專利名稱：：真菌和/或原生生物感染的治療的制作方法真菌和/或原生生物感染的治療本發(fā)明涉及具有抗菌活性的多肽及其衍生物或類似物，和編碼其的核酸。更具體地，本發(fā)明涉及具有抗真菌和/或抗原生生物活性的多肽及其衍生物或類似物。本發(fā)明進一步提供這樣的多肽、衍生物、類似物或核酸作為藥物和在治療方法中的應(yīng)用。本發(fā)明進一步延伸到由多肽包被的物體和表面?？刮⑸镫氖窍忍烀庖呦到y(tǒng)的關(guān)鍵組分，其一般含有20-40個氨基酸，具有凈正電荷，并且在非哺乳動物物種中大部分目前已被鑒定出來。這兩種因素限制它們在人或哺乳動物中作為治療劑的有效性。原因在于此類大肽商業(yè)生產(chǎn)中的困難，和所述肽由于它們的非人源性導致的副作用風險。直到2006年，Trieste國際抗微生物肽數(shù)據(jù)庫(http:〃www.bbcm.units.it/tossi/amsdb.html)中列出的大約890條序列中，只有35條序列是人源性的，并且其中只有3條在長度上少于20個氨基酸。也已經(jīng)開發(fā)了一些短的合成的抗微生物肽。然而，這些肽由于它們的非人源性而具有抗原或毒性作用相關(guān)風險的缺點。已經(jīng)將此類肽特征性地分成6組(Bradshaw,J.P.,Biodrugs,2003:17:235-240)，其中下述3類研究得最多(BowmanH.G,JournalofInternalMedicine,2003:254:197-215):(i)缺少半胱氨酸并通常在溶液中帶有a-螺旋兩性分子結(jié)構(gòu)的線性肽，例如，人LL-37(SEQIDNol):-LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES;(ii)具有3個二硫鍵的肽，其使得肽具有扁平的二聚(3-折疊，例如，人a-防衛(wèi)素(a-defensin):-HNP-1(SEQIDNo.2)<formula>seeoriginaldocumentpage5</formula>(iii)對諸如脯氨酸、精氨酸、色氨酸或組氨酸的某些氨基酸具有特別偏愛的肽，例如，豬PR-39(SEQIDNo.3):-RRRPRPPYLPRPRPPPFFPPRLPPRIPPGFPPRFPPRFP;或牛indolicidin(SEQIDNo.4):-ILPWKWPWWPWRR。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些肽具有抑制真菌生長的能力。這樣的肽的實例包括殺菌肽，Buforins，PleuoridinPyrrhocoricin,metalnikowin,sheperins,AcAMPl禾口Ac-AMP2，Histatins，當抗菌肽(Tachyplesin)II,Androctonin,ProtegrinI，a防衛(wèi)素和P防衛(wèi)素，Penaeidins，Tachycitin,Heliomicin，防衛(wèi)素蛋白質(zhì)WT1,alfAFP防衛(wèi)氣So-dl-7，DmAMPl。此外，發(fā)現(xiàn)一些肽還抑制原生動物(例如，Megainin和蛙皮抗菌肽(dermaseptin))。其他的肽表現(xiàn)出抑制真菌和原生動物(例如，Gambicin)。然而，目前，所述試劑賦予其抗真菌和/或抗原生動物活性的機制尚未完全理解。己經(jīng)在科學文獻中描述的許多抗菌肽具有強陽離子特征，并通常由精氨酸和賴氨酸殘基組成。然而，并不是所有含有精氨酸和賴氨酸的肽都具有抗微生物活性。例如，Azuma等(Peptides,21:327-330(2000))報道了脫脂載脂蛋白E的肽衍生物具有強大的抗菌作用，其作用與慶大霉素的作用相當。然而，Azuma，s肽apoE134.151(長度18個氨基酸)盡管含有l(wèi)42和147兩個位點的精氨酸，仍然全然不具有活性。同樣地，Azuma證明了肽ap0E134_155(長度22個氨基酸)具有非常低的抗菌活性，和肽apoE134-159(長度26個氨基酸)具有極大減少的抗菌活性。最終，Azumaetal.僅研究了apoE衍生肽的抗菌活性，并且沒有評估任何其他的抗微生物作用，例如，對抗真菌或原生生物的活性。跟隨在由Azumaetal.進行的研究后，本發(fā)明的發(fā)明人研究了某些基于脫脂載脂蛋白B和E的多肽對抗病毒的作用。發(fā)明人確定某些多肽確實具有抗病毒活性。他的研究的這些結(jié)果在PCT/GB2004/005438和PCT/GB2004/005360中有描述。這些抗病毒多肽包含肽的串聯(lián)重復、及其變體apoE141.149(LRKLRKRLL-SEQIDNo.5)禾BapoB3359—3367(RLTRKRGLK—SEQIDNo.6)，以及與SEQIDNo.5或SEQIDNo.6序列接近地相關(guān)修飾的重復。這些肽衍生于或包括這些脫脂載脂蛋白E和B的LDL受體/HSPG受體結(jié)合區(qū)。然而發(fā)明人不希望被任何假說局限，他認為這些抗病毒多肽通過許多機制行使它們的抗病毒作用是可能的，其中影響病毒附著的機制是特別贊成的機制。發(fā)明人表明從這些脫脂載脂蛋白的LDL受體/HSPG受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的二聚體化(作為串聯(lián)重復或其變體)對抗病毒作用是重要的。盡管事實上，抗病毒試劑與抗菌試劑并不相關(guān)，原因在于它們分別對病毒和細菌的不同作用模式，但是基于上文所討論的抗病毒肽，發(fā)明人還決定研究多肽還是否具有任何抗菌特性。該研究的結(jié)果在PCT/GB2005/000769中有描述。使他感到震驚的是，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)除抗病毒活性外，這些多肽還表現(xiàn)除抗菌活性。本發(fā)明的發(fā)明人繼續(xù)其關(guān)于這些基于脫脂載脂蛋白B和E的多肽的研究。因此，盡管事實上，由于它們分別對病毒、細菌和真菌的不同作用模式，抗病毒試劑和抗菌試劑，與抗真菌試劑和對其他微生物表現(xiàn)出活性的試劑并不相關(guān)，但是本發(fā)明的發(fā)明人還決定研究基于上述抗病毒/抗菌肽的多肽是否具有任何抗真菌性質(zhì)，或表現(xiàn)出對抗任何其他微生物的任何活性。特別地，發(fā)明人想知道從這些脫脂載脂蛋白的LDL受體/HSPG受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的重復(例如串聯(lián)重復)的構(gòu)建是否可以具有其它抗菌作用，例如，對抗真菌或其他微生物，如原生動物。特別地，發(fā)明人想知道apoE141.149區(qū)域的重復是否可以出乎意料地表現(xiàn)出抗真菌和/或抗原生生物的活性。使他感到震驚的是，他發(fā)現(xiàn)如下文定義的多肽，除了先前證明的抗病毒和抗菌活性外，的確表現(xiàn)出抗真菌活性和對抗其他微生物的活性。按照本發(fā)明的第一方面，提供多肽或者其衍生物或類似物用于制備治療真菌和/或原生生物感染的藥物的應(yīng)用，其中所述多肽包括從脫脂載脂蛋白的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的重復。通過術(shù)語"其衍生物或類似物"，我們意指一種其中的氨基酸殘基被具有相似的側(cè)鏈或肽骨架特征的殘基(無論是天然氨基酸、非天然氨基酸或氨基酸模擬物)取代的多肽。另外，所述肽的一端或兩端可以通過N和C-末端保護基進行保護，例如，具有與乙?；蝓０坊嗨菩阅艿幕鶊F。應(yīng)該理解一旦最終多肽形成或在重復肽(例如9-mer)的發(fā)展過程中，氨基酸序列可以被改變、剪截或修飾。優(yōu)選地，本發(fā)明的多肽包含至少兩個從脫脂載脂蛋白的HSPG受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的重復。應(yīng)該理解所述多肽可以包含同一肽的重復(即同一肽的同源二聚體或多聚體)。備選地，所述多肽可以包含兩個或更多相關(guān)肽的重復(即包含兩個或更多的肽單體的肽類型的異源二聚體或多聚體)。如本發(fā)明的第一個方面所定義的，如果多肽包含不同的肽，應(yīng)該理解所述肽將共享它們作為或衍生于脫脂載脂蛋白的HSPG受體結(jié)合區(qū)的特征。優(yōu)選地，按照本發(fā)明的多肽包括作為串聯(lián)重復以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式將N末端結(jié)合到C末端的此類肽的二聚體或多聚體。因此，除非文中另外指示，否則，當我們在本文中提及"串聯(lián)重復"時，我們是指作為或衍生于脫脂載脂蛋白的HSPG受體結(jié)合區(qū)的肽的重復。所述串聯(lián)重復如上文所討論的可以是同源二聚體(或單一肽的多聚體)或可以包含異源二聚體(或相關(guān)肽的多聚體)。本文所用的術(shù)語"衍生于……的肽"是用來描述或包含來自已被修飾的脫脂載脂蛋白的HSPG受體結(jié)合區(qū)的肽。適宜的修飾可以包括氨基酸取代、添加或刪除。按照本發(fā)明的第一方面，將所述衍生肽或修飾肽作為串聯(lián)重復進行排列。令人吃驚地，并與預測完全相反地，已經(jīng)表明按照本發(fā)明的第一方面的多肽、其衍生物或類似物表現(xiàn)出抗真菌和/或抗原生生物的活性。當在本文中使用術(shù)語"其剪截體"時，我們意指將按照本發(fā)明的多肽或組成肽通過一個或多個氨基酸移除或刪除而在大小上減小。氨基酸的減少可以通過從多肽的C或N末端移除殘基，或可以通過從組成肽內(nèi)刪除一個或更多個氨基酸而實現(xiàn)。發(fā)明人先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如上述定義的多肽具有抗病毒和抗菌活性。然而，使發(fā)明人震驚的是，當測試按照本發(fā)明第一方面的多肽對真菌和原生生物的作用時，它們還表現(xiàn)出抗真菌功效和抗原生生物的活性，如在實施例所示。因此，發(fā)明人相信它們由此而展現(xiàn)出對所述多肽的新的醫(yī)學指示。根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物可用于人的醫(yī)學治療或獸醫(yī)應(yīng)用中。該藥物優(yōu)選地用于治療人和其他哺乳動物的真菌感染。用于預防或治療真菌和/或原生生物感染的多肽優(yōu)選地從與受治療的受試者相同的物種衍生而來。當受試者是人時，多肽優(yōu)選地建立在衍生于人脫脂載脂蛋白的重復上。通過術(shù)語"真菌感染"，我們意指用真菌或由其導致的感染?？杀恢委煹母腥景ㄓ闲⒛妇?blastomycosis),球孢子菌病(coccidiodomycosis)，隱球菌病(cryptococcosis),組織胞漿菌病(histoplasmosis),孢子絲菌病(sporotrichosis)，著色芽生菌病(chromoblastomycosis)，梨f包霉病(lobomycosis)，皮膚癬菌病(dermatophytosis)，皮膚真菌病(dermatomycosis)，甲真菌病(onychomycosis),毛孢子菌病(piedra)，足菌月中(mycetoma),嫌刀菌病(fusariosis)，花斑瘤(pityriasisversicolor),須癬(tineabarbae),頭癬(tineacapitis),體癬(tineacorporis),股癡(tineacruris),黃癬(tineafavosa),掌黑癬(tineanigra),腳癬(tineapedis),暗色絲狀菌病(phaeohyphomycosis),鼻孢子蟲病(rhinosporidiosis),曲霉病(aspergillosis)，真菌性角膜炎(mycotickeratitis),念珠菌病(candidiasis)。通過術(shù)語"原生生物感染"，我們意指用原生生物或由其導致的感染。由用原生生物的感染所導致的疾病包括賈弟蟲病(giardiasis)和包括阿米巴痢疾(amoebicdysentery)和腹瀉的其他腸胃病癥，皮膚(cutaneous)和內(nèi)臟利什曼病(visceralleishmaniasis),恰加斯病(Chagas'disease),球蟲病(coccidiosis),白點病(ick),毛滴蟲病(trichomoniasis),非洲睡眠疾病(Africansleepingsickness),紅潮(redtides),弓形4本病(toxoplasmosis),瘧疾和包括棘阿米巴角膜炎(Acanthamoebakeratitis)的微生物角膜炎。大體上，由于它們完全不同的作用模式，抗病毒試劑，如阿昔洛韋、利巴韋林、或enflivirtide(T-20)，對抗真菌感染幾乎沒有用。同樣地，抗真菌試劑，如丁萘芬、布康唑或萘夫替芬，對抗病毒感染幾乎沒有用。因此，發(fā)明人對按照第一方面的多肽顯示出抗病毒和抗菌功效以及還有對抗真菌/或原生生物感染的活性感到非常驚奇。完全出乎意料地，根據(jù)本發(fā)明的肽具有跨界的活性，即，在原核生物界(細菌和病毒)，和真菌界，以及還有原生生物界的活性。使發(fā)明人震驚的是，根據(jù)本發(fā)明的肽具有這樣的多功能性和這樣廣泛范圍的活性，原因在于這是很少發(fā)生的。雖然發(fā)明人不希望被任何假說局限，但是他認為按照本發(fā)明的多肽的抗真菌/抗原生生物的作用機制可涉及對真菌或原生生物的直接損傷作用，該作用通過膜或通過靶向真菌或原生生物中的位點介導。另外，阻斷細胞內(nèi)寄生生物(例如，原質(zhì)團)附著或進入宿主細胞也是可能的?？赡苁且驗檫@些原因，僅令人吃驚地發(fā)現(xiàn)了少數(shù)肽序列(即那些由本發(fā)明的第一方面所定義的)有效地對抗真菌和/或原生生物。令人吃驚地，按照本發(fā)明的大多數(shù)多肽作為抗真菌和/或抗原生生物劑，以及還有抗菌劑和抗病毒劑都有活性。有可能地，在本發(fā)明的一些實施方案中，肽表現(xiàn)出上述抗菌活性的結(jié)合。例如，肽表現(xiàn)出抗真菌或抗原生生物活性(以及抗菌和抗病毒活性的多種結(jié)合)。優(yōu)選地，按照第一方面的多肽表現(xiàn)出抗真菌和抗原生生物活性，以及，還有抗菌活性和/或抗病毒活性。顯然所述多肽表現(xiàn)出的四重活性是最有利的，原因在于它們可以用于預防或治療真菌感染，原生生物感染，以及還有病毒和細菌感染，優(yōu)選地，同時作用。按照本發(fā)明第一方面的多肽可以包含從人脫脂載脂蛋白B或人脫脂載脂蛋白E的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的重復。優(yōu)選地，按照本發(fā)明第一方面的多肽包含肽的串聯(lián)重復(如上文所定義)，所述肽從脫脂載脂蛋白BLDL受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域B簇衍生而來，如Law和Scott所定義的那樣(J.LipidRes.1990,31:1109-20)，或備選地，從脫脂載脂蛋白ELDL受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域B簇衍生而來(J.LipidRes.1995,36:1905-1918)。脫脂載脂蛋白BLDL受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域B簇可以位于脫脂載脂蛋白B的HSPG受體結(jié)合區(qū)內(nèi)，以及脫脂載脂蛋白E的脫脂載脂蛋白ELDL受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域B簇可以位于脫脂載脂蛋白E的HSPG結(jié)合結(jié)構(gòu)域內(nèi)。發(fā)明人實施了詳盡的實驗來評估來自脫脂載脂蛋白和其衍生物的肽的抗真菌和抗原生生物活性。特別集中在來自ApoE和ApoB的肽和衍生物上。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)apoE14.I49單體序列(見表1，SEQIDNo.5)和apoB3359-3367(見表1，SEQIDNo.6)以及修飾的apoB3359.3367(見表1，SEQIDNo.7)不具有可檢測到的抗真菌活性。然而，令人吃驚地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了所述肽的重復(即，按照本發(fā)明的第一方面的多肽)確實表現(xiàn)出抗真菌和/或抗原生生物活性。實施例1和4舉例說明了按照本發(fā)明的多肽的抗真菌功效，和實施例2和5舉例說明了按照本發(fā)明的多肽的抗原生生物活性。盡管發(fā)明人不希望局限于任何假說，但是發(fā)明人相信在apoEuw49肽(基于SEQIDNo.5)和apoB3359-3367肽(基于SEQIDNo.6)以及修飾的叩083359.3367肽(基于SEQIDNo.7)中的陽離子氨基酸殘基，當它們是串聯(lián)重復形式時，允許發(fā)生抗真菌活性和抗原生生物活性。發(fā)明人還已確定了這些肽的某些衍生物也具有抗真菌和/或抗原生生物活性，其中包括對所述肽序列的修飾和剪截。發(fā)明人對具有抗真菌和抗原生生物活性的多肽進行了詳細的分析，并且尤其是那些基于從脫脂載脂蛋白B或脫脂載脂蛋白E的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的重復的多肽。發(fā)明人在apoE141-149(即9-mer的SEQIDNo.5)的氨基酸與apoB3359-3367(即9-mer的SEQIDNo.6)以及apoB3359.3367的修飾形式(即9-mer的SEQIDNo.7)的氨基酸之間產(chǎn)生序列比對。所述序列比對在表l中顯示。應(yīng)該理解所述的三種9-mers，或其衍生物是在按照本發(fā)明的多肽中重復的，以形成至少18-mer，其可以被任選地剪截。表1:表現(xiàn)出抗真菌/抗原生生物性能的有效肽序列的分析0123456789<table><row><column>L</column><column>R</column><column>K</column><column>R</column><column>K</column><column>R</column><column>L</column><column>L</column><column>一</column><column>apoE(141-149)-SEQIDNo.5</column></row><row><column>—</column><column>R</column><column>L</column><column>T</column><column>R</column><column>K</column><column>R</column><column>G</column><column>L</column><column>K</column><column>apoB(3359-3367)-SEQIDNo.6</column></row><row><column>-</column><column>L</column><column>R</column><column>T</column><column>R</column><column>K</column><column>R</column><column>G</column><column>R</column><column>K</column><column>修飾的apoB(3359-3367)-SEQIDNo.7</column></row><table>指示殘基在apoB3359-3367和apoE(141-149)中是相同的殘站。根據(jù)該比對數(shù)據(jù)，發(fā)明人注意到在每種抗真菌多肽中具有重復發(fā)生的(保守的)氨基酸基序，所述抗真菌多肽包含從脫脂載脂蛋白B(apoB3359-3367(SEQIDNo.6))、或修飾的脫脂載脂蛋白B(apoB3359-3367(SEQIDNo.7))、或脫脂載脂蛋白E(apoE4—149(SEQIDNo.5))的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的串聯(lián)重復、或其剪截物。所述基序?qū)?yīng)三肽精氨酸-賴氨酸-精氨酸(RKR)，其在被稱為SEQID.No.5、和SEQIDNo.7、和SEQIDNo.6的4、5、6位的氨基酸殘基中發(fā)現(xiàn)。發(fā)明人注意到按照本發(fā)明表現(xiàn)出抗真菌和/或抗原生生物活性的所有多肽都包含RKR基序。因此，特別優(yōu)選地，按照本發(fā)明的多肽包含至少2個RKR基序(即所述多肽包括含有RKR基序的肽的串聯(lián)重復)。應(yīng)該理解按照本發(fā)明的多肽包含至少2個或多個RKR基序(即每個重復1個RKR)。在所述多肽包括三聚體(3x)重復、或四聚體(4x)重復、或甚至更多數(shù)目的重復的情形下，所述多肽優(yōu)選地分別包括至少3個、或至少4個RKR基序。優(yōu)選的肽包括2個RKR基序，并由18或更少個氨基酸組成。在本發(fā)明的一個實施方案中，按照第一方面的多肽可以包括含有RKR基序的肽的二聚體重復并優(yōu)選地具有式I:{abcRKRxyz}+{a'b'c'RKRxyz'}其中a，b，c,a'，b',c',x,y,z,x',y',z'為氨基酸殘基，并且其中所述多肽包含肽abcRKRxyz和肽a'b'c'RKRx'y'z'，其是SEQIDNo.5、SEQIDNo.6、或SEQIDNo.7、以及其衍生物的重復。所述衍生物可包含SEQIDNo.5、SEQIDNo.6、或SEQIDNo.7，其中所述肽除RKR基序外至少一個氨基酸殘基可以被精氨酸(R)、酪氨酸(Y)、甲硫氨酸(M)、異亮氨酸(I)、苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、半胱氨酸(C)或其衍生物替代。所述肽還可以包括組氨酸(H)取代。優(yōu)選地，氨基酸取代是用精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)或色氨酸(W)殘基并且最優(yōu)選地，色氨酸(W)，或其衍生物進行。合適地，l個或更多個，更合適地，2個或更多個，和甚至更合適地，3個或更多個氨基酸殘基可以被精氨酸(R)、酪氨酸(Y)、甲硫氨酸(M)、異亮氨酸(I)、苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、半胱氨酸(C)或其衍生物替代。在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選地，4個或更多個，更優(yōu)選地，5個或更多個、和甚至更優(yōu)選地，6個或更多個按照本發(fā)明的第一方面的多肽的氨基酸殘基可以被這些氨基酸或其衍生物替代。優(yōu)選地，被替代或取代的殘基是由式I定義的肽的第一個、第二個、第三個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十六個、第十七個或第十八個殘基。按照本發(fā)明的多肽可以包含18個氨基酸(或其衍生物)，并且因此對應(yīng)由式I定義的帶有或不帶有上文所討論的取代的序列。在這種情形下，氨基酸位置1對應(yīng)a，位置2對應(yīng)b;位置3對應(yīng)c;位置4對應(yīng)氨基酸R(RKR基序的R)，等等。然而，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)基于式I剪截的多肽也具有作為抗真菌試劑和/或抗原生生物試劑的功效。因此，優(yōu)選的多肽或其衍生物可以具有少于18個的氨基酸。例如，按照本發(fā)明第一方面的一些多肽在長度上可以是17,16,15,14,13,12,11,IO個或更少氨基酸。刪除優(yōu)選地在由式I定義的多肽的第1,2,8,9,10,11,17和/或18位置進行。發(fā)明人還驚奇地發(fā)現(xiàn)基于式I但具有附加氨基酸殘基的多肽也具有作為抗真菌/抗原生生物試劑的功效。因此，優(yōu)選的多肽或其衍生物可以具有多于18個的氨基酸。例如，按照本發(fā)明第一方面的一些多肽在長度上可以是19,20,21,22,23,24，25，26,27,28,29個或更多氨基酸。添加可以在所述多肽的N或C-末端或核心進行。添加可以在如式I定義的殘基'a'(即在所述多肽的N-末端)前，或在V(即在所述多肽的核心)前進行。添加可以在如式I定義的殘基'z'(即在所述多肽的核心)后，或在V'(即在所述多肽的C-末端)后進行。然而，所述添加優(yōu)選地在由式I定義的肽的第O,1,2，8，9,10,11,17和/或18位置進行。最優(yōu)選地，添加在肽的第0位置前進行，即將氨基酸添加到由式I定義的殘基處的第一個氨基酸前的N-末端。按照式I的多肽可以優(yōu)選地包含下述氨基酸a和a'獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H);半胱氨酸(C);或被刪除；b和b'二獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸0O;甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);半胱氨酸(C);或被刪除；C和C'獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H);半胱氨酸(C);蘇氨酸(T);或被刪除；X和X^獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H);半胱氨酸(C);甘氨酸(G);或被刪除；y和y^獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);半胱氨酸(C);組氨酸(H);或被刪除；Z和Z'=獨立地選自精氨酸(11);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);半胱氨酸(C);組氨酸(H);或被刪除。式I的多肽可以包含至少1個添加的氨基酸，其可以獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H)。優(yōu)選地，將添加的氨基酸加到式I的肽中位置、'處的氨基酸前，即添加到N-末端。因此，應(yīng)該理解按照本發(fā)明的多肽可以包括18-mer的(abcRKRxyz〉禾口(a'b'c'RKRx'yz'〉，其中abc，a'b'c'，xyz禾Px'y'z'如上文所定義，或其剪截物。應(yīng)該理解，例如，a可能不同于a',并且b可以不同于b'，和c可以不同于c'，等等。按照第一方面的多肽可以優(yōu)選地是式II的同型二聚體，其中式II為{abcRKRxyz}+{abcRKRxyz}其中，a,b,c,x,y和z如式I所定義。如式I的多肽，式II的多肽可以包含至少l個添加的氨基酸，其可以獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H)。優(yōu)選地，將添加的氨基酸添加到式II的肽中位置'a'處的氨基酸前，即添加到N-末端。因此，應(yīng)該理解按照本發(fā)明的多肽包括18-mer的{abcRKRxyz}和{abcRKRxyz},其中abc和xyz如上文所定義，或是其剪截物。由式II定義的多肽優(yōu)選地包含下述氨基酸a=獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);半胱氨酸(C);或被刪除；b=獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);半胱氨酸(C);或被刪除；C=獨立地選自苯丙氨酸(F);或色氨酸(W);半胱氨酸(C);或被刪除；X=獨立地選自苯丙氨酸(F);色氨酸(W);半胱氨酸(C);或被刪除；y=獨立地選自苯丙氨酸(F);色氨酸(W);半胱氨酸(C);或被刪除；Z=獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);半胱氨酸(C);或被刪除。這些優(yōu)選的多肽可以包含至少1個添加的氨基酸，其可以是苯丙氨酸(F)或色氨酸(W)或亮氨酸(L)。優(yōu)選地，將添加的氨基酸加到式II的多肽中位置'a'處的氨基酸前，即添加到N-末端。發(fā)明人還已理解可以使用按照本發(fā)明包含肽的多于只1個串聯(lián)二聚體(2x)重復或其剪截物的多肽，其中所述肽從脫脂載脂蛋白B或脫脂載脂蛋白E的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)衍生而來。例如，包含從脫脂載脂蛋白B或脫脂載脂蛋白E的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的三聚體(3x)重復、或四聚體(4x)重復、或甚至更多的重復的多肽可以被用作有用的抗真菌和/或抗原生生物試劑。因此，優(yōu)選地，所述多肽可以具有式III:{abcRKRxyz}n其中a,b,c,x，y，和z如上文關(guān)于式I或II的定義，并且其中n等于2，3,4或5,或更大的數(shù)。其它優(yōu)選的多肽可以包括由式I定義的18-mer肽的重復(或其剪截物)(例如，包含式I的肽的9-mer的異源二聚體的重復)。最優(yōu)選地，按照第一方面的多肽可以包含apoE,4M49(SEQIDNO.5)的重復、或其衍生物和剪截物。所述肽代表本發(fā)明的一個重要的實施方案。因此，在第二方面，提供多肽、其衍生物或類似物用于制造治療真菌和/或原生生物感染或污染的藥物中的應(yīng)用，所述多肽、其衍生物或類似物包含肽apoE141-149(SEQIDNO.1)的重復和其剪截物、或肽apoE141-149的變體的重復，其中至少1個亮氨酸(L)殘基被色氨酸(W)、精氨酸(R)、賴氨酸(K)、酪氨酸OO、胱氨酸(C)或苯丙氨酸(F)替代。通過"肽apoE141-149的重復"，我們意指多肽包含肽序列LRKLRKRLL(SEQIDNo.5)，即9-mer的重復。所述多肽優(yōu)選地包含氨基酸序列LRKLRKRLLLRKLRKRLL(SEQIDNO.8)，即18-mer，其為SEQIDNo.5的串聯(lián)重復二聚體。SEQIDNo.8還在本文稱為GIN1或GINlp(其中p表示N末端保護(如通過乙酰基)，和C末端保護(如通過酰胺基))。GINlp還在本文中被稱為MUIO。通過"其剪截物"，我們意指通過移除氨基酸將所述重復(如SEQIDNo.8的18-mer)在大小上減小。氨基酸的減小可以通過從C-和/或N-末端移除殘基，或可以通過在所述多肽的核心內(nèi)刪除1個或多個氨基酸(如，SEQIDNo.8的氨基酸2-17)而進行。發(fā)明人己確定色氨酸(W)、精氨酸(R)、賴氨酸(K)、酪氨酸(Y)、半胱氨酸(C)或苯丙氨酸(F)可以被用于取代apoE,4,-,49串聯(lián)重復中的亮氨酸，并且所述多肽具有令人吃驚的抗真菌/抗原生生物活性。更優(yōu)選地，按照本發(fā)明第二方面的多肽包含含有apoE141.149二聚體重復或其剪截物的的多肽、其衍生物或類似物，其特征在于SEQIDNo.8的二聚體的至少1個亮氨酸(L)殘基被色氨酸(W)、或苯丙氨酸(F)殘基替代。最優(yōu)選地，SEQIDNo.8的二聚體的至少1個亮氨酸(L)殘基被色氨酸(W)殘基替代。如下文更詳細地討論，SEQIDNo.8可以利用許多不同的取代和刪除來制造具有真抗菌和/或抗原生生物活性的多肽。優(yōu)選地，按照本發(fā)明第二方面的多肽具有至少2個取代，其獨立地選自色氨酸(W)、精氨酸(R)、賴氨酸(K)、酪氨酸(Y)、半胱氨酸(C)或苯丙氨酸(F)取代，和更優(yōu)選地具有3個或多個取代。優(yōu)選地，這些多重取代是利用色氨酸(W)、精氨酸(R)、賴氨酸(K)、酪氨酸(Y)、或苯丙氨酸(F)取代，和最優(yōu)選地，存在利用色氨酸(W)的多重取代。除了1個或多個L被K,R，Y，F(xiàn),或W取代，優(yōu)選地至少還有1個氨基酸(優(yōu)選地至少另一個亮氨酸殘基)被精氨酸(R)、酪氨酸(Y)、甲硫氨酸(M)、異亮氨酸(I)、苯丙氨酸(F)、或色氨酸(W)替代。特別優(yōu)選地，所述另一個取代是F或W。發(fā)明人還已理解可以應(yīng)用按照本發(fā)明包含apoE^.,49的多于只有1個二聚體串聯(lián)重復或其剪截物或變體的多肽。例如，三聚體或四聚體或更多的重復可以用作抗真菌和/或抗原生生物試劑。按照第二方面的多肽可以被合成，以便將其它的氨基酸添加到其上。例如，可以將l，2，3個或更多個的氨基酸添加到SEQIDNo.8的肽或如上所定義的該肽的衍生物的C或N末端。備選地，所述多肽可以包含大于SEQIDNo.5的9個氨基酸的肽的串聯(lián)重復。所述肽可以具有添加到SEQIDNo.8的N末端、C末端和/或在第九和第十個氨基酸之間的氨基酸。最優(yōu)選地，將氨基酸添加到SEQIDNo.8的C末端以及在第九和第十個氨基酸之間。應(yīng)該理解，然后可以將所述肽按上文所描述進行修飾，成為衍生于SEQIDNo.8的多肽。所述取代的多肽可以包含18個氨基酸(或其衍生物)，并且因而對應(yīng)apoE,4,-,49二聚體串聯(lián)重復的全長。然而，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)一些基于SEQIDNo.8選擇性剪截的多肽也具有作為抗真菌和/或抗原生生物試劑的功效。因此，優(yōu)選的多肽或其衍生物可以具有少于18個的氨基酸。例如，按照本發(fā)明第二方面的一些多肽在長度上可以是17,16,15,14,13,12,11，IO個或更少的氨基酸。應(yīng)該理解可以將W，Y，R，K，C或F的修飾形式引入apoE!4W49的串聯(lián)重復，其具有許多本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以知道的氨基酸變體。所述多肽還將具有抗真菌和/或抗原生生物活性，條件是所述修飾沒有顯著地改變它的化學特征。例如，R或K的側(cè)鏈胺上的氫可以用亞甲基替代(-NH2—-NH(Me)或-N(Me)2)。按照本發(fā)明第二方面的其它優(yōu)選的多肽(其包含衍生于apoE,4,.M9的肽的串聯(lián)重復)可以包含下述氨基酸序列的一種-(a)WRKWRKRWWWRKWRKRWW(SEQIDNo.9).該多肽對應(yīng)apoE141-149(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其所有的亮氨酸被色氨酸殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN7或MU4。(b)WRKWRKRWRKWRKR(SEQIDNo.10).該多肽對應(yīng)apoE14I-149(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其所有的亮氨酸被色氨酸殘基取代，并且通過切除氨基酸9，10,17和18而被剪截，即為14-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN32。(c)WRKWRKRWWLRKLRKRLL(SEQIDNo.11).該多肽對應(yīng)apoE141-149(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其具有亮氨酸被色氨酸殘基取代的亞型，即為18-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN34。(d)YRKYRKRYYYRKYRKRYY(SEQIDNo.12).該多肽對應(yīng)apoE14M49(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其所有的亮氨酸被酪氨酸殘基取代，即為18-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN41或MU6。(e)LRKLRKRLRKLRKR(SEQIDNo.13).該多肽對應(yīng)apoE)41-149(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其通過切除氨基酸9，10，17和18而被剪截，即為14-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN8。(f)LRKRLLLRKLRKRLL(SEQIDNo.14).該多肽對應(yīng)apoE141-149(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其通過切除氨基酸1，2禾P3而被剪截，即為15-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN2。(g)FRKFRKRFFFRKFRKRPF(SEQIDNo.15).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU7。(h)WRKWRKRWWRKWRKRWW(SEQIDNO.16).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.9，其位置9的W殘基被刪除。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU58。(i)WRKWRKRWRKWRKRW(SEQIDNO.17).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.9，其位置9，10和18的W殘基被刪除。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU59。(j)WRKWRKRWWFRKWRKRWW(SEQIDNO.18).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.9，其位置10的W殘基被F取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU60。(k)WRKWRKRFFWRKWRKRFF(SEQIDNO.19).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.9，其位置9,10,17和18的W殘基被F殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU61。(1)WRKRWWRWRKRWWR(SEQIDNO.20).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU81。(m)LRKLRKRLLRLRKLRKRLLR(SEQIDNO.21).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU82。(n)WRKWRKRWWRWRKWRKRWWR(SEQIDNO.22).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU83。(o)LRKLRKRLLWRKWRKRWW(SEQIDNO.23).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.8，其在位置IO,13,17和18的L殘基被W殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為MUlll。(p)LRKLRKRLLLRKLRKRWW(SEQIDNO.24).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.8，其在位置17和18的L殘基被W殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU112。(q)LRKLRKRLLWRKWRKRLL(SEQIDNO.25).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.8，其在位置IO和13的L殘基被W殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU113。(r)WRKWRKRLLLRKLRKRLL(SEQIDNO.26),該多肽對應(yīng)SEQIDNo.8，其在位置1和4的L殘基被W殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU114。(s)WRKLRKRLLLRKLRKRLL(SEQIDNO.27).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.8，其在位置1的L殘基被W殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU115。(t)WRKWRKFFFRKWRKRWW(SEQIDNO.28).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.9，其在位置8，9和10的W殘基被F殘基取代，并且在位置7的R殘基被刪除。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU116。(u)WRKWRKRWWFRKFRKRPF(SEQIDNO.29).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.9，其在位置10，13,17和18的W殘基被F殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU117。(v)CRKCRKRCCCRKCRKRCC(SEQIDNo.30).該多肽對應(yīng)apoE14M49(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其所有的亮氨酸被半胱氨酸殘基取代，即為18-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU12。(w)RRKRRKRRRRRKRRKRRR(SEQIDNO.31).該多肽對應(yīng)apoE141—149(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其所有的亮氨酸被精氨酸殘基取代，即為18-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU16。(x)MRKMRKRMMMRKMRKRMM(SEQIDNO.32).該多肽對應(yīng)apoE141—149(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其所有的亮氨酸被甲硫氨酸殘基取代，即為18-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU5。(y)IRKIRKRIIIRKIRKRII(SEQIDNO.33).該多肽對應(yīng)apoE141-149(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其所有的亮氨酸被異亮氨酸殘基取代，即為18-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU8。(z)HRKHRKRHHHRKHRKRHH(SEQIDNO.34).該多肽對應(yīng)apoE141_149(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其所有的亮氨酸被組氨酸殘基取代，即為18-mer。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU19。在最優(yōu)選的實施方案中，按照本發(fā)明第二方面的多肽(包含衍生于apoE川.,49的肽的串聯(lián)重復)包含下述氨基酸序列的一種(i)WRKWRKRWWWRKWRKRWW(SEQIDNO.9).該多肽對應(yīng)apoEI4M49(SEQIDNO.8)的全長串聯(lián)二聚體重復，其所有的亮氨酸被色氨酸殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN7或MU4。(ii)FRKFRKRFFFRKFRKRFF(SEQIDNo.15).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU7。(iii)LRKLRKRLLLRKLRKRLL(SEQIDNO.8)，艮卩18-mer，其為SEQIDNo.4的串聯(lián)重復二聚體。SEQIDNo.8還在本文稱為GIN1或GINlp(其中p表示N末端保護(如通過乙酰基)，和C末端保護(如通過酰胺基))。GINlp還在本文中被稱為MU10;禾口(iv)WRKWRKRLLLRKLRKRLL(SEQIDN0.26).該多肽對應(yīng)SEQIDNo.4，其位置1和4的L殘基被W殘基取代。當在本文中提及時，該多肽被稱為MU114。此外，已發(fā)現(xiàn)僅含有一個RKR基序的QSTEELRVRLASHLRKLRKRLL(SEQIDNo.35)是有效的抗真菌試劑。當在本文中提及時，該多肽被稱為GINll。按照本發(fā)明第一方面的另一個實施方案，優(yōu)選的多肽包含從脫脂載脂蛋白B的HSPG受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的重復、或其變體或剪截物。因此，在第三方面，提供多肽、或其衍生物或類似物用于制造治療真菌和/或原生生物感染或污染的藥物中的應(yīng)用，所述多肽或其衍生物或類似物包含從脫脂載脂蛋白B的HSPG受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的重復。優(yōu)選地，所述多肽、其衍生物或類似物包含從脫脂載脂蛋白BLDL受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域B簇衍生的重復。優(yōu)選地，所述多肽、其衍生物或類似物包含肽apoB3359-3367(SEQIDNo.6)的重復或其剪截物或變體。按照本發(fā)明第三方面的多肽可以是&083359-3367(SEQIDNo.6)的串聯(lián)二聚體重復，其具有氨基酸序列RLTRKRGLKRLTRKRGLK，艮卩18-mer(SEQIDNo.36)。按照本發(fā)明第三方面的肽還可以如本文所定義的那樣進行剪截。氨基酸的減少可以通過從C-和/或N-末端移除殘基，或可以通過從所述肽的核心內(nèi)(即SEQIDNo.36的氨基酸2-17)刪除一個或多個氨基酸而實現(xiàn)。優(yōu)選地，如果所述多肽是三聚體、或四聚體、等等，按照第三方面的多肽包含至少2個RKR基序，或多個。按照第三方面的優(yōu)選的多肽包含肽apoB3359-3367的串聯(lián)二聚體重復(即SEQIDNo.36的多肽)或其剪截物，其特征在于除RKR基序外至少1個氨基酸殘基已被甘氨酸(G)、蘇氨酸(T)、組氨酸(H)、色氨酸(W)、精氨酸(R)或亮氨酸(L)殘基或它們的衍生物替代。合適地，l個或更多個，更合適地，2個或更多個，和甚至更合適地，3個或更多個氨基酸殘基可以被甘氨酸(G)、蘇氨酸(T)、組氨酸(H)、色氨酸(W)、精氨酸(R)或亮氨酸(L)殘基或它們的衍生物替代。優(yōu)選地，4個或更多個，更優(yōu)選地，5個或更多個，和甚至更優(yōu)選地，6個或更多個氨基酸殘基可以被這些氨基酸或其衍生物替代。優(yōu)選地，被替代或取代的殘基是SEQIDNo.36的第一個、第二個、第三個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十六個、第十七個或第十八個殘基。優(yōu)選地，按照第三方面的多肽包含SEQIDNo.36的多肽或其剪截物，其特征在于至少1個氨基酸殘基已被色氨酸(W)、精氨酸(R)或亮氨酸(L)殘基或它們的衍生物替代。合適地，l個或更多個，更合適地，2個或更多個，和甚至更合適地，3個或更多個氨基酸殘基可以被色氨酸(W)、精氨酸(R)或亮氨酸(L)殘基或它們的衍生物替代。優(yōu)選地，4個或更多個，更優(yōu)選地，5個或更多個，和甚至更優(yōu)選地，6個或更多個氨基酸殘基可以被色氨酸(W)、精氨酸(R)或亮氨酸(L)殘基或它們的衍生物替代。優(yōu)選地，被替代或取代的殘基是叩083359.3367的重復氨基酸序列的第一個、第二個、第三個、第七個、第八個、和/或第九個殘基，或其結(jié)合。按照本發(fā)明的多肽可以包含18個氨基酸(或其衍生物)，并且因而對應(yīng)具有或不具有上文所討論的取代的SEQIDNo.36的全長。然而，發(fā)明人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)基于SEQIDNo.36剪截的多肽也具有作為抗真菌和/或原生生物試劑的功效。因此，優(yōu)選的多肽或其衍生物可以具有少于18個的氨基酸。例如，一些按照本發(fā)明第三方面的多肽在長度上可以是17,16,15，14，13,12,11，10個或更少的氨基酸。刪除優(yōu)選地在SEQIDNo.36的位置1,2,8,9,10,11,17和/或18進行。在一個優(yōu)選實施方案中，按照第三方面的多肽可以優(yōu)選地具有式IV:{abcRKRxyz}+{a'b'c'RKRx'y'z'}其中a和a'=獨立地選自正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);亮氨酸(L);色氨酸(W);或被刪除；b和b'-獨立地選自亮氨酸(L);精氨酸(R);賴氨酸(K);或被刪除；C和C'-獨立地選自蘇氨酸(T);色氨酸(W);或正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);X和X':獨立地選自甘氨酸(G);色氨酸(W);亮氨酸(L);或正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);y和y'=獨立地選自亮氨酸(L);正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);或被刪除；z和z'=獨立地選自正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);或亮氨酸；或被刪除。按照第三方面的多肽還可以優(yōu)選地具有式V:{abcRKRxyz}+{abcRKRxyz}其中a=獨立地選自正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);亮氨酸(L);色氨酸(W);或被刪除。b=獨立地選自亮氨酸(L);精氨酸(R);賴氨酸(K);或被刪除；C=獨立地選自蘇氨酸(T);色氨酸(W);或正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);X=獨立地選自甘氨酸(G);色氨酸(W);亮氨酸(L);或正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);y=獨立地選自亮氨酸(L);正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);或被刪除；z=獨立地選自正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);或亮氨酸(L);或被刪除。式V的多肽可以更加優(yōu)選地包括下述氨基酸a=獨立地選自色氨酸(W);精氨酸(R);亮氨酸(L);或被刪除。b=獨立地選自亮氨酸(L);精氨酸(R)或賴氨酸(K);或被刪除；C=獨立地選自色氨酸(W);蘇氨酸(T);賴氨酸(K);X=獨立地選自色氨酸(W);甘氨酸(G);亮氨酸(L);精氨酸(R);y=獨立地選自亮氨酸(L);正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);或在此處被剪截；z=獨立地選自正電荷殘基，其可以選自精氨酸(R)或賴氨酸(K)或組氨酸(H);或亮氨酸(L);或在此處被剪截。發(fā)明人還己理解可以使用按照本發(fā)明包含多于只有1個apoB3359-3367的串聯(lián)二聚體重復(SEQIDNo.36)或其變體或剪截物的多肽。例如，包含SEQIDNo.6的三聚體、或四聚體、或甚至更多的重復的多肽可以被用作有用的抗真菌/原生生物試劑。因此，優(yōu)選地，所述多肽可以優(yōu)選地具有式VI:—{abcRKRxyz}n其中a,b，c，x,y,和z如上文關(guān)于式IV或V的定義，并且其中n等于2,3,4或5,或更大的數(shù)。應(yīng)該理解單體肽(abcRKRxyz)如上文所定義的那樣可以是相同的或可以變化。其它優(yōu)選的多肽可以包括由式IV或V定義的18mer的重復(或其剪截物)(例如，由式IV定義的9mer肽的異源二聚體的重復)。按照本發(fā)明第三方面的其它優(yōu)選的多肽可以包含下述氨基酸序列的一種-(a)RTRKRGRRTRKRGR(SEQIDNo.37).當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN36;(b)LRKRKRLLRKRKRL(SEQIDNo.38).當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN37;(c)LRKRKRLRKLRKRKRLRK(SEQIDNo.39).當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN38;(d)WRWRKRWRKWRWRKRWRK(SEQIDNo.40).當在本文中提及時，該多肽被稱為GIN33;(e)LLRKRLKRLLLRKRLKRL(SEQIDNo.41).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU24;(f)RRWRKRWRKWRWRKRWRK(SEQIDNo.42).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU28;(g)KRWRKRWRKWRWRKRWRK(SEQIDNO.43).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU29;(h)LRWRKRWRKWRWRKRWRK(SEQIDNO.44).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU30;(i)HRWRKRWRKWRWRKRWRK(SEQIDNO.45).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU31;(J)RWRKRWRKWRWRKRWRK(SEQIDNO.46).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU32;(k)RRWRKRWRKRRWRKRWRK(SEQIDNO.47).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU33;(1)LRWRKRWRKLRWRKRWRK(SEQIDNO.48).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU35;(m)HRWRKRWRKHRWRKRWRK(SEQIDNO.49).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU36;(n)RWRKRWRKRWRKRWRK(SEQIDNO.50).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU37;(o)RWRKRGRKRWRKRGRK(SEQIDNO.51).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU69;(p)RWRKRWRKRWRKRWRK(SEQIDNO.52).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU71;(q)RKRGWKWRKRGWKW(SEQIDNO.53).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU73;(r)RLTRKRGRLTRKRG(SEQIDNO.54).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU74;和(s)WRWRKRWRKWRWRKRWRK(SEQIDNO.55).當在本文中提及時，該多肽被稱為MU27;按照本發(fā)明的多肽的衍生物可以被用于治療真菌和/或原生生物感染。所述衍生物可以在體內(nèi)增加或減少多肽的半衰期。能夠增加按照本發(fā)明的多肽的半衰期的衍生物的實例包括多肽的擬肽衍生物、多肽的D-氨基酸衍生物、和肽-擬肽雜化物。按照本發(fā)明的多肽可以通過多種方式進行降解(例如在生物系統(tǒng)中的蛋白酶活性)。所述降解可以限制多肽的生物利用度，并因此限制多肽獲得其生物功能的能力。有廣泛的很好地建立的技術(shù)，通過這些技術(shù)，可以設(shè)計和生產(chǎn)在生物體內(nèi)具有增強的穩(wěn)定性的衍生物。由于對蛋白酶調(diào)節(jié)的降解的抗性增強，所述多肽衍生物可以具有提高的生物利用度。優(yōu)選地，按照本發(fā)明適合應(yīng)用的衍生物或類似物比其衍生的肽具有更強的蛋白酶抗性。優(yōu)選地，多肽可以通過保護N和/或C末端制備更強的蛋白酶抗性。例如，N末端可以被乙?；?、或烷基或芳基、或垸基-CO-或芳基-CO-基保護，其每一個可以被任選地取代。C末端可以被酰胺基或取代的酰胺基保護。多肽衍生物和衍生其的多肽的蛋白酶抗性可以通過公知的蛋白降解測定法進行評估。然后將多肽衍生物和多肽的蛋白酶抗性的相對值進行比較。根據(jù)按照本發(fā)明的第一、第二或第三方面的多肽的結(jié)構(gòu)知識，可以容易地設(shè)計本發(fā)明的多肽的擬肽衍生物?？缮藤彽能浖梢杂糜诎凑蘸芎玫亟⒌姆桨搁_發(fā)擬肽衍生物。后擬肽(retropeptoids)，(其中所有的氨基酸由擬肽殘基按倒序取代)也能夠模擬衍生于脫脂載脂蛋白的抗菌多肽。與包含1個擬肽殘基的肽或擬肽-肽雜化物比較，期望后擬肽在配體-結(jié)合槽(ligand-bindinggroove)以相反的方向結(jié)合。結(jié)果，擬肽殘基的側(cè)鏈能夠與原始肽的側(cè)鏈指向相同的方向。按照本發(fā)明的多肽的修飾形式的另一個實施方案包括多肽的D-氨基酸形式。使用D-氨基酸而非L-氨基酸制備肽極大地減少該試劑通過常規(guī)代謝過程的任何不必要的降解，減少了需要施用的試劑的量，以及其施用頻率。還設(shè)想了在多肽序列中其它的修飾，并且其在要求的發(fā)明的范圍內(nèi)，即發(fā)生在翻譯期向或翻譯后的那些修飾，例如，通過乙?；饔?、酰胺化作用、羧基化、磷酸化、蛋白水解的裂解或鍵合到配體上。發(fā)明人相信按照本發(fā)明的多肽、衍生物或類似物可用于預防或治療任何真菌或原生生物感染。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案，可按照本發(fā)明第一、第二或第三方面治療醫(yī)學重要物種(例如，動物和人)，從而預防或治療由真菌導致的感染。通過術(shù)語"真菌"，我們意指真菌界中任意的大量真核生物。它們往往缺乏葉綠素，并且可以在從單細胞到多細胞的形式范圍內(nèi)變化，以及可以分支出經(jīng)常產(chǎn)生子實體的絲狀菌絲。因此，真菌可為絲狀。導致醫(yī)藥上重要真菌感染(例如在人或獸醫(yī)的情況)并可利用按照本發(fā)明的肽治療的真菌物種的實例可以獨立的選自由下列各項組成的組壺菌門(Chytridiomycota);接合菌門(Zygomycota);子囊菌門(Ascomycota);擔子菌門(Basidiomycota);苔蘚(Lichens);半知菌門(Deuteromycota);Mitosporidia和Straminipila.按照本發(fā)明的肽可對其具有活性的優(yōu)選的壺菌門可以獨立地選自由下列各項組成的組一Neocallimasticales;芽枝霉目(Blastocladiales);壺菌目(Chytriddiales)；小壺菌目(Spizellomycetales)禾口單毛菌目(Mwo&—/wr油/ay)。按照本發(fā)明的肽可對其具有活性的優(yōu)選的接合菌門可以獨立地選自一毛霉菌目(Mwcora/es)或蟲霉目(五"to歸;涵ora/es)。所述肽對其具有活性的優(yōu)選的擔子菌門可以獨立地選自由下列各項組成的組—擔孢子目(S;orWa/^)和層菌綱(//少me"omyc"^)。優(yōu)選的子囊孢子目可以包括新生隱球菌(Co^tococcM5"eq/brmara)，以及優(yōu)選的層菌鋼可以包括馬拉色菌(Ma/o^ez/a^p)。按照本發(fā)明的肽對其有活性的優(yōu)選的毛霉菌目可以獨立地選自由下列各項組成的組一毛霉科(7kfMcoraceae);犁頭霉屬(JZw'J/");節(jié)壺毒屬(^op/z;Ayom少ces);毛毒屬(v^wcwO;根毛霧屬(7/2&omwcwO;共頭霉禾斗(S戸—a/os加c匿)；被孢霉禾斗(Mr"ere〃鮮ae);瓶霉禾斗(Safeewaeaceae);枝霉禾斗(T7zamm.Waceae)禾口小克銀、漢霉禾斗(Cw朋z'wg/2a附e〃acecre)。所述肽對其有活性的優(yōu)選的毛霉科可以包括根霉屬(i/^o/w)。例如，少根根霉(朋/加/^arnfe^)。優(yōu)選的犁頭霉屬包括傘枝犁頭霉"^'^acc^y油/era入優(yōu)選的節(jié)壺霉屬包括雅至夂節(jié)壺霉(々—，w戸se/egvm)。"[尤選白勺共頭霄禾斗包f舌總、狀共頭霄(/Sy"cep/za/(XstrMWn3ce附ow附)。優(yōu)選的并瓦霉禾斗包括并瓦霉(Safoe"ae(3vaw/orw^)。優(yōu)選的枝霉禾斗包括CoA:eram_yces"cwn;G^^。優(yōu)選的小克銀漢霉科包括灰色小克銀漢霉(Cm'"g/2ame〃a6eM/zo〃Wae)。按照本發(fā)明的肽對其有活性的優(yōu)選的蟲霉目可以獨立地選自由下列各項組成的組一蛙糞霉科(萬oWo6o/aceae);蟲霉科(五wfomo;/^/7orace(3e);蕨霉禾斗(Com//eton.flceae);新月霉禾斗(jc_yfctoce<2￡);Mm'加cracceae禾口iVeoz，Yacefle。優(yōu)選的蛙糞霉禾斗包括)和￡acaz/a/oZw/。優(yōu)選的新月霉科包括Com'血&o/wscora"a加禾口異孢耳霉(Com'Wo6o/"s/wco"gr冊s)。所述肽對其有活性的優(yōu)選的子囊菌門可以獨立地選自由下列各項組成的組子囊菌綱"sc麵戸fes)禾口E"c/函yete"按照本發(fā)明的肽對其有活性的優(yōu)選的子囊菌綱可以獨立地選自由下列各項組成的組一爪甲團囊菌目(0，ge^/^);組織孢漿菌屬菌株(Histoplasmaspp.);爪甲團囊菌科(Onygenaceae);蟲囊菌綱(Laboulbeniomycetes);原子囊菌亞綱(Protoascomycetes);真子囊菌綱(Euascomycetes);刺盾炱目(Chaetothyriales);子囊菌亞門(Ascomycotina);Paracoccidioides;支孢屬(Cladosporium);內(nèi)孢霉綱(Endomycetes);酵母目(Saccharomycetales);雙足囊菌科(Dipodscaceae);和酵母科(Saccharomycetaceae)優(yōu)選的爪甲團囊菌目包括裸囊菌科(Arthrodermataceae)，例如，表皮癬菌屬菌株(Epidermophytonspp.);小孢子菌屬菌株(Microsporumspp.)和毛癬菌屬菌株(Trichophytonspp.)。優(yōu)選的組織孢漿菌屬菌株包括莢膜組織孢漿菌(Histoplasmacapsulatum)。優(yōu)選的真子囊菌綱可以獨立地選自由下列各項組成的組雙極菌屬菌株(Bipolarisspp.),皮炎芽生菌(Blastomucesdermatitidis),粗球抱子菌(Coccidioidesimmitis),Coccidioidesposadasii,彎孢屬菌株(Curvulariaspp.),著色霉屬(Foraecaea)，小球腔菌屬菌株(Leptosphaeriaspp.),馬杜拉菌屬(Madurella)新龜甲型菌屬菌株(Neotestudina.)，瓶霉屬(Phialophora),毛結(jié)節(jié)菌屬菌珠(Piedraiaspp.)Pseudallescheriam,棘殼孢屬(Pyrenochaeta),賽多孢屬菌株(Scedosporiumspp.)，帚霉屬菌株Sporothrixschenckii)和申克孢子絲菌(Sporothrixschenckii)。優(yōu)選的刺盾炱目包括外瓶霉屬菌株(Expophialaspp.)和萬氏霉屬菌株(Wangiellaspp.)。優(yōu)選的子囊菌亞門包括枝頂孢霉屬菌株(Acremoniumspp.)。優(yōu)選的Pamcoccidioides包括Paracoccidioidesbrasiliensis。優(yōu)選的內(nèi)孢菌綱包括酵母目，其包括雙足囊菌科和酵母科。優(yōu)選的雙足囊菌科包括雙足囊菌屬(Dipodascus)和arthroconidia。按照本發(fā)明的肽對其有活性的最優(yōu)選的酵母科可以獨立地選自由下列各項組成的組一念珠菌屬(Candida);散囊菌目(Eurotiales)和按照本發(fā)明的肽對其有活性的優(yōu)選的念珠菌屬菌株的實例可以獨立地選自由下列各項組成的組一熱帶念珠菌(Candidatropicalis);Canadidaglahrata;近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis);克魯斯念珠菌(Candidakrusei);葡萄牙念珠菌(Candidalusitaniae);和最優(yōu)選地，白色念珠菌(Candidaalbicans)。最優(yōu)選的白色念珠菌是白色念珠菌6862。優(yōu)選的散囊菌目包括曲霉屬菌株(Aspergillusspp)。按照本發(fā)明的肽對其有活性的優(yōu)選的曲霉屬可以獨立地選自由下列各項組成的組一黃曲霉(Aspergillusflavus);煙曲霉(Aspergillusfumigatus)；灰綠曲毒(Aspergillusglaucus);構(gòu)巢曲霉(Aspergillusnidulans);黑曲霉Aspergillusniger和土曲霉Aspergillusterreus)。最優(yōu)選的煙曲霉是AF293。優(yōu)選的Hypocreales包括鐮孢屬菌株(Fusariumspp)。按照本發(fā)明的肽對其有活性的優(yōu)選的鐮孢屬可以獨立地選自由下列各項組成的組一腐皮鐮孢(Fusariumsolani);尖f廉f包(Fusariumoxysporum)禾口厚孢鐮刀霉(Fusariumchlamydosporum)。最優(yōu)選的鐮孢屬菌株包括鐮孢屬菌株5889和鐮孢屬菌株6507。按照本發(fā)明的多肽、衍生物或類似物可以用于治療任何原生生物，或原生生物感染，或其污染。通過術(shù)語"原生生物"，我們意指原生生物界中任意的大量通常為單細胞的真核生物。然而，應(yīng)該理解有些原生生物是多細胞的。原生生物可以是原生動物。原生動物的一些形式是引起疾病的原因，特別是在人中。例如，按照本發(fā)明的肽對其有效的優(yōu)選的原生生物(或Protodsta)可以獨立地選自由下列各項組成的組一綠藻門(Chlorophyta);褐藻門(Phaeophyta);甲藻門(Pyrrophyta);金藻門(Chrysophyta);紅藻門(Rhodophyta);輪藻門(charophyta)和裸藻門Euglenophyta)。優(yōu)選的原生生物進一步的實例包括頂復門(PhylumApicomplexa)中的生物，如獨立地選自由下列各項組成的組的生物一球蟲亞綱(Coccidia);血簇蟲屬菌株(Hemogregarinaspp.)艾美球蟲屬Eimeria,;等孢子球蟲屬(Isospora);禾古氏肉孢子蟲(Sarcocystiscruzi);弓形體屬物種(Toxoplasmaspp.);隱孢子蟲屬物種(Cryptosporidiumspp.)禾卩圓孢子球蟲(Cyclosporacayetanensis.)進一步優(yōu)選的實例包括Haemosporoina。最優(yōu)選的Haemosporoina包括痏原蟲屬物種(Plasmodiumspp).應(yīng)該理解瘧原蟲屬物種是造成攜帶和傳播瘧疾的原生生物，其中瘧疾是一種疾病，每年導致數(shù)百萬的死亡。優(yōu)選的癥原蟲屬物種可以獨立地選自由下列各項組成的組間日瘧原蟲(Plasmodiumvivax);三曰癥原蟲(Plasmodiummalariae);卵形癥原蟲(Plasmodiumovale)禾口最優(yōu)選地，惡性癥原蟲(Plasmodiumfalciparum)。優(yōu)選的等孢子球蟲屬包括貝氏等孢球蟲(Isosporabelli)。優(yōu)選的弓形體屬物種包括弓形蟲(Toxoptosporidiumgondii).優(yōu)選的隱孢子蟲屬物種包括微小隱孢子蟲(Cryptosporidiumparvum)。按照本發(fā)明的肽對其有效的原生生物的進一步優(yōu)選的實例可以包括粘原蟲門(Phylummyxozoa)中的生物，例如，腦粘體蟲(Myxoboluscerebralis).按照本發(fā)明的肽對其有效的原生生物的進一步優(yōu)選的實例可以包括纖毛門(PhylumCiliophora)中的生物。按照本發(fā)明的肽對其有效的優(yōu)選的纖毛門可以獨立地選自由下列各項組成的組一多子小瓜蟲(Ichthyophthiriusmultifiliis);以及車輪蟲屬物禾中(Trichodinasp.)和側(cè)口綱(ClassLitostomatea)的那些生物，包括結(jié)腸小袋纖毛蟲(Balantidiumcoli)。按照本發(fā)明的肽對其有效的原生生物的進一步優(yōu)選的實例可以包括肉鞭蟲門(PhylumSarcomastigophora)中的生物。這些生物可以包括一(i)鞭毛綱(Mastigophora)亞門中的那些生物(鞭毛蟲類);和(ii)肉足亞門(subphylumSarcodina)中的那些生物。鞭毛綱亞門中生物的優(yōu)選的實例可以獨立地選自由下列各項組成的組:邁氏唇鞭毛蟲(Chilomastixmesnili)Dientamoebafragilis;陰道毛滴蟲(Trichomonasvaginalis);藍氏賈第鞭毛蟲(Giardialamblia);Cryptobiasamlmositica;利什曼原蟲屬物種(Leishmaniaspp);和例如克氏錐蟲(Trypanosomacruzi)的維蟲屬物禾中(Trypanosomaspp)。肉足亞門中生物的優(yōu)選的實例可以獨立地選自由下列各項組成的組溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)和自生的阿米巴，例如NaeglerisFowleri,Balamuthiamandrillaris禾口中束束阿米巴屬物禾中Acanthamoebaspp.)。按照本發(fā)明的肽對其有效的優(yōu)選的中棘阿米巴屬物種包括可以獨立地選自由下列各項組成的組的生物A.astronyxis;A.comandoni、A.divionensis，A.griffini;哈氏棘阿米巴(A.hatchetti);A.healyi;A.jacobsi;A.lenticulata;柯氏棘阿米巴(A.culbertsoni);A.lugdunensis;Amauritaniensis;A.palestinensis;A.pearcei;多噬棘阿米巴(A.polyphaga);A.quina;羅氏棘阿米巴(A.rhysodes);A.royreba;A.terricola;A.triangularis;A.tubiashi;多噬棘阿米巴(A.polyphaga);和卡氏棘阿米巴(A.castellanii).發(fā)明人實施了實驗(實施例l)來確定對抗測試真菌煙曲霉AF293、黑曲霉、土曲霉、白色念珠菌6862，鐮孢屬菌株5889和鐮孢屬菌株6507的抗真菌活性。按照本發(fā)明的多肽的抗真菌活性可見于表2中。因此，優(yōu)選地，按照本發(fā)明的多肽表現(xiàn)出對抗曲霉屬菌株、念珠菌屬菌株和鐮孢屬菌株中至少一種，優(yōu)選地至少兩種，和更優(yōu)選地全部的抗真菌活性。優(yōu)選地，按照本發(fā)明的多肽表現(xiàn)出對抗全部曲霉屬、白色念珠菌6862、鐮孢屬菌株5889和鐮孢屬菌株6507的抗真菌活性。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)MU4,MU10和MU114特別有效地對抗曲霉屬菌株，特別是煙曲霉AF293，黑曲霉和土曲霉。另外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)MU4，MU10和MU114特別有效地對抗念珠菌屬菌株，特別是白色念珠菌。此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)MU4，MU10和MU114特別有效地對抗鐮孢屬菌株，并且特別地，Egraminarium.除了測試本文所公開的多肽殺死真菌的活性，發(fā)明人還進行了實驗(實施例2)，從而確定其對抗測試原生生物，即Acanthamoebapolyphaga(營養(yǎng)子)的抗原生生物活性。如表3中所示，全部3種按照本發(fā)明的肽(被測試的MU4，MU7，MU10和MU114)都對棘阿米巴屬，并且特別是，Acanthamoebapolyphaga有反應(yīng)。在實施例4和5中分別描述了進一步優(yōu)選的抗真菌和抗原生生物的應(yīng)用。按照本發(fā)明的多肽可以以單一療法(即，使用所述多肽作為僅有的抗菌劑)或與其他用于抗真菌或抗原生生物療法中的化合物或治療相結(jié)合，用于治療真菌和/或原生生物感染。例如，所述多肽可以與以下常規(guī)抗真菌試劑相結(jié)合阿莫羅芬、丁萘芬、萘夫替芬、特比萘芬、氟胞嘧啶、氟康唑、布康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、沃利康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、奧昔康唑、硫康唑、曲康唑、噻康唑、尼可霉素z、卡泊芬凈、Micafongin(FK463)、阿尼芬凈(LY303366)、兩性霉素B(AmB),AmB脂質(zhì)復合體、AmB膠質(zhì)分散體、脂質(zhì)AmB、AmB口服混懸液、脂質(zhì)制霉素、局部制霉素、那他霉素、灰黃霉素、環(huán)吡酮胺、氯丙炔碘、托萘酯、十一烯酸鹽。備選地，所述多肽可以與常規(guī)抗原生生物試劑相結(jié)合，例如羥乙磺酸丙氧苯脒、broline、咪唑(例如，咪康唑)、局部氨基糖苷類(例如，新霉素)、和局部防腐齊U(例如，polyhexamethylenebiguanide),chlorhexidinepropamidine,氯喹、Fansidar(乙胺嘧啶、磺胺多辛)阿莫地喹奎寧/奎尼丁(AmodiaquineQuinine/Quinidine)、鹵泛群、甲氟喹、蒿甲醚/青蒿琥酯、馬拉隆、氯喹、氯胍和多西環(huán)素。按照本發(fā)明的多肽可以配制到具有大量不同形式的組合物中，特別地，其取決于多肽在其中被應(yīng)用的方式。因此，例如，組合物可以是粉劑、片劑、膠囊、液體、軟膏、膏劑、凝膠、水凝膠、氣溶膠、噴霧劑、膠束、透皮貼片(transdermalpatch)、脂質(zhì)體的形式或任意其它可以給人或動物施用的合適的形式。應(yīng)該理解本發(fā)明的組合物的賦形劑(vehide)應(yīng)該是一種能夠被服用其的受試者良好地耐受的賦形劑，而且優(yōu)選地，其能夠?qū)⒍嚯幕蜓苌镞\送到目標組織。包含按照本發(fā)明的多肽、試劑、核酸或衍生物的組合物可以多種方式應(yīng)用。例如，所述化合物可以包含在例如可以通過片劑、膠囊或液體的形式被口服攝取的組合物中，在這種情形下，需要口服施用。備選地，所述組合物可以通過注射施用到血流中而進行全身施用。注射可以是靜脈注射(大丸劑(bolus)或輸注)或皮下注射(大丸劑或輸注)。所述組合物可以通過吸入(如在鼻內(nèi))的方式施用。包含按照本發(fā)明的多肽的組合物可以口服施用或全身施用。而且，組合物可以通過氣溶膠的形式施用，例如，使用可以在鼻內(nèi)施用的噴霧器，或使用通過肺的吸入器。備選地，所述組合物可以局部應(yīng)用，例如，以膏劑或凝膠的形式。當要被治療的受試者具有細菌皮膚感染時，可用局部施用。所述組合物可以在陰道內(nèi)(例如，如果需要保護受試者不受通過性傳遞的疾病感染)、或在直腸內(nèi)應(yīng)用。所述多肽和其衍生物還可以結(jié)合到一種緩慢或延遲釋放的裝置中。例如，此類裝置可以被附著在或嵌入皮膚，并且所述化合物可以數(shù)周或數(shù)月地釋放。當需要使用按照本發(fā)明的多肽或衍生物進行長期治療時，其通常需要頻繁的施用(比如至少每日注射)，此類裝置就顯得尤其有利。應(yīng)該理解需要的多肽或衍生物的量，取決于其生物活性和生物利用度，所述生物活性和生物利用度又依賴于施用的模式，所應(yīng)用的多肽、試劑、核酸或衍生物的物理化學特性，和所述多肽、試劑、核酸或衍生物是否用于單一治療或是聯(lián)合治療。施用的頻率也將受到上述因素和尤其是多肽、試劑、核酸或衍生物在受治療的受試者體內(nèi)的半衰期的影響。施用的最佳劑量可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員所決定，而且將因應(yīng)用的具體的多肽，制劑的濃度(thestrengthofthepreparation),施用模式，被治療或預防的感染的類型和疾病狀況的進展而不同。依賴于具體的被治療的受試者的其它因素將導致需要調(diào)節(jié)劑量，所述其它因素包括受試者的年齡、體重、性別、飲食、和施藥時間。技術(shù)人員應(yīng)該理解對多肽IC5。的知識將容許他或她計算在特殊制劑中多肽的濃度，以及還有應(yīng)該對需要治療的受治者施用多肽的量。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明的多肽和其衍生物優(yōu)選地具有抑制真菌生長的功效，因此它們的IC5。值是大約75uM或更低，更優(yōu)選地，大約60uM或更低，甚至更優(yōu)選地，大約50uM或更低，和還有更優(yōu)選地，大約40uM或更低。然而，優(yōu)選地，ICso值是約30uM或更低，更優(yōu)選地，約20uM或更低，和最優(yōu)選地，約10UM或更低。實際上，在至少一些按照本發(fā)明的肽的情形中，發(fā)明人最驚人地確定了約5或更低的ICM)值和甚至約2.5或更低的ICw值是可獲得的(例如，MU4)。熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解如何計算對于真菌的ICso值。按照本發(fā)明的多肽和其衍射物優(yōu)選地具有抑制原生生物生長的功效，因此它們的IC5。值是大約250txM或更低。更優(yōu)選地，抑制原生生物生長的ICso值是約100uM或更低，更優(yōu)選地，約50uM或更低，和最優(yōu)選地，約40uM或更低。如上，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解如何計算對于原生生物的IC50值。已知程序，如制藥工業(yè)應(yīng)用的常規(guī)程序(如體內(nèi)實驗，臨床試驗，等)，可以用來制定按照本發(fā)明的多肽或衍生物的具體制劑，和精確的治療方案(如日常劑量和施用頻率)。一般地，在O.Ollig/kg體重和0.5g/kg體重之間的按照本發(fā)明的多肽或衍生物的日劑量，可以用于病毒感染的預防和/或治療，其取決于應(yīng)用的是哪一種具體的多肽、試劑、核酸或衍生物。更加優(yōu)選地，日劑量在o.oimg/kg體重和200mg/kg體重之間，并且最優(yōu)選地，約在1mg/kg體重和100mg/kg體重之間。日劑量可以以單獨施用的形式給出(例如單一的每日注射)。備選地，所使用的多肽或其衍生物可以需要一天內(nèi)施用兩次或更多次。作為一個實例，按照本發(fā)明的多肽可以以2份(或更多，取決于病癥的嚴重性)日劑量施用，其用量為25mg和7000mg之伺(即假設(shè)體重為70kg)。接受治療的患者可以在起床(waking)后服用第一劑，然后在傍晚服用第二劑(如果是兩劑方案)，或其后間隔3或4小時服用。備選地，緩慢釋放裝置可以用于提供給患者最佳劑量，而不需要重復施用劑量。本發(fā)明提供一種藥用組合物，其包含治療有效量的按照本發(fā)明的多肽或衍生物和任選的藥用賦形劑。在一個實施方案中，多肽或其衍生物的量為從約0.01mg到約800mg。在另一個實施方案中，多肽、試劑、核酸或衍生物的量為從約0.01mg到約500mg。在另一個實施方案中，多肽或衍生物的量為從約0.01mg到約250mg。在另一個實施方案中，多肽或衍生物的量為從約0.1mg到約60mg。在另一個實施方案中，多肽或衍生物的量為從約0.1mg到約20mg。本發(fā)明提供一種制備藥用組合物的方法，其包括聯(lián)合使用治療有效量的按照本發(fā)明的多肽或其衍生物和藥用賦形劑。"治療有效量"是當按照本發(fā)明的多肽或衍生物施用給受試者時其提供真菌和/或原生生物感染的預防和/或治療的任意數(shù)量。"受試者"可以是指脊椎動物、哺乳動物、家畜或人。"藥用賦形劑"此處是指任何生理學賦形劑，其為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知，用于配制藥用組合物。在優(yōu)選的實施方案中，所述藥用賦形劑為一種液體，而且所述藥用組合物為溶液的形式。在另一個實施方案中，所述藥用賦形劑是固體，而且所述組合物是粉劑或片劑形式。在另一個的實施方案中，藥用賦形劑是凝膠而且所述組合物是膏劑等形式。一種固體賦形劑可包含一種或多種的物質(zhì)，其還可以作為調(diào)味劑、滑潤劑、增溶劑、懸浮劑、填料、glidants、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑；它還可以是膠囊化物質(zhì)。粉劑中，所述賦形劑是細碎的固體，其與細碎的活性多肽或衍生物混合在一起。片劑中，所述活性多肽或衍生物與具有必要的壓縮特性的賦形劑以適宜比例混合，并壓縮成需要的形狀和大小。所述粉劑和片劑優(yōu)選地包含高達99%的活性多肽或衍生物。適宜的固體賦形劑包含，例如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、聚乙烯吡咯烷(polyvinylpyrrolidine)、低熔點臘和離子交換樹脂。液體賦形劑用于制備溶液、混懸液、乳劑、糖漿、酏劑和加壓組合物。所述活性多肽或衍生物可以溶解或懸浮在藥用液體賦形劑中，例如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥用油或藥用脂肪。所述液體賦形劑可包含其它適宜的藥用添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、增香劑、混懸劑、增稠劑、著色劑、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服和腸胃外用藥的液體賦形劑的合適實例包括水(部分含有上述添加劑，如，纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二元醇)及其衍生物、和油(如分餾的椰子油和花生油)。對于腸胃外用藥，所述賦形劑還可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體賦形劑用于無菌液體形式的組合物以用作腸胃外施用。用于加壓組合物的液體賦形劑可以是鹵代氫或其它藥用推進劑。無菌溶液或混懸液形式的液體藥用組合物，可以通過，例如肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外、腹膜內(nèi)、靜脈和尤其是皮下、大腦內(nèi)或腦內(nèi)室(intracerebroventricular)注射而應(yīng)用?？梢詫⑺龆嚯幕蜓苌镏苽涑蔁o菌固體組合物，其可以在施用時用無菌水、鹽水、或其它適合的無菌注射介質(zhì)溶解或懸浮。賦形劑意欲包括必要且惰性的粘合劑、混懸劑、滑潤劑、食用香料、甜味劑、防腐劑、染料、和包衣。按照本發(fā)明的多肽或衍生物可以以無菌溶液或混懸液的形式口服施用，其包含其它溶質(zhì)或混懸劑(例如，足夠的鹽水或葡萄糖以使溶液等滲)、膽汁鹽、阿拉伯膠、明膠、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨酯80(山梨糖醇的油酸酯和其與環(huán)氧乙烷的共聚合酸酐)等。所述多肽還可以以液體或固體組合物形式口服施用。適于口服施用的組合物包括固體形式，如丸劑、膠囊、粒劑、片劑、和粉劑，和液體形式，如溶液、糖漿、酏劑、和混懸液。用于腸胃外施用的形式包括無菌溶液、乳劑、和混懸液。所述多肽或衍生物可以用于治療任何哺乳動物，例如，人、家畜、寵物，從而預防感染發(fā)生。通過實例的方式，按照本發(fā)明的多肽或衍生物可以用于預防念珠菌屬感染。當是這種情形時，所述藥物可以配制為膏劑，并且可以以陰道栓劑的形式使用。通過進一步實例的方式，按照本發(fā)明的多肽或衍生物可以用于預防"足癬"的感染。當是這種情形時，所述藥物可以配制為膏劑，并且可以對皮膚的受影響區(qū)域應(yīng)用。通過進一步實例的方式，按照本發(fā)明的多肽或衍生物可以用于預防或治療瘧疾。當用于預防感染時，則優(yōu)選地，對受治者的皮膚施用在適合的組合物中的治療有效量的多肽(例如，約10mg的多肽)，例如，通過膏劑、洗劑或氣溶膠。應(yīng)該理解存在著以預防或治療人瘧疾為目的的方法。一種所述治療方法(或方案)由對患者靜脈施用化合物奎寧組成。加樣劑量是約10ml/kg正常鹽水或5X葡萄糖中大約15mg/kg奎寧堿，并且對患者注射約4小時。然后對患者或受試者每8小時輸注4小時的約S.3mg/kg奎寧堿的后繼維持劑量，直到可能進行口服施藥奎寧。在需要超過72小時靜脈內(nèi)治療的患者中，可將劑量降低到每8小時施用約5.6mg堿/千克。本發(fā)明的發(fā)明人相信按照本發(fā)明的肽可以獨立地，或與現(xiàn)存瘧疾治療方案協(xié)力，或作為現(xiàn)存瘧疾治療方案的補充使用。例如，治療有效量(例如，約10mg)的按照本發(fā)明的肽可以加入到將要注射到受試者中的醌溶液中。按照本發(fā)明的肽可以或可以不口服施用。然而，優(yōu)選地，所述肽不經(jīng)口服施用。按照本發(fā)明的第四方面，提供了預防和/或治療真菌和/或原生生物感染的方法，其包括對需要所述治療的受試者施用治療有效量的按照本發(fā)明的多肽、衍生物，或類似物或核酸。按照本發(fā)明第四方面的方法可以使用與本發(fā)明的第一、第二和第三方面有關(guān)的討論中的任何藥物和任何應(yīng)用。應(yīng)該理解真菌和原生生物感染還可以是對園藝和/或農(nóng)業(yè)重要的植物中的問題。因此可使上述肽制劑適合于植物的應(yīng)用。因此按照本發(fā)明第五方面提供了預防或治療植物的真菌和/或原生生物感染的方法，其包括向需要該治療的植物應(yīng)用在本發(fā)明第一、第二或第三方面中所定義的多肽。如上定義的多肽可以用作噴灑在農(nóng)作物等上的抗微生物試劑。例如，所述肽還可以用于治療植物物種的真菌感染，包括谷類作物的真菌污染，儲存的谷物的真菌污染，馬鈴薯枯萎病和葡萄霜霉病。在農(nóng)業(yè)上導致重要的真菌感染(例如在植物中)并可以由按照本發(fā)明的肽治療的真菌物種的實例包括優(yōu)選的子囊菌綱(Ascomycetes)，所述子囊菌綱可以獨立地選自由下列各項組成的組一Erisyphe;柄銹菌屬(Puccinia);小球腔菌屬(Leptoshaeria);亡革菌屬(Thanatephorus);Pyricularia;Phytopthora;單粥霉屬(Plasmopara);鏈格孢屬(Alternaria);球座菌屬(Guignardia);Pseudocerocosporella;黑星菌屬(Venturia);Monolinia;和黑粉菌屬(Ustilago)。另外，農(nóng)業(yè)上重要的真菌的進一步的實例包括Botryotiniaspp和旋孢腔菌屬菌株(Cochilobusspp);和最優(yōu)選地，Magnaporthespp。優(yōu)選的Magnaporthespp包括M.grisea。所述多肽可以用于治療任何患有真菌或原生生物感染的植物物種。技術(shù)人員應(yīng)該理解用于農(nóng)業(yè)或園藝的精確的配方和劑量將依賴于所使用的肽、被治療的植物的類型、被治療的植物的尺寸以及還有所需治療的規(guī)模(例如，可以要求治療多英畝或單一植物)。通常，有效治療單一馬鈴薯植物的多肽的量是約0.01-100mgs。更優(yōu)選地，將約10mg的多肽在適合的制劑中直接施用于植物或施用于植物的根，例如通過液體或噴霧劑的形式施用。按照本發(fā)明第五方面使用的多肽可以加入到現(xiàn)存用于治療植物的制劑中，如殺蟲劑、除草劑等。例如，RidomilGoldMZ可以應(yīng)用于馬鈴薯植物的葉子，以控制由致病疫霉(Phytophthorainfestans)引起的晚期枯萎病。在季節(jié)早期，可以向每英畝的農(nóng)作物應(yīng)用1.2Kg的RidomilGoldMZ。當條件對疾病有利時(即優(yōu)選地，在感染前)，開始進行預防性的治療?？梢砸?4天的間隔進行多達3次應(yīng)用。發(fā)明人相信用于預防馬鈴薯枯萎病的方案可以通過將按照本發(fā)明的肽的并入RidomilGoldMZ溶液中得到補充和驚人的改善。發(fā)明人已經(jīng)明白按照本發(fā)明的多肽還可以投入許多其它的抗微生物應(yīng)用(不管是臨床環(huán)境還是其它)。例如，除了給患者、動物或植物施用所述多肽外，它們可以用于包被表面和物體，以預防或治療真菌和/或原生生物污染。因此，在第六方面中，提供一種預防和/或治療真菌和/或原生生物污染的方法，其包括使用一定量的按照本發(fā)明第一、第二、或第三方面的多肽包被需要其的物體或表面，所述多肽能有效殺死或預防真菌和/或原生生物的生長。應(yīng)該理解所述多肽特別可以用于包被需要無菌的表面或物體。如上文所討論，許多多肽具有它們能抗真菌、抗原生生物，和另外抗病毒和抗菌的優(yōu)點。因此，所述多肽應(yīng)該具有非常廣泛的跨越若干界的抗微生物作用。而且，如下文中更詳細地討論，所述多肽能夠附著到表面上，并且因此可以更長時間地有效。所述多肽可以用于包被任何用于生物學或醫(yī)學條件的物體或裝置，例如醫(yī)學裝置，并且，對于這些醫(yī)學裝置，重要的是預防可以導致患者的任何感染的真菌或原生生物污染?？梢园凑毡景l(fā)明的第六方面進行包被的醫(yī)學裝置的實例包括鏡片、隱形鏡片(contactlens)、導管、斯滕特固定模(stents)、傷口愈合敷料、避孕用具、外科手術(shù)植入物和復位結(jié)合(replacementjoints)。所述多肽特別可用于包被生物材料和由其制成的物體和裝置。由于真菌或原生生物可以應(yīng)用所述材料作為生長的底物，所以生物材料的真菌或原生生物污染/感染是特別成問題的。生物材料(例如膠原蛋白和其它生物聚合體)可以用于形成人造關(guān)節(jié)的表面。備選地，某些植入物可以基本上包括所述生物材料。所述多肽可以用于包被環(huán)境中需要無菌的表面。例如，所述多肽可以用于醫(yī)學環(huán)境中。所述多肽可以用于保持醫(yī)院病室清潔。它們可以用于清潔手術(shù)室中裝備的表面(如手術(shù)臺)以及手術(shù)室的墻壁和地板。發(fā)明人相信所述多肽可用于大體上改善無菌性。所述多肽可以配制成溶液用于清潔物體和表面。例如，它們可以是生理溶液的常規(guī)組分(例如作為生理鹽水的組分)。實施例3舉例說明按照本發(fā)明的多肽怎樣很好地附著到隱形鏡片上。因此，按照本發(fā)明的肽是非常有用的，原因在于它們己經(jīng)顯示出堅固地附著于在生物情形中使用的物品或表面的。應(yīng)該理解上文所列出的按照本發(fā)明的多肽可以應(yīng)用的物體和表面不是沒有遺漏的。因此，所述多肽可以應(yīng)用到易于被真菌或原生生物污染的任何表面，例如，廚房和盥洗室表面和產(chǎn)品，例如馬桶座圈、或馬桶本身。在優(yōu)選的實施方案中，所述多肽可以包含在用于存儲隱形鏡片的鹽溶液中。按照本發(fā)明的優(yōu)選多肽是高度正電荷性的。這使得它們特別適合包被表面和物體，以預防廣泛種類的真菌或原生生物的生長。實施例3和圖3和4清楚地舉例說明按照本發(fā)明的多肽怎樣很好地附著到一系列不同的表面上，即玻璃(蓋玻片)、先前用生物材料聚(丙交酯-共-乙膠酯)(PLGA)包被的玻璃、和隱形鏡片。優(yōu)選地，物體或表面的包被可以通過在對按照本發(fā)明所述的多肽合適的pH和溫度下制備一種水性溶液而進行。將物體或表面暴露于所述溶液足夠的時間，以允許其表面固定或吸收適宜量的多肽，或以允許足夠的時間以便殺死真菌或原生生物。在本發(fā)明第六方面的一個優(yōu)選實施方案中，制備按照本發(fā)明的多肽的充分濃縮的溶液，并且將其與要包被的物體接觸一段合適的時間。熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理解怎樣制備需要濃度的多肽溶液，原因在于這將取決于被應(yīng)用的具體多肽和要治療的真菌或原生生物、和被包被的表面。例如，可以將物體插入溶液(例如，包含約40^M的多肽)中并且在約2(TC留在其中約15分鐘。隨暴露于多肽之后，可以將物體洗滌，例如，在合適的緩沖液中，如PBS。可以需要將物體留在洗滌緩沖液中過夜。隨洗滌之后，所述多肽已在那時附著到物體上，并且，用保護性的多肽包被的物體可以使用了。按照本發(fā)明的第七方面，提供一種至少部分用按照本發(fā)明第一、第二或第三方面的多肽包被的隱形鏡片。應(yīng)用到隱形鏡片表面的所述多肽預防可以導致在使用者的眼睛中發(fā)生感染的真菌和/或原生生物污染的發(fā)生。在一個實施方案中，所述鏡片可以是一日拋棄型鏡片(即，佩戴一天然后棄之)，在這種情形下，在鏡片使用之前，和當去除其包裝時，避免了真菌或原生生物污染。因此，鏡片可以用所述多肽預處理和/或在含有所述多肽的溶液中包裝。用多肽包被的鏡片減少使用者中可能在佩戴隱形鏡片時發(fā)生的真菌感染的可能性。備選地，鏡片可以以天為基礎(chǔ)重復佩戴而使用幾個月或年，但要取出和洗滌并在溶液中儲存過夜。當是這種情形時，包被在鏡片上的多肽(在第一次使用前)和/或在鏡片洗滌溶液中優(yōu)選使用所述多肽，將顯著地減少使用者在佩戴鏡片時發(fā)生的真菌或原生生物感染的可能性，或鏡片在儲存和洗滌過夜時被污染的可能性。在另一個實施方案中，所述鏡片可以是長期佩戴的鏡片，其可以持續(xù)地佩戴在眼睛里一段長期的時間，例如，多于1天、幾天、1周或甚至1個月或更久。這種隱形鏡片的使用者具有發(fā)展成真菌或原生生物感染的高風險性。因此，在這種情形下，所述多肽可以用于在鏡片首次使用前將其包被。所述包被的鏡片的使用將極大地減少當鏡片被佩戴如此長期的時間時發(fā)生的真菌或原生生物感染的可能性。在一個優(yōu)選實施方案中，使用按照本發(fā)明的多肽將隱形鏡片包被，并且，適當?shù)那闆r下，將其在包含所述多肽的溶液中儲存和/或洗滌。應(yīng)該理解增強按照本發(fā)明的多肽、衍生物或類似物活性的試劑可以用于"間接地(indirectly)"增強所述多肽、衍生物或類似物的活性。因此，按照本發(fā)明的第八方面，提供能夠增強按照本發(fā)明第一、第二或第三方面的多肽、衍生物或類似物的生物活性的試劑，以用作治療真菌和/或原生生物感染的藥物。能夠增強按照本發(fā)明的多肽、衍生物或類似物的生物活性的試劑可以通過許多方式實現(xiàn)它們的作用。例如，所述試劑可以增加所述多肽、衍生物或類似物的表達。備選地(或另外)，所述試劑可以增加按照本發(fā)明的多肽、衍生物或類似物在生物系統(tǒng)中的半衰期，例如，通過減少多肽、衍生物或類似物的轉(zhuǎn)換來實現(xiàn)。發(fā)明人已經(jīng)進一步確定按照本發(fā)明的一些多肽或試劑可以混合并用于預防或治療廣泛范圍的真菌或原生生物感染/污染(以及病毒和細菌感染/污染)。例如，優(yōu)選地使用按照第一、第二、或第三方面的任一方面的多肽的組合治療真菌或原生生物感染/污染，所述多肽例如獨立地選自由MU4，MU7,MU10或MU114組成的組的多肽。然而，應(yīng)該理解多肽的不同組合可以用于預防或治療不同的真菌或原生生物感染。而且，按照本發(fā)明的多肽和試劑可以通過用作防腐劑或與防腐劑結(jié)合使用而用于最小化、預防或治療真菌或原生生物污染或生長。因此，多肽和試劑可以用作食品中的防腐劑。另外，多肽和試劑可以用于最小化或預防培養(yǎng)物中真菌或原生生物生長，例如，在組織培養(yǎng)工作中，其補充或取代抗生素和其他抗真菌/抗原生生物試劑。另外，所述多肽可以用作作為診斷劑的選擇試劑，例如，用于培養(yǎng)基中的真菌或原生生物生長。例如，可以將對第一種真菌具有特別活性的第一種多肽添加到培養(yǎng)基中，并且可以將對第二種真菌具有特別活性的第二種多肽添加到培養(yǎng)基中。相似的方法可以用于診斷原生生物。本發(fā)明的多肽、類似物、或衍生物代表可以有利地由生物細胞表達的產(chǎn)物。因此在第九方面中，本發(fā)明還提供編碼按照本發(fā)明第一、第二或第三方面的多肽、衍生物或類似物的核酸序列。按照本發(fā)明的第九方面的優(yōu)選核酸可以選自由下列各項組成的組SEQIDNo.56(cttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt),SEQIDNo.57(cgtcttactcgtaaacgtggtcttaaa),SEQIDNo.58(cttcgtaaacgtcttcttcttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt),SEQIDNo.59(caatctactgaagaacttcgtgtt6gtcttgctagtcatcttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt),SEQIDNo.60(cttcgtgttcgtcttgctagtcatcttcgtaaacttcgtaaacgtcttcttcgtgatgctgatgatcttcaaaaacgtcttgctgtttatcttcgtgttcgtcttgctagtcatottcgtaaacttcgtaaacgtcttcttcgtgatgctgatgatcttcaaaaacgtcttgctgtttat),SEQIDNo.61(cttcgtaaacttcgtaaacgtcttcttcttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt)，SEQIDNo.62(tggcgtaaatggcgtaaacgttggtggtggcgtaaatggcgtaaacgttggtgg),SEQIDNo.63(tggcgtaaatggcgtaaacgttggtggcgtaaatggcgtaaacgttgg)，SEQIDNo.64(tggcgtaaatggcgtaaacgttggtggcttcgtaaacttcgtaaacgtcttctt),SEQIDNo.65(tatcgtaaatatcgtaaacgttattattatcgtaaatatcgtaaacgttattat),SEQl￡)No.66(cttcgtaaacttcgtaaacgtcttcgtaaacttcgtaaacgt),SEQIDNo.67(cgtcttactcgtaaacgtggtcttaaacgtcttactcgtaaacgtggtcttaaa),SEQIDNo.68(cgtactcgtaaacgtggtcgtcgtactcgtaaacgtggtcgt)，SEQIDNo.69(cttcgtaaacgtaaacgtcttcttcgtaaacgtaaacgtctt),SEQIDNo.70(cttcgtaaacgtaaacgtcttcgtaaacttcgtaaacgtaaacgtcttcgtaaa),SEQIDNo.71(tggcgttggcgtaaacgttggcgtaaatggcgttggcgtaaacgttggcgtaaa)，SEQIDNo.72(MU4)(tggcgtaaatggcgtaaacgttggtggtggcgtaaatggcgtaaacgttggtgg),SEQIDNo.73(MU7)(tttcgtaaatttcgtaaacgttttttttttcgtaaatttcgtaaacgttttttt),SEQID.No.74(MU10)(ttacgtaaattacgtaaacgtttattattacgtaaattacgtaaacgtttatta),andSEQIDNo.75(MU114)(tggcgtaaatggcgtaaacgtttattattacgtaaattacgtaaacgtttatta).優(yōu)選的核酸進一步包含那些編碼按照本發(fā)明的任意優(yōu)選的多肽的對應(yīng)的DNA分子。應(yīng)該理解，由于遺傳密碼的豐余，按照本發(fā)明的核酸序列可以不同于天然存在的序列(例如在ApoB或ApoE基因中)，其提供的密碼子編碼按照本發(fā)明第一、第二或第三方面的多肽、其衍生物或類似物。應(yīng)該理解按照本發(fā)明的多肽、衍生物和類似物代表通過包括對編碼所述分子的核酸序列的細胞表達技術(shù)進行施用的有利試劑。所述細胞表達的方法特別適合醫(yī)藥應(yīng)用，在其中多肽、衍生物和類似物的治療效果需要經(jīng)過一個延長的時期。因此，按照本發(fā)明的第十方面，提供按照本發(fā)明的先前方面的核酸序列，其用作藥物。按照第十一方面，提供核酸用于制備治療真菌和/或原生生物感染的藥物中的應(yīng)用。所述核酸可以優(yōu)選地是分離的或純化的核酸序列。所述核酸序列可以優(yōu)選地是DNA序列。所述核酸序列可以進一步包括能夠控制和/或提高其表達的元件。核酸分子可以被包含在適宜的載體中，以形成重組載體。例如，所述載體可以是質(zhì)粒、黏端質(zhì)?；蚴删w。所述重組的載體作為使用核酸分子轉(zhuǎn)化細胞的運送系統(tǒng)非常有用。重組載體還可以包括其它功能元件。例如，可以設(shè)計重組載體以便載體在細胞內(nèi)自主復制。在這種情形下，重組載體中需要誘導核酸復制的元件。備選地，重組載體可以被設(shè)計成便于所述載體和重組核酸分子整合到細胞的基因組中。在這種情形下，需要支持靶向整合(例如，通過同源重組)的核酸序列。重組載體還可以包含編碼可被用作克隆過程中的選擇標記的基因的DNA。重組載體還可以進一步包含啟動子或調(diào)節(jié)子，以控制基因按需要表達。核酸分子可以(但是不必要)是一個，其整合在被治療的受試者的細胞DNA中。未分化細胞可以被穩(wěn)定地轉(zhuǎn)化，其導致產(chǎn)生遺傳修飾的子細胞(在這種情形下，可能需要受試者中的表達的調(diào)控，例如，使用特殊的轉(zhuǎn)錄因子或基因激活因子)。備選地，運送系統(tǒng)可以被設(shè)計成支持受治療的受試者中分化細胞的不穩(wěn)定的或瞬時轉(zhuǎn)化。當是這種情形時，由于當轉(zhuǎn)化的細胞死亡或停止表達蛋白時DNA分子的表達將終止(理想地當需要的治療作用已獲得時)，表達的調(diào)控可以較不重要。運送系統(tǒng)可以給受試者提供核酸分子，而其不結(jié)合到載體中。例如，核酸分子可以被結(jié)合到脂質(zhì)體或病毒顆粒內(nèi)。備選地，可以將"裸(naked)"核酸分子通過合適的方法，例如，直接內(nèi)吞吸收，插入到受試者的細胞中。核酸分子可以通過轉(zhuǎn)染、感染、顯微注射、細胞融合、原生質(zhì)體融合或彈果轟擊(ballisticbombardment)被轉(zhuǎn)移到待治療的受試者的細胞。例如，轉(zhuǎn)移可以通過使用包被的金顆粒、含有核酸分子的脂質(zhì)體、病毒載體(例如腺病毒)進行彈果轉(zhuǎn)染和通過直接應(yīng)用核酸分子提供直接的核酸吸收(例如內(nèi)吞作用)的方式而實現(xiàn)?，F(xiàn)在將進一步描述本發(fā)明的實施方案，其只通過實例的方式，參考下述實施例和附圖，在其中圖1顯示典型質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)，并且舉例說明所述肽純度>95%;圖2顯示典型HPLC數(shù)據(jù)，并且舉例說明所述肽純度>95%;圖3舉例說明強生Acuvue隱形鏡片，其用40GINlp(其通過添加具有熒光標記的半胱氨酸殘基合成)處理15min，然后洗滌4次，包括如實施例3中所述在25ml的PBS中浸泡過夜；圖4舉例說明玻璃蓋玻片(BG)、或先前用生物材料聚(丙交酯-共-乙膠酯)(PLGA)包被的蓋玻片，其用40^MGINlp(其用熒光標記合成)處理15min，然后洗滌4次，包括如實施例3中所述在25ml的PBS中浸泡過夜；和圖5舉例說明由按照本發(fā)明的肽所介導的對瘧原蟲物種(plasmodiumspp)的肝細胞入侵的抑制如實施例5中所述(A)細胞與瘧原蟲和肽一起培養(yǎng)；和(B)細胞與瘧原蟲一起培養(yǎng)，洗滌，并再加入肽。實施例發(fā)明人實行了許多實驗以研究按照本發(fā)明的多肽的抗真菌和還有抗原生生物活性。測試了所述多肽抗大量不同的真菌(實施例1和4)和原生生物(實施例2和5)的活性。另外，發(fā)明人研究了所述多肽附著到各種表面上，例如隱形鏡片、用生物材料"PLGA"包被的玻璃和表面(實施例3)的能力，并且從而預防真菌或原生生物污染。肽肽(包括按照本發(fā)明的多肽)以凍干形式獲自商業(yè)供應(yīng)商(AltaBioscience，伯明翰大學)，并且以5微摩的量生產(chǎn)。一旦可以獲得肽的氨基酸序列，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該了解可用于合成肽的標準技術(shù)。N-末端通過添加乙?；M行保護，并且C-末端通過添加酰胺基進行保護。在加入足夠的PBSA以產(chǎn)生0.4mM的儲液前，將少量的肽在無菌Eppendorf管中稱量，將儲液以等分試樣形式在-85i:凍存。肽的分子量通過激光角軍吸質(zhì)譜(laserdesorptionmassspectrometry)進行確定，其應(yīng)用FinniganLASERMAT2000MALDI-time的flight質(zhì)量分析器或ScientificAnalysisGroupMALDI-TOF質(zhì)譜儀。肽的HPLC純化使用多孔層實心球(Vydac)分析C-4反相柱，用0.1%TFA和0.1%TFA/80%乙腈作為溶劑，或者對一些肽使用ACEC18反相柱，用0.05%TFA和60%乙腈作為溶劑而進行。肽GINlp的典型的質(zhì)譜數(shù)據(jù)和高效液相色譜(HPLC)示蹤(純度>95%)示于圖1和2。實施例l一實驗測試肽的抗真菌活性以400UM水溶液形式提供四種化合物。除對照外，對每種測試肽進行連續(xù)稀釋，所述對照是常規(guī)抗真菌藥物兩性霉素B(AmphotericinB)。兩性霉素B從Invitrogen或Melford實驗室獲得。被測試的肽是一(i)MU4-WRICWTRKRWWWRKWRKRWW(SEQIDNo.9);(ii)MU10-LRKLRKRLLLRKLRKRLL(SEQIDNO.8);and(m)MU114-WRKWRKRLLLRKLRKRLL(SEQIDN0.26).對所述肽進行抗下列生物體的初始測試一1)煙曲霉AF293(培養(yǎng)物保藏菌株NCPF7367)2)白色念珠菌6862(臨床分離株)3)鐮孢屬菌株5889(臨床分離株)4)鐮孢屬菌株6507(臨床分離株)5)土曲霉(臨床分離株)6)黑曲霉(臨床隔離群)7)金黃色葡萄球菌Staphylococcusaureus)(牛津菌株，是在MIC測試中所使用的標準參考菌株)用每種肽作為對照對細菌金黃色葡萄球菌進行測試。將適合的生長培養(yǎng)基中每種生物體的混懸液加入到肽的稀釋液中，從而獲得每種肽的濃度范圍為40iiM—0.04uM，和兩性霉素B為64-0.025Pg/ml。在RPMI培養(yǎng)基中測試真菌菌株。RPMI是標準RoswdlParkMemorialInstitute培養(yǎng)基(Morton,H.C.,(1970)AsurveyofCommerciallyAvailableTissueCultureMedia(商購組織培養(yǎng)基的測量).InVitro(體外)6:89-108)。在Isosensitest肉湯中測試金黃色葡萄球菌。Isosensitest瓊脂是許多醫(yī)院實驗室利用盤式擴散法進行細菌MICs的標準MIC培養(yǎng)基。參考標準是牛津CM471。CM473也以肉湯形式獲得，從而進行細菌肉湯的稀釋檢驗法。NCCLS參考M7—A4。引用的兩種NCCLS方法均為標準方法。金黃色葡萄球菌的最終接種物是5x10Vfii/ml。白色念珠菌的最終接種物是2xl03cfo/ml。煙曲霉和鐮孢屬菌株的最終接種物是2xl04cfo/ml。在24小時培養(yǎng)后，觀察念珠菌屬和金黃色葡萄球菌板，并且在48小時后觀察曲霉屬和鐮孢屬菌株。將與無藥物對照相比引起生長〉80%降低的最低藥物或化合物濃度取為MIC。表2—肽的抗真菌作用<table><row><column></column><column>以Ug/ml為單位的兩性霉素MIC</column><column>以uM為單位的MU_4MICs</column><column>以PM為單位的MU一IOMICs</column><column>以yM為單位的MU一114MICs</column></row><row><column>白色念珠菌6862</column><column>0.6</column><column>10</column><column>>40</column><column>>40</column></row><row><column>煙曲霉</column><column>0.6</column><column>2.5</column><column>〉40</column><column>>40</column></row><row><column>鐮孢屬菌株5889</column><column>2.5</column><column>2.5</column><column>10</column><column>5</column></row><row><column>鐮孢屬菌株6507</column><column>1.25</column><column>10</column><column>>40</column><column>40</column></row><row><column>土曲霉</column><column></column><column>1.25</column><column>>40</column><column>〉40</column><column>>40</column></row><row><column>黑曲霉</column><column>0.15</column><column>1.25</column><column>>40</column><column>20</column></row><row><column>金黃色葡萄球菌(牛津)</column><column>>40</column><column>5</column><column>>40</column><column>40</column></row><table>從表2，將看出肽MU4是被測試的具有對抗被測試的所有四種真菌物種活性的肽中最活躍的，并且還令人震驚地對抗金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽性菌)。肽MU4還對黑曲霉有活性。然而，MU4表現(xiàn)出對土曲霉較低的活性，已知土曲霉對多種抗真菌藥物具有抵抗力。MU10和MU114也表現(xiàn)出抗真菌活性，盡管其范圍小于MU4。然而，MU10和MU114表現(xiàn)出對抗鐮孢屬5889的抗真菌活性。由于該肽對鐮孢屬菌株比對曲霉屬菌株更活躍，其活性令人震驚。結(jié)論利用標準抗真菌測試方法，按照本發(fā)明的肽表現(xiàn)出具有抗真菌的活性。另外，令人震驚地，還出現(xiàn)了一些抗菌活性。肽MU4對煙曲霉，黑曲霉和鐮孢屬菌株特別有效。其他肽(MU10和Mu114)活性較低，但仍然表現(xiàn)出抗真菌活性。實施例2—測試肽的抗原生生物活性的實驗利用微滴定板檢驗程序，針對棘阿米巴物種臨床分離株的營養(yǎng)子篩選被測試的化合物。生物體是Acanthamoebapolyphaga(所使用的菌株和方法學的詳細資料見Hughes,R.&Kilvington,S.(2001).AcomparisonofhydrogenperoxidecontactlensdisinfectionsystemsandsolutionsagainstAcanthamoebapolyphaga(比較過氧化氫隱形鏡片消毒系統(tǒng)和溶液抗Acanthamoebapolyphaga效果J.Antimicrob.AgentsChemother.45:2038-2043.)在研究全過程中使用Acanthamoebapolyphaga菌株。該菌株最初從一個未公開的1994年英國的棘阿米巴角膜炎案例分離而來。微滴定板檢驗的應(yīng)用允許了對最小殺阿米巴(amoebacidal)營養(yǎng)子濃度(MATC)和還有最小抑制營養(yǎng)子濃度(MITC)的確定，所述最小殺阿米巴營養(yǎng)子濃度(yg/ml)二殺死營養(yǎng)子測試(lxl0-4)的最低濃度，所述最小抑制營養(yǎng)子濃度=阻止營養(yǎng)子分裂或殺死種群約50%的最低濃度。然后，該數(shù)值可以用于選擇用于時間一致死試驗中的藥物濃度，從而研究棘阿米巴致死的動力學。被測試的肽是一(i)MU4-WKWRKRWWWRKWRKR酉(SEQE)No.9);(ii)MU7-FRKFRKRPFFRKFRKRFF(SEQEDNo.l5).(iii)MU10-LRKLRKRLLLRKLRKR1X(SEQIDand(iv)畫l14-WKWRKRLLLRKLRKRLL(SEQIDN0.26).表3—肽的抗原生生物作用以uM為單位的數(shù)值<table><row><column>藥物</column><column>MITC</column><column>MATC</column></row><row><column>MU4</column><column>20.8</column><column>41.7</column></row><row><column>MU7</column><column>NR</column><column>93.1</column></row><row><column>MU10</column><column>NR</column><column>207.1</column></row><row><column>MU114</column><column>NR</column><column>98.7</column></row><table>MITC=最小抑制營養(yǎng)子濃度(uM)MATC=最小殺阿米巴營養(yǎng)子濃度(μM)NR=由于沒有觀察到MITC所以無記錄結(jié)論參考表3，可以看出MU4表現(xiàn)出最高的抗原生生物活性，其通過殺死Acanthamoebapolyphage具有最低的MITC禾PMATC數(shù)值。MU7禾口MU114表現(xiàn)出良好的抗Acanthamoebapolyphage的活性，原因在于它們分別顯示出MATC為93.1禾B98.8。最后，MU10也以207.1的MATC表現(xiàn)出抗原生生物活性。實施例3—用抗真菌/抗原生生物的多肽包被醫(yī)學裝置按照本發(fā)明的多肽可以用于包被易于被真菌或原生生物污染的醫(yī)學裝置。所述醫(yī)學裝置的實例包括鏡片、導管、斯滕特固定模(stents)、傷口愈合敷料和避孕器件。所述多肽還可以應(yīng)用到醫(yī)學環(huán)境的表面，其包括用在手術(shù)室的裝置的表面。本發(fā)明的發(fā)明人顯示按照本發(fā)明的多肽附著于隱形鏡片、眼鏡和由生物材料"PLGA"包被的表面。包被表面可以通過在對具體的多肽適宜的pH(例如pH7.4)下制備多肽的濃縮水性溶液(例如，200UM)而實行。然后將表面在合適的溫度(例如37i:)下暴露于所述水性溶液足夠的時間(例如2小時)，以允許其表面固定或吸收適宜量的多肽。為了測試按照本發(fā)明的肽是否可以被固定在生物材料或其它表面上，發(fā)明人獲得了熒光標記形式的GINlp(AdvancedBiomedical(現(xiàn)代生物醫(yī)學)，Oldham,英國)。在PBS中制備40該標記多肽的儲液，并將250^等分試樣放入到24孔微量培養(yǎng)板的孔中。然后發(fā)明人將一些材料放入這些肽溶液，這些材料為(i)強生Acuvue隱形鏡片；(ii)裸露的玻璃蓋玻片；或(iii)先前用生物材料聚(丙交酯-共-乙膠酯)(PLGA:包被的蓋玻片由曼徹斯特大學物理系JianLu教授提供)包被的蓋玻片。在肽溶液中在20℃溫育15min后，將所述材料移出，然后通過放入lmlPBS中進行洗滌。然后將所述材料用熒光顯微鏡(使用裝備Chroma35002v2濾光裝置的Olympus1X70(奧林巴斯1X70)倒置顯微鏡)進行檢驗，并且通過照相記錄結(jié)果。然后將所述材料在lmlPBS中洗滌再洗滌兩次，然后最后將其在25mlPBS中37。C浸泡過夜。每一次洗滌后，將熒光水平再通過如上文所描述的顯微鏡觀察和照相進行觀察并記錄下來。參考圖3，顯示強生Acuvue隱形鏡片，其用40GINlp(即MU10)(其用熒光標記合成)處理15min,然后洗滌4次，包括在25mlPBS中浸泡過夜。圖3(a)顯示未處理的鏡片和GINlp處理的鏡片(4次洗滌后)，其在白光、或GFP熒光照明下，使用Olympus1X70(奧林巴斯IX70)顯微鏡。因此，即使經(jīng)過反復洗滌后，所述鏡片仍保持顯著量的肽，以至于熒光甚至可以用眼睛觀察到，如圖3(b)中所示。所述圖像的捕獲通過使用CanonEOS300D數(shù)碼照相機，應(yīng)用ISO1600膠巻裝置，并且對熒光圖像用0.3s的曝光時間實現(xiàn)。參考圖4，顯示玻璃蓋玻片(BG)、或先前用生物材料聚(丙交酯-共-乙膠酯)(PLGA)包被的蓋玻片，其用40pMGINlp(其用熒光標記合成)處理15min，然后洗滌4次，包括在25mlPBS中浸泡過夜。每一次洗滌(Wl，W2,W3和W4)后，使用Olympus1X70(奧林巴斯IX70)顯微鏡觀察樣品的熒光水平。因此，可以看出任何洗滌后熒光水平?jīng)]有明顯地減少，表明所述多肽牢固地附著到一系列表面上。所述圖像的捕獲通過使用CanonEOS300D數(shù)碼照相機，用5s的曝光時間應(yīng)用ISO1600膠巻裝置進行。因此，圖3和4顯示，盡管大量地洗滌，但是所有3種類型的材料看起來都保持相似的GINlp水平，這表明所述多肽適合包被各種表面(如圖la和圖4中所示)。具體地，發(fā)現(xiàn)隱形鏡片吸收顯著量的多肽(可能由于它們大的表面積)，以至于即使在經(jīng)過第四次過夜洗滌之后，熒光對肉眼清楚可見，如圖3b所示。結(jié)論從表2應(yīng)該看出按照本發(fā)明的多肽表現(xiàn)出抗評估的6種不同真菌菌株中的至少l種的抗真菌活性，如果不是2種，和如果不是3種全部都抗的話。具體地，MU4，MU10和MU114特別有效。最活躍的肽之一為MU4，其活躍地對抗白色念珠菌6862、煙曲霉、鐮孢屬菌株5889、鐮孢屬菌株6507、土曲霉和黑曲霉。從表3，應(yīng)該看出按照本發(fā)明的多肽還表現(xiàn)出抗Acanthamoebapolyphaga的抗原生生物活性。具體地，MU4,MU7,MU10和MU114特別有效。值得注意的是MU4令人震驚地活躍對抗真菌和原生生物。按照本發(fā)明的這些多肽的每一種都衍生于脫脂載脂蛋白E的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)。另外，每種多肽都是串聯(lián)重復，并且包含2個RKR基序。該數(shù)據(jù)舉例說明這個驚人的特征，其為按照本發(fā)明的串聯(lián)重復是有效的抗真菌和抗原生生物試劑。實施例4一抗大量真菌的抗真菌功效發(fā)明人通過測試衍生于脫脂載脂蛋白B或脫脂載脂蛋白E的肽的擴大的文庫擴大了實施例1中實施的工作，從而進一步評估按照本發(fā)明的多肽。利用下列真菌物種進行這些試驗腐皮鐮孢l(FS1):腐皮鐮孢2(FS2);腐皮鐮孢3(FS3):腐皮鐮孢4(FS4):煙曲霉293(AF);和白色念珠菌(CA)。從BristolPHLS(BritishPublicHealthLaboratoryServiceUK)獲得FS1一FS4。作為培養(yǎng)物保藏菌株NCPF7367(NationalCollectionofPathogenicFungiPublicHealthLaboratory(致病真菌公共健康實驗室的國家標本收藏),MycologicalReferenceLaboratory(真菌參考實驗室)MyrtleRoad,Kingsdown，Bristol(布里斯托爾)BS28BL)的煙曲霉293可公開獲得。白色念珠菌是通過標準方法獲得的臨床分離株。用于測定每一種肽的IC50值的方法如實施例1中所描述。取低于或大約40μM的IC50值為具有良好的抗真菌活性。表4提供衍生于apoE的肽的數(shù)據(jù)。表4一衍生于apoE的肽的抗6種真菌物種的MIC值(>80%降低)<table>complextableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>在表4中應(yīng)該理解MU1—MU20對應(yīng)于基于apoE141-149(MU10)的肽的串聯(lián)重復，其中每個L殘基被另一個氨基酸取代(MU1—MU9和MUll一MU20)。按照本發(fā)明的多肽以IC5o值^40^M表現(xiàn)出對抗至少四種被測試的真菌的良好的抗真菌活性。MU4，MU6，MU7，MU10，MU12MU16和MU18是特別有效的抗真菌的肽。最優(yōu)選的肽MU4具有與脫脂載脂蛋白B相當?shù)幕钚?。?舉例說明相對于按照本發(fā)明的肽，處于按照本發(fā)明的多肽定義之外的建立在基于apoE141_149的肽的被取代的串聯(lián)重復基礎(chǔ)上的一系列肽是無效的。應(yīng)該看出優(yōu)選的多肽MU4(WRKWRKRWW的串聯(lián)重復)具有良好的抗真菌活性，然而作為其基礎(chǔ)的單體MU45是無效的。這舉例說明ApoE141.149的串聯(lián)重復及其衍生物(如本文所定義的)是驚人有效的抗真菌試劑。表5表示衍生于apoB的肽的數(shù)據(jù)。表5—衍生于脫脂載脂蛋白B的肽的MIC值<table><row><column>肽</column><column>SEQ.ID.NO.</column><column>序列</column><column>FS1</column><column>FS2</column><column>FS3</column><column>FS4</column><column>AF</column><column>CA</column></row><row><column>MU一25</column><column>SEQIDNO.88</column><column>WRWRRRWRKWRWRRRWRK</column><column>5</column><column>5</column><column>10</column><column>20</column><column>10</column><column>>40</column></row><row><column>MU一26</column><column>SEQIDNO.89</column><column>WRWKKKWRKWRWKKKWRK</column><column>5</column><column>5</column><column>5</column><column>10</column><column>>40</column><column>>40</column></row><row><column>MU—27(GIN33)</column><column>SEQIDN0.55</column><column>RRWRKRWRKWRWRKRWRK</column><column>0.6</column><column>0.6</column><column>0.6</column><column>1.25</column><column>5</column><column>20</column></row><row><column>MU一28</column><column>SEQIDN0.42</column><column>RRWRKRWRKWRWRKRWRK</column><column>0.6</column><column>0.6</column><column>1.25</column><column>2.5</column><column>10</column><column>〉40</column></row><row><column>脫脂載脂蛋白B(抗真菌陽性對照)</column><column>--</column><column>0.15</column><column>1.25</column><column>0.3</column><column>0.15</column><column>0.04</column></row><table>從表5，應(yīng)該看出按照本發(fā)明的肽MU27和MU28表現(xiàn)出抗評估的不同的真菌菌株中的至少5種的良好的抗真菌活性。應(yīng)該理解MU25和MU26具有降低的活性。這些肽接近地相似于按照本發(fā)明的肽MU27和MU28，但是具有修飾的或改變的RKR基序。實施例5—按照本發(fā)明的肽的抗瘧疾功效實施試驗，以舉例說明按照本發(fā)明的肽對預防由瘧原蟲子孢子引起的培養(yǎng)的肝細胞的感染有效，并且由此證明所述肽具有預防和治療瘧疾的功效。方法瘧原蟲子孢子的制備在麻醉的P.berghei(NK65)感染的瑞士韋伯斯特(SwissWebster)小鼠上喂養(yǎng)Anophelesstephensi蚊子，所述瑞士韋伯斯特小鼠經(jīng)過利用血液涂片對其配子母細胞階段寄生生物的豐富性進行了檢查。在感染的血液餐后第18—21天收集唾液腺子孢子。解剖唾液腺前，在70%乙醇中沖洗，并在Dulbecco'sModifiedEagleMedium(DMEM)(杜爾貝科改良得伊格爾培養(yǎng)基)中洗滌所述蚊子。輕輕地研磨其腺體，在80xg離心3分鐘從而去除蚊子碎片，并且在血細胞計數(shù)器中對子孢子進行計數(shù)。子孢子發(fā)育檢驗在Lab-Tekpermanox腔玻片(NalgeneNuncCorp.，Naperville(內(nèi)珀維爾)，II.)中接種容許尸6erg/zez'子孢子發(fā)育的Hepa1—6細胞(ATCCCRL-1830,AmericanTypeCultureCollection(美國典型培養(yǎng)物保藏中心)，Manassas(馬納薩斯)，VA)，即一種小鼠肝細胞瘤細胞品系，并使其生長直至匯合。在試驗當天，從蚊子切割子孢子，并用僅含有1%BSA或含有濃度為50ug/ml的所述多肽的Dulbecco'sModifiedEagleMedium(DMEM(杜爾貝科改良得伊格爾培養(yǎng)基)；Invitrogen，Carlsbad,CA)在28。C對其預培養(yǎng)1小時，并且在含有10%胎牛血清的DMEM(完全培養(yǎng)基)中的抑制劑的持續(xù)存在下將其涂布到細胞上。在37TM小時后，移除含有獨立的子孢子和多肽的培養(yǎng)基，并替換為完全培養(yǎng)基。40小時后，用冷甲醇固定該細胞，并用mAb2E6(Tsuji,M.，D.Mattei，R.S.Nussenzweig,D.Eichinger,andF.Zavala.1994.Demonstrationofheat-shockprotein70inthesporozoitestageofmalariaparasites(在瘧疾寄生物的子孢子階段熱激蛋白70的證明).ParasitologyResearch(寄生蟲學研究)80:16-21.)及隨后用綴合FITC的抗小鼠免疫球蛋白染色紅細胞區(qū)域(stage)(EEFs)。在Nikon(尼康)熒光顯微鏡上用40X的物鏡計數(shù)每個孔中EEFs的數(shù)量。在其他試驗中，用完全培養(yǎng)基中50ug/ml的多肽預處理Hepal—6細胞1小時，洗滌，并且然后將子孢子加入到無多肽的完全培養(yǎng)基中，并繼續(xù)如上所述的檢驗。結(jié)果圖5顯示MU10和MU4都抑制P6erg/2e/進入Hepa1_6細胞。在另外的試驗中，其中在進行P6erg/ze/的最終試驗前，用這些肽處理并利用細胞培養(yǎng)基洗滌細胞，MU4保留其阻止Pberghei進入的能力，這提示這種化合物可以不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合于這些細胞的表面，從而再隨后防止寄生生物的進入。該嚙齒動物模型廣泛用于研究瘧原蟲進入肝；此處證明的活性幾乎必定意味著對惡性瘧原蟲(和其他瘧原蟲物種)進入肝的相似的防止。這些數(shù)據(jù)舉例說明按照本發(fā)明的肽可以用于治療瘧疾和其他原生生權(quán)利要求1.多肽、或者其衍生物或類似物在制造用于預防或治療真菌和/或原生生物感染的藥物中的應(yīng)用，所述多肽、或者其衍生物或類似物包括從脫脂載脂蛋白的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的重復。2.按照權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述肽衍生于脫脂載脂蛋白B或脫脂載脂蛋白E的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)。3.按照任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中所述肽是衍生于脫脂載脂蛋白BLDL受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域B簇、或衍生于脫脂載脂蛋白ELDL受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域B簇。4.按照任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中所述多肽包括至少2個RKR基序。5.按照任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中所述多肽包括下述序列的串聯(lián)二聚體重復SEQIDNo.5;SEQIDNo.6;SEQIDNo.7;或其衍生物，其中除RKR基序外，至少1個氨基酸殘基被精氨酸(R)、酪氨酸(Y)、甲硫氨酸(M)、異亮氨酸(I)、苯丙氨酸(F)、色氨酸(W)、半胱氨酸(C)或其衍生物替代。6.按照權(quán)利要求5的應(yīng)用，其中被替代或取代的殘基是所述多肽的第一個、第二個、第三個、第七個、第八個、第九個、第十個、第十一個、第十二個、第十六個、第十七個或第十八個殘基。7.按照權(quán)利要求5或權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述的至少1個氨基酸取代是精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)或色氨酸(W)殘基、或其衍生物。8.按照任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中所述多肽具有式-{abcRKRxyz}+{a'b'c'RKRx'y'z'}(式I)其中a和a'=獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H);半胱氨酸(C);或被刪除；b和b'=獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);半胱氨酸(C);或被刪除；C和C'=獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H);蘇氨酸(T);半胱氨酸(C);或被刪除；X和X'=獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H);甘氨酸(G);半胱氨酸(C);或被刪除；y和y'=獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H);半胱氨酸(C);或被刪除；Z和Z'=獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H);半胱氨酸(C);或被刪除。9.按照權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述多肽包括至少1個添加氨基酸，其可以獨立地選自精氨酸(R);酪氨酸(Y);甲硫氨酸(M);異亮氨酸(I);苯丙氨酸(F);色氨酸(W);亮氨酸(L);賴氨酸(K);組氨酸(H)，并且該添加的氨基酸在N-末端于式I的肽的、'位置的氨基酸前被添加。10.按照任一前述權(quán)利要求的應(yīng)用，其中所述多肽包括肽apoE,4W49(SEQIDNo.5)的重復或其變體。11.按照權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述串聯(lián)重復包括至少2個獨立選自色氨酸(W)、精氨酸(R)、賴氨酸(K)、酪氨酸(Y)或苯丙氨酸(F)取代的取代。12.按照權(quán)利要求IO或權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述多肽包括由SEQIDNo.s8-34任一項定義的氨基酸序列。13.按照權(quán)利要求l-9任一項的應(yīng)用，其中所述多肽包括衍生于apoB的HSPG受體結(jié)合區(qū)的肽的重復。14.按照權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中所述多肽衍生于人脫脂載脂蛋白BLDL受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域B簇。15.按照權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述多肽包括apoB3359-3367(SEQIDNo.6)的重復或其剪截物或變體。16.按照權(quán)利要求13-15任一項的應(yīng)用，其中所述多肽包括由SEQIDNo.s36-55任一項定義的氨基酸序列。17.按照任一前述權(quán)利要求的多肽的應(yīng)用，其用于預防或治療子囊菌綱"助m戸fe)感染。18.按照任一前述權(quán)利要求的多肽的應(yīng)用，其用于預防或治療獨立選自由下列各項組成的組的真菌的感染曲霉屬菌株；念珠菌屬菌株；和鐮孢屬菌株。19.按照任一前述權(quán)利要求的多肽的應(yīng)用，其用于預防或治療肉足亞門(S"woAwa)感染。20.按照任一前述權(quán)利要求的多肽的應(yīng)用，其用于預防或治療子囊菌瘧原蟲物種或棘阿米巴物種的感染。21.—種預防和/或治療真菌和/或原生生物感染的方法，其包括對需要所述治療的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求1一16任一項定義的多肽或其衍生物或類似物。22.—種預防和/或治療真菌和/或原生生物污染的方法，其包括用有效殺死或預防真菌或原生生物生長的一定量的按照前述權(quán)利要求任一項的多肽包被需要其的物體或表面。23.按照權(quán)利要求22的方法，其中所述物體被包被并選自醫(yī)學裝置、鏡片、隱形鏡片、導管、斯滕特固定模、傷口愈合敷料、避孕用具、外科手術(shù)植入物和復位結(jié)合。24.按照權(quán)利要求22的方法，其中所述表面被包被并且所述表面選自醫(yī)院病房表面、手術(shù)室表面、廚房表面和衛(wèi)生間表面。全文摘要本發(fā)明涉及多肽在治療或預防真菌和/或原生生物感染中的應(yīng)用，所述多肽包括從脫脂載脂蛋白的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)受體結(jié)合區(qū)衍生的肽的重復。本發(fā)明進一步涉及所述肽的應(yīng)用，其用于治療或預防具有所述肽的表面或物體的污染。文檔編號C07K14/435GK101208355SQ200680023372公開日2008年6月25日申請日期2006年6月26日優(yōu)先權(quán)日2005年6月28日發(fā)明者柯蒂斯·多布森申請人:Ai2有限公司