合器頭和控制器調(diào)節(jié)攪拌。旋轉(zhuǎn)彎軸將該混合器頭與連接接頭連接，該攪拌軸連接在該接頭上。在離該反應(yīng)器的底部大約0.6厘米處將渦輪機(jī)特氟隆葉輪連接到該攪拌軸上。葉輪片為大約2厘米寬，2.5厘米高。將三通連接到一個#15口上以允許該端口同時用于冷凝器和DSIDA進(jìn)料管。用于冷凝器的冷卻水通過實(shí)驗(yàn)室工具提供，并且通常稍孩"氐于環(huán)境溫度。橡膠管從該冷凝器的頂部伸出進(jìn)入水洗塔，反應(yīng)氣體在該水洗塔中洗滌。在最后的弁15口中放置PCl3/福爾馬林進(jìn)料管。兩個進(jìn)料管均由1/8英寸(0.32厘米)PTFE管材制成并且足夠長以到達(dá)該葉輪片。兩個MasterflexEasy-load系列7518-00蠕動泵將材料經(jīng)由進(jìn)料管從進(jìn)料瓶中轉(zhuǎn)移至該反應(yīng)器。兩個泵均使用維通管，該維通管與進(jìn)料瓶和該反應(yīng)器進(jìn)料管連接。第一個泵用于DSIDA添加，第二個泵用于PCl3和福爾馬林添加，然而，每個具有專用的進(jìn)料管。為了防止結(jié)晶，使用兩個Glas-Col放大器加熱該DSIDA和福爾馬林進(jìn)料瓶和進(jìn)料管。將該進(jìn)料并U欠在天平上以準(zhǔn)確地測量進(jìn)料速率和添加的總進(jìn)料。當(dāng)進(jìn)行水解和PM步驟時，通過注意已經(jīng)從每個瓶中取出的進(jìn)料的重量跟蹤進(jìn)料量。在每個水解步驟之前，用稀釋氫氧化鈉溶液徹底清潔該反應(yīng)器，接著用去離子水沖洗數(shù)次。清潔后，密封所有的口，將加熱罩放在反應(yīng)器上，并預(yù)加熱反應(yīng)器。然后將DSIDA進(jìn)料加入反應(yīng)器中并開始攪拌。然后填充該P(yáng)Cb進(jìn)料瓶并封閉，將該P(yáng)Cl3進(jìn)料管與該瓶和該反應(yīng)器進(jìn)料口連接。該P(yáng)Cl3進(jìn)料管包括止回閥以防止反應(yīng)器內(nèi)容物回流到進(jìn)料瓶中。添加DSIDA之后，將該反應(yīng)器溫度增至大約95。C，然后開始PCl3進(jìn)料并以固定速率加入到反應(yīng)器中。PCl3進(jìn)料完成后，通過用氮?dú)庀蛟摲磻?yīng)器鼓風(fēng)清潔該進(jìn)料管。DSIDA水解反應(yīng)之后，進(jìn)行P1VL^應(yīng)程序以產(chǎn)生PMIDA。如果將雜質(zhì)摻入該P(yáng)M反應(yīng)，則通過裝料口將增甘膦和/或NMG雜質(zhì)添加到反應(yīng)器中。使用測定量的去離子水洗滌該摻入物(如果使用的話)以及反應(yīng)器壁上的任何聚集物。將合適量的DSIDA和福爾馬林進(jìn)料添加到預(yù)加熱過的進(jìn)料瓶中，稱該瓶的皮重，并開始向該反應(yīng)器供入DSIDA和福爾馬林。反應(yīng)完成之后，用大約10克去離子水將每個進(jìn)料管向該反應(yīng)器沖洗。然后，在大約105。C下將該反應(yīng)器保持大約一小時以驅(qū)使反應(yīng)完成。保持時間之后，開始冷卻漿料。在冷卻步驟過程中，在大約85。C-大約卯。C的溫度下添加稀釋水。當(dāng)溫度在大約65。C-大約70。C時，使用氬氧化鈉進(jìn)行中和，該中和使用在線pH值探針。將漿料冷卻至大約50。C并保持在該溫度下大約30分鐘。保持時間之后，則對該溫漿料進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)滲透率試驗(yàn)以測量該漿料中存在的固體含量百分率并確定該固體的滲透率。在此測試中，裝配標(biāo)準(zhǔn)過濾設(shè)備并稱皮重，該標(biāo)準(zhǔn)過濾設(shè)備由Whatman210mL漿料儲器、放在穿孔的圓盤上的#1Whatman濾紙(70mm)和量筒接頭構(gòu)成。將該過濾設(shè)備連接到稱過皮重的量筒上，該量筒具有連接到用來提供大約5英寸汞柱(大約127毫米汞柱)的真空的真空泵裝置的口。將大約200mL的樣品劇烈地震蕩并放入稱過皮重的250mL燒杯中。測量并記錄該樣品的總重量、體積和溫度。在計時零點(diǎn)，起動該真空泵，攪拌該樣品，然后將該樣品倒入該真空過濾設(shè)備中。每隔10mL濾液體積記錄過濾時間。當(dāng)最后一部分漿料被p及入到所形成的濾餅中時("千地(dryland)點(diǎn)")測量結(jié)束時間。測量并記錄"干地"過濾體積。保持真空5分鐘，之后破壞真空，然后測量并記錄濾餅高度。斷開該過濾i殳備和量筒，并將濾液從收集量筒轉(zhuǎn)移至樣品瓶中，之后洗滌該量筒，干燥并再次稱皮重。重新連接該過濾設(shè)備和量筒并且重建真空。在計時零點(diǎn)，測量等于該濕濾餅重量的60wt。/。的去離子水的量，記錄并將其添加到該過濾設(shè)備中。每隔10mL濾液體積記錄過濾時間。當(dāng)最后一部分洗滌7JC被吸入到所形成的濾餅中時(即，"干地"點(diǎn))測量結(jié)束時間。保持真空5分鐘，之后破壞該真空，然后測量并記錄總洗滌水體積、濾餅重量、濾液重量和總時間。斷開該過濾設(shè)備和量筒，并將該洗滌水濾液從該收集量筒轉(zhuǎn)移至樣品并瓦中。測量并記錄洗滌過的濕濾餅的干燥損失("LOD")。保留該濕濾餅用于進(jìn)一步的分析。由該標(biāo)準(zhǔn)滲透率試驗(yàn)結(jié)果，計算漿料和濾液比重、漿料中固體的百分比和修正過濾速率(以mL.cm/分為單位)。該修正過濾速率是過濾速率乘以濾餅厚度，并且是對滲透率的估算。將該標(biāo)準(zhǔn)滲透率試驗(yàn)結(jié)果輸入可從AspenTechnologyInc.獲得的過濾速率數(shù)據(jù)分析程序，F(xiàn)DFit。該程序擬合直到最后的液體接觸該濕濾餅時("干地點(diǎn)，，)收集的濾液體積比時間數(shù)據(jù)的關(guān)系的曲線并且基于該濾餅的體積計算該濾餅滲透率和其倒數(shù)(該濾餅阻力)。發(fā)現(xiàn)滲透率隨所使用的濾紙的類型(即，濾紙阻力的程度)、濾餅厚度和濾餅水分而變化。然而，通過4吏用標(biāo)準(zhǔn)化滲透率試驗(yàn)，以上標(biāo)準(zhǔn)化方法對相同的樣品的重復(fù)試驗(yàn)表明總體變化度可以限制在大約6%。測量該漿料顆粒尺寸分布以確定中值顆粒尺寸并且測量該批料中顆粒的總數(shù)。i亥測量通過4吏用4尋自LaserSensorTechnologyInc.ofRedmond,Washington,USA的Lasentec⑧FBR]V^(聚焦光束反射度測量)D600結(jié)晶監(jiān)測器(CrystallizationMonitor)進(jìn)行。FBRM弦長度分布(ChordLengthDistribution)是基于數(shù)量的測量并提供1.0-1000微米的粒子計數(shù)。高度聚焦的激光束通過探頭藍(lán)寶石窗口射出，并以固定速率迅速地對流經(jīng)該探頭窗口的顆粒和顆粒結(jié)構(gòu)進(jìn)行掃描。當(dāng)該聚焦光束橫穿顆粒的邊緣時，顆粒將開始反向散射光。顆粒將繼續(xù)反向散射直到該聚焦光束已經(jīng)到達(dá)該顆粒的相對邊緣。通過該FBR1N^光學(xué)裝置收集該反向散射，然后將其轉(zhuǎn)變成電信號。使用獨(dú)特的甄別電路將反向散射從單個顆粒的一個邊緣至它的相對邊緣的時間分隔。將該時間乘以掃描速度以計算距離，這個距離就是弦長。弦長是顆?；蝾w粒結(jié)構(gòu)體(例如，附聚物)的邊緣上任何兩點(diǎn)之間的直線。每秒可以測量成百上千個弦，通過弦長分布獲得一個數(shù)(即，通過弦長分為1000個線性尺寸空間的每秒計數(shù)的數(shù))。如在隨后的實(shí)施例中所報道，使用HPLC測量PMIDA、增甘膦，NMG等的水平。用使用離子色鐠柱的Variaii儀器(泵、燈等等)進(jìn)行分析。對比實(shí)施例l:此實(shí)施例研究了PMIDA晶體尺寸和觀察到的增甘膦和NMG雜質(zhì)含量之間的關(guān)系。該P(yáng)MIDA在不加晶種的情況下由DSIDA2制備。平均顆粒尺寸由篩分粒度分析獲得。增甘膦和NMG濃度通過HPLC測量。結(jié)果在表l中報道。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>該數(shù)據(jù)表明雜質(zhì)含量往往隨平均晶體尺寸而增加。這種趨勢表示雜質(zhì)在晶體生長階段期間被引入到正在生長的晶體結(jié)構(gòu)中。對比實(shí)施例2:此實(shí)施例研究了反復(fù)洗滌對PMIDA純度的影響。該P(yáng)MIDA在不加晶種的情況下由DSIDA2制備。在第一次洗滌中，將大約10克PMIDA濕濾餅添加到大約90克水中并允許在室溫下混合大約l/2小時。濾出該洗滌l液體，剩下大約14克濕濾餅。通過HPLC測定該洗1液體中的PMIDA、增甘膦和NMG濃度。重復(fù)此處理五次以產(chǎn)生對于洗滌2至洗滌6液體的結(jié)果。在第六次洗滌之后，干燥該所得濕濾餅并進(jìn)行分析。結(jié)果在以下表2A中報道。表2A:反復(fù)洗滌PMIDA的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>由于HPLC分析困難，該洗滌6結(jié)果是不可靠的。該結(jié)果表明反復(fù)洗滌的確提高了濕濾餅純度、但是在反復(fù)洗滌之后仍殘留一些雜質(zhì)，這意味著雜質(zhì)還被引入到整個晶體結(jié)構(gòu)中。然而，雖然雜質(zhì)似乎被引入到整個晶體中，但該數(shù)據(jù)表明較大比例存在于該晶體的外面部分。在洗滌l過程中，當(dāng)僅僅溶解了該P(yáng)MIDA晶體的外面部分時，除去了總增甘膦的67%和總醒G的73。/t)。進(jìn)行兩個另外的實(shí)驗(yàn)以研究相對于洗滌停留時間和PMIDA濃度的雜質(zhì)去除。在兩個實(shí)驗(yàn)中，PMIDA均在不加入晶種的情況下由DSIDA2制備。在第一個實(shí)驗(yàn)中，為了測試停留時間的影響，將大約10.0克未洗滌的PMIDA放入大約IOO克去離子水中并混合大約2分鐘，然后將水濾出并收集。為了測試PMIDA濃度的影響，將大約卯.O克PMIDA放入大約卯克去離子水中并允許混合大約30分鐘，然后將水濾出并收集。結(jié)果在表2B中給出。表28:來自PMIDA洗涂實(shí)驗(yàn)的第一次洗滌樣品分析<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表2B的數(shù)據(jù)表明降低停留時間似乎沒有影響去除的雜質(zhì)的量，然而改變該濕濾餅濃度極大地影響了去除的雜質(zhì)的量。通過顯著地提高漿料中的濕濾餅濃度，每個PMIDA晶體的較少量被溶解。此發(fā)現(xiàn)支持了這樣的結(jié)論:該P(yáng)MIDA晶體具有這樣的雜質(zhì)分布，即雜質(zhì)濃度隨著與該晶體表面的距離而降低。由每個實(shí)驗(yàn)中回收的濾液的重量和分析計算表2C中給出的數(shù)據(jù)，其中濕濾餅進(jìn)料率和初始PMIDA濕濾餅組成如表2B中所示。表2C:在洗滌基于DSIDA2的PMIDA中觀察到的雜質(zhì)減少的對比<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>由該數(shù)據(jù)，與NMG相比，增甘膦更容易通過洗滌被除去，這表明較少的NMG位于該晶體表面。雖然可達(dá)到濕濾餅增甘膦濃度的大約34%的降低和濕濾餅NMG濃度的大約28%的降低，但是與所需的洗滌水體積相伴隨的PMIDA損失是高的。通過用較低體積的水洗滌，PMIDA損失降低，雜質(zhì)濃度的降低大約減半。在隨后的實(shí)施例3、4和5中，表述了未加晶種的基準(zhǔn)、或?qū)Ρ鹊腜MIDA制備方法的三種基本類型。第一個基準(zhǔn)實(shí)施例使用DSIDA1。在大約50分鐘內(nèi)以線性速率加入DSIDA1和福爾馬林，其中沒有DSIDA1或福爾馬林進(jìn)料停止。第二個基準(zhǔn)實(shí)施例使用DSIDA2。DSIDA2和福爾馬林進(jìn)料時間分別為60分鐘和65分鐘，并且福爾馬林進(jìn)料逐步降低進(jìn)行大約20分鐘。第一和第二個基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)均使用摩爾過量為10。/。的PCb和19。/。的福爾馬林。第三個基準(zhǔn)實(shí)施例使用DSIDA1，DSIDA1和福爾馬林的線性進(jìn)料時間分別為60分鐘和65分鐘，其中沒有進(jìn)料停止。PCl3摩爾過量減少到8.5。/。。實(shí)施例3在不加晶種的情況下進(jìn)行第一組對比PMIDA實(shí)驗(yàn)以建立可以由其評價添加PMIDA晶種的影響的基準(zhǔn)。使用43%福爾馬林進(jìn)料作為甲醛源進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。一種制備使用步進(jìn)式福爾馬林進(jìn)料。進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)以能夠?qū)崿F(xiàn)對加入晶種的影響的評價，測定NMG對整個雜質(zhì)分配的影響，和評價步進(jìn)式福爾馬林進(jìn)料對雜質(zhì)分配的影響。PM輪次1評價了提高的NMG水平對增甘膦分配的影響并建立了用于比較不同類型的晶種實(shí)驗(yàn)的參考基準(zhǔn)。在水解器步驟完成之后，將基于最終批料的重量0.56%的NMG添加到該反應(yīng)器中。DSIDA1的總進(jìn)料時間為55分鐘，福爾馬林為60分鐘。在已經(jīng)添加了全部福爾馬林的大約63%之后，PMIDA似乎從溶液中墜落。表3A給出了對在PM反應(yīng)程序過程中和在冷卻之前所取樣品的ML取樣分析的結(jié)果。表3B列出了最終回收的組分的NMG和增甘膦濃度以及分配百分比。術(shù)語"最終組分，，是指通過過濾PM反應(yīng)產(chǎn)物從而剩下濕濾餅和ML而制得的產(chǎn)物。然后用水洗涂該濕濾餅，收集該水并標(biāo)記為"洗滌水(wash)"，干燥所得濕濾餅。術(shù)語"分配％"是指該濕濾餅中雜質(zhì)的相對量，其通過用存在于該濕濾餅中的雜質(zhì)(即，NMG或增甘膦)的量除以存在于該濕濾餅中的雜質(zhì)、母液和洗滌水的總量來計算。表3A:得自PM輪次1的母液組成<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表3B:得自PM輪次l的最終組分雜質(zhì)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>影響增甘膦和NMG分配。在水解器步驟完成之后，將基于最終批料的重量大約0.1。/。的NMG添加到該反應(yīng)器中。DSIDA1和福爾馬林的總進(jìn)料時間均為50分鐘。不加入晶種也不進(jìn)行步進(jìn)式福爾馬林進(jìn)料。表3C給出了最終回收的組分的NMG和增甘膦濃度以及分配百分比。表3C<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>PM輪次3評價了在50分鐘DSIDA1和福爾馬林進(jìn)料時間下NMG對雜質(zhì)分配的影響，其中沒有晶種或步進(jìn)式福爾馬林進(jìn)料并且不添加NMG。表3D給出了增甘膦濃度(wt。/。)和增甘膦分配百分比。僅發(fā)現(xiàn)痕量的NMG。表3D:輪次3A和3B的最終組分增甘膦分析<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>進(jìn)行PM輪次11以建立其中使用步進(jìn)式進(jìn)料但不加晶種的DSIDA1進(jìn)料的基準(zhǔn)。在水解步驟之后，將基于最終批料的重量大約O.SS。/。的NMG添加到該反應(yīng)器中。該DSIDA1進(jìn)料時間為大約60分鐘，福爾馬林進(jìn)料時間為大約65分鐘。彭E給出了漿料和母液中的PMIDA濃度(wt。/o)對添加的福爾馬林百分率。表3E<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表3E的數(shù)據(jù)表明在添加全部福爾馬林的大約70%時開始結(jié)晶。基于數(shù)據(jù)插入法，在結(jié)晶發(fā)生之前ML似乎達(dá)到了大約24.0。/。的PMIDA濃度。在福爾馬林添加完成并且將批料冷卻之后，測量在100。/。福爾馬林添加下的PMIDAwto/。值。分析輪次ll的最終組分的純度，結(jié)果在表3F中報道。表3F<table>complextableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>該基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)表明向該反應(yīng)器添加NMG改變了最終濕濾餅濃度，但是NMG分配百分比相對未受影響，這表明NMG引入的機(jī)理與其濃度無關(guān)。該基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)表明改變NMG濃度稍微提高了增甘膦分配百分比。在其中將基于最終批料重量0.1。/。的NMG摻入物添加到該P(yáng)M反應(yīng)器的輪次中，平均增甘膦分配百分比是31.6%，而在基于最終批料重量包含(K55。/o的NMG摻入物的輪次中該平均值增至36.8%。根據(jù)一種理論，并且不限于任何特定的理論，因?yàn)榕cNMG相比，增甘膦更容易從PMIDA上洗去，所以無效的洗滌步驟可能導(dǎo)致具有更高增甘膦含量的濾餅。最后，步進(jìn)式福爾馬林進(jìn)料添加沒有顯著地降低增甘膦或NMG的分配百分比。實(shí)施例4在不加晶種的情況下進(jìn)行第二組對比PMIDA實(shí)驗(yàn)以建立可以評價添加PMIDA晶種的影響的基準(zhǔn)。使用DSIDA2和43。/。福爾馬林進(jìn)料進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)，和該福爾馬林進(jìn)料為逐步降低的。輪次9的進(jìn)料DSIDA2和福爾馬林進(jìn)料時間分別為65和70分鐘，輪次10的分別為60和65分鐘。在輪次9中，在已經(jīng)添加全部福爾馬林的大約33%之后，該福爾馬林進(jìn)料速率逐步降低，或下降大約三分之一，而在輪次10中，在已經(jīng)添加大約38.5%之后，該福爾馬林進(jìn)料速率逐步降低，或下降大約三分之一。在輪次9中，在添加全部福爾馬林的大約61%時觀察到結(jié)晶開始，在輪次IO中在添加全部福爾馬林的大約67%時觀察到結(jié)晶開始。結(jié)果在以下表4A至C中報道。表4A:PM輪次9ML組成分布<table>complextableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表4B:PM輪次9漿料組成分布<table>complextableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表4C:PM輪次10ML組成分布添<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表4A至4C的數(shù)據(jù)表明NMG產(chǎn)生比增甘膦產(chǎn)生更快。該數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明大多數(shù)NMG產(chǎn)生在結(jié)晶之前發(fā)生，而增甘膦產(chǎn)生在整個PM步驟以及保持步驟中發(fā)生。該數(shù)據(jù)表明PMIDA結(jié)晶開始的點(diǎn)對NMG分配比對增甘膦分配更加重要，并且在結(jié)晶現(xiàn)象后減緩或停止福爾馬林進(jìn)料對增甘膦分配具有更大的相對影響。該結(jié)論基于增甘膦形成比NMG形成更快的動力學(xué)觀察。認(rèn)為形成速率受到以下事實(shí)的影響，即NMG需要一摩爾甲醛，而福爾馬林形成需要兩摩爾。因此，在減緩或停止福爾馬林進(jìn)料之后，福爾馬林被消耗，觀察到的結(jié)果是福爾馬林與NMG的比率降低，或增甘膦形成的相對減少。使用輪次9和10的數(shù)據(jù)建立在收集的基于DSIDA2的PMIDA濾餅和母液中雜質(zhì)濃度和分配百分比的基準(zhǔn)值。結(jié)果在表4D中報道。表4D:得自工藝基準(zhǔn)輪次9和10的最終組分分析<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>在這一實(shí)施例中報道的增甘膦濃度高于其它的基準(zhǔn)實(shí)施例，但是增甘膦分配百分比沒有顯著地變化。此外，NMG分配百分比與其它基準(zhǔn)實(shí)施例的相似。實(shí)施例5在不加晶種的情況下進(jìn)行另一組對比PMIDA實(shí)驗(yàn)，PM輪次14和19，以建立可以評價添加PMIDA晶種的影響的基準(zhǔn)。使用DSIDA1和作為甲醛源的37%福爾馬林進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。該福爾馬林進(jìn)料沒有逐步降低。DSIDA1的總進(jìn)料時間為55分鐘，福爾馬林為60分鐘。由于在輪次14的福爾馬林添加中遇到的問題，這兩個輪次的結(jié)晶現(xiàn)象時間不同。在輪次14中在添加50%福爾馬才木之后結(jié)晶開始，在輪次19中是在添加70%之后開始。結(jié)果在以下表5A和5B中報道。表5A:PM輪次14ML和漿料的PMIDA分布<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表5A的數(shù)據(jù)表明在沒有晶種的情況下的沉淀現(xiàn)象表現(xiàn)得類似于在沒有晶種的情況下進(jìn)行的實(shí)施例3和4的其它基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)。結(jié)晶現(xiàn)象發(fā)生得非常迅速，MLPMIDA濃度以0/7-1.5wt。/。/分的速率下降。表5B的數(shù)據(jù)表明雜質(zhì)引入的機(jī)理基本上與其它基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)的相同，因?yàn)殡m然實(shí)際的濕濾餅雜質(zhì)不同，但是實(shí)施例3、4和5的實(shí)驗(yàn)之間的增甘膦和NMG的平均分配百分比沒有很大變化。實(shí)施例6在PM輪次4A-4C中，進(jìn)行三個基于DSIDA1的一系列添加PMIDA晶種實(shí)驗(yàn)以評價晚加入晶種的影響；即，在高的PMIDA過飽和度下加入晶種。使用43%福爾馬林進(jìn)料作為曱醛源進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)，在已經(jīng)向該反應(yīng)器添加大約50%的福爾馬林之后，基于最終批料的重量添加2-2.5%的晶種?？傔M(jìn)料時間為5040分鐘，其中DSIDAl和福爾馬林進(jìn)料速率在每個試驗(yàn)中是相同的。結(jié)晶結(jié)果在表6A中報道。收集ML、洗滌水和濕濾餅樣品并進(jìn)行分析，結(jié)果中表6B中報道。表6A:在晚加入晶種實(shí)驗(yàn)中的實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表6B:得自晚加入晶種實(shí)驗(yàn)的雜質(zhì)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>該結(jié)果表明，與基準(zhǔn)條件相比，晚加入晶種似乎降低了晶體中增甘膦的引入以及分配系數(shù)。在另一系列添加晶種的實(shí)驗(yàn)，PM輪次22至27中，在沒有進(jìn)料停止或步進(jìn)式進(jìn)料的情況下晚加入晶種。那些實(shí)驗(yàn)評價了各個方法參數(shù)對雜質(zhì)含量和雜質(zhì)分配的影響。特別地，在PM輪次22-24中，使用DSIDA1并且檢驗(yàn)增甘膦和NMG濃度，分別地和結(jié)合起來，對PMIDA漿料的過濾性能的影響。在PM輪次25-27中，使用DSIDA2以測定高水平的增甘膦和NMG兩者對過濾性能的影響，以及攪拌速率對雜質(zhì)分配和過濾性能的影響。用于PM輪次22-27的工藝條件如下。輪次22-27中的每一個使用37%福爾馬林。輪次主要在摻入物類型、攪拌速率和所使用的DSIDA進(jìn)料方面不同，而加入晶種的方式?jīng)]什么差別。所有實(shí)驗(yàn)中DSIDA和福爾馬林的進(jìn)料時間分別為60分鐘和65分鐘。PM輪次22使用DSIDA1，基于最終批料重量包含0.51。/。NMG摻入物，不包含增甘膦摻入物，并在250rpm下攪拌。在30分鐘時(在添加全部福爾馬林的46%時)開始加入晶種，在4分鐘內(nèi)添加基于最終批料重量4.1。/。的晶種(在添加全部福爾馬林的52。/o時完成)。PM輪次23使用DSIDA1，不包含NMG或增甘膦摻入物，并且在250rpm下攪拌。在30分鐘時(在添加全部福爾馬林的44%時)開始加入晶種，在4分鐘內(nèi)添加基于最終批料重量4.1。/o的晶種(在添加全部福爾馬林的50。/。時完成)。PM輪次24使用DSIDA1，不包含NMG摻入物，包含基于最終批料重量0.2%的增甘膦摻入物，并且在250rpm下攪拌。在32分鐘時(在添加全部福爾馬林的46%時)開始加入晶種，在4分鐘內(nèi)添加基于最終批料重量4.1%的晶種(在添加全部福爾馬林的52%時完成)。PM輪次25使用DSIDA2，不包含NMG或增甘膦摻入物，并且在250rpm下攪拌。在30分鐘時(在添加全部福爾馬林的47。/。時)開始加入晶種，在4分鐘內(nèi)添加基于最終批料重量4.1。/。的晶種(在添加全部福爾馬林的54%時完成)。PM輪次26使用DSIDA2，不包含NMG或增甘膦摻入物，并且在250rpm下攪拌。在30分鐘時(在添加全部福爾馬林的49%時)開始加入晶種，在4分鐘內(nèi)添加基于最終批料重量4.1。/。的晶種(在添加全部福爾馬林的55%時完成)。PM輪次27使用DSIDA2，不包含NMG或增甘膦摻入物，并且在500rpm下攪拌。在30分鐘時(在添加全部福爾馬林的48%時)開始加入晶種，在4分鐘內(nèi)添加基于最終批料重量4.1。/。的晶種(在添加全部福爾馬林的54%時完成)。表6C列出了PM輪次22-27的最終組分中的雜質(zhì)濃度。PM輪次23和24不能獲得NMG數(shù)據(jù)。那些輪次中沒有摻入NMG,并且因?yàn)槭褂昧薉SIDA1，所以僅痕量的NMG存在于該ML和洗滌水樣品中。表6C:晚加入晶種實(shí)驗(yàn)的最終組分雜質(zhì)分析<table>complextableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>如在輪次22和23中觀察到的類似的增甘膦分配百分比所顯示的那樣，表6C的數(shù)據(jù)表明NMG看起來沒有顯著地影響增甘膦分配。當(dāng)在PMIDA制備中使用DSIDA2時，晚加入晶種策略似乎在降低增甘膦分配百分比方面是有效的。提高的攪拌顯示降低了雜質(zhì)引入。在250rpm的攪拌速率下進(jìn)行PM輪次25和26，產(chǎn)生大約29.5%的平均增甘膦分配和大約4160ppm的平均濕濾餅NMG濃度。在500rpm下進(jìn)行PM輪次27。盡管在輪次27中由于使用了DSIDA2產(chǎn)生了更多的增甘膦，但是增甘膦分配降低了大約36.5%。輪次27濕濾餅NMG濃度的降低是有偏差的，因?yàn)镈SIDA2肌氨酸含量為大約2780ppm。輪次25和26的平均肌氨酸含量為大約3430ppm。在對較低的肌氨酸含量進(jìn)行調(diào)節(jié)之前，濾餅NMG濃度降低了大約28.1。/。。如果在大約3430ppm的肌氨酸含量下調(diào)節(jié)產(chǎn)生NMG的量，保持相同的分配百分比，則濾餅NMG含量仍降低大約18.0Q/Q至大約M13ppm。認(rèn)為，不限于任何特定的理論，通過提高攪拌速率，PMIDA晶體周圍的邊界層降低，這又降低了有效的雜質(zhì)分配系數(shù)，如方程式1,3所定義。實(shí)施例7進(jìn)4亍一系列的八個晶種加入實(shí)驗(yàn)以評價早加入晶種，或在相對低到中等的PMIDA過飽和度下加入晶種的影響。與實(shí)驗(yàn)室或小規(guī)模試驗(yàn)的典型的單次、脈沖式添加相反，在每個輪次中將晶種在一段時間內(nèi)添加以模擬其中晶種添加通常在一段時間內(nèi)(數(shù)量級為分鐘)線性地發(fā)生的商業(yè)條件。在PM輪次5、6A、6B、7和8中的每一次PMIDA制備中使用DSIDA1。在第一個實(shí)驗(yàn)，PM輪次5中，將基于最終批料的重量大約0.55%的NMG摻入該P(yáng)M反應(yīng)器。在已經(jīng)添加大約34。/。的福爾馬林之后向該反應(yīng)器添加基于最終批料的重量大約1.3%克的PMIDA晶種，在添加了44%的福爾馬林之后再添加大約1.3%。該福爾馬林進(jìn)料的濃度為大約43%。所添加的總晶種基于最終批料的重量為大約2.6wt。/。。然后停止進(jìn)料大約10分鐘。歷經(jīng)大約20分鐘觀察到結(jié)晶現(xiàn)象發(fā)生，這比在未加晶種的體系中要慢得多。表7A列出了輪次5的最終組分中的雜質(zhì)濃度，以及該雜質(zhì)分配百分比。觀察到輪次5中的高的增甘膦值源于用于那些實(shí)驗(yàn)的DSIDA進(jìn)料中的高的甘氨酸含量，大約2877ppm。表7A:PM輪次5的最終組分雜質(zhì)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>在第二個實(shí)驗(yàn)，PM輪次6A中，將基于最終批料的重量大約0.55%的NMG摻入該P(yáng)M反應(yīng)器，該進(jìn)料中的福爾馬林的濃度為大約43%。在已經(jīng)添加了大約36%的福爾馬林之后將基于最終批料的重量大約1.0%的PMIDA晶種添加到該反應(yīng)器中。每隔一分鐘添加另外1.0%的晶種，直到添加了大約44%的該福爾馬林。所添加的總晶種為基于最終批料的重量為大約4.0%。然后停止進(jìn)料大約10分鐘。幾乎在進(jìn)料停止之后馬上觀察到結(jié)晶現(xiàn)象。表7B列出了輪次6A的最終組分中的雜質(zhì)濃度，以及該雜質(zhì)分配百分比。該數(shù)據(jù)表明增甘膦分配百分比降低。表7B:PM輪次6A的最終組分雜質(zhì)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>在第三個實(shí)驗(yàn)，PM輪次6B中，將基于最終批料的重量大約0.55%的NMG摻入該P(yáng)M反應(yīng)器，該福爾馬林進(jìn)料的濃度為大約43%。在已經(jīng)添加了大約34。/。的福爾馬林之后將基于最終批料的重量大約1.0。/。的PMIDA晶種添加到該反應(yīng)器中。每隔一分鐘添加另夕卜1.0%的晶種，直到添加了大約42%的該福爾馬林。所添加的總晶種基于最終批料的重量為大約4.0wt0/。。在晶種添加完成之后，然后停止進(jìn)料大約18分鐘。表7C列出了輪次6B的最終組分中的雜質(zhì)濃度，以及該雜質(zhì)分配百分比。表7C:PM輪次6B的最終組分雜質(zhì)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>在第四個實(shí)驗(yàn)，PM輪次7中，將基于最終批料的重量大約0.55%的NMG摻入該P(yáng)M反應(yīng)器，該福爾馬林進(jìn)料的濃度為大約43%。在已經(jīng)添加了大約30。/o的福爾馬林之后將基于最終批料的重量大約1.0。/o的PMIDA晶種添加到該反應(yīng)器中。每隔一分鐘添加另外的1.0%晶種，直到添加了大約38%的該福爾馬林。在該點(diǎn)所添加的總晶種基于最終批料的重量為大約2.5wt%。然后停止進(jìn)料大約10分鐘，之后添加另夕卜1.6%的晶種?？偟倪M(jìn)料停止為大約20分鐘。在第二次晶種添加之后觀察到結(jié)晶墜落現(xiàn)象發(fā)生得非常緩慢。表7D列出了輪次7的最終組分中的雜質(zhì)濃度，以及該雜質(zhì)分配百分比。表7D:PM輪次7的最終組分雜質(zhì)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>在第五個實(shí)驗(yàn)，PM輪次8中，將基于最終批料的重量大約0.55%的NMG摻入該P(yáng)M反應(yīng)器。在添加了大約35%的福爾馬林之后開始加入晶種，并在已經(jīng)添加了大約40%的該福爾馬林時將基于最終批料的重量總共大約4%的晶種歷經(jīng)3分鐘添加。該福爾馬林進(jìn)料的濃度為大約43%。歷經(jīng)66分鐘添加福爾馬#木，并歷經(jīng)大約60分鐘添加DSIDA。添加晶種之后，結(jié)晶逐步發(fā)生。在此實(shí)驗(yàn)中進(jìn)料沒有停止。表7E列出了輪次8的最終組分中的雜質(zhì)濃度，以及該雜質(zhì)分配百分比。表7E:PM輪次8的最終組分雜質(zhì)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>在實(shí)施例7的PM輪次5、6A、6B、7和8的每一個中，認(rèn)為由于PM步驟中甘氨酸的轉(zhuǎn)化，該體系中存在增甘膦。那些輪次的每一個中的DSIDA進(jìn)料中的甘氨酸濃度為大約2877ppm甘氨酸。那5個早加入晶種的輪次的對比表明早加入晶種結(jié)合進(jìn)料停止被證明在降低分配給固相的增甘膦的量方面是非常有效的。那些輪次的平均增甘膦分配百分比為大約28.8%,干燥的濾餅中的平均NMG濃度為4404。雖然所有的實(shí)驗(yàn)具有大約相等的干燥濾餅NMG濃度的降低，但是逐步降低福爾馬林進(jìn)料在降低增甘膦分配方面不如停止兩種進(jìn)料有效。這表明增甘膦分配取決于結(jié)晶現(xiàn)象以及結(jié)晶現(xiàn)象產(chǎn)生的速率兩方面。再進(jìn)行兩個早加入晶種輪次，PM輪次12和PM輪次17，以評價包含肌氨酸作為污染物的基于DSIDA2的PMIDA進(jìn)料源。在那些實(shí)驗(yàn)中，由于該肌氨酸污染物產(chǎn)生了NMG，所以沒有添加NMG摻入物。在PM輪次12中，在已經(jīng)向該P(yáng)M反應(yīng)器添加了大約36%的該福爾馬林之后開始加入晶種，歷經(jīng)大約4分鐘添加基于最終批料的重量大約4.1%的晶種，之后將福爾馬林進(jìn)料步進(jìn)式降低大約33%。該福爾馬林進(jìn)料的濃度為大約43%。當(dāng)將該福爾馬林進(jìn)料步進(jìn)式降低時，已經(jīng)將大約46.5%的可利用的福爾馬林添加到該反應(yīng)器中。觀察到該結(jié)晶現(xiàn)象非常平緩，在添加晶種之后透光性緩慢地降低。PM輪次12的DSIDA2和福爾馬林的總進(jìn)料時間分別為60和65分鐘。表7F和G示出了PM輪次12的PM步驟過程中的ML和漿料組成。表7F:PM輪次12的ML組成分布<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表7G:PM輪次12的漿料組成分布<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>PM輪次12表明早加入晶種減慢結(jié)晶速率，如通過過飽和發(fā)散速率的降低顯示的那樣。PM輪次12和PM輪次11(不加入晶種的情況下的基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)輪次；參見表3E和3F中的實(shí)施例3)之間的對比表明在基準(zhǔn)情形下結(jié)晶現(xiàn)象發(fā)生得較晚，并且MLPMIDA過飽和在高得多的速率下發(fā)散并從溶液中墜落。在PM輪次11中，MLPMIDA濃度在大約10分鐘內(nèi)從大約23.7。/o下降至大約13.1wt。/。，獲得l.lwt。/。/分的發(fā)散速率。在PM輪次12中，該P(yáng)MIDA發(fā)散速率不超過大約0.4wt。/。/分。該結(jié)果定性地證實(shí)了在PM輪次12中的透光率損失比在未加入晶種的實(shí)驗(yàn)的情況下平緩得多。在PM輪次17中，在已經(jīng)向該P(yáng)M反應(yīng)器添加了大約31%的該福爾馬林之后開始加入晶種，歷經(jīng)大約4分鐘添加基于最終批料的重量大約4.1%克，之后將福爾馬林進(jìn)料步進(jìn)式降低大約33%。當(dāng)將該福爾馬林進(jìn)料步進(jìn)式降低時，已經(jīng)將大約40.0%可利用的福爾馬林添加到該反應(yīng)器中。該福爾馬林進(jìn)料的濃度為大約43%。觀察到該結(jié)晶現(xiàn)象非常平緩，在添加晶種之后透光性緩慢地降低。PM輪次17的DSIDA2和福爾馬林的總進(jìn)料時間分別為60和65分鐘。表7H比較了在PM輪次12和17的最終組分中的雜質(zhì)濃度以及它們各自的雜質(zhì)分配。表7H:得自PM輪次12和PM輪次17的最終組分雜質(zhì)分析<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表7H的結(jié)果表明早加入晶種結(jié)合步進(jìn)式福爾馬林進(jìn)料降低了增甘膦分配和NMG干燥濾餅濃度。與未加晶種的PM輪次9和10(參見表5D)相比，平均增甘膦分配百分比降低了大約12%多一點(diǎn)，從34.0%到29.1%，而濾餅NMG濃度則降低了9。/。，從大約4111到大約3726。這些結(jié)果表明早加入晶種結(jié)合步進(jìn)式福爾馬林進(jìn)料可以降低雜質(zhì)分配。實(shí)施例8在PM輪次18中，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測定在中等水平的過飽和下加入晶種對基于DSIDA2的PMIDA的影響。前述工作(實(shí)施例6的PM輪次4A-4C)表明在更接近結(jié)晶現(xiàn)象時加入晶種產(chǎn)生具有提高的過濾性能的濕濾餅。那些數(shù)據(jù)表明在已經(jīng)添加了大約50%可利用的福爾馬林之后加入晶種沒有提供雜質(zhì)分配的顯著降低。這一實(shí)驗(yàn)對在已經(jīng)將大約40%-大約45%的福爾馬林添加到該反應(yīng)器中之后加入晶種進(jìn)行了評價。在已經(jīng)將大約43。/。的福爾馬林添加到該P(yáng)M反應(yīng)器中之后，歷經(jīng)大約4分鐘添加基于最終批料的重量大約4.1%的晶種。在添加了大約51%的福爾馬林之后，其進(jìn)料速率步進(jìn)降低大約33%。使用DSIDA2和福爾馬林分別為60分鐘和65分鐘的總進(jìn)料時間。在添加晶種之后不久發(fā)生了結(jié)晶現(xiàn)象。PM輪次18的最終組分中的雜質(zhì)濃度和該雜質(zhì)分配百分比在表8A中給出。表8A:PM輪次18的最終組分雜質(zhì)分析<table>complextableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>PM輪次18的結(jié)果與該基準(zhǔn)(PM輪次9和10，表5D)和早加入晶種實(shí)驗(yàn)(PM輪次12和17，表8J)的平均值的對比表明中間加入晶種在降低雜質(zhì)濃度和分配百分比方面也是有效的。PM輪次9&10和PM輪次12&17的平均數(shù)據(jù)在下表8B中進(jìn)行了概述。表8B:<table>complextableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>度降低了大約9.4%。該數(shù)據(jù)表明，與早加入晶種相比中間加入晶種似乎使增甘膦分配百分比降低得更多，但是這可能歸因于更加有效的濾餅洗滌。PM輪次15評價了在中間時間加入晶種對降低雜質(zhì)分配的有效性。在這一輪次中，使用了DSIDAl并且在已經(jīng)添加了大約43。/。的福爾馬林之后開始加入晶種。將基于最終批料的重量大約0.55。/。的NMG加入該P(yáng)M反應(yīng)器。用于這一輪次的福爾馬林的濃度為大約37%。歷經(jīng)大約4分鐘添加基于最終批料的重量大約4.1%的晶種，之后將福爾馬林進(jìn)料速率步進(jìn)式降低大約33%。當(dāng)將該進(jìn)料速度步進(jìn)式降低時，已經(jīng)將大約51%的可利用福爾馬林添加到該P(yáng)M反應(yīng)器中。在添加晶種之后觀察到結(jié)晶現(xiàn)象逐漸地發(fā)生。DSIDA和福爾馬林的總進(jìn)料時間分別為大約63分鐘和大約68分鐘。表8C給出了該輪次的最終組分中的雜質(zhì)濃度，以及該雜質(zhì)分配百分比。表8C:PM輪次15的最終組分雜質(zhì)分析<table>complextableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>干燥濾餅的NMG濃度與其它加入晶種的輪次的結(jié)果非常相似，這表明輪次15的策略在降低雜質(zhì)濃度方面是有效的。部分由于無效的濾餅洗滌，沒有觀察到增甘膦分配百分比的降低。洗滌水的平均增甘膦濃度為大約0.19wt%，但是它在輪次15中低差不多50%。已知洗滌水增甘膦濃度的這一變化，不能斷定加入晶種策略在降低增甘膦分配方面是無效的。PM輪次15的加入晶種策略在降低濾餅NMG濃度方面是有效的，并且該策略獲得降低的雜質(zhì)引入量。實(shí)施例9使用中斷進(jìn)料進(jìn)行若干實(shí)驗(yàn)以評價加入晶種過程中和結(jié)晶現(xiàn)象的初期的過飽和極限。改變PM進(jìn)料量使得僅使用典型進(jìn)料量的一部分，以才莫擬PM反應(yīng)步驟的各個階段。對頭兩個實(shí)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計使其滿足僅使用典型量的大約40%以模仿在早加入晶種實(shí)驗(yàn)的晶種添加過程中發(fā)生的反應(yīng)器條件。這些實(shí)驗(yàn)使用水解器和PM反應(yīng)器之間60:40的DSIDA分配，43%的福爾馬林和DSIDA1。在第一個實(shí)驗(yàn)中，在水解步驟之后將基于最終批料的重量大約0.3%的皿。摻入物添加到該反應(yīng)器。PM反應(yīng)之后，在完成進(jìn)料并取出樣品之后添加基于最終批料的重量大約6.4%的晶種。在添加晶種之后在20、40和100分鐘時取出加晶種后樣品(post-seed)以測定過飽和減輕的速率。所有樣品在大約105。C下取得。隨著溫度下降，再在75。C和50。C下取出樣品。該第一個實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)在以下表9A中。表9A:得自PM中斷輪次1的ML樣品數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>在第二個實(shí)驗(yàn)中，水解步驟之后不添加NMG,并且不添加晶種。在完成進(jìn)料添加之后在O、60和240分鐘時取出給料后(post-feed)樣品。該第二個實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)在以下表9B中。表9B:得自PM中斷輪次2的ML樣品數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表9B中的數(shù)據(jù)表明低水平過飽和將隨時間而減輕。加入晶種通過提供用于晶體生長的晶核加速了該過程，如表9A中所示。溶解度實(shí)驗(yàn)表明在105。C下在酸化的ML中PMIDA的溶解度極限為大約6.4wt。/。-大約8.5wt。/。。如表9A和9B所示，也在各個溫度下取得平衡樣品。將該數(shù)據(jù)平均，發(fā)現(xiàn)PM母液在105。C下具有大約16.4wt。/。的PMIDA濃度。設(shè)計第三個實(shí)驗(yàn)使其滿足僅使用典型進(jìn)料量的大約70%以模擬當(dāng)PMIDA結(jié)晶現(xiàn)象通常發(fā)生時的PM反應(yīng)器條件。該實(shí)驗(yàn)使用水解器和PM反應(yīng)器之間60:40的DSIDA分配，37%的福爾馬林和DSIDA1。水解步驟之后不添加NMG，并且不添加晶種。完成進(jìn)料之后，允許在取樣之前使反應(yīng)器內(nèi)容物在105。C下混合大約21小時。在105。C下，發(fā)現(xiàn)該平衡母液PMIDA濃度為8.6wt0/0。設(shè)計第四個實(shí)驗(yàn)使其滿足將100%的典型進(jìn)料量添加到該反應(yīng)器中以測定已經(jīng)添加了所有進(jìn)料之后該母液的平衡PMIDA溶解度。這一實(shí)驗(yàn)4吏用水解器和PM反應(yīng)器之間60:40的DSIDA分配，37%的福爾馬林和DSIDA1。水解步驟之后不添加NMG,并且不添加晶種。完成進(jìn)料之后，允許在取樣之前使反應(yīng)器內(nèi)容物在105。C下混合大約21小時。在105。C下，發(fā)現(xiàn)該平衡母液PMIDA濃度為5.9wt%。這表明母液PMIDA溶解度極限在PM反應(yīng)過程中發(fā)生變化。因此，認(rèn)為，不限于任何特定的理論，隨著PM反應(yīng)的進(jìn)行，過飽和提高是PMIDA就地生成和降低的溶解度極限兩者的函數(shù)。設(shè)計第五個實(shí)驗(yàn)以測定當(dāng)使用75:25的DSIDA進(jìn)料分配時就在結(jié)晶現(xiàn)象之前的平衡母液PMIDA濃度。除進(jìn)料分配之外，該實(shí)驗(yàn)使用37%的福爾馬林和DSIDA1。水解步驟之后不添加NMG，并且不添加晶種。在實(shí)驗(yàn)過程中取出母液樣品。在已經(jīng)添加了全部福爾馬林的大約84%之后，結(jié)晶現(xiàn)象開始并停止向反應(yīng)器給料。在取樣之前允許將該內(nèi)容物在105。C下混合大約19小時。數(shù)據(jù)在以下表8C中提供。表9C:得自PM中斷輪次5的ML樣品數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實(shí)施例IO進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以評價工藝參數(shù)對PMIDA濕濾餅的過濾性能的影響。該因素包括，且不限于加入晶種的量、加入晶種的時間、進(jìn)料速率、攪拌和雜質(zhì)濃度。根據(jù)PM輪次15-26的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，計算漿料和濾液比重，以及該漿料中發(fā)現(xiàn)的固體的百分比和修正過濾速率。將該數(shù)據(jù)輸入可從AspenTechnologyInc獲得的FDFit2.0程序。使用FDFit2.0軟件擬合濾液量對時間數(shù)據(jù)的曲線。使用該程序，計算PM輪次15-26的多個濾餅性能，包括濾餅孔隙率、飽和濾々并的孔隙率、濾餅飽和度和濾餅滲透率。該結(jié)果在表10A中給出。在該表中"輪次(run)"表示PM輪次編號；"計算的滲透率(calc.Perm)，，表示計算出來的滲透率(cm2》"過濾速率(filt.Rate)"表示修正過濾速率(mL'cm/分)；"平均尺寸(ave.size)"表示平均中值弦尺寸；"平均計數(shù)(ave.count)"表示平均總計數(shù)/秒；"固體(solids)"表示漿料中的總wt。/。固體。至于"加入晶種時間(seedtime)"，"早(early)，，表示在大約1.2-大約1.5的相對低的o值下加入晶種，"中間(inter.)"表示在大約1.5-大約1.8的中等(j值下加入晶種，"晚(1&16)"表示在大約1.8-大約2.0的較高的0值下加入晶種。表10A<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>添加雜質(zhì)具有最高滲透率和修正過濾速率的兩個輪次為PM輪次18和23。PM輪次18是中間加入晶種的輪次，其中PMIDA由DSIDA2制備。PM輪次23是晚加入晶種輪次，其中PMIDA由DSIDA1制備，并且不添加雜質(zhì)。PM輪次22和24-26包含添加的雜質(zhì)，導(dǎo)致滲透率和過濾速率計算有偏差。PM輪次19是基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)，其中在由DSIDA2制備PMIDA中不加入晶種。PM輪次16可以認(rèn)為是由DSIDA1制備PMIDA的基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)。PM輪次19和16的過濾速率和滲透率是類似的。在輪次19和16中，滲透率和過濾速率均比PM輪次18和23中發(fā)現(xiàn)的低至少大約15%。接近結(jié)晶現(xiàn)象的晶種加入似乎提高了過濾性能。因此，根據(jù)表10A，與早加入晶種實(shí)驗(yàn)相比，晚加入晶種實(shí)驗(yàn)似乎具有提高的過濾性能。在沒有添加的雜質(zhì)的早加入晶種實(shí)驗(yàn)的平均修正過濾速率為大約162.1mL.cm/分。沒有添加的雜質(zhì)的中間和晚加入晶種實(shí)驗(yàn)的平均^修正過濾速率為大約214.3mL.cm/分，這比早加入晶種的平均值高大約32%。PM輪次22-26都是晚加入晶種實(shí)驗(yàn)，它們在添加的雜質(zhì)濃度方面有所不同，其中輪次23不包含添加的雜質(zhì)。對于那些輪次，根據(jù)回收的ML和濕濾餅的重量，和它們每個中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)濃度計算漿料雜質(zhì)濃度。該數(shù)據(jù)在表10B中報道。在表10B中[增甘膦是漿料增甘膦濃度(wt。/。)；[NMGJ是漿料NMG濃度(ppm);[雜質(zhì)是增甘膦和NMG雜質(zhì)濃度的和(ppm);修正過濾速率以mL'cm/分為單位報道。表10B:得自PM輪次22至26的雜質(zhì)和過濾數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表10B的數(shù)據(jù)在圖4中進(jìn)行了描述，圖4是總漿料雜質(zhì)濃度對過濾速率的曲線。短劃線是趨勢擬合線的95%置信限。點(diǎn)線是各個數(shù)據(jù)點(diǎn)的95%置信限。圖4表明隨著漿料中整體雜質(zhì)濃度提高，修正過濾速率降低。實(shí)施例ll進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以評價加入晶種的反應(yīng)體系的影響，在該反應(yīng)體系中將DSIDA進(jìn)料的大約60。/。添加到水解器，其余的DSIDA供入膦酰甲基化反應(yīng)器。特別地，該實(shí)驗(yàn)評價了晶種數(shù)量和添加時間對形成的濾餅滲透率的影響。實(shí)驗(yàn)條件包括使用44%的福爾馬林進(jìn)料溶液，線性福爾馬林進(jìn)料速率，和55分鐘的總的福爾馬林進(jìn)料時間。在沒有晶種的情況下，估計初次成核在加入大約70%甲醛時發(fā)生。該數(shù)據(jù)在以下表11A和11B中報道，其中在每個實(shí)驗(yàn)中晶種數(shù)量基于最終產(chǎn)物的百分率重量，晶種添加時間是在膦酰曱基化反應(yīng)開始之后以分鐘報道，總晶種添加時間為大約6分鐘，濾餅滲透率以《112報道，晶體尺寸是單位為微米的平均中值弦尺寸。基于加入到該膦酰甲基化反應(yīng)器的甲酪源的量估算(T的值。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>該數(shù)據(jù)表明加入晶種通常提高濾餅滲透率，其中平均滲透率增至大約2.09xl(T8Cm2，滲透率提高大約34%。該數(shù)據(jù)還表明基于最終批料的重量至少大約0.5%的晶種提高濾餅滲透率。該數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明使濾餅滲透率最大化的最佳加入晶種時間是在大約1.5-大約1.9的0值下，晶種量為至少大約lwt%。然而，當(dāng)在0.5wt。/。下或在低至大約l.l的o下加入晶種時，發(fā)現(xiàn)與未加晶種的體系中觀察到的相比提高的濾餅滲透率。該數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明雖然加入晶種提高濾餅滲透率，但是加入晶種還似乎產(chǎn)生降低的平均晶體中值弦長度。顆粒尺寸分布的進(jìn)一步分析表明中值弦長度隨加入晶種而減少，而尺寸小于一微米的顆粒的數(shù)量隨加入晶種而減少。該數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明當(dāng)加入晶種的點(diǎn)接近自發(fā)成核的點(diǎn)時濾餅滲透率提高。換言之，當(dāng)在過飽和區(qū)內(nèi)加入晶種時，濾餅孔隙率隨過飽和度提高而提南。進(jìn)行商業(yè)規(guī)模實(shí)驗(yàn)以評價cr、總晶種添加時間和晶種數(shù)量對PMIDA濕濾餅滲透率(以《112報道)、水分(g水分/g濕濾餅)和孔隙率的影響。該結(jié)果在表11B中報道。表11B<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>3歷經(jīng)3分鐘添加的晶種；所有其他輪次的晶種添加時間為6分鐘。該數(shù)據(jù)表明，與未加晶種的批次相比，在35分鐘(o估計為大約1.8)時加入2wt。/。晶種的批次產(chǎn)生滲透率高大約36%和孔隙率高大約10%的濕濾餅，并且與未加晶種的批次相比，在40分鐘(o估計為大約2.0)時加入2wt。/。晶種的批次產(chǎn)生滲透率高大約26%和孔隙率高大約8%的濕濾餅。實(shí)施例12進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以評價加入晶種的反應(yīng)體系的影響，在該反應(yīng)體系中將DSIDA進(jìn)料的大約75。/。添加到水解器，其余的DSIDA供入膦酰甲基化反應(yīng)器。特別地，該實(shí)驗(yàn)評價了晶種數(shù)量和添加時間對形成的濾餅滲透率的影響。該數(shù)據(jù)凈艮道在表12A中，其中在每個實(shí)驗(yàn)中使用44%福爾馬林進(jìn)料溶液，使用55分鐘的福爾馬林進(jìn)料時間，晶種數(shù)量基于最終產(chǎn)物的百分率重量，晶種添加時間是在膦酰甲基化反應(yīng)開始之后以分鐘報道，總的晶種添加時間為大約3分鐘，濾餅滲透率以《112報道，晶體尺寸是以微米為單位的平均中值弦尺寸?；诩尤氲皆撿Ⅴ＜谆磻?yīng)器的甲醛源的量估計(T值。表12A<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>該數(shù)據(jù)表明加入晶種在提高75%/25%分配的DSIDA進(jìn)料速率下的濕濾餅滲透率和顆粒尺寸方面是有效的。對于未加晶種的輪次，平均中值弦長度和滲透率分別為9.16和2.62xl(T8，而對于加入晶種的輪次，該平均值分別為9.76和3.43xl(T8。因此，加入晶種分別將中值弦長度和滲透率提高了7%和31%。實(shí)施例13進(jìn)4亍實(shí)驗(yàn)以測定攪拌速度對濾餅滲透率的影響。對于若干批次，連續(xù)三天每天將反應(yīng)器攪拌速度從100rpm降低至50rpm。從結(jié)晶器中收集樣品然后分才斤顆粒尺寸變化、滲透率和化學(xué)性質(zhì)。在研究的兩個速度下沒有觀察到顆津立尺寸和化學(xué)性質(zhì)的顯著差別。該結(jié)果在以下表13A中報道，其中攪拌速度以rpm報道，濾餅滲透率以《112報道，濾餅水分基于飽和濾餅并且以克水分/克濾餅報道，濾餅孔隙率以cm^艮道。表13A<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表13A中給出的數(shù)據(jù)表明過濾得益于在較低的攪拌速度下操作該P(yáng)M反應(yīng)器。平均濾餅滲透率增加了20%，濾餅水分減少了6%，濾餅孔隙率增加了7%。此外，數(shù)據(jù)表明通過在較低的攪拌速度下操作，提高了濕濾餅除水能力。還進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)驗(yàn)以測定攪拌速度對濾餅過濾性能的影響。根據(jù)PM輪次25-27的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，計算漿料和濾液比重，以及該漿料中發(fā)現(xiàn)的固體的百分比和修正過濾速率。將該數(shù)據(jù)輸入可從AspenTechnologyInc獲得的FDFit2.0程序。使用FDFit2.0軟件以擬合濾液體積對時間數(shù)據(jù)的曲線。使用該程序，計算PM輪次25-27的若干濾餅性能，包括濾餅孔隙率、飽和濾餅的孔隙率、濾餅飽和度和濾餅滲透率。該結(jié)果在表13B中給出。在該表中"輪次(run)，，表示PM輪次編號；"計算的滲透率(calc.Perm)，，表示計算的滲透率(cm2》"過濾速率(filt.Rate)，，表示修正過濾速率(mL.cm/分)；"平均尺寸(ave.size)"表示平均中值弦尺寸；"平均計數(shù)(ave.count)"表示平均總計數(shù)/秒；"固體(solids)"表示漿料中的總wt。/。固體。表13B<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表13B中的數(shù)據(jù)表明將攪拌速率從250rpm提高至500rpm《1起平均顆粒尺寸的降低和以及過濾速率的降低。認(rèn)為，不限于任何特定的理論，更高的攪拌速率提高了正在生長的晶體上的剪切力，從而拉下該晶體的較弱部分。此外，更高的攪拌速率也可提高在稱作磨耗的過程中可使一些晶體破壞的葉輪碰撞的可能性，從而產(chǎn)生較小的晶體和較大比例的細(xì)粒。實(shí)施例14計算實(shí)驗(yàn)PM輪次l-3、9-ll和14(不加入晶種)、5-8、12、17和20(早加入晶種)、15和18(中間加入晶種)和4、19、21-26(晚加入晶種)的增甘膦和增甘膦和NMG的影響。通過干燥濾餅雜質(zhì)(增甘膦或NMG)濃度(wt。/。)除以相應(yīng)的母液濃度來計算該分配系數(shù)。該結(jié)果在以下表14A中報道。得自實(shí)驗(yàn)PM輪次13和16的數(shù)據(jù)不包括在內(nèi)，因?yàn)槟切┹喆尉哂写罅康奶砑拥皆搶?shí)驗(yàn)中的增甘膦，因此使增甘膦分配結(jié)果有偏差。得自實(shí)驗(yàn)PM輪次27的數(shù)據(jù)不包括在內(nèi)，因?yàn)榕c使用250rpm的攪拌速率的實(shí)驗(yàn)輪次l-26相比，該實(shí)驗(yàn)的攪拌速率為500rpm。表14A<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>如通過計算的分配系數(shù)所表明的那樣，該結(jié)果說明早加入晶種似乎在降低分配給濾餅的增甘膦方面是最有效的。中間加入晶種不如早加入晶種有效，而晚加入晶種是有效性最差的。與未加晶種的體系相比，在任一時間點(diǎn)加入晶種降低了分配給濾餅的增甘膦。加入晶種還降低了分配給濾餅的NMG，但是該效率不如增甘膦分配那樣大。鑒于以上所述，可見達(dá)到了本發(fā)明的若干目的并且獲得了其它有利的結(jié)果。因?yàn)樵诓幻撾x本發(fā)明范圍的情況下可以在上述方法中進(jìn)行各種改變，因此所希望的是在上述描述中包含的或附圖中示出的所有內(nèi)容應(yīng)該解釋為說明性的，而非限制意義的。當(dāng)介紹本發(fā)明或其優(yōu)選的實(shí)施方案的要素時，冠詞"一個(a)"、"一個(an)"、"該(the)"和"所述"是用來指存在一個或多個該要素。術(shù)語"包含，，、"包括"和"具有"是用來指包括在內(nèi)，并且意味著可以有所列要素以外的其它要素。權(quán)利要求1.一種用于N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸從包含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的反應(yīng)溶液中結(jié)晶的方法，該方法包括將N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種添加到該反應(yīng)溶液中，并形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞M二乙酸的床高的滲透率。3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床高的過濾速率。4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床高的孔隙率。5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的產(chǎn)率比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的產(chǎn)率高。6.如權(quán)利要求l-5中任一項所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞JL基二乙酸的床具有基于干重比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床低的總雜質(zhì)濃度。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約5000ppm的氯化物含量。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約3000ppm的氯化物含量。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約1000ppm的氯化物含量。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約250ppm的氯化物含量。11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約9，000ppm的N-曱基-N-(膦酰甲基)甘氨酸含量。12.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約10，000ppm的N,N-雙(膦酰曱基)甘氨酸含量。13.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約1000ppm的氯化物含量和至少大約lxlO－9cm2的滲透率。14.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其中形成最終的反應(yīng)溶液并且以基于干重的該最終反應(yīng)溶液中N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的總重量的大約0.5wt%-大約6wt%的濃度將N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸晶種加入該反應(yīng)溶液。15.—種用于制備N-(膦酰甲基)甘氨酸產(chǎn)物的方法，包括將得自根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的方法制備的包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸氧化。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中將該N-(膦酰甲基)甘氨酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成選自由N-(膦酰甲基)甘氨酸的堿金屬鹽、鏈烷醇胺鹽、烷基胺鹽和烷基锍鹽組成的組的鹽。17.—種用于制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸并使其結(jié)晶的方法，該方法包括將亞氨基二乙酸的堿金屬鹽、強(qiáng)無機(jī)酸、亞磷酸源和曱酪源結(jié)合以形成包含N-(膦酰甲lo亞氨基二乙酸的反應(yīng)溶液；將N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種添加到該反應(yīng)溶液中；和在該反應(yīng)溶液中誘發(fā)足以使N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸在該晶種上結(jié)晶的飽和度，其中誘發(fā)飽和包括使該反應(yīng)溶液的組分反應(yīng)以提高N-(膦酰甲基)亞M二乙酸的濃度。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中形成最終的反應(yīng)溶液并且以基于干重的該最終反應(yīng)溶液中N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的總重量的大約0.5wt%-大約6wt%的濃度將N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種加入該反應(yīng)溶液中。19.如權(quán)利要求17或權(quán)利要求18所述的方法，其中該N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種添加到其中的反應(yīng)溶液具有大約0o-大約2cr的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的過飽和濃度。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種添加到其中的反應(yīng)溶液具有大于大約1.5o的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的過飽和濃度。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床，該床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床大的滲透率。22.如權(quán)利要求20或權(quán)利要求21所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床，該床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床大的過濾速率。23.如權(quán)利要求20-22中任一項所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床，該床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床大的孔隙率。24.如權(quán)利要求20-23中任一項所述的方法，其中結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的產(chǎn)率比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氛基二乙酸的產(chǎn)率高。25.如權(quán)利要求20-24中任一項所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床，該床具有基于干重比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床低的總雜質(zhì)濃度。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約5000ppm的氯化物含量。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約3000ppm的氯化物含量。28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約1000ppm的氯化物含量。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約250ppm的氯化物含量。30.如權(quán)利要求25所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約9，000ppm的N-甲基-N-(膦酰曱基)甘氨酸含量。31.如權(quán)利要求25所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重的小于大約10，000ppm的N，N-雙(膦酰甲基)甘氨酸含量。32.如權(quán)利要求20-25中任一項所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氛基二乙酸的床，該床具有基于干重小于大約1000ppm的氯化物含量和至少大約1x10-9cm2的滲透率。33.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種添加到其中的反應(yīng)溶液具有小于大約0.5o的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的過飽和濃度。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床，該床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床大的滲透率。35.如權(quán)利要求33或權(quán)利要求34所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床，該床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床大的過濾速率。36.如權(quán)利要求33-35中任一項所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床，該床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞M二乙酸的床大的孔隙率。37.如權(quán)利要求33-36中任一項所述的方法，其中結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的產(chǎn)率比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氛基二乙酸的產(chǎn)率高。38.如權(quán)利要求33-37中任一項所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床，該床具有基于干重比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床低的總雜質(zhì)濃度。39.如根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約5000ppm的氯化物含量。40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約3000ppm的氯化物含量。41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約1000ppm的氯化物含量。42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約250ppm的氯化物含量。43.如權(quán)利要求38所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約9，000ppm的N-甲基-N-(膦酰曱基)甘氨酸含量。44.如權(quán)利要求38所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約10，000ppm的N，N-雙(膦酰曱基)甘氨酸含量。45.如權(quán)利要求33-38中任一項所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床，該床具有基于干重小于大約1000ppm的氯化物含量和至少大約1x1(T9cm2的滲透率。46.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種添加到其中的反應(yīng)溶液具有大約0.5(y-大約1.5o的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的過飽和濃度。47.如根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞M二乙酸的床，該床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床大的滲透率。48.如權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床，該床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞^J^二乙酸的床大的過濾速率。49.如權(quán)利要求46-48中任一項所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床，該床具有比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞M二乙酸的床大的孔隙率。50.如權(quán)利要求46-49中任一項所述的方法，其中結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的產(chǎn)率比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的產(chǎn)率高。51.如權(quán)利要求46-50中任一項所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的床，該床具有基于干重比通過除不引入晶種以外其他相同的方法制備的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床低的總雜質(zhì)濃度。52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約5000ppm的氯化物含量。53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約3000ppm的氯化物含量。54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約1000ppm的氯化物含量。55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氮基二乙酸的床具有基于干重小于大約250ppm的氯化物含量。56.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約9，000卯m的N-甲基-N-(膦酰甲基)甘氨酸含量。57.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該包含所形成的結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床具有基于干重小于大約10，000ppm的N，N-雙(膦酰甲基)甘氨酸含量。58.如權(quán)利要求46-51中任一項所述的方法，其中形成包含結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床，該床具有基于干重小于大約1000ppm的氯化物含量和至少大約lxlO力cii^的滲透率。59.如權(quán)利要求17-58中任一項所述的方法，其中該亞氨基二乙酸的堿金屬鹽包括二鈉鹽。60.如權(quán)利要求17-59中任一項所述的方法，其中該強(qiáng)無機(jī)酸包括鹽酸。61.如權(quán)利要求17-60中任一項所述的方法，其中該亞磷酸源包括三氯化磷。62.如權(quán)利要求17-61中任一項所述的方法，其中該甲醛源選自由甲醛、福爾馬林和低聚甲醛組成的組。63.如權(quán)利要求17所述的方法，其中在已經(jīng)將大約30%-大約75%的該曱醛源與該反應(yīng)溶液結(jié)合之后將該N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種添加到該反應(yīng)溶液中。64.如權(quán)利要求17-63中任一項所述的方法，其中使該亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的第一部分與該強(qiáng)無機(jī)酸和該亞磷酸源在水解反應(yīng)中接觸，從而產(chǎn)生包含亞磷酸、該強(qiáng)無機(jī)酸和該無機(jī)酸與亞氨基二乙酸的鹽的水解產(chǎn)物；和使該亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的第二部分和該曱醛源與該水解產(chǎn)物在膦酰甲基化反應(yīng)中接觸，以形成包含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的反應(yīng)溶液。65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中該亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的第一部分包含引入該方法的亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的總量的大約55wt%。-大約80wt%,該亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的第二部分包含引入該方法的亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的總量的其余部分。66.如權(quán)利要求65所述的方法，其中該亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的第一部分包含引入該方法的亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的總量的大約60wt%-大約75wt%。67.如權(quán)利要求17-66中任一項所述的方法，其中在添加時間內(nèi)將該曱醛源連續(xù)地添加到該反應(yīng)溶液中。68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中該添加時間為大約20分鐘-大約180分鐘。69.如權(quán)利要求64-66中任一項所述的方法，其中在添加時間內(nèi)將該亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的第二部分的第一份和該甲醛源的第一部分添加到該膦酰曱基化反應(yīng)中，中斷該亞氨基二乙酸的堿金屬鹽和該甲醛源向該膦酰甲基化反應(yīng)中的添加，和將該亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的第二部分的第二份和該甲醛源的第二部分添加到該膦酰曱基化反應(yīng)中。70.如權(quán)利要求17所述的方法，其中在第一添加時間內(nèi)在第一添加速率程序下將該甲醛源的第一部分添加到該反應(yīng)溶液中，中斷該甲醛源的添加，和在第二添加時間內(nèi)在第二添加速率程序下將該甲醛源的第二部分添加到該反應(yīng)溶液中。71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中該第一添加平均速率大于該第二添加平均速率。72.如權(quán)利要求17所述的方法，其中在第一添加時間內(nèi)在第一添加速率程序下將該甲醛源的第一部分添加到該反應(yīng)溶液中，和在第二添加時間內(nèi)在第二添加速率程序下將該甲醛源的第二部分添加到該反應(yīng)溶液中。73.如權(quán)利要求72所述的方法，其中該第一添加平均速率大于該第二添加平均速率。74.如權(quán)利要求17所述的方法，其中將亞氨基二乙酸的堿金屬鹽的第二部分、強(qiáng)無機(jī)酸、亞磷酸源和甲醛源添加到該反應(yīng)溶液中以形成另外的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸，從而引起該反應(yīng)溶液中的N-(膦酰甲基)亞M二乙酸飽和和N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸在該晶種上的結(jié)晶。75.如權(quán)利要求74所述的方法，其中該甲醛源的第一部分為添加到該反應(yīng)溶液中的甲醛源的第一和第二部分的總和的大約30%-大約75%。76.如權(quán)利要求74或權(quán)利要求75所述的方法，其中在第一份添加時間內(nèi)在第一份添加速率程序下將該甲醛源的第一部分的第一份和/或該甲醛源的第二部分的第一份添加到該反應(yīng)溶液中，中斷該曱醛添加，和在第二份添加時間內(nèi)在第二份添加速率程序下將該甲醛源的第一部分的第二份和/或該曱醛源的第二部分的第二份添加到該反應(yīng)溶液中。77.如權(quán)利要求76所述的方法，其中該第一份平均添加速率大于該第二份平均添加速率。78.如權(quán)利要求74或權(quán)利要求75所述的方法，其中在第一份添加時間內(nèi)在第一份添加速率程序下將該甲醛源的第一部分的第一份和/或該甲醛源的第二部分的笫一份添加到該反應(yīng)溶液中，和在第二份添加時間內(nèi)在第二份添加速率程序下將該甲醛源的第一部分的第二份和/或該甲醛源的第二部分的第二份添加到該反應(yīng)溶液中。79.如權(quán)利要求78所述的方法，其中該第一份平均添加速率大于該第二份平均添加速率。80.—種用于制備N-(膦酰甲基)甘氨酸產(chǎn)物的方法，包括將得自根據(jù)權(quán)利要求17-79中任一項所述的方法制備的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸氧化。81.如權(quán)利要求80所述的方法，其中將該N-(膦酰曱基)甘氨酸產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成選自由N-(膦酰曱基)甘氨酸的堿金屬鹽、鏈烷醇胺鹽、烷基胺鹽和烷基锍鹽組成的組的鹽。82.—種用于在攪拌下制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸并使其結(jié)晶的方法，該方法包括將包括亞氨基二乙酸的堿金屬鹽、強(qiáng)無機(jī)酸、亞磷酸源和甲醛源的反應(yīng)組分結(jié)合以形成反應(yīng)溶液；攪拌并使該反應(yīng)溶液的組分反應(yīng)以產(chǎn)生N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸；和形成包含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體的床，其中選擇攪拌速率以提供滲透率為至少大約lxlO力cir^的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體的床，該滲透率比通過除更高的攪拌速率之外其他相同的方法制備的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體的床的高。83.如權(quán)利要求82所述的方法，其中該包含N-(膦酰曱基)亞氛基二乙酸晶體的床具有至少大約5mL.cm/分的修正過濾速率。84.—種用于制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸并使其結(jié)晶的方法，該方法包括將亞氨基二乙酸的堿金屬鹽、強(qiáng)無機(jī)酸、亞磷酸源和曱醛源結(jié)合以形成包含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的膦酰曱基化反應(yīng)溶液，其中才艮據(jù)添加程序?qū)⒃摷兹┰刺砑拥皆撿Ⅴ趸磻?yīng)溶液中，該程序包括(i)添加該甲醛源的第一部分；(ii)中斷該甲醛源的添加；和(iii)添加該曱醛源的第二部份；該添加程序引起該反應(yīng)溶液中N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的過飽和以及該N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸的結(jié)晶。85.如權(quán)利要求84所述的方法，其中在第一添加速率下添加該甲醛源的第一部分，在第二添加速率下添加該甲醛的第二部分，其中該第一部分平均添加速率大于該第二部分平均添加速率。86.—種包含N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體、水和氯化鈉的床，該床具有至少大約lxl(r、ii^的滲透率和至少大約5mL.cm/分的修正過濾速率。87.如權(quán)利要求86所述的N-(膦酰曱基)亞氨基二乙酸晶體的床，其中該氯化物含量基于干重小于大約5000ppm。88.如權(quán)利要求86或權(quán)利要求87所述的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體的床，其中該N-曱基-N-(膦酰曱基)甘氨酸含量基于干重小于大約9000ppm。89.如權(quán)利要求86或權(quán)利要求87所述的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶體的床，其中該N，N-雙(膦酰甲基)甘氨酸含量基于干重小于大約lO，OOO卯m。90.一種用于制備產(chǎn)物并使其結(jié)晶的方法，該方法包括將一種或多種產(chǎn)物前體化合物結(jié)合以形成反應(yīng)溶液；使該產(chǎn)物前體化合物反應(yīng)以形成該產(chǎn)物；將該產(chǎn)物的晶種添加到該反應(yīng)溶液中；和在該反應(yīng)溶液中誘發(fā)足以引起產(chǎn)物在該晶種上結(jié)晶的飽和度，該結(jié)晶通過化學(xué)反應(yīng)驅(qū)動，該化學(xué)反應(yīng)包括使該產(chǎn)物前體化合物反應(yīng)以提高該產(chǎn)物在該反應(yīng)溶液中的濃度。全文摘要本發(fā)明提供了用于制備N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸和使其結(jié)晶的改進(jìn)的方法。該方法包括將N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸晶種添加到N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸反應(yīng)溶液中。提供了具有改進(jìn)的滲透性和過濾速率以及降低的雜質(zhì)的、結(jié)晶的N-(膦酰甲基)亞氨基二乙酸的床。文檔編號C07F9/38GK101208348SQ200680022739公開日2008年6月25日申請日期2006年4月25日優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日發(fā)明者D·Z·比徹,S·L·巴伊斯頓,S·S·蘭加查里,T·C·弗里德曼申請人:孟山都技術(shù)公司