專利名稱：：Pdf抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新化合物、這些化合物在各種醫(yī)學(xué)應(yīng)用(包括治療可以用肽基脫曱酰基酶抑制劑治療的病癥，如治療細(xì)菌感染如肺結(jié)核)中的用途以及包含這些化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：結(jié)核分支桿菌是肺結(jié)核(TB)的病原體，其感染了世界人口的三分之一，每年導(dǎo)致產(chǎn)生九百萬活動TB的新病例和兩百萬人死亡(Kremer等人，ExpertOpin.Investig.Drugs,11(2002)，1033-1049))。TB目前是用四種藥物聯(lián)合(異煙肼、利福平、吡-秦酰胺、乙胺丁醇)治療的，其療程長達(dá)6-9個(gè)月并且常常需要健康護(hù)理人員直接觀察(Davies等人，ExpertOpin.Investig.Drugs,12(2003)，1297-1312)。這種方案的主要缺點(diǎn)是治療時(shí)間長，其使得患者的順從性和正確執(zhí)行成為一種挑戰(zhàn)。三分之二以上的TB患者不能接受充分和適當(dāng)?shù)腡B治療，使得復(fù)發(fā)率高和出現(xiàn)藥物耐受性。目前，在世界范圍內(nèi)約4。/。的TB病例是多重耐藥的(MDR),即對異煙肼和利福平都有抗性。MDR-TB難以治愈，其治療時(shí)間長達(dá)2年并且失敗率高。目前急需治療時(shí)間短和可以以更有效的方式治療多重耐藥的TB的新型TB藥物。宿主生物體孩i生物感染的治療需要可殺死微生物同時(shí)對宿主盡可能幾乎無害的有效手段。因此，希望用對造成病變的^t生物具有特定靶向性的活性劑來進(jìn)行治療。金屬蛋白酶對于正常代謝的許多方面而言都很關(guān)鍵。一類被稱為基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的物質(zhì)參與組織重構(gòu)，如細(xì)胞外基質(zhì)的降解。已經(jīng)表明在一些病癥如癌癥、關(guān)節(jié)炎和自身免疫性疾病中涉及金屬蛋白酶的紊亂。因?yàn)镸MP在正常生理學(xué)過程中很重要，因此優(yōu)選研制抑制肽基脫曱?；?PDF)并同時(shí)避免顯著抑制MMP的物質(zhì)。或者，當(dāng)抑制PDF所產(chǎn)生的治療益處超過了抑制MMP可能產(chǎn)生的副作用時(shí)，可以使用也抑制MMP的PDF抑制劑。迄今為止，使用異羥肟酸或N-甲酰基羥基胺作為螯合劑的化合物表現(xiàn)出包括口服活性在內(nèi)的可觀的抗細(xì)菌活性和體內(nèi)功效。在國際專利申請WO99/39704和WO02/1027卯中描述了一些N-甲酰基羥基胺衍生物。如所期望的那樣，PDF抑制劑可治療對現(xiàn)有藥物有耐藥性的細(xì)菌造成的感染。但是，針對對PDF抑制劑的耐藥性也進(jìn)行了廣泛的研究(Clements等人，AntimicrobAgentsChemother45(2001)，563-570;Margolis等人，Antimicrob.AgentsChemother.44(2000)，1825-1831;和Margolis等人，AntimicrobAgentsChemother.45(2001)2432-2435)。肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌(兩種導(dǎo)致呼吸道感染的病原體)在體外發(fā)生抗藥性突變的頻率低。對于金黃色釀膿葡萄球菌而言，觀察到較高的耐藥頻率，但是這種耐藥性突變在體內(nèi)表現(xiàn)出較低的毒性。由于確定用于治療對現(xiàn)有抗生素有耐藥性的細(xì)菌的新抗生素的重要性，希望研制用于評估和用作抗細(xì)菌和抗微生物活性劑的新的PDF抑制劑。本發(fā)明滿足了這種需求。本發(fā)明的概述首先，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物其中n是l或2^X是CH2、S或CHF;Rl是畫N(OH)CHO或-C(O)NH(OH)R2是烷基、烷基環(huán)烷基或烷基芳基或R2表示環(huán)烷基，其中與羰基毗鄰的碳形成該環(huán)烷基環(huán)的一部分；R3是式(a)或(b)的取代基或者四唑基、2-萘嵌間二氮雜苯基或4-苯基咪唑-2-基；其中Y是NH、O、S或NR4;A、B、D和E各自獨(dú)立地選自CH、N或者CR5;或者A和E是CH并且B和D稠合至芳環(huán)或5-或6-元氮雜環(huán)上并形成該芳基環(huán)或氮雜環(huán)的一部分；R4是羥基烷基、烷基或雜烷基；R5是卣代烷基、任選地被烷基取代的雜環(huán)、卣素、烷基、氨基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、卣代烷氧基、-C02R7、-S02R8、NHC(0)R9或-NHS02R9;或者兩個(gè)R5基團(tuán)一起形成一種含氧的6-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)囟素取代并且與取代基(a)的6-元環(huán)稠合；R6是氨基或烷氧基；R7是H、烷基、NHRIO、NR10R11或NH2;R8是芳基、雜環(huán)、烷基或氨基；R9是雜芳基或芳基；并且R10和R11各自獨(dú)立地是烷基、鏈烯基、炔基或芳基。n優(yōu)選地是1。還優(yōu)選地X是CH2或CHF。Rl優(yōu)選地是-N(OH)-CHO。還優(yōu)選R3是式(a)的取代基。還進(jìn)一步優(yōu)選R3是式(a)的取代基并且Y是O或NH。更優(yōu)選地，R3是式(a)的取代基并且R5是三氟甲基、4-Me-哌嗪-l-基、氟、氯、曱氧基、氨基、曱基、氰基、叔丁基、苯基、硝基、三氟甲氧基、-S02NH2、402(嗎啉-4-基)、-S02Et、-C02Me、-C02Et、-11<:(0)(2-吡嚷基)或-]\1180211，或者兩個(gè)R5基團(tuán)一起形成取代基(i)或(ii):R2優(yōu)選地是低級烷基、低級烷基環(huán)烷基或低級烷芳基。R2更優(yōu)選地是正丙基、正丁基、正戊基、環(huán)戊基甲基或節(jié)基，或者R2是環(huán)己基，其中與羰基毗鄰的碳形成該環(huán)己基環(huán)的一部分。R2最優(yōu)選地是正丁基。B和D優(yōu)選與苯環(huán)或吡唑環(huán)稠合?；蛘?，優(yōu)選R3是式(b)的取代基且R6是氨基或乙氧基。R4優(yōu)選是雜烷基，更優(yōu)選是具有烷氧基取代基的烷基。R4最優(yōu)選是羥基乙基、甲氧基乙基或曱基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I，)的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物其中R2是正丙基、正丁基、正戊基、環(huán)戊基甲基或芐基；X是CH2或CHF;Y是NH、O或S;并且A、B、D和E各自獨(dú)立地是CH、N或者CR5;其中R5如權(quán)利要求10所定義。式(I，)化合物中的R2優(yōu)選地是正丁基。式(I，)化合物中的Y優(yōu)選地是NH或O。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)或(I，)化合物中的A是N。還優(yōu)選B和E都是N。式(I)或(I，)化合物中的X是CH2?；蛘撸?I)或(I，)化合物中的X優(yōu)選地是CHF。另一方面，本發(fā)明提供了一種包含上面所定義的式(I)或(I，)化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物和可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明還提供了一種治療和/或預(yù)防能用肽基脫甲酰基酶抑制劑進(jìn)行治療的疾病或病癥的方法，包括給需要其的個(gè)體施用抑制肽基脫甲?；赣行Я康娜缟厦嫠x的式(I)或(I，)的化合物、其可藥用的鹽、酯或前體藥物。另一方面，本發(fā)明還提供了抑制肽基脫甲?；赣行Я康娜缟厦嫠x的式(i)或(r)的化合物、其可藥用的鹽、酯或前體藥物在制備用于治療和/或預(yù)防能用肽基脫甲?；敢种苿┻M(jìn)行治療的疾病或病癥的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療和/或預(yù)防能用肽基脫甲?；敢种苿┻M(jìn)行治療的疾病或病癥的藥物組合物，其包含如上面所定義的式(i)或(r)的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物和可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。所述疾病或病癥優(yōu)選地是細(xì)菌感染。該細(xì)菌感染最優(yōu)選地是分支桿菌(mycobacterial)感染。該分支桿菌感染更優(yōu)選地是由結(jié)核分支桿菌造成的。該分支桿菌感染最優(yōu)選地是結(jié)核分支桿菌的多重耐藥形式。詳細(xì)描述定義除非另有說明，否則在說明書中所用的下面的術(shù)語具有下面的含義。術(shù)語"脂族基團(tuán)"是指飽和或不飽和脂族基團(tuán)，如烷基、鏈烯基或炔基、環(huán)烷基或4皮取代的烷基，包括具有1-10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)。本文中所用的術(shù)語"烷基"或"烷(alk)"是指l-10個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈脂族基團(tuán)。術(shù)語"低級烷基"是指C,-6烷基。烷基優(yōu)選地是d.C7烷基，特別是d-Q烷基。"烷基"或"烷"的實(shí)例非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、環(huán)丙基，尤其是正丁基。術(shù)語"環(huán)烷烴"或"環(huán)烷基"是指包含3至8個(gè)碳原子的飽和或部分飽和的(非芳族)環(huán)。其實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。該"環(huán)烷烴"或"環(huán)烷基"優(yōu)選地包含3至7個(gè)環(huán)碳原子。上面所定義的任何烷基都可以被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，所述取代基非限制性地包括例如卣素、低級烷氧基、羥基、巰基、羧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基等。被取代的烷基的實(shí)例非限制性地包括鹵代烷基如氟曱基、二氟甲基、三氟甲基和五氟乙基或其它被取代的烷基如羥基曱基、1-或2-羥基乙基、曱氧基曱基、1-或2-乙氧基乙基、羧基曱基、1-或2-M乙基等。術(shù)語"芳基，，或"Ar"是指具有單環(huán)(非限制性地包括例如苯基)或多個(gè)稠合環(huán)(非限制性地包括例如萘基或蒽基)的6至14個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)，并且尤其是苯基。本文中所用的術(shù)語"羰基胺"是指-NHC(O)-基團(tuán)，其中該基團(tuán)的氨基部分與芳基/雜芳基相連并且該基團(tuán)的羰基部分與氮雜環(huán)(Vz烷烴、硫雜環(huán)C4.7烷烴或二氮雜(imidaza)環(huán)Ci-7烷烴相連。術(shù)語"雜芳基，，或"HetAr，，是指4-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)或由4-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)和與之稠合的苯環(huán)組成的二環(huán)。該雜芳基在環(huán)內(nèi)具有至少一個(gè)，優(yōu)選至少兩個(gè)雜原子，所述雜原子非限制性地包括例如N、O和S。優(yōu)選的雜芳基部分是一種在環(huán)中具有l(wèi)、2、3或4個(gè)氮雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)。雜芳基的實(shí)例有吡t基、嘧咬基、吡嗪基、歧溱基、鈦喚基N-氧化物、派，秦基、苯并二氧戊環(huán)基、嗎啉-4-基、三嗪基、噻唑基或四唑基。任何芳基或雜芳基都可未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基非限制性地包括Cw烷基，特別是Cw烷基如甲基、羥基、烷氧基、?；?、酰氧基、SCN、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、雜烷基芳基、烷基磺?；⒇账睾图柞；?。術(shù)語"雜烷基"是指包含一個(gè)或多個(gè)雜原子作為該基團(tuán)中的主鏈、支鏈或環(huán)狀鏈的一部分的上面所定義的飽和或不飽和Cw烷基,并且尤其是d.4雜烷基。雜原子可獨(dú)立地選自-NR-(其中R是氳或烷基)、-S-、-O-和-P-;優(yōu)選-NR-(其中R是氫或烷基)和/或-0-。雜烷基可以在雜原子(如果有可利用的鍵)或碳原子上連接到該分子的剩余部分上。雜烷基的實(shí)例非限制性地包括例如畫0-CH3、-CH2-0-CH3、-CH2-CH2OCH3、SCH2CH2-CH3、CH2CH(CH3)SCHXH2-CH2NH-CH2-CH2-。該雜烷基可未被取代或者被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一至三個(gè)取代基所取代，所述取代基非限制性地包括烷基、卣素、烷氧基、羥基、巰基、羧基，并且尤其是苯基。該基團(tuán)的雜原子以及碳原子可被取代。其雜原子還可以為氧化形式。本文中所用的術(shù)語"烷氧基"是指與氧原子相連的Cwo烷基或鏈烯基。烷氧基優(yōu)選地是d.7烷氧基，更優(yōu)選地是Cw烷氧基。烷氧基的實(shí)例非限制性地包括例如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基。本文中所用的術(shù)語"?；?是指基團(tuán)-C(O)R，其中R是烷基，尤其是d-7烷基如甲基。?；膶?shí)例非限制性地包括乙?；?、丙?；投□；１疚闹兴玫男g(shù)語"酰氧基"是指基團(tuán)-OC(O)R，其中R是氫、烷基，尤其是d—7烷基如曱基或乙基、或苯基或如上面所定義的被取代的烷基。本文中所用的術(shù)語"卣素"或"卣代"是指氯、溴、氟、碘，并且尤其是氟或氯。本文中所用的術(shù)語"硫代烷氧基"是指基團(tuán)-SR，其中R是上面所定義的烷基，例如甲石克基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。本文中所用的術(shù)語"雜烷基芳基"是指被芳基，尤其是苯基取代的雜烷基，例如-0-CH2-。其苯基也可以被一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵素，尤其是氟和氯以及烷氧基如曱氧基所取代。本文中所用的術(shù)語"烷基磺?；?是指基團(tuán)-S02R,其中R是烷基，尤其是Ci-7烷基，如甲基磺酰基。本文中所用的術(shù)語"烷基環(huán)烷基"是指-R-環(huán)烷基，其中R是上面所定義的烷基。其實(shí)例包括環(huán)戊基甲基。本文中所用的術(shù)語"烷基芳基"是指-R-芳基，其中R是上面所定義的烷基。其實(shí)例包括千基。"保護(hù)基團(tuán)"是指表現(xiàn)出下面特性的化學(xué)基團(tuán)l)以良好的收率選擇性與所需官能團(tuán)反應(yīng)，從而得到對于所計(jì)劃的需要保護(hù)的反應(yīng)而言穩(wěn)定的被保護(hù)的底物；2)可以從被保護(hù)的基團(tuán)上選擇性除去，從而得到所需官能團(tuán)；和3)可以用與計(jì)劃進(jìn)行的反應(yīng)中存在或產(chǎn)生的其它官能團(tuán)相容的試劑以良好的收率被除去。在Greene等人，"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，，，第2版，JohnWiley&Sons,Inc.,紐約(1991)中可以找到適宜保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)非限制性地包括千氧基羰基(CBz)、^f又-丁氧基羰基(Boc)、叔-丁基二曱基甲硅烷基(TBDMS)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或適宜的不耐光的保護(hù)基團(tuán)如6-硝基藜蘆氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羰基、硝基芐基、二甲基二甲氧基芐基、5-溴-7-硝基二氫吲哚基等。優(yōu)選的羥基保護(hù)基團(tuán)包括Fmoc、TBDMS、不耐光的保護(hù)基團(tuán)(如硝基藜,氧基甲基醚(Nvom))、Mom(曱氧基甲基醚)和Mem(曱氧基乙氧基甲基醚)。特別優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)包括NPEOC(4-硝基苯乙氧基羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙氧基-甲氧基羰基)?？梢岳斫猓?I)的化合物可以以光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體或非對映異構(gòu)體例如R-或S-構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明包括所有對映異構(gòu)體以及其混合物。在涉及顯示所提及的不對稱碳原子的起始材料時(shí)，適用類似的考慮。本發(fā)明的化合物可以以固體結(jié)晶鹽的形式存在。該結(jié)晶鹽優(yōu)選地是金屬鹽，優(yōu)選二價(jià)金屬鹽，但是對于一些化合物而言，可以用單價(jià)抗衡離子如Na形成結(jié)晶固體。抗衡離子優(yōu)選地是Mg、Ca或Zn。本發(fā)明的化合物通常可以為7JC合物或混合的溶劑化物/水合物的形式。本發(fā)明的結(jié)晶鹽通常包含2至8個(gè)水合水，更通常包含約2至6個(gè)水合水，并且更優(yōu)選約2至4個(gè)水合水。因此，本發(fā)明的結(jié)晶鹽通常包含高于2%的水，更優(yōu)選約4至約12%的水并且更優(yōu)選約8至約9%的水。溶劑化物可以是一種或多種有機(jī)溶劑，如低級烷基醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或其混合物的溶劑化物。本發(fā)明的化合物，例如式(I)的化合物可以以游離形式或鹽形式例如可藥用鹽的形式存在?；衔?可藥用的鹽"是指具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性并且不會產(chǎn)生不希望的毒理學(xué)作用的生理學(xué)和藥學(xué)上可接受的鹽。該類鹽包括(1)酸加成鹽，其由無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷國二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲M酸、樟腦磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)當(dāng)在母體化合物中存在的酸性質(zhì)子4史金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子代替時(shí)形成的鹽；或者與有機(jī)堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等配位形成的鹽。本發(fā)明的化合物例如式(I)的化合物可以作為前體藥物。"前體藥物"是指當(dāng)將其給藥于哺乳動物個(gè)體時(shí)可在體內(nèi)釋放式(I)的活性母體藥物的任何化合物。式(I)化合物的前體藥物可以通過以可以在體內(nèi)裂解釋放母體化合物的方式對式(I)化合物中存在的官能團(tuán)進(jìn)行修飾來制備。前體藥物包括其中羥基、氨基或巰基分別與可以在體內(nèi)裂解產(chǎn)生游離羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)結(jié)合的式(l)的化合物。前體藥物的實(shí)例非限制性地包括式(I)化合物中羥基官能團(tuán)的酯類(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基曱酸酯類(例如N，N-二曱基氨基-羰基)等。式(I)化合物的官能團(tuán)衍生物包括例如酰氯、酸酐或活性酯。本發(fā)明的化合物本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防由各種細(xì)菌和原核/真核生物造成的感染病癥。本發(fā)明的化合物尤其是可用于治療被結(jié)核分支桿菌(包括多重耐藥的菌林)感染的患者。其它一些較不常見和常常被忽視的疾病也可以用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療。其實(shí)例非限制性地包括鳥分支桿菌(AIDS患者中常見的繼發(fā)性感染)；潰瘍分支桿菌(布路里潰瘍)。真核原生生物如惡性癡原蟲(瘧疾)、間日瘧原蟲(瘧疾)、布氏錐蟲(昏睡病)、克氏錐蟲(查加斯病)，杜利什曼原蟲(Kalazar)和碩大利什曼原蟲(利什曼病)造成的寄生蟲病是可以用本發(fā)明化合物治療的其它疾病。本發(fā)明的化合物具有最佳的PK性質(zhì)并且特別適用于長期治療。此外，該化合物對CYP450和MMP的抑制作用降低或消失，并且在體內(nèi)釋放的芳族胺降低(避免高鐵血紅蛋白癥的一個(gè)重要特性)。本發(fā)明的化合物還優(yōu)選地具有改善了的安全性、毒性和藥動學(xué)性質(zhì)，例如相對于現(xiàn)有技術(shù)的化合物而言，對人產(chǎn)生不利事件的可能性降低或消失。測得式(I)化合物對包含鋅的肽基脫甲酰基酶的ICso值范圍為約0.001HM至約0.2nM。式(I)化合物的ICso值優(yōu)選低于0.2jiM，更優(yōu)選低于0.1pM，還更優(yōu)選低于0.05pM，并且最優(yōu)選低于0.01jiM。測得式(I)化合物對包含鎳的肽基脫甲?；傅腎Cso值范圍為約0.005至約3pM。式(I)化合物的IC5o值優(yōu)選低于3pM，更優(yōu)選低于2pM，更優(yōu)選低于l,5nM,更優(yōu)選4氐于1nM,還更優(yōu)選低于0.5jiM，還更優(yōu)選低于0.1pM并且最優(yōu)選低于0.01^M。一方面，提供了用于治療或預(yù)防感染病癥的組合物，其包含本文所公開的本發(fā)明的化合物、其可藥用的鹽或前體藥物和可藥用的載體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該類組合物還包含其它治療劑。另一方面，提供了可有效治療、預(yù)防或改善病癥如感染病癥的本文所公開的本發(fā)明化合物、其可藥用的鹽或前體藥物的劑量。可以對這些化合物或其衍生物對抗不同微生物的活性進(jìn)行篩選并且可以用現(xiàn)有技術(shù)中可獲得的方法來確定其適宜劑量。本發(fā)明的化合物可用于對患者進(jìn)行治療以治療、預(yù)防或降低感染的嚴(yán)重程度。個(gè)體包括動物、植物、血液產(chǎn)品、培養(yǎng)物和表面如醫(yī)學(xué)或研究裝置如玻璃、針、手術(shù)設(shè)備和管線的表面以及用于臨時(shí)或永久性移植到生物體體內(nèi)的物體的表面。優(yōu)選的動物包括哺乳動物，例如小鼠、大鼠、貓、狗、牛、綿羊、豬、馬、豬、靈長目動物如彌猴、黑猩猩、大猩猩，并且最優(yōu)選人。對個(gè)體進(jìn)行治療非限制性地包括預(yù)防、降低或消除微生物對個(gè)體的感染造成的臨床癥狀；預(yù)防、降低或消除微生物造成的個(gè)體的感染；或預(yù)防、降低或消除微生物對個(gè)體的污染。所涉及的微生物優(yōu)選地是原核生物，更優(yōu)選地是細(xì)菌或真核原生生物。一方面，涉及治療或預(yù)防個(gè)體如人或其它動物個(gè)體對肽基脫甲?；傅囊种朴许憫?yīng)的感染病癥的方法，其包括給個(gè)體施用抑制肽基脫曱?；赣行Я康谋景l(fā)明的化合物、其可藥用的鹽或前體藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物或其衍生物以任選地位于可藥用栽體中的可藥用形式進(jìn)行給藥。本發(fā)明的化合物、其可藥用的鹽或前體藥物可以單獨(dú)給藥或者與其它治療劑聯(lián)合給藥。該類治療劑的實(shí)例非限制性地包括p-內(nèi)酰胺、會諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、糖肽和-惡唑烷酮類。本文中所用的"感染病癥"是特征在于存在微生物感染，如存在細(xì)菌的任何病癥。該類感染病癥包括例如肺結(jié)核和多重耐藥的肺結(jié)核、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外耳感染、中耳感染如急性中耳炎、硬腦膜竇感染、眼部感染、口腔感染如牙齒、齒齦和粘膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃腸感染、婦科感染、敗血病、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和皮膚組織感染、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、燒傷、手術(shù)的抗菌預(yù)防、免疫抑制患者如接受癌癥化療的患者或器官移植患者的抗菌預(yù)防和由感染性微生物造成的慢性疾病例如動脈硬化。所述化合物和包含所述化合物的組合物可以通過例如局部、定位或全身途徑來給藥。全身應(yīng)用包括將化合物引入到機(jī)體組織中的任何方法，例如鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、鼻、陰道、直腸和口服給藥。可以根據(jù)需要調(diào)整被給藥抗菌劑的具體劑量以及治療的持續(xù)時(shí)間。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于抑制肽基脫甲?；傅姆椒?。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括給需要其的個(gè)體施用抑制肽基脫甲酰基酶有效量的式(I)的化合物、其可藥用的鹽或前體藥物。術(shù)語"個(gè)體"和"抑制肽基脫曱?；赣行Я?如上面所定義。在本發(fā)明的另一方面，還提供了式(I)的化合物、其可藥用的鹽或前體藥物在制備用于治療由表達(dá)生物學(xué)活性的肽基脫甲?；傅母腥疚镌斐傻募膊〉乃幬镏械挠猛?。其它方面本發(fā)明還提供了包含生物活性的式(I)的化合物、其可藥用的鹽或前體藥物和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的組合物包括適于口服、局部和胃腸外應(yīng)用形式的組合物，并且其可用于治療個(gè)體如動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人的細(xì)菌感染。該藥物組合物可進(jìn)一步包括如下所述的其它治療劑?？股氐呐渲祁愃频亍⒁苑奖愕姆绞奖慌渲茷橛糜谌嘶颢F醫(yī)藥物的形式。該類方法在現(xiàn)有4支術(shù)中是已知的(參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,Easton，PA:MackPublishingCo，)，在這里不對其進(jìn)行詳細(xì)描述。該組合物可被配制為通過現(xiàn)有技術(shù)中的任何途徑如皮下、吸入、口服、局部或胃腸外途徑進(jìn)行給藥。該組合物可以為現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何形式，其非限制性地包括片劑、膠嚢、糯米紙嚢劑、快速熔化物(fastmelts)(不是糯米紙嚢劑)、散劑、顆粒、錠劑、霜?jiǎng)┗蛞后w制劑如口服或無菌溶液或混懸液。該化合物還可以在脂質(zhì)體、膠束或微乳制劑中被給藥。該化合物還還可以以前體藥物的形式進(jìn)行給藥，在這種情況中前體藥物在被治療的哺乳動物體內(nèi)經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化，從而形成生物活性形式。本發(fā)明的局部制劑可以以例如軟青、霜?jiǎng)┗蛳磩?、溶液、油膏、乳劑、硬膏劑、眼用軟青和滴眼劑或滴耳劑、浸滲敷料、經(jīng)皮貼劑、噴霧劑和氣霧劑的形式存在，并且可以包含適宜的常規(guī)添加劑如防腐劑、幫助藥物滲透的溶劑和用于軟骨和霜?jiǎng)┲械臐櫥?。該制劑還可包含可相容的常規(guī)載體，如霜?jiǎng)┗蜍涁澔|(zhì)和用于洗劑的乙醇或油醇。該類載體的存在量例如可以為該制劑的約1%至最多約99%。例如，其可以占該制劑的最多約80%。用于口服給藥的片劑和膠囊可以為單位劑量呈遞形式，并且可以包含常規(guī)賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鉀、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可藥用的濕潤劑，如月桂基疏酸鈉?？梢愿鶕?jù)藥學(xué)操作中眾所周知的方法對片劑進(jìn)行包衣?？诜后w制劑可以為例如水性或油性混懸液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以以用于在^f吏用前用水或其它適宜載體重組的無水產(chǎn)品的形式被呈遞。該類液體制劑可包含常規(guī)添加劑，如助懸劑，例如山梨醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(包括食用脂)例如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要的話，可以包含常規(guī)矯^^劑或著色劑。對于胃腸外給藥而言，用化合物和無菌載體(優(yōu)選水)制備液體單位劑型。根據(jù)所用載體和濃度，所述化合物可以被混懸或溶解于該載體或其它適宜溶劑中。在制備溶液時(shí)，可以將所述化合物溶解于注射用水中，過濾滅菌，然后將其填充到適宜的小瓶或安瓿中并對其進(jìn)行密封?？捎欣貙⒅T如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑之類的物質(zhì)溶解于所迷載體中。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，在填充到小瓶中后可以將該組合物冷凍并在真空下除去水。然后，將該無水的凍干粉末密封在小瓶中并且可以同時(shí)提供一個(gè)包含注射用水的小瓶用于在使用前重組液體。胃腸外混懸液可以用基本相似的方式制備，只是將化合物混懸而不是溶解，并且不能通過過濾來進(jìn)行滅菌。在混懸于無菌載體前可以通過與環(huán)氧乙烷接觸來對化合物進(jìn)行滅菌。在該組合物中有利地包含表面活性劑或潤濕劑以促進(jìn)化合物的均勻分布。根據(jù)給藥方法，該組合物可包含例如約0.1%重量至約99%重量，例如約10-60%重量的活性物質(zhì)。在該組合物包含一些劑量單位的情況中，各單位將包含例如約1-1000mg的活性成分。本發(fā)明化合物的劑量將隨著所用化合物、給藥方式、所需治療和所述疾病以及其它因素如患者的年齡、體重、一般健康狀況和性別而進(jìn)行變化。例如，對于成人治療而言，根據(jù)給藥途徑和給藥頻率，所用劑量范圍將為例如每天約1-3000mg，例如每天1500mg。該類劑量相當(dāng)于每天約0.015-50mg/kg。適宜的劑量為例如每天約5-20mg/kg。在下面描述了包含式(I)化合物的典型藥物制劑。本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明化合物，例如式(I)化合物的方法，該方法包括將其中R2如本文所定義的式(A7)的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>與式(E5)的化合物進(jìn)行反應(yīng):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中X是CBb或CHF;并且A、B、D、E是CH、N或者本文所定義的CR5。本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明化合物例如式(I)化合物的方法，該方法包括將式(A7)的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>與下面化合物中的一種進(jìn)行反應(yīng):<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中X是CH2或CHF;并且A、B、D、E是CH、N或者本文所定義的CR5。上面的反應(yīng)可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法或者如下面實(shí)施例所公開的那樣來進(jìn)行。該反應(yīng)可方便地在存在堿的情況下進(jìn)行，然后進(jìn)行氫化，優(yōu)選在存在氬化催化劑的情況下進(jìn)行氫化。適宜的堿包括例如Hunig堿(即二異丙基乙基胺)和無機(jī)堿如碳酸氫鈉。然后，可以向所得產(chǎn)物中加入氫化催化劑，優(yōu)選4巴催化劑，例如鈀^C碳或鈀黑，例如可以在濃縮后加入，然后將其在氫氣氣氛下攪拌例如約16至約24小時(shí)。加入的4巴催化劑優(yōu)選為濃縮產(chǎn)物的約5mol。/。至約10mol%。本發(fā)明還涉及下面所述的另一些肽脫甲?；敢种苿?。具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物N-((R)-2-環(huán)戊基甲基-3-氧代-3-[(S)-2-(lH-四唑-5-基)-吡咯烷-l-基卜丙基}-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage22</formula>以及其制備方法，該方法包括根據(jù)一般操作B將(R)-2-[(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-曱基-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-5-吡咯烷-2-基-lH-四唑H-2(其制備如一般操作H中所述)進(jìn)行反應(yīng)。具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物N-羥基-N-((R)-2-[(S)-2-(lH-四唑-5-基)-吡咯烷-1-羰基-庚基}-甲酰胺以及其制備方法，該方法包括根據(jù)一般搮作D將式(D1)的化合物與式(E5)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物(R)-3-((S)-2-苯并-惡唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸羥基酰胺以及其制備方法，該方法包括根據(jù)一般操作B將(R)-2-[(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-甲基l-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(8)-5-吡咯烷-2-基-111-四唑H-2(其制備如一般操作H中所迷)進(jìn)行反應(yīng)。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物(R)-3-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-:2-基)-吡咯烷-l-羰基l-庚酸羥基酰胺以及其制備方法，該方法包括根據(jù)一般操作D將式(D1)的化合物與式(F5)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物(R)-3-((S)-2-苯并-惡唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸該化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并^惡唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作D制得的。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物R)-3-((S)-2-苯并嗜唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸曱氧基-甲基-酰胺該化合物是由(R)-3-((S)-2-苯并P惡唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸(其制備如實(shí)施例61中所述)和商業(yè)獲得的O，N-二甲基-羥基胺通過用EDC/HOBt在DMF中進(jìn)行處理制得的。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物(R)-3-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基l-庚酸酰胺其是通過在甲醇中用氨處理(R)-3-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-庚酸(其制備如實(shí)施例60中所述)制得的。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物(R)-3-((S)-2-苯并喁唑-2-基-吡咯烷-l-羰基》庚酸酰胺該化合物是通過在甲醇中用氨處理(R)-3-((S)-2-苯并哺唑-:2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸(其制備如實(shí)施例61中所述)制得的。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物N-羥基-N-((R)-2-[(S)-2-(S-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基-己基}-甲酰胺該化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-咪唑G-2(其制備如一般操作G中所述)根據(jù)一般操作B制得的。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物N-KR)-2-環(huán)戊基甲基-3-氧代-3-[(S)-2-(5-苯基-lH-咪唑-2-基)-吡咯烷-l-基l-丙基卜N-羥基-甲酰胺該化合物是由(R)-2-[(芐氧基-曱酰基-氨基)-甲基-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-咪唑G-2(其制備如一般操作G中所述)根據(jù)一般操作B制得的。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物2-((S)-l-{(R)-2-[(曱?；?羥基-氨基)-甲基j-己?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-4-甲酸酰胺NH,該化合物是由(R)-2-[(芐氧基-曱?；?氨基)-甲基]-己酸A-7(其制備如一般操作A中所迷)和(S)-2-吡咯烷-2-基-瘞唑-4-甲酸酰胺J-4(其制備如一般操作J中所述)根據(jù)一般操作C制得的。具有下面化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物2-((S)-l-{(R)-2-[(甲?；?羥基-氨基)-甲基l-己?；鶀-吡咯烷-2-基)-瘞唑-4-甲酸乙酯<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage26</formula>該化合物是由(R)-2-(芐氧基-甲酰基-氨基)-曱基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-噢唑-4-甲酸乙酯J-4(其制備如一般操作J中所述)根據(jù)一般操作C制得的。只要未對起始材料的制備進(jìn)行特別描述，則該起始化合物是已知的或者可以用與現(xiàn)有技術(shù)中已知方法類似的方法制備或者可以如下文實(shí)施例中所公開的那樣來進(jìn)行制備。對于所有目的而言，本申請中所列舉的所有專利、專利申請以及>^開物在這里都在如各專利、專利申請或公開物被單獨(dú)指出那樣在相同的程度上被全部引入作為參考?？s寫AcOH，HOAc-乙酸Ac20=乙酸酐BOC，Boc=叔-丁氧基羰基DCM=二氯甲烷DIEA=二異丙基乙基胺DMF=二甲基甲酖胺DMSO=二甲基亞砜Et=乙基EtOAc=乙酸乙酯Fmoc，F(xiàn)MOC=9-芴基曱氧基羰基HATU=0-(7-氮雜-苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲錯(cuò)六氟磷酸鹽MCPBA-間-氯過氧苯曱酸Me=曱基Ph=苯基MeOH=甲醇MMP=基質(zhì)金屬蛋白酶NVOM=硝基藜蘆氧基曱基醚p-TSA=對-曱笨璜酸RT=室溫TFA=三氟乙酸t(yī)Bu=t-丁基THF=四氫呋喃THP-2-四氫吡喃基TsOH或p-TSA-甲輛酸一般合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可以用下面所示反應(yīng)流程圖中所述的方法來制備。在制備這些化合物中所用的起始材料和試劑可通過商業(yè)供應(yīng)商如AldrichChemicalCo.,(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemie或Sigma(St.Louis，Missouri,USA)獲得，制備，所迷參考資料例如Fieser和Fieser的"有機(jī)合成試劑(ReagentsforOrganicSynthesis)",第1-15巻(JohnWiley&Sons,1991);Rodd的"碳化合物化學(xué)"(ChemistryofCarbonCompounds),第1-5巻和增刊(ElsevierSciencePublishers,1989)、有機(jī)反應(yīng)(OrganicReactions)，笫1-40巻(JohnWiley&Sons,1991)、March的"高等有機(jī)化學(xué)(AdvancedOrganicChemistry)",(JohnWiley&Sons，第4版)和Larock的"綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化反應(yīng)(ComprehensiveOrganicTransformations)"(VCHPublishersInc.，1989)。這些流程圖僅僅是為了對合成本發(fā)明化合物的一些方法進(jìn)行說明，可以對這些流程圖進(jìn)行各種變化并且本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文公開的內(nèi)容可以意識到這些變化。如果需要，可以用常規(guī)技術(shù)分離反應(yīng)的起始材料和中間體并對其進(jìn)行純化，所述^L術(shù)非限制性地包括過濾、蒸餾、結(jié)晶、色鐠法等?？梢杂冒ㄎ锢沓?shù)和光語數(shù)據(jù)在內(nèi)的常規(guī)方法對所述材料進(jìn)行定性。式(I)化合物的制備式(I)化合物可以用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的方法來進(jìn)行制備。下面對制備本發(fā)明化合物的典型合成操作進(jìn)行詳細(xì)說明和描述。例如，本發(fā)明的化合物可以用如下流程圖A-N中所述的各種起始材料、中間體化合物或終產(chǎn)物來進(jìn)行制備。一般操作A:2-[(芐氧基-曱?；?氨基)-曱基l-己酸(A-7)的合成OOA-728步驟1:L正丁基丙烯酸(A-2)向烷基丙二酸A-1(R2=正丁基(107.4mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中加入哌啶(12.7mL，128.8mmol，1.2當(dāng)量)和37%甲醛水溶液(40.0mL，536.9mmol，5當(dāng)量)。將該溶液加熱至80。C，在此期間出現(xiàn)沉淀，然后其在l小時(shí)內(nèi)逐漸溶解。將該反應(yīng)混合物在80。C下攪拌過夜，然后將其冷卻至室溫(rt)。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶解于乙酸乙酯中，依次用1MHC1和鹽水進(jìn)行洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾。將濾液濃縮，從而得到澄清油狀物形式的標(biāo)題化合物A-2。步驟2:4-千基-3-(2-丁基-丙烯?；?-嗜唑烷-2-酮(入-3)將2-正丁基丙烯酸(9.90g，77.2mmol，1當(dāng)量)溶解于無水THF(260mL)中并將其在氮?dú)飧采w下冷卻至-78。C。以使其溫度保持低于-60'C的速率向其中加入Hunig，s堿(17.5mL，100.4mmol,1.3當(dāng)量)和新戊酰氯(9.5mL，77.2mmol，1當(dāng)量)。將該混合物在-78。C下攪拌30分鐘，將其加溫至室溫達(dá)2小時(shí)，最后再將其重新冷卻至-78'C。在一個(gè)獨(dú)立的燒瓶中，將(5)-(-)-4-節(jié)基-2--惡唑烷酮(13.49g，77.24mmol)溶解于無水THF(150mL)中并將其在氮?dú)飧采w下冷卻至-78。C。在-78。C下，緩慢向其中加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，30.9mL,77.2mmol，1當(dāng)量)并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過套管將所得的陰離子緩慢轉(zhuǎn)移到開始的反應(yīng)容器中。使該混合物加溫至室溫并將其在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)用1MKHC03淬熄并在減壓下除去溶劑。將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，從而得到一種黃色油狀物，將其用快速柱色傳進(jìn)行純化(己烷:乙酸乙酯=4:1)，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物A-3(15.0g，52.2mmol，68%)。步驟3:4-千基-3-2-(節(jié)氧基氨基-甲基)-己酰基p惡唑烷-2-S同(對-曱苯磺酸鹽)將化合物A-3(8.25g，28.7mmol)與0-千基幾基胺(7.07g，57.4mmol，2當(dāng)量)混合到一起并將其在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?0小時(shí)。將該混合物溶解于乙酸乙酯中并向其中加入對-曱笨晴酸(21.84&114.8mmol，和4當(dāng)量)以使過量的0-爺基羥基胺以白色固體形式沉淀出來。將該白色固體濾出，將濾液濃縮，從而得到一種黃色油狀物形式的粗品(HPLC分析表明存在痕量起始材料)。向該黃色油狀物形式的粗品中加入過量乙醚并將其冷卻至0。C達(dá)30分鐘，得到一種固體，過濾收集該固體并將其真空干燥，從而得到白色結(jié)晶固體形式的標(biāo)題化合物(單一的非對映異構(gòu)體)。步驟4:4-千基畫3國[2畫(千氧基氨基曙甲基)畫己酰基--惡唑烷國2-酮(入-5)向溶解于乙酸乙酯(400mL)中的p-TSA鹽(22.9g，393mmol)溶液中加入1MNa2C03(200mL，5當(dāng)量)并將其在室溫下攪拌30分鐘。進(jìn)行層分離，并用乙酸乙酯對水層進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，從而得到灰白色不透明油狀物形式的標(biāo)題化合物(15.8g，38.6mmol，98%)。步驟5:A42-H-千基-:2-氧代J惡唑烷-3-羰基)-己基]-7V-千氧基-曱酰胺(A-6)將化合物A-5(5.38g，13.1mmol，1當(dāng)量)在曱酸(7.4mL，196.6mmol，15當(dāng)量)中的溶液在氮?dú)飧采w下冷卻至0。C。在一個(gè)獨(dú)立的燒瓶中，將甲酸(7,4mL，196.6mmol，15當(dāng)量)在氮?dú)飧采w下冷卻至O'C并向其中滴加乙酸酐(2.47mL，26.2mmol，2當(dāng)量)。將該溶液在0。C下攪拌15分鐘。通過注射器將所得的混合酸酐緩慢轉(zhuǎn)移到開始的反應(yīng)容器中。將該混合物在0°C下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將該混合物濃縮，吸收于二氯甲烷中并依次用飽和NaHC03和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，從而得到一種不透明的油狀物，將其用快速柱色語進(jìn)行純化(己烷乙酸乙酯=2:1,然后二氯曱烷:丙酮=9:1)，從而得到無色油狀物形式的標(biāo)題化合物。步驟6:2-[(芐氧基-甲?；?氨基)-曱基l-己酸(A-7)將化合物A-6(0.163g，0.372mmol，1當(dāng)量)溶解于THF(4.5mL)和水(1.5mL)中并將其冷卻至0。C.向其中滴加過氧化氫(30%水溶液，228pL，2.23mmol，6當(dāng)量)，然后緩慢加入氫氧化鋰(0,019g，0.446mmol，1.2當(dāng)量)在水(3S0pL)中的溶液。將所得的混合物在O'C下攪拌1.5小時(shí)。在0。C下，將該堿性反應(yīng)混合物用AmberliteIR-120樹脂(H+)調(diào)至pH4-5淬熄。將樹脂濾出并用乙酸乙酯洗滌。將該混合物濃縮以除去THF，然后將其吸收于乙酸乙酯中。分離水層，并將有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，從而得到一種不透明的油狀物，將其用快速柱色譜進(jìn)行純化(二氯甲烷丙酮=4:1，然后丙酮曱醇=99:1)，從而得到無色油狀物形式的標(biāo)題化合物A-7。一般操作B:N-羥基-N-KR)-2-(S)-2-(5-三氟甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基卜己基}-甲酰胺的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage31</formula>步驟1:N-節(jié)氧基-N-((R)-2-[(S)-2-(5-三氟甲基-lH-苯并咪唑-:2-基)-吡咯烷-1-羰基1-己基}-甲酰胺(8-2)在0。C下在氬氣下向A-7(O.llOg，0.39mmol)和B-l(0.135g，0.53mmo1)在無水DCM中的混合物中加入DIEA(0.65ml，3.94mmo1)，然后加入HATU(0.225g，0.6mmo1)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時(shí)4吏其逐漸升溫至室溫。首先在減壓下蒸發(fā)掉過量的DCM。將剩余的粗品物質(zhì)用乙酸乙酯稀釋并用10"/。檸檬酸(2X5ml)和飽和NaHCO3(2X15ml)洗滌。將有機(jī)層用無水MgS04干燥，過濾，并將其減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物B-2(0.175g，86%)。31步驟2:N-羥基-N-KR)-2-[(S)-2-(5-三氟甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-己基卜甲酰胺在氬氣下，向B-2(0.175g，0.34mmol)在10mlEtOH/EtOAc(l:l)中的溶液中加入催化量10%Pd/C(0.018g，0.169mmo1)。用氫氣代替氬氣向溶劑中鼓泡。在將其在H2氣氛下攪拌約4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾。將該硅藻土墊用EtOH洗滌數(shù)次并將所合并的濾液減壓蒸發(fā)至干燥。將殘余物用硅膠柱色i普進(jìn)行純化，從而得到B-3(0.087g，53%)。一般操作C:N-[(R)-2-((8)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基1-1^-羥基-甲酰胺(B-3)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage32</formula>A-7C.1B-3步驟1:(R);U甲酰基-(四氫-吡喃-:2-基氧基)-氨基I-甲基r己酸(C-l)在氬氣下，向A-7(6.36g，22.8mmol)在EtOH/EtOAc(l:l)中的溶液中加入催化量10%Pd/C(1.2g，0.5當(dāng)量)并用氫氣代替氬氣向溶劑中鼓泡。在將其在H2氣氛下攪拌約3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾。將硅藻土用EtOH洗滌數(shù)次并將所收集的濾液減壓蒸發(fā)至干燥，從而得到A-7的反轉(zhuǎn)的異羥肟酸酯形式。在不進(jìn)行進(jìn)一步任何純化的情況下使用該化合物。將該反轉(zhuǎn)的異羥肟酸酯(0.714g，3.78mmol)在二氯甲烷(l2ml)中的溶液冷卻至0。C，然后加入3，4-二氫-2H-吡喃(0.689ml，7.56mmol),然后加入對-甲苯磺酸單水合物(0.072mmol，0.1當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在(TC下攪拌2小時(shí)。向進(jìn)行著攪拌的該反應(yīng)混合物中加入冰冷的飽和NaCI溶液。將其兩相用二氯曱烷進(jìn)行分配并用過量二氯甲烷進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用MgS04干燥，過濾，濃縮，從而得到一種淡褐色油狀物。將該粗品物質(zhì)用液相柱色i普進(jìn)行純化，從而得到0.752g，73%的Cl。步驟2:N-[(R)-2-((S)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-己基-N-羥基-甲酰胺(B-3)向C-l(0.083g，0.275mmo1)在無水二氯曱烷(5ml)和無水DMF(lml)中的溶液中加入DIEA(0.3ml,1.375mmol)，然后加入B-l的溶液(54mg，0.25mmol),然后再加入HATU(105mg，0.275mmo1)。將該反應(yīng)混合物在氬氣下攪拌過夜。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，減壓蒸發(fā)掉過量的二氯甲烷，然后向該反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯。將兩層分配并再次用一些乙酸乙酯對水層進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層依次用10%檸檬酸、飽和NaHC03洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮。用快速柱色譜進(jìn)行純化，得到被保護(hù)的化合物(0.094g，82%)。通過將獲得的物質(zhì)(0.094g，0.2mmol)在30%TFA的二氯甲烷溶液(8ml)中攪拌約2小時(shí)來除脫保護(hù)基團(tuán)i。減壓蒸發(fā)掉過量的溶劑，從而得到B-3粗品。最后，用制備型HPLC進(jìn)行純化，得到B-3(20mg,27%)。一般操作D:3-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基卜庚酸羥基酰胺(D-4)的合成D-3D4步驟1:3-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基l-庚酸(D-2)將2-(2-氧代-丙基)-己酸(D-l，160mg，0.70mmol)(其制備如一般操作E中所述)溶解于無水DMF(5ml)中并將其在氬氣保護(hù)下在室溫下進(jìn)行攪拌。然后，加入HATU(400mg，1.04mmol,1.5當(dāng)量)并將其在室溫下攪拌約10分鐘。然后，向該混合物中加入2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑(B-l，170mg，O.卯mmol，1.3當(dāng)量)并將其在室溫下再繼續(xù)攪^豐10分鐘，然后通過注射器加入DIEA(1.28ml，6.9mmo1，10當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用TLC和LC-MS對其是否反應(yīng)完全進(jìn)行分析。當(dāng)該反應(yīng)結(jié)束時(shí)，在攪拌的情況下加入檸檬酸(5。/。，15ml)，加入CH2Cl2并進(jìn)行相分離。將水層用CH2C12(3x)進(jìn)行萃取并將所合并的有機(jī)層用5%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在過濾后，減壓除去溶劑，從而得到褐色油狀物形式的粗品，用快速柱色譜對其進(jìn)行純化(甲醇:<:112<:12=1:9)，從而得到淡褐色固體形式的3-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-庚酸#又-丁酯(210mg，0.53mmo1，75%)。將3-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-庚酸叔-丁酯(210mg，0.53mmol)溶解于TFA的CH2C12溶液中(7.5mlTFA位于2.5mlCH2C12中)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用TLC和LC-MS對其是否反應(yīng)完全進(jìn)行分析。當(dāng)該反應(yīng)結(jié)束時(shí)，減壓除去溶劑，從而得到一種橙色油狀物，用快速柱色i脊對其進(jìn)行純化(曱醇:CH2Cl2-l:9)，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(D-2)(150mg，0.44mmo1，83%)。步驟2:3-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基l-庚酸芐氧基-酰胺(D-3)將D-2(150mg,0.44mmo1，1當(dāng)量)溶解于無水DMF(5ml)中并將其在氬氣保護(hù)下在室溫下進(jìn)行攪拌。依次加入HOBt(89.18mg，O.Mmmol,1.5當(dāng)量)和EDC(126.52mg，0.66mmo1，1.5當(dāng)量)并將其在室溫下攪拌約5分鐘。然后，在攪拌的情況下向該混合物中加入鹽酸O-芐基羥基胺(91,30mg，0.57mmo1，1.3當(dāng)量)并將其在室溫下再繼續(xù)攪拌10分鐘，然后通過注射器向其中加入DIEA(0.41ml，2.20mmo1,5當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用TLC和LC-MS對其是否反應(yīng)完全進(jìn)行分析。當(dāng)該反應(yīng)結(jié)束時(shí)，在攪拌的情況下加入檸檬酸(5。/。，15ml)，加入CH2Ch,然后進(jìn)行相分離。將水層用CH2Cl2(3x)萃取并將所合并的有機(jī)層用檸檬酸(5。/。)、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂千燥，過濾，濃縮，從而得到一種褐色油狀物，將其用柱色譜進(jìn)一步純化(曱醇:CH2Cl2-l:9)，從而得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物(D-3)(89.6mg，0.19mmo1，44%)。步驟3:3-P-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基l-庚酸羥基酰胺(D-4)在室溫下，在氬氣保護(hù)下，將D-3(89.6mg，0.19mmo1，1當(dāng)量)溶解于乙醇和乙酸乙酯(l:l)中并在氬氣下將其加入到Pd/C(10%,10mg,O.lOmmol，0.5當(dāng)量)在乙醇和乙酸乙酯(lml，l:l)中的漿液中。向該混合物中通氫氣并將該反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下攪拌6小時(shí)，然后用TLC和LC-MS對其是否反應(yīng)完全進(jìn)行分析。當(dāng)該反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將該混合物用硅藻土過濾，將該硅藻土用50ml乙醇洗滌，將該乙醇溶液減壓濃縮，從而得到一種淡褐色油狀物，首先用柱色譜對其進(jìn)行純化(甲醇:CH2Cl2-2:8)，然后用反相制備HPLC對其進(jìn)行純化，從而得到白色晶體形式的標(biāo)題化合物(D-4)(44.2mg，0.12mmo1,65%)。一般操作E:2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-lH-咪唑并[4，5-cl吡啶(E-5)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage35</formula>步驟1:(2S，4R)-2-(3-氨基-吡咬4-基氨基甲酰基)4-氟-吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯(E-3)在0。C下，在氬氣下，向E-l(1.17g，5.0mmol)和E畫2(0.71g,6，5mmo1)在無水DMF/DCM(1:1)中的混合物中加入DIEA(4.0ml,5.0當(dāng)量)，然后加入HATU(2.47g，1.2eq)。將該反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)，同時(shí)使其逐漸升溫至室溫。LCMS表明其反應(yīng)完全。首先減壓蒸發(fā)掉過量的DCM。將剩余的粗品物質(zhì)用乙酸乙酯稀釋并用水對其進(jìn)行分配。再用一些乙酸乙酯重復(fù)萃取兩次。將所合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。將該粗品用液相柱色i瞽進(jìn)行純化，得到所需產(chǎn)物。步驟2:(2S，4R)-4國氟陽2-(lH國咪唑并4，5-cl吡咬畫2誦基)-吡咯烷-l-甲酸叔國丁酯(E畫4)將E-3(1.3g，4.0mmol)溶解于40mL冰醋酸中并將其在60'C下回流過夜。然后，減壓蒸發(fā)掉所述的酸。用快速柱色讒對粗品進(jìn)行純化，從而得到E-4純品(0.693g，57%)。步驟3:2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-lH-咪唑并[4，5-cj吡啶(E-5)通過將E-4(346mg，1.13mraol)在4NHCI的1，4-二惡烷(5ml)溶液中進(jìn)行攪拌來除去E-4(0.346,1.13mmol)上的叔-丁基保護(hù)基團(tuán)。將該反應(yīng)混合物攪拌約30分鐘，然后減壓蒸發(fā)掉過量溶劑，從而得到目標(biāo)分子E-5。一般操作F:2-吡咯烷-2-基-嶠唑并[4，5-b〗吡咬(F-5)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage36</formula>步驟1:2-{1-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基1-111-苯并咪唑-2-基}-吡咯垸-l-曱酸千酯(F-l)將吡咯烷-l，2-二甲酸l-芐酯E-l(10.0g，40mmol)溶解于CH2C12(40ml)中并將其在冰下冷卻。緩慢加入SOCl2(29.3ml,400mmol，10當(dāng)量)并將該混合物在50。C下加熱2小時(shí)。在冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，從而得到一種略帶黃色的油狀物。將該油性中間體溶解于THF(25ml)中，冷卻至0'C并向其中加入氨水溶液(38ml，96mmol，2.3當(dāng)量)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并減壓除去溶劑。將殘余物在CH2C12(150ml)和水(30ml)之間進(jìn)行分配。進(jìn)4亍層分離，將有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，減壓濃縮，從而得到淡黃色油狀物形式的2-氨基甲?；?吡咯烷-l-曱酸千酯F-l(12.0g)。步驟2:2-氰基-吡咯烷-1-甲酸節(jié)酯^-2)將2-{1-2-0^-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-lH-苯并咪唑-2-基卜吡咯烷-l-曱酸千酯F-l(12.0g)溶解于吡啶(30ml)中并將其用冰冷卻。緩慢加入POCl3(3.6ml)并將該混合物在0。C下攪拌l小時(shí)。在減壓下除去吡啶，將該粗品混合物溶解于乙酸乙酯(150ml)中并用1NHC1溶液(3x30ml)洗滌，減壓濃縮，將其再次溶解于乙酸乙酯(50ml)中，用INHC1(50ml)溶液洗滌以完全除去吡咬。將該乙酸乙酯溶液用MgS04干燥，過濾，減壓濃縮，從而得到略帶黃色的油狀物形式的2-氰基-吡咯烷-l-曱酸芐酯F-2(6,lg，26.5mmol，66%)。步驟3:2-乙氧基亞氨基曱酰基(031^011111^(^1)-吡咯烷-1-甲酸芐酯^-3)將EtOH(15ml)和CH2C12(20ml)的混合物冷卻至0。C并向其中緩慢加入CH3COCl，然后加入2-氰基-吡咯烷-l-曱酸節(jié)酯F-2(2.0g，8.7mmol)在CH2C12(20ml)中的溶液。將該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)并減壓除去溶劑，從而得到粘性固體形式的2-乙氧基亞氨基曱?；?吡咯烷-l-曱酸芐酯F-3。步驟4:2-嗜、唑并4，5-b吡啶-2-基-吡咯烷-l-曱酸千酯(F-4)將2-乙氧基亞氨基曱酰基-吡咯烷-l-甲酸千酯F-3溶解于EtOH(15ml)中并加入2-氨基-吡啶-3-醇(l.lg，9.6mmol，1.1當(dāng)量)。將該混合物在95°C下加熱16小時(shí)，然后將其冷卻至室溫并減壓除去溶劑。將該粗品用快速柱色i普進(jìn)行純化，從而得到灰白色不透明油狀物形式的標(biāo)題化合物(L2g,3.7mmol，43%)'步驟S:2-吡咯烷-2-基-18惡唑并[4,5-1)1吡咬^-5)將2-P惡唑并[4，5-b吡啶-2-基-吡咯烷-l-甲酸爺酯F-4(330mg,1.0mmol)溶解于乙酸乙酯/MeOH溶液(l:l，15mL)中并將其緩慢加入到10%Pd/C(65mg，0.2當(dāng)量)中。向該混合物中用H2氣鼓泡6小時(shí)直至LC-MS表明該反應(yīng)結(jié)束。濾掉Pd/C并將濾液濃縮至干燥，從而得到略帶黃色的油狀物形式的標(biāo)題化合物2-吡咯烷-2-基-P惡唑并[4，5-b吡啶F-5(143.6mg，0.76mmol，76%)。一般操作G:5-苯基-2-吡咯烷-2-基-lH-咪唑(G-2)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage38</formula>步驟1:2-(5-苯基-lH-咪唑-:2-基)-吡咯烷-l-甲酸千酯(G-l)向溶解于曱醇(20mL)中的化合物F-3(1.00g，3.62mmol，1當(dāng)量)的溶液中加入醋酸鉀(1.42g，14.5mmol，4當(dāng)量)并將該混合物在氬氣覆蓋下加熱至78。C。在3分鐘內(nèi)，向該反應(yīng)混合物中滴加2-氨基苯乙酮(R=Ph)(1.24g，7.24mmol，2當(dāng)量)在曱醇(IOmL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在78。C下攪拌17小時(shí)并使其冷卻至室溫。將該混合物減壓濃縮，吸收于二氯曱烷中，依次用飽和NaHC03洗滌。將有機(jī)層用無水MgS04干燥，過濾，將其減壓濃縮，從而得到一種褐色的殘余物。將該殘余物用乙醚研磨，然后過濾。將濾液濃縮，從而得到一種褐色殘余物，然后用冰冷的乙腈對其進(jìn)行研磨，過濾。將固體進(jìn)一步用乙醚研磨，過濾。將由乙醚和乙腈研磨所獲得的濾液合并，濃縮，從而得到一種褐色的固體，將其用快速柱色鐠進(jìn)行純化(己烷:乙酸乙酯=1:1),從而得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物G-l(0.505g，1.45mmol，40%)。文獻(xiàn)參考資料:Breslin，H.J.，Miskowski，T.A.，Kukla，M.J.，Leister，W.H.，DeWinter,H.L.，Gauthier，D.A.,Somers，M.V.F.，Peeters，D.C.G.，Roevens，P.W.M./Aferf.C7^附"2002，45，5303-5310。步驟2:5-苯基-2-吡咯烷-2-基-lH-咪唑(G-2)將化合物G-l(0.50g，1.44mmol，1當(dāng)量)和10%把披炭(16mg)在甲醇(15mL)中在氫氣覆蓋下在室溫下攪拌46小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并將濾液濃縮，從而得到一種褐色的殘余物，將其用快速柱色譜進(jìn)行純化(二氯甲烷:甲醇:氨水=1:9:幾滴)，從而得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物G-2(0.2103g，0.99mmol，98%)。一般操作H:5-吡咯烷J-基-lH-四唑(H-:2)的合成pg々n>a一、脫財(cái)，Hn)f-2h-1h-2步驟1:2-(lH-四唑-S-基)國吡咯烷-l-甲酸千酯(H-l)向化合物F畫2(PG=Cbz)(0.377g,1.64mmol，1當(dāng)量)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入疊氮化鈉(O.lllg，1.71mmol，1,04當(dāng)量)和氯化銨(0.097g，1.80mmol，1.1當(dāng)量)。將該溶液在氬氣覆蓋下加熱至90-95。C并將其攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到水(IOg)上并用1MHC1將其酸化至pH2。將該酸性反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取并進(jìn)行層分離。將所合并的有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用無水MgS04干燥，過濾，濃縮，從而得到無色油狀物形式的標(biāo)題4匕合物H-l(0.420g，1.54mmol，94%)。文獻(xiàn)參考資料:Almquist，R.G.，Chao，W.R.，Jennings-White,C.Af^Z.C/^附.，1985，28,1067步驟2:5-吡咯烷-2-基-lH-四唑(H-2)將化合物H-l(0.401g，1.49mmol，1當(dāng)量)和10%釔披炭(16mg)在乙酸乙酯/乙醇(l:l，5mL)中在氫氣覆蓋下在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并將濾液濃縮，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物H-2(0.168g，1.21mmol，81%)，其僅在存在乙酸的情況下可溶。一般操作J:4-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-噻唑(J-4)的合成<table>complextableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>步驟1:(S)-2-硫代氨基甲?；?吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯(J-l)將E-l(l.Og，4.7mol)溶解于20ml無水DME中并將其在室溫下在氬氣下加入到另一個(gè)包含Lawesson，s試劑(L89g，4.7mol)在無水DME(5ml)中的漿液的圓底燒瓶中。將該反應(yīng)混合物在80'C下回流約2.5小時(shí)，用LCMS監(jiān)測其是否反應(yīng)完全。減壓蒸發(fā)掉過量的溶劑，將獲得的粗品保持在低溫下并避免直接光照。將該粗品物質(zhì)用液相柱色語進(jìn)行純化，從而得到所需產(chǎn)物J-l(50%)。步驟2:(S)-2-(4-苯基-噻唑-2-基)-吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯(J-:3)將J-l(1.92mmol)和碳酸氫鉀(15.4mmol)的混合物在無水DME(15ml)中強(qiáng)烈撹拌。在將其在室溫下攪拌8分鐘后，加入J-2(S.77mmol)并將其繼續(xù)攪拌45分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至0。C,向該反應(yīng)混合物中滴加三氟乙酸酐(0.7ml,7.69mmol)并將其在O'C下再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。使該混合物緩慢加溫至室溫。蒸發(fā)掉過量的溶劑并將殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。收集有機(jī)層并再用乙酸乙酯重復(fù)萃取兩次。將所合并的有機(jī)層用無水Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮。將該粗品物質(zhì)用液相柱色j普進(jìn)行純化，從而得到所需產(chǎn)物J-3(62%)。步驟3:4-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-漆唑(J-4)在0。C下，向J-3(1.18mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(4.5ml)。將該反應(yīng)混合物在低溫下攪拌約2小時(shí)，然后將其緩慢加溫至室溫。減壓蒸發(fā)掉過量的溶劑，得到粗品。將該粗品用液相柱色鐠進(jìn)行純化，從而得到所需產(chǎn)物J-4(20%)。一般操作K:(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噻唑(K-4)步驟1:(S)-2-(2，3-二氫-苯并噻唑-2-基)-吡咯烷-l-甲酸叔-丁酯(K-3)將K-l(0.400g，2.0mmol)和K-2(432uL，4.0mmol)在無水THF中的混合物在100。C下微波處理10分鐘。將溶劑蒸發(fā)至千，從而得到產(chǎn)物K3(0.612g)。將化合物K-3粗品在不進(jìn)行任何進(jìn)一步純化的情況下使用。步驟2:(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噻唑(K-4)向得自前一步的K-3(0.612mg，0.31mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入Mn02(8g,100mmol)并將該混合物在120。C下在氬氣下回流一夜。將Mn02用硅藻土墊濾出，從而在蒸發(fā)溶劑時(shí)得到一種褐色的油狀物。然后，將該殘余物溶解于乙酸乙酯(20ml)中并用INHC1溶液洗滌三次以除去反應(yīng)期間形成的副產(chǎn)物。將由該后處理收集獲得的有機(jī)相真空蒸發(fā)至干，從而得到所需產(chǎn)物K-4。將該粗品物質(zhì)用硅膠柱色鐠進(jìn)行純化，獲得N-Boc-保護(hù)的K-4(0.214g，35%)。通過在4NHC1的1，4-二惡烷(1.5ml)溶液中在室溫下攪拌2小時(shí)來對該N-Boc-保護(hù)的K-4(0.109g)脫保護(hù)。減壓除去溶劑，從而得到標(biāo)題化合物K-4(0.073g)。一般操作L:2-吡咯烷-2-基-lH-萘嵌間二氮雜苯(L-2)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage42</formula>步驟1:2-(lH-萘嵌間二氮雜苯-2-基)-吡咯烷-l-甲酸芐酯(L-2)將N-(千氧基羰基)-L-脯氨酸E-l(2.00g,8.00mmol，1當(dāng)量)溶解于DMF(30mL)中并將其冷卻至0。C和在氬氣覆蓋下進(jìn)行攪拌。在0。C下，向該溶液中加入HATU(3.65g，9.60mmol，1.2當(dāng)量)、1，8-二氨基萘L-l(1.51g，9.60mmol，1.2當(dāng)量)和DIEA(6.63mL，40.0mmol，5當(dāng)量)。寸吏該反應(yīng)混合物加溫至室溫并將其攪拌1小時(shí)。將該混合物濃縮，吸收于二氯甲烷中并依次用5%檸檬酸和飽和NaHCO;j進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用無水MgS04千燥，過濾，濃縮，從而得到一種褐色的油狀物，將其用快速柱色譜進(jìn)行純化(二氯甲烷甲醇=49:1)，從而得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物L(fēng)-2(2.93g，7.89mmol，98。/o)。步驟2:2-吡咯烷-2-基-lH-萘嵌間二氮雜苯(L-2)將化合物L(fēng)-2(2.93g，7.90mmol,1當(dāng)量)和10%把披炭(84mg)在乙酸乙酯/乙醇(l:l，50mL)中在氫氣覆蓋下在室溫下攪拌15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用硅藻土過濾并將濾液濃縮，從而得到一種褐色的殘余物，將其用快速柱色譜進(jìn)行純化(己烷乙酸乙酯=1:1，然后二氯曱烷:甲醇=9:1)，從而得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物H-2(0.613g,2.58mmol，53%)。一般操作M:l-[(芐氧基-甲?；?氨基)-甲基-環(huán)己烷甲酸(M-5)的合成步驟l:亞環(huán)己基-甲氧基-甲氧基-三曱基-硅烷(M-2)將二異丙基氨化鋰(2M的THF溶液，35.2mL，70.3mmol，2當(dāng)量)在THF(70mL)中稀釋并將其冷卻至-78。C。向其中滴加環(huán)己烷甲酸甲酯M-l(5.00g，35.2mmol，1當(dāng)量)。將該溶液在-78。C下攪拌30分鐘，然后加入三甲基氯硅烷(8.88mL，70.3mmol，2當(dāng)量)。將所得的混合物在-78。C下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌17小時(shí)，在此期間，出現(xiàn)白色沉淀并產(chǎn)生煙霧，然后在17小時(shí)內(nèi)，逐漸停止發(fā)煙。將該混合物減壓濃縮，吸收于己烷中，過濾。將濾液濃縮，從而得到一種橙色油狀物，通過蒸餾對其進(jìn)行純化(IIO。C，10mbar)，從而得到澄清油狀物形式的標(biāo)題化合物M-2(4.673g，21.8mmol，62%)。文獻(xiàn)參考資料:(l)Ikeda，K"Achiwa，K"SekiyaM.，r"m/i丄e汰，1983,24，4707-4710;(2)Maslak，V.，Matovi6，R.，SaiSi6，R.N.，r"m/^觸，2004，60，8957-8966。步驟2:曱醛-0-千基-肟(M-3)向甲醛(2.21mL，27.0mmol，1當(dāng)量)在水(15mL)中的36.6%的水溶液中加入吡咬(6.50mL，81.0mmol，3當(dāng)量)和鹽酸0-千基羥基胺(4.31g，27.0mmol，l當(dāng)量)。將該混合物加熱至70'C達(dá)1小時(shí)，然后^f吏其冷卻至室溫。將該混合物用3NHC1(15mL)酸化并用乙醚對其進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并，用無水MgS04干燥，過濾，濃縮，從而得到一種無色的油狀物，將其用快速柱色謙進(jìn)行純化(己烷乙酸乙酯=4:1)，從而得到無色油狀物形式的標(biāo)題化合物M-3(3.00g，22.2mmol，82%)。步驟3:l-(節(jié)氧基氨基-甲基)-環(huán)己烷曱酸甲酯(M-4)向溶解于二氯甲烷(15mL)中的化合物M-3(0.636g，4.70mmol,1當(dāng)量)的溶液中加入化合物M-2(1.00g，4.70mmol，1當(dāng)量)，將其冷卻至0。C并在氬氣覆蓋下進(jìn)行攪拌。在O'C下向其中滴加三氟甲磺酸三曱基甲硅烷基酯(0.085mL,0.47mmol，0.1當(dāng)量)。使該反應(yīng)混合物加溫至室溫并將其攪拌5小時(shí)。將該混合物用10。/c碳酸鉀(50mL)洗滌，用無水MgS04干燥，過濾，濃縮，從而得到一種黃色油狀物，將其用快速柱色譜進(jìn)行純化(己烷乙酸乙酯=9:1),從而得到澄清的油狀物形式的標(biāo)題化合物M-4(0.961g，3.46mmol,74%)。文獻(xiàn)參考資料:Maslak，V"Matov",R"Sa化i6，R.N"r"ni/i^fwi，2004，60，8957-8966。步驟3:l-l(爺氧基-曱?；?氨基)-甲基-環(huán)己烷甲酸(M-5)將化合物M-5(0.166g，0.60mmol，1當(dāng)量)溶解于THF(6mL)中，在氬氣覆蓋下向其中滴加氫氧化鋰(3N水溶液，2mL，10當(dāng)量)并將該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加熱至50。C并將其攪拌S0小時(shí)。向該混合物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯對其進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用無水MgS04干燥，過濾，濃縮，從而得到一種粉紅色的油狀物，將其用快速柱色諳進(jìn)行純化(己烷乙酸乙酯=1:1)，從而得到白色固體形式的游離酸(l-(芐氧基氨基-曱基)-環(huán)己烷曱酸)(0.134g，0.51mmol，85%)。將該游離酸(1-(芐氧基氨基-曱基)-環(huán)己烷甲酸)(0.133g，0.504mmol，1當(dāng)量)在二氯曱烷(3mL)中的溶液在氬氣覆蓋下冷卻至0。C。在一個(gè)獨(dú)立的燒瓶中，將曱酸(0.19mL，5.04mmol，10當(dāng)量)在氬氣覆蓋下冷卻至0。C并向其中滴加乙酸酐(O.lmL，1.01mmol，2當(dāng)量)。將該溶液在0。C下攪拌15分鐘。將所得的混合酸酐通過注射器緩慢轉(zhuǎn)移到開始的反應(yīng)容器中。將該混合物在0'C下攪拌M分鐘，然后使其加溫至室溫。向該混合物中加入水(10mL)，將水層用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用無水MgS04干燥，過濾，濃縮，從而得到一種黃色固體，將其用快速柱色鐠進(jìn)行純化(己烷乙酸乙酯=1:1)，從而得到白色固體形式的標(biāo)題化合物M-5(0.133g，0.46mmol，90%)。一般操作N:l-[2-(^又-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑(N-3)的合成<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage45</formula>步驟1:2-{1-2-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-乙基1-111-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-l-曱酸千酯(N-2)將2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-曱酸節(jié)酯E-4(4.0mmol)溶解于乙腈(15ml)中，向其中加入(2-溴-乙氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷(1.91g，8.0mmol，2當(dāng)量)和Cs2C03(3.9g，12.0mmol，3當(dāng)量)并將該反應(yīng)在60°C下加熱過夜。在冷卻至室溫后，將該混合物過濾并將濾液減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，用鹽水(30ml)洗滌。將該粗品用快速柱色鐠進(jìn)行純化(己烷乙酸乙酯=70:30)，從而得到略帶黃色的糊狀物形式的標(biāo)題化合物N-2(1.3g，2.7mmol，67.8%)。步驟2:l-[2-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-乙基-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑(N-3)將2-{1-2-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-乙基l-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-曱酸節(jié)酯N-2(1.3g，2.7mmol)溶解于乙酸乙酯/MeOH(1:1，15mL)中并將其緩慢加入到10%Pd/C(130mg，0.1當(dāng)量)中。向該混合物中用H2氣鼓泡1小時(shí)直至LC-MS表明該反應(yīng)結(jié)束。濾掉Pd/C并將濾液減壓濃縮，從而得到略帶黃色的油狀物形式的標(biāo)題化合物1-[2-(#又-丁基-二曱基-硅烷氧基)-乙基-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑N-3(818mg，2.4mmol，88.9%)。實(shí)施例實(shí)施例11\-{(議)-2-[(8)-2-(111-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基1-己基)-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-K芐氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯坑-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.28(s，0.30H)，7.86-7.84(d，0.45H)，7.77(s，0.25H)，7.65-7.40(m,2H)，7.30-7.12(m,2H),5.48(s，1H),5.42(d，0.33H)，5.28-5.15(m，0.67H),3.93-3.78(m，1.33H)，3.80-3.50(m，1.70H)，3.47-3.35(m，0.95H)，3.15-3.00(m，0.71H),2.88-2.74(m，0.31H),2.55-1.卯(m，4H)，1.65-1.05(m,6H)，0.93-0.90(m，1.15H),0.84-0.80(m，1.85H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):3163.4，159.9，159.7，123.5，115.2，57.6，56.8，53.4，53.3，51.2,47.7，44.3，43.1，43.0，34.4，32.4，30.9,30.2,25,8，23.8，23.3，14.2。ES-MS:計(jì)算值:CwH26N403(358.44);實(shí)測值(正電荷)359.7[M+司；實(shí)測值(負(fù)電荷)357.4[M-H。實(shí)施例2]\-{(11)-2-(8)-2-(111-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基-庚基}-]\-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲?；?氨基)-甲基I-庚酸A-7(R2-正戊基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的1H-NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)67.87(s，0.64H)，7.84(s，0.36H)，7.70-7.90(m，0.68H)，7.51-7.49(m，1.60H),7.25-7.18(m，1.72H)，5.50-5.30(m，1H)，5.22-5.19(m，1H)，3.90-3.87(m，1.84H),3.74-3.65(m，2.08H)，3.47-3.42(m,1.07H),2.40-2.10(m，2.61H)，2.10-1.95(m，1H)，1.95-1.75(m,0.39H),1.70-1.05(m，8H)，1.05-0.85(m，1.13H)，0.85-0.70(m，1.87H)。13C-NMR(MeOH畫d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)175.5,175.1，164.0，163.4，159.9，159.7，157.0，125.9，124.2，124.0，123.5，115.7，57.6，56.7，53.3，47.7，43.0，34.4，34.2，33.1，33.0，32.3，31.5，31.1，27.6，25.8，23.4，23.3，14.3。ES-MS:計(jì)算值:C2oH2sN403(372.47);實(shí)測值(正電荷)374.0M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)371.6[M-H。實(shí)施例3N-((R)-3-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-基卜2-千基-3-氧代-丙基)-N-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-曱基卜3-苯基-丙酸A-7(R2-千基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.28(s，(U5H)，7.96(s，0.33H),7.85(s，0.52H)，7.70-7.45(m，1.95H),7.35-7.15(m，5.39H)，7.10-6.80(m，1.66H)，5.47(s，1.75H)，5.15-5.30(m，0.25H),4.34(t，0.62H)，4.00(d,0.34H)，3.90-3.80(m，0.63H),3.80-3.65(m，0.39H),3.65-3.35(m，2.63H)，3.20-3.00(m，0.40H),3.00-2.58(m，2.04H),2.30-2.20(m，0.52H),2.20-2.05(m,0.59H)，2.041.88(m,0.85H),1.85-1.68(m，0.51H)，1.65-1.45(m，I.IOH)，0.35-0.20(m，0.39H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.2，174.8，174.3，164.1，163.5，160.0,159.8，156.1，155.8，155.3，139.6，139.3，130.2，130.0，129.8，129.5，129.3，128.2，128.1，127.6，127.5,124.1，123.9，123.6，57.1，56.3，54.8，53.7，47.3，47.1，46.9,38.8，38.3，33.7，33.4，23.2，23.1。ES-MS:計(jì)算值:C22H24N4()3(392.46);實(shí)測值(正電荷)394.0M+l；實(shí)測值(負(fù)電荷)391.4[M-l。實(shí)施例4N-((R)-3-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-基I-2-環(huán)戊基甲基-3-氧代-丙基卜N-羥基-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage49</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-甲基卜3-環(huán)戊基-丙酸A-7(R2-環(huán)戊基曱基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H國NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.28(s，0.17H)，8.20(s，0.08H)，7.83(0.59H)，7.75(s，0.16H)，7.63-7.47(m，2H)，7.30-7.16(m，2H)，5.41(d，J=6.5，0.35H)，5.26-5.18(m，0.65H)，3.95-3.82(m，1.49H)，3.80-3.58(m，1.75H)3.49-3.35(m，0.85H),3.17-3.08(m，0.23H),2.93-2.85(m，0.18H)，2.69-2.60(m，0.20H),2.53-2.40(m，0.38H)，2.40-2.15(m，2.35H)，2.13-1.97(m，1.06H),1.94-1.28(m，9.46H)，1.25-0.92(m，2.11H)。13C-NMR(MeOH畫d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8176.3，175.7，175.2，174.9，163.9，163.4,159.9，159.7，156.8，156.1，139.2，124.2，123.9，123,5，115.7，57.6,56.7，53.4，47.9,43.9,43.3，42.5，42.4，38.8，38.2，37.6，37.2，34.6，34.4，34.3，33.9，33.8,32.2，26.3，26.1，25.9，23.3，23.2。ES-MS:計(jì)算值:CnH2sN403(384.48);實(shí)測值(正電荷)385.7[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)383,M隱H，497.5[M+CF3C02。實(shí)施例5]^-{(議)-2-[(8)-2-(111-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基1-戊基}-]^羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-甲基-戊酸A-7(R2-丙基，其制備如一般操作A中所迷)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H國匪R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.28(s，0.16H),8.20(s，0.07H)，7.87(0.18H)，7.84(s，0.39H)，7.77(s，0.17H)，7.65-7.47(m，1.77H),7.29-7.16(m,1.91H)，5.43(d，J=7.6，0.36H),5.25-5.17(m，0.61H)，3.96-3.80(m，1.42H),3.78-3.59(m，1.75H),3.49-3.39(m，0.84H)，3.15-3.06(m，0.26H)，2.972.85(m，0.24H)，2.80(s，1.13H),2.72-2.62(m，0.22H)，2.53-1.98(m，3.65H)，1.94-1.66(m，0.39H)，1.64-1.21(m,4.05H)，0.97-0.82(m，3.0H)。13CNMR(MeOH國dU，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S176.3，175.7，175.2，164.0，163.4，159.9，159.7，157.1，156.1，155.7，139.2，124.2，123.9，123.5，115.7，57.6，56.7,56.9，53.2，47.7，42.8，38.9，34.8，34.2，33.2，32.5，25.8，21.3，21.2，14.6，14.4。ES-MS:計(jì)算值:C化H24N403(344.18);實(shí)測值(正電荷)346.1[M+司；實(shí)測值(負(fù)電荷)343.5[M畫H]，457.7[M+CF3C02。實(shí)施例6N-((R)-2-[(2S，4R)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-l-羰基-己基卜N-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(千氧基-甲?；?氨基)-甲基l-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.24(s,0.27H),8.11(s，0.21H)，7.83(0.41H),7.66(s，O.llH)，7.63(s，0.13H)，7.59-7.48(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，5.54-5.47(m，0.63H),5.44-5.37(br.s,0.50H)，5.29(t，J=8.5，0.87H),4.40-3.98(m，1.81H)，3.82-3.64(m，1.09H),3.54-3.44(m，0.44H)，3.42-3.40(m，0.25H)，3.39-3.35(m，0.28H),3.35-3.32(m，0.12H)，3.22-3.13(m，0.46H),3.11-3.03(m，0.31H),3.00-2.85(m，0.41H),2.81-2.67(m,0.90H),2.62-2.52(m，0.42H)，2.52-2.36(m，0.63H)，1.56-1.28(m，3.07H)，1.25-1.08(m，2.91H)，0.95-0.87(m，0.78H)，0.80-0.71(m，2.23H)。13C-醒R(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.1，165.0，163.0，160.5，158.6，156.2，139.0，124.4，122.9，116.6，115.0，55.9，54.4，43.5，42.2，31.0，30.0,23.7，14.8，13.6。ES-MS:計(jì)算值:d9H2sFN403(376.19);實(shí)測值(正電荷)377.M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)375.6[M-H。實(shí)施例7N-((R)-2-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-l-羰基-庚基)-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-曱?；?氨基)-曱基l-庚酸A-7(112=正戊基，其制備如一般操作A中所述)和2國((2S，4R)畫4-氟-吡咯烷-2國基)-lH畫苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.22(s，0.41H),7.78(s，0.59H)，7.70-7.45(m，2H),7.35-7.12(m，2H)，5.55-5.44(m，1.15H),5.44-5.32(m，0.67H),5.32-5.23(m，1.18H)，1.68-1.05(m,8H)，0.95-0.82(m，1H)，0.82-0.65(m，2H)。ES-MS:計(jì)算值:C2。H27FN403(390.46);實(shí)測值(正電荷)391.7[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)389.5[M-H。實(shí)施例8-{(11)-3-[(28，411)-2-(111-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-l-基l-2-環(huán)戊基曱基-3-氧4戈-丙基)-N-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲酰基-氨基)-甲基-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(112=環(huán)戊基甲基，其制備如一般操作A中所述)和2-((2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-醒R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):S8.23(s，0.30H),8.17(s，0.06H)，7.83(0.42H)，7.63(s，0.22H)，7'59畫7.48(m，1.93H)，7.28-7.17(m，1.97H),5.54-5.45(m，0.62H)，5.43-5.37(br.s，0.51H)，5.31(t，J=8.5，8.3，0.88H),4.38-4.15(m，l.OH)，4.15-3.94(m，0.79H)，3.873.68(m，1.13H)，3.49-3.32(m，1.29H)，3.25-3.13(m，0.58H),3.13-3.04(m，0.34H)，3.00-2.84(m，0.39H)，2.84-2.58(m，1.30H),2.58-2.43(m，0.54H),2.43-2.37(m，0.13H),1.87-1.14(m，9.50H),1.11-0.81(m，1.91H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.2，163.0，160.4，155.9，124.4，122.8，115.1，55.8，54.3，50.0，43.0，41.7，39.3，38.1，34.0，32.6，27.3，26.0，24.7。ES-MS:計(jì)算值C21H27FN4O3(402.21);實(shí)測值(正電荷)403.4[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)401.3[M-H。實(shí)施例9N-羥基-N-KR)-2-[(S)-2-(3H-咪唑并[4，5-c吡啶-2-基)-吡咯烷-l-羰基l-己基卜曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(千氧基-曱?；?氨基)-甲基卜己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-c吡啶E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.89(s,0.14H)，8.84(s，O.llH)，8.79(s，0.61H)，8.31-8.25(d，0.94H)，8.24-8.2(d，0.17H)，7.86-7.8(m，0.56H)，7.76(s，0.15H),7.74-7.70(m，0.17H),7.69-7.65(m,0.13H),7.59-7.55(d，0.64H)，5.49-5.45(m，0.29H)，5.28-5.2(m，0.71H),4.68-4.6(dd，J=0.04，0.58H),8.7-8.6(m，1.3H)，3.81-3.63(m，1.67H),3.5-3.4(m，0.9H),3.78-3.7(m,0.43H),2.91-2.83(m，0.26H),2.73-2.65(m，0.18H)，2.35-2.51(m，1.3H)，2.37-2.25(m，0.9),2.26-2.06(m，1.7)，1.64-1.5(m，1.2H)，1.52-1.4(m，I.IH)，1.42-1.2(m，4.8H)，0.96-0.9(m，I.IH)，0.9-0.78(2H)。ES-MS:計(jì)算值:C,8H25Ns03(359.4);實(shí)測值(正電荷)360.6[M+H。買施例10N-KR)-2-環(huán)戊基曱基-3-[(S)-2-(3H-咪唑并4，5-c吡啶-2-基)-吡咯烷-l-基]-3-氧代-丙基)-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage54</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-甲酰基-氨基)-甲基-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(R2-環(huán)戊基甲基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH畫d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.38-8.19(m，1.57H),7.83(s，0.74H),7.74(s，0.49H),7.65(br.s，0.86H)，5.30-5.22(m，l.OH)，3.98-3.83(m，2.05H),3.83-3.58(m，2.63H),3.53-3.41(m，1.09H),3.34(s，1.28H),3.17-3.07(m，0.41H),2.45-2.00(m，5.07H),1.89-1.72(m,2.92H)，1.68-1.23(m，0.75H),1.23-0.90(m，2.87H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.3，164.0,159.7，56.8，53.5，42.4，38.8,37.3，33.9，33.7，32.3，26.3，26.1，25.9，23.4。實(shí)施例11N-((R)-2-環(huán)戊基甲基-3-[(2S，4R)-4-氟-2-(3H-咪唑并4,5-cl吡啶-2-基)-吡咯烷-l-基-3-氧代-丙基卜N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(爺氧基-曱酰基-氨基)-甲基]-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(R2-環(huán)戊基甲基，其制備如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑并4，5-cl吡啶E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)38.88(s,0.08H)，8.85(s,0.71H)，8.32(d，J=5.9，0.71H)，8.30-8.23(m，0.54H)，8.15(s，0.74H)，7.82(s，0.36H),7.76-7.63(m，I.IOH)，5.55(br.s，0.62H)，5.42(br.s，0.54H)，5.34(t，J=9.1，8.5，0.85H)，4.40-4.19(m，1.04H),4.19-3.97(m，0.89H)，3.90-3.78(m，0.46H),3.78-3.66(m，0.69H)，3.54-3.38(m，0.98H),3.26-3.16(m，0.51H)，3.16-3.06(m，0.36H)，2.84-2.67(m，0.45H),2.57-2.44(m,0.55H)，1.92-1.70(m,1.52H)，1.70-1.24(m,7.46H),1.24-1.15(m，0.27H)，1.15-1.00(m，1,02H)，1.00-0.83(m,0.80H)。13C-醒R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.5，175.3，165.5，164.0，161.2，159.6，159.4，140.5，140.4，138.1，112.4，111.0，94.3，94.0，92.5，92.3，57.0，55.2，42.4，38.9，38.6，37.4，33.9，26.0。ES-MS:計(jì)算值:C2oH26FNs03(403.20);實(shí)測值(正電荷)404.8M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)402.4[M-H。實(shí)施例12N-((R)-2-[(2S，4R)-4-氟-2-(3H-咪唑并4，5-c吡啶-2-基)-吡咯烷-l-羰基-己基)-N-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-甲?；?氨基)-曱基-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和2-((28，411)-4-氟-吡咯烷-2-基)-311-咪唑并[4，5-c吡啶E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作C制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.86(s，0.77H)，8.32(d，J=5.88，0.72H),8.32-8.28(m，0.14)，8.28-8.24(m，0.41H),8.19(s，0.80H)，7.82(s，0.37H),7.80-7.70(d，J=6.1，0.13H)，7.70-7.56(m，1.02H)，5.66-5.50(m，0.59H),5.41(bs，0.47H)，5.36-5.20(m，0.83H)，4.50-3.94(m，1.79H)，3.90-3.66(m，1.13H),3.66-3.44(m，0.55H)，3.44-3.34(m，0.53H)，3.24-3.14(m，0.46)，3.14-3.04(m,0.32H),3.04-2.84(m，0.41H),2.84-2.66(m，0.86H)，2.64-2.52(m，0.49H)，2.52-2.36(m，0.49H),1.60-1.04(m，6.84H)，1.0-0.84(m，0.83H),0.84-0.70(m，2.16H)。ES-MS:計(jì)算值:CisH24FNs03(377.42);實(shí)測值(正電荷)378.9M+H。實(shí)施例13N-((R)-2-[(S)-2-(6，7-二氫-lH-5，8-二氧雜-l，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b萘曙2國基)-吡咯烷-l-羰基卜己基)-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage57</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-甲基-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所迷)和(S)-2-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-lH-5，8-二氧雜-l,3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[bj萘E-5(其制備如一般操作E中所述;PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-dU，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.27(s，0.14H),8.23(s,0.14H),7.89(s.0.23H),7.83(s,0.39H)，7.77(s，0.15H)，7.04(s，0.30H)，6.97(s，0.37H),6.93(s，0.98H),5.34(d，J=7.5,0.41H),5.19-5.11(m，0.59H),3.923.79(m，1.41H)，3.77-3.55(m，1.87H)，3.48-3.38(m，0.88H),3.25-3.17(m，0,45H)，3.12-3.02(m，0.22H),2.67-2.59(m，0.23H),2.44-2.10(m，2.67H)，2.10-1.96(m，1.08H)，1.89-1.77(m，0.42H)，1.63-1.16(m，6.74H),0.97-0.79(m,3.33H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S176.2，175.6，175.1，164.0,163*4,159.9，159.7，156.5，155.6,155.1，142.9，142.8，142.5，102.5，65.5，56.7，53.3，42.9，32.2，30.9，30.2,30.1,25.8，24.0，23.9，23.8，14.2，14.2。ES-MS:計(jì)算值:QnH2sN405(416.21);實(shí)測值(正電荷)417.0M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)415.M-H。實(shí)施例14N-((R)-2-(S)-2-(7-氯-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基l-己基)-N-羥基-曱酰胺F3C標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-曱酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和7-氯-2-(S)-吡咯烷-2-基-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H隱NMR(MeOH畫d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.54(s，0.03H)，8.28(s，0.22H),7.89-7.71(m，1.59H),7.57-7.47(m，0.80H)，7.42(s,0.06H),7.32(s,0.06H),5.46-5.39(d，0.23H)，5.25-5.17(m，0.77H),3.97-3.75(m，2.03H),3.75-3.55(m，1.71H),3.49-3.33(m，1.11H)，3.14-3.08(m，0.40H)，2.47-1.88(m，4.52H),1.65-1.18(m，7.15H)，1.01-0.77(m，3.29H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.1，164.0，161.0，159.7，159.7，126.5，126.2，119.8，56.8，53.3，43.1,43.0，32.6，31.0，30.1，25.9，24.0，23.8，14.2。ES國MS:計(jì)算值:C2oH24ClF3N403(460.15);實(shí)測值(正電荷)461.2[M+H;實(shí)測值(負(fù)電荷)459.6[M-H]。實(shí)施例15-羥基-^((11)-2-{(8)-2-[5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage59</formula>/標(biāo)題化合物是由(R)-2-(千氧基-曱?；?氨基)-曱基l-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5-(4-甲基-派溱-1-基)-2-(8)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H醒NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.35(s，0.86H),8.22(s，0.14H),7.85-7.70(m，0.65H)，7.50-7.35(m，0.84H)，7.13-6.90(m，1.52H)，5.40-5.30(m,0.40H),5.20-5.08(m，0.60H),3.卯-3.79(m，1.77H),3.79-3.60(m,2.39H),3.50-3.38(m，1.20H),3.25-3.07(m，5.67H)，2.90-2.68(m，3.63H),2.48-2.17(m，3.42H)，2.101.98(m，1.41H)，1.90-1.73(m，0.54H),1.60-1.18(m，6H)，0.98-0.86(m，1.24H),0.86-0.72(m，1.76H)。13C-NMR(MeOH畫d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8175.8，175.1，168.5，164.0，163.3，160.0，159.7,156.9,148.3，116.9，116.8，116.5,116.4，103.5,55.4，55.3,44.4,43.0,32.3，30.9,30.2，25.8，23.8，14.3，14.2。ES-MS:計(jì)算值:C24H36N603(456,59);實(shí)測值(正電荷)457.6[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)455.5[M-H]。實(shí)施例16N-{(R)-2-[(S)-2-(5-氟-111-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基卜N-羥基-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage60</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(爺氧基-曱?；?氨基)-甲基l-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5-氟-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，3走轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8.28(s，0.18H)，8.10(s，0.17H),7"0畫7.70(m，0.65H),7.53-7.32(m,1H)，7.20-7.15(m，1H)，6.98-6.卯(m，1H)，5.45-5.30(m，0.34H)，5,20-5.07(m，0.66H),3.90-3.78(m，1.46H),3.78-3.53(m，1,86H)，3.50-3.35(m，0.87H)，3.15-3.00(m，0.29H),2.95-2.80(m，0.23H)，2.57-1.78(m，4.29H)，1.68-1.10(m，6H)，1.00畫0.75(m，3H)。13CNMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):S175.1，162.1,158.7，112.4，110.8,110.5，57.5，56.1,53.3，51.9，47.4，43.6，32.3，30.9，30.2，27.1，25.8，23.8，23.3，16.1，14.9，13.6。ES-MS:計(jì)算值:CwH25FN403(376.43);實(shí)測值(正電荷)377.8[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)375.M畫H，489.2[M+CF3C02]。實(shí)施例17]\-{(11)-2-[(8)-2-(5-氯-111-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基1-己基)-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage61</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-甲?；?氨基)-曱基-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5-氯-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-Boc)根據(jù)一般操作C制得的。1H曙NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.23(s,0.30H),8.17(s，0.06H),7.83(0.42H)，7.63(s，0.22H)，7.59-7.48(m，1.93H),7.28-7.17(m，1.97H)，5.54-5.45(m,0.62H),5.43-5.37(br.s，0.51H)，5.31(t，J=8.5，8.3，0.88H),4.38-4.15(m，l.OH)，4.15-3.94(m，0.79H)，3.87-3.68(m，1.13H)，3.49-3.32(m,1.29H),3.25-3.13(m，0.58H)，3.13-3.04(m，0.34H),3.00-2.84(m,0.39H),2.84-2.58(m，1.30H),2.58-2,43(m，0.54H),2.43-2.37(m，0.13H),1.87-1.14(m，9.50H)，1.11-0.81(m，1.91H)。13C隱NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.2，163.0，160.4，155.9，124.4，122.8，115.1，55.8，54.3，50.0,43.0，41.7,39.3，38.1，34.0,32.6，27.3，26.0，24.7。ES-MS:計(jì)算值:C，9H25C1N403(392.16);實(shí)測值(正電荷)394.0[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)391.3[M-H；505.5[M+CF3C021。實(shí)施例18N-((R)-2-[(S)-2-(5，6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基]-己基卜N-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-甲基I-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5,6-二氟-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所迷；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)57.88-7.78(m，0.46H),7.70(s,0.13H),7.52-7.30(m，1.41H),5.48(s，0.27H),5.40-5.35(m，0.21H)，5.28-5.08(m，0.52H)，3.92-3.77(m，1.57H)，3.77-3.60(m，1.73H)，3.57-3.35(m，0.93H)，3.20-3.04(m，0.38H)，2.90-2.78(m，0.22H),2.70-2.58(m,0.16H)，2.50-1.95(m,4H),1.65-1.10(m，6H)，0.95-0.72(m，3H)。ES國MS:計(jì)算值:CwH24F;jN403(394.42);實(shí)測值(正電荷)395.5[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)393.M-H〗。實(shí)施例19]^隱輕基-^{(11)-2-(8)-2-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-己基}-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage62</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-(,氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5-甲氧基-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.28(s，0.17H)，7.89(s，0.17H)，7.84(s，0.36H)，7.78(s,0.17H),7.51-7.35(m,1H),7.09-7.0(m，0.79H),6.93-6.8(m，1H)，5.45-5.38(m，0.4H),3.94-3.85(m，1.24H),3.86-3.79(m，3.3H),3.8-3.6(m，2H)，3.53-3.4(m，0.88H)，3.29-3.2(m，0.45H)，3,16-3.05(m，0.23H)，2.94-2.85(m，0.22H)，2.69-2.6(m，0.22H),2.51-2.15(m，2.8H),2.14-2.0(m，1H)，1.95(m，0.03H)，1.92-1.78(m，0.44H)，1.67-1.15(m，7H)，0.97-0.88(m，1.6H),0.86-0.75(m，1.9H)。ES-MS:計(jì)算值:C2oH2sN404(388.47);實(shí)測值(正電荷)389.7[M+H]。實(shí)施例202-((S)-l-{(R)-2-[(曱酰基-羥基-氨基)-甲基卜己?；鶀-吡咯烷-2-基)-111-苯并咪唑-5-甲酸曱酯<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage63</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-曱酰基-氨基)-甲基l-己酸A-7(議2=正丁基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑-S-甲酸甲酯E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.29-8.2(m，0.8H),7.99-7.9(m，0.7H),7.85-7.8(m，0,2H)，7.76(s，O.IH)，7.61-7.52(m，0.6H),5.45-5.4(m，0.2H),5.32-5.25(m，0,4H)，5.22-5.15(m，0.7H),4.57-4.55(m，0.2H),3.91(s，2.8H),3.82-3.6(m，1H)，3.51-3.4(m，0.6H)，3.2-3.02(m，0.2H),(s，O，IH)，2.93-2.8(m,0.4H)，2.8(s，0.12H),3.63-3.5(m，0.77H)，2.31-2.2(m，0.7H),2.27-2.05(m，1.4H),1.98(s，0.3H)，1.74-1.15—，5.2H)，0.99-0.9(m，0.8H)，0.94-0.8(m1.4)。ES-MS:計(jì)算值:CnH28N40s(416.48);實(shí)測值(正電荷)417.5[M+H]。實(shí)施例21N-((R)-2-[(S)-2-(5-氯-6-氟-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基I-己基卜N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage64</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-曱?；?氨基)-曱基卜己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5-氯-6-氟-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-Boc)根據(jù)一般搮作C制得的。1H-匪R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.45(s，0.17H)，8.27(s，0.18H),7.83-7.8(m，0.51H)，7.77(s，0，16H)，7.61-7.55(m,0.45H)，7.35-7.3(m，0.52H)，5.4-5.35(m，0.31H),5.24-5.15(m，0.69H),3.89-3.8(m,1.4H),3,77-3.6(m，1.9H)，3.47-3.35(m，1H)，3.27-3.2(m，0.66H),3.14-3.05(m，0.42H),3.0(s，0.07H),2.9-2.85(m，0.24H)，2.49-2.4(m，0.42H)，2.39-2.2(m，1.8H),2.192.0(m，1.9H),1.62-1.5(m，1H)，1.49-1.4(m，1H)，1.4-1.2(m，4.7H)，0.97-0.9(m，1H),0.87-0.8(m,1.7H)。ES畫MS:計(jì)算值C19H24ClFN4O3(410.88);實(shí)測值(正電荷)411.5[M+H。實(shí)施例22^{(議)-2-[(8)-2-(5-氨基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基1-己基}-1^羥基-甲酰胺<table>complextableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲?；?氨基)-曱基l-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5-氨基-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-X)根據(jù)一般操作C制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.00-7,64(m，0.85H)，7.34-7.2(m，0.77H)，6.85(s，7.12H)，6.80-6.65(m，0.95H),5.40-5.30(m，0.42H),5.24-5.05(m，0.58H)，3.97-3.77(m，1.34H)，3.77-3.54(m，1.86H)，3.54-3.33(m，0.93H)，3.15-3.0(m，0.39H),3.0-2.84(m，0,30H),2.67-2.54(m,0.35H)，2.47-2.10(m，2.75H),2.10-2.02(m，1H)，1.67-1.17(m，7.28H),0.97-0.85(m,1.29H),0.85-0.70(m，1.57H)。ES-MS:計(jì)算值:d9Hr7Ns03(373.46);實(shí)測值(正電荷)374.7[M+H。實(shí)施例23^羥基-1\-{(議)-2-[(8)-2-(5-甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage66</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(R2二正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5-甲基-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.03(s，0.19H)，7.87(s，0.40H),7.83(s，0.17H),7.70-7.60(d，J=8.19，0.18H),7.46-7.30(m，1.18H),7.29(s,0.74H),7.267.16(m，0.34H)，7.16-6.94(m，1.05H)，5.46-5.30(m，0.39H)，5.26-5.12(m，0.61H)，3.96-3.78(m，1.45H),3.78-3.55(m，2.08H),3.50-3.36(m，0.91H)，3.28-3.15(m,0.70H)，2.42(s，3.44H)，2.40-2.14(m，2.72H)，2,14-1.95(m，1.4H),1.65-1.48(m,1.39H)，1.48-1.10(m，7.43H),0.95-0.85(m，1.52H),0.85-0.75(m，1.98H)。ES-MS:計(jì)算值:C2oH2sN403(372.47);實(shí)測值(正電荷)373.M+H。實(shí)施例24N-羥基-N-(2-[2-(5-三氟甲基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基1-己基}-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage66</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和2-(S)-吡咯烷-2-基-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-Boc)根據(jù)一般操作C制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.27(s，0.20H)，7.90-7.60(m，2.40H)，7.60-7.40(m，0.93H),5.55-5.40(m，0.37H),5.30-5.13(m，0.63H),3.90-3.55(m，3.31H)，3.55-3.33(m，0.93H)，3.17-3.0(m，0.29H)，3.0-2.85(m，0.23H),2.80((s,2.70H),2.73-2.55(m，0.18H)，2.55-2.42(m，0.28H)，2.42-2.33(m，0.98H)，2.33-2.23(m，0.89H)，2.23-2.13(m，0.93H),2.13-2.0(m，1.27H),1.70-1.03(m，7.90H)，1.0-0.83(m，1.31H)，0.83-0.70(m，1.89H)。ES-MS:計(jì)算值:C2oH2sF3N403(426.44);實(shí)測值(正電荷)427.6[M+H。實(shí)施例25吡嗪-2-曱酸[2-((S)-l-((R)-2-[(曱酰基-羥基-氨基)-甲基l-己?；鶀-吡咯烷-2-基)-lH-苯并咪唑-5-基]-酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲?；?氨基)-甲基l-己酸A-7(R2=i丁基，其制備如一般操作A中所述)和吡嗪-2-甲酸((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5-基)-酰胺E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S9.34(s，1.19H),8.81(s，1.21H),8.74(s，1.24H),8.34-8.14(m，1.22H)，7.84(s，0.53H)，7.80-7.70(m,0.30H)，7.70-7.60(m，0.18H),7.60-7.40(m，1.87H)，5.54-5.34(m，0.35H)，5.34-5.10(m，0.65H),4.0-3.80(m，1.58H)，3.80-3.55(m，2.17H),3.55-3.36(m，0.93H)，3.17-3.04(m，0.31H),2.98-2.84(m，0.20H),2.76-2.60(m,0.21H),2.54-1.94(m，4.63H),1.70-1.10(m，7.74H)，1.0-0.64(m，3.63H)。ES-MS:計(jì)算值:C24H29N704(479,54);實(shí)測值(正電荷)480.5[M+H。實(shí)施例26N-[2-((S)-l-KR)-2-(曱酰基-羥基-氨基)-曱基卜己?；愤量┩?2-基)-3H-苯并咪唑-5-基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲?；?氨基)-曱基I-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和N-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5國基)-苯磺酰胺E-5(其制備如一般操作E中所述；PG:CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-匪R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.36(s，0.17H),7.82(s，0.43H)，7.76-7.60(m，1.94H)，7.46-7.14(m，3.49H),7.04-6.80(m，0.91H),5.48-5.30(m，0.30H)，5.24-5.0(m，0.70H),3.96-3.74(m，1.66H),3,74-3.52(m，1.86H)，3.52-3.34(m，0.99H),3.17-3.04(m，0.31H),2.98-2.84(m，0.20H)，2.76-2.60(m，0.21H),2.50-1.94(m，4.13H)，1.94-1.66(m，0.49H)，1.66-1.06(m，6.87H)，1.0-0.84(m，1.09H),0.84-0.64(m，1.90H)。ES-MS:計(jì)算值:C25H3,N50sS(513.62);實(shí)測值(正電荷)514.M+H。買施例27N-((R)-2-[(S)-2-(2,2-二氟-5H-[l，3間二氧雜環(huán)戊烯并4，，5':4，5I苯并[l，2曙dl咪唑-6-基)-吡咯烷-1-羰基-己基)-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage69</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲酰基-氨基)-甲基卜己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和2，2-二氟-6-(S)-吡咯烷-2-基-5H-[l，3間二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5':4,51苯并[l，2-d咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述，PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.27(s，0.15H)，7.93-7.80(m，0.50H)，7.77(s，0.17H),7.50-7.34(m，0.45H)，7.31(s，1.04H)，5.44-5.30(m，0.31H),5.26-5.03(m，0.68H)，3.96-3.74(m，1.72H)，3,74-3.54(m，1.80H),3.50-3.33(m，0.94H)，2.50-2.13(m,3.03H),2.13-2.03(m，0.96H)，1.66-1.50(m，1.38H)，1.50-1.34(m，1.24H),1.34-1.14(m，5.56H)，1.0-0.86(m，1.21H),0.86-0.73(m,1.88H)。ES-MS:計(jì)算值:QjoH24F2N405(438.43);實(shí)測值(正電荷)439.6[M+H。實(shí)施例28N-羥基-N-((R)-2-((S)-2-[6-(嗎啉-4-磺酰基)-lH-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-l-羰基卜己基)-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage70</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-(千氧基-甲?；?氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和6-(嗎啉-4-磺酰基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪嗤E-5(其制備如一般操作E中所述，PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.27(s，0.21H)，7.95(s，0.68H),7.83(s，0.49)，7.75-7.50(m，2.13H),5.64-5.34(m，0.25H),5.30-5.10(m，0.75H),3.90(t，J=6.63，1.51H),3.80-3.60(m，5.72H),3.55-3.34(m,0.83H),3.16-3.03(m，0.31H),3.00-2.84(m，3.83H)，2.50-2.24(m，1.80H),2.24-2.00(m，1.87H),1.66-1.50(m，1.17H)，1.50-1.35(m，1.12H)，1.35-1.10(m，4.93H)，1.00-0.85(m，0.77H),0.854-0.70(m，2.17H)。ES畫MS:計(jì)算值:C23H33NsO6S(507.61);實(shí)測值(正電荷)508.6[M+H。實(shí)施例29^{(議)-2-[(8)-2-(1，7-二氫-咪唑并[4，5-。吲唑-6-基)-吡咯烷-1-羰基1-己基}國]\-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(節(jié)氧基-曱?；?氨基)-曱基l-己酸A-7(其制備如一般搮作A中所述)和(S)-6-吡咯烷-2-基-l，7-二氫-咪唑并[4，5-fp引唑E-5(其制備如一般操作E中所述,PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.18-8.02(m，0.84H)，7.98-7.80(m，1.37H),7.65-7.40(m,0.79H),5.50-5.389m，0.36H),5.28-5.10(m，0，64H)，3.95-3.60(m,4.76H),3.55-3.38(m，1.24H)，2.50-2.00(m，3.58H),2.00-1.80(m，0.42H)，1.68-1.18(m，6H)，1.00-0.80(m，3H)。ES-MS:計(jì)算值:C加H26N603(398.47);實(shí)測值(正電荷)399.M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)397.4[M-H，511.4[M+CF3C02。實(shí)施例30^羥基-^{(議)-2-(8)-2-(911-嘌呤-8-基)-吡咯烷-1-羰基1-己基}-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲酰基-氨基)-曱基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(8)-8-吡咯烷-2-基-911-嘌呤￡-5(其制備如一般操作E中所迷，PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S9.00-8.95(m,0.19H),8.95-8.70(m，1.96H),8.28(s，0.23H)，7.89-7.78(m，0.62H),5.50-5.38(m，0.18H)，5.30-5.10(m，0.82H)，3.95-3.78(m,1.39H),3.78-3.50(m，1.87H)，3.50-3.35(m，0.74H),3.18-3,05(m，0.26H)，2.90-2.78(m，0.16H),2.60-1.80(m，4.58H),1.70-1.15(m，6H)，1.00-0.70(m，3H)。買施例311^-{(11)-2-(8)-2-(6-氰基-111-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-己基}-]\-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage72</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-(芐氧基-甲?；?氨基)-甲基j-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5-曱腈E-5(其制備如一般操作E中所述，PG-Boc)根據(jù)一般操作B制得的。1H隱匪R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.90-7,45(m,3H)，5.42(s，1H)，3.76-3.64(m，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.75-2.58(m，4H)，1.45-1.20(m，6H)，0.98-0.72(m，3H)。ES-MS:計(jì)算值:C2oH2sNs03(383.45);實(shí)測值(正電荷)384.5[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)382.4[M-H，496.2[M+CF3C02。實(shí)施例32N-羥基-N-((R)-2-((S)-2-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-2-基l-吡咯烷-l-羰基}-己基)-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage72</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-甲?；?氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和l-(2-甲氧基-乙基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑N-3(其制備如一般操作N中所述,PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-醒R(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):811.4-11.2(br，0.5H),8.29(s，0.090H)，8.12(s，O.IOH)，7.83-7.60(m，l.卯H)，7.30-7.24(m，4.20H),5.59(d，0.92H)，4.40-4.20(m，2.25H),4.00-3,55(m，6.38H),3.50-3.30(m，1.04H),3.26(s，0.72H),3.22(s，2.97H),2.55-2.30(m，2.37H)，2.15-2.05(m，1.11H)，2.00-1.80(m，2.36H),1.60-1.40(m，1.14H),1.45-1.10(m，6.53H),0.90-0.80(m，2.95H),1.80-1.65(m，0.72H)。13CNMR(CDC13，^t轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8200.68，174.39，161.62，155.84，155.56，140.60，134.69,123.79，123.38，122.94，122.43，119.01，109.47，70.83，70.70，70.14，59.27，59.06，59.01，54.68，52.70，50.46,48.60，46.89，44.41，43.85，33.42，31.82，28.89，28.70，25.17，22.94，22.63，21.82，13.90，13.78。ESI-MS:計(jì)算值C22H32N404(416.52);實(shí)測值(正電荷)417.2[M+H。實(shí)測值(負(fù)電荷)415.5[M-H]。實(shí)施例33N-羥基-N-((R)-2-((S)-2-[l-(2-羥基-乙基)-lH-苯并咪唑-2-基-吡咯烷-l-羰基卜己基)-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage73</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-曱酰基-氨基)-曱基]-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和2-((S)-2-吡咯烷-2-基-苯并咪唑-l-基)-乙醇N-3(其制備如一般操作N中所述，PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H國NMR(CDCb，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)810.48(s，0.50H),8.22(s，0.97H)，7.70-7.60(m，1.03H),7,30-7.05(m,3H)，6.86(s，0.55H),5.68(d，0.68H),5.55-5.30(m，0.27H)，5.90-5.75(br，0.13H),4.40-4.15(m，1.88H)，4.15-3.50(m，5.47H),3.42-3.25(m，0.80H),3.18-3.05(m，0.18H)，3.04-2.87(m，O.llH)，2.77-2.62(m，0.62H),2.42-2.20(m，1.42H)，2.10-1.75(m，2.63H)，1.64-1.05(m，5.91H),0.90-0.74(m，2.84H)。13C-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S173.94，172.56，162.07，161.72，156.62，156.25，155.92，142.75，140.76，134.67，134.31，123.79，123.35,122.76，122.69，122.29，122.14，119.46，119.20，109.84，109.43，109.26，61.94，61.84，59.64，55.13，53.71，51.10，49.79，47.94，47.30，47,24，46.64，46.33，43.21，41.62，33.15，31.98，31.38,29.86，29.16，28.99，28.67，25.02，22.81，22.73，22.62，21.54，13.89。ESI-MS:計(jì)算值:C2!H3。N404(402.50);實(shí)測值(正電荷)403.3[M+H。實(shí)測值(負(fù)電荷)401.M-H]'實(shí)施例34N-((R)-2-環(huán)戊基甲基-3-[(S)-2-(lH-萘并2，3-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-l-基卜3-氧代-丙基)-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲?；?氨基)-甲基-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-萘并p^-d咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(DMSO-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S9.07(s，0.25H),8.92-8.66(m，4.09H)，8.70(s，0.51H),8.60(s，0.14H)，8.20-8.00(m，1.97H),6.22-6.14(m，0.28H),5.98(br.s，0.72H)，4.91-4.76(m，1.58H)，4.64-4.47(m，1.69H),4.474.28(m，1.75H)，3.13-2.94(m,1.58H)，2.94-2.65(m，2.10H),2.65-2.46(m，2.63H),2.46-2.10(m，6.68H),2.09-2.00(m,0.73H),1.95-1.62(m，2.56H)，1.46-1.32(m，1.03H)，1.26-1.00(m，2.06H)。13C-NMR(DMSO-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S172.0，157.3，143.8,135.0，129.8，128.0，127.3，123.5，122.8，114.6，106.4，54.9，51.7，48.6，46.9，46.3，36.9，32.6，32.3，30.9，24.8，24.4。ES-MS:計(jì)算值:C2sH3oN403(434,23);實(shí)測值(正電荷)436.0[M+Hj;實(shí)測值(負(fù)電荷)433.4[M-H。實(shí)施例35N-羥基-N-((R)-2-[(S)-2-(lH-萘并[2，3-d咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-戊基卜曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲?；?氨基)-甲基]-戊酸A-7(其制備如一般搮作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-萘并[2，3-d咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(MeOH-d4，S走轉(zhuǎn)異構(gòu)體)d8.29(s，0.21H),8.15(s，0.17H)，8.08-7.83(m，4.28H)，7.81-7.72(m,0.19H)，7.42-7.27(m，1.86H),5.51-5.43(m，0.35H),5.23-5.21(m，0.65H),4.00-3.82(m，1.46H)，3.82-3.60(m，2.02H),3.51-3.38(m，0.83H),3.18-3.09(m，0.23H),2.99-2.84(m，0.29H),2.76-2.65(m，0.19H),2.58-2.00(m，3.67H),1.98-1.76(m,0.52H),1.67-1.23(m，4.12H),0.99-0.84(m，3H)。13C-NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S131.9，129.7，128.2,125.7，125.6，124.1,49.9，47.0。ES-MS:計(jì)算值:C22H26N403(394.20);實(shí)測值(正電荷)395.9[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)393.6[M-H]。實(shí)施例36N-羥基-N-((R)-2-[(S)-2-(lH-萘并[2，3-d]咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基l-己基卜曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-l(千氧基-甲?；?氨基)-甲基l-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-!2-基-lH-萘并[Hd咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.20(s，0.19H),8.03(s，0.32H),7.90(s，1.62H),7.89-7.82(m，1.92H)，7.75(s，0.49H),7.68(s，0.15H),7.34-7.25(m，1.93H),5.39(d，J=7.8，0.29H),5.25-5.05(m，0.71H)，3.89-3.75(m，1.52H)，3.72-3.52(m，1.73H)，3.45-3.29(m，D.73H)，3.10-2.97(m，0.19H)，2.89-2.75(m，0.34H),2.67-2.53(m，0.15H),2.51-2.30(m，1.28H),2.29-2.00(m,2.39H),1.99-1.87(m，0.32H),1.87-1,77(m，0.30H),1.76-1.68(m，0.24H),1.6-1.47(m，1.05H)，1.45-1.31(m，1.28H),1.29-1.11(m,5H)，0.87-0.81(m，1.15H),0.77-0.70(m,1.98H)。ES-MS:計(jì)算值:C23H28N4O3(408,50);實(shí)測值(正電荷)409.9[M+H。實(shí)施例37N-羥基-Nj(R);[(S)-2-(m-萘并[2，^d咪唑基》吡咯烷小羰基p庚基p甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(千氧基-甲酰基-氨基)-曱基]-庚酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-萘并[2，3-dl咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.00-7.65(m，4H)，7.35-7.17(m，2H)，5.40-5.30(m，0.32H)，5.24-5.08(m，0.68H),3.88-3.75(m，1.82H),3.70-3.50(m，2.13H),3.45-3.27(m，1.05H)，2.45-2.28(m，1.39H),2.28-1.90(m,2.61H)，1.56-0.98(m，8H)，0.90-0.60(m，3H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3173.9，162.6，162.0，161.5，160.2，158.3，137.6，130.6，127.5，123.7，116.2，110.5，102.2，56.4，55.5，51.9，47.8，47.0，46.5，41.6，31.7，31.4，29.7,26.2，24.6，22.3，22.1，13.0，12.9。ES-MS:計(jì)算值:C24H3。N403(422,53);實(shí)測值(正電荷)423.6[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)421.M-H〗，535.6[M+CF3C02。實(shí)施例38N-((R)-2-爺基畫3-[(S)國2-(lH-萘并[2，3-d咪唑-2-基)-吡咯烷畫l國基l-3-氧代畫丙基》-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage78</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-曱?；?氨基)-甲基-3-苯基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所迷)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-萘并[2，3-d咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根椐一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.18(m,1H)，7.97-7.68(m,3.38H)，7.35-7.00(m，6.01H)，7.00-6.78(m，1.60H)，5.25-5.18(m，1H)，4.35-4.20(m，0.53H),3.98-3.88(d，0.33H)，3.85-3.60(m,1.30H),3.60-3.22(m，2.83H)，2.90-2.50(m，4H)，1.30-1.00(m，2H)。ES-MS:計(jì)算值:C26H26N403(442.52);實(shí)測值(正電荷)444.M+l；實(shí)測值(負(fù)電荷)442.3[M-1，556.1[M+CF3C02。實(shí)施例39N-[(R)-2-((S)-2-苯并嚅唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-己基]-N-羥基-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage78</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲?；?氨基)-曱基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所迷)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并^惡唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根椐一般操作B制得的。1H-匪R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.25(s，0.24H),0.78(s，0.76H),7.65-7.55(m，1.02H),7.55-7.47(m,0.86H)，7.40-7.25(m，2.13H)，5.30-5.15(m，1H)，3.95-3.78(m，2.15H)，3.78-3.60(m,1.89H),3.50-3.37(m，0.96H)，2.55-2.30(m,1.11H),2.30-1.95(m,2.90H),1.70-1.18(m，6H),1.00-0.80(m,3H)。13CNMR(MeOH隱d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8175.3，175.1,168.2，163.0，160.7，158.7,151.8，141.9，127.2，127.1，126.6，126.5，125.6，125.0，124.9，121.3，119.7，112.5，112.4，110.8，57.2,55.8,53.4，47.3，43.5，42.3，31.8，31.2，30.5，30.1，25.7，23.9,15.0，13.8。ES-MS:計(jì)算值:CwH2sN304(359.43);實(shí)測值(正電荷)360.8[M+H。實(shí)施例40^[(議)-2-((8)-2-苯并11惡唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-庚基-]\-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(芐氧基-甲?；?氨基)-甲基-庚酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并哺唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-麗R(MeOH畫d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.28(s，0.32H)，7.83(s，0.68H)，7.67-7.55(m，1.02H),7.55-7.42(m，0.87H)，7.42-7.25(m,2.11H),5.50-5.40(m，0.19H),5.28-5.17(m，0.81H),3.97-3.82(m，2.16H),3.82-3.60(m，1.87H)，3.50-3.35(m，0.97H),2.54-2.34(m，1.14H)，2.34-2.00(m，2.86H)，1.70-1.15(m，8H)，0.97-0.80(m，3H)。13C-匪R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5175.1，168.2，160.7，158.7，142.1，127.2，126.6，126.5，125.5，125.0，124.9，121.3，119,7，112.5,110.8，107.5，57.2;55.8，47.31，43.6，42.3，33.1，31.8，27.5，25.7，23.6,15.0，13.7。ES-MS:計(jì)算值:C2oHr7N304(373.46);實(shí)測值(正電荷)375.0[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)373.0[M-H。實(shí)施例41N-(R)-3-((S)-2-苯并P惡唑-2-基-吡咯烷-l-基)-2-節(jié)基-3-氧代-丙基-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(卡氧基-曱酰基-氨基)-曱基-3-苯基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并嚅唑F-5(其制備如一般操作F中所迷)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.18(s，0.22H),7.78-7.68(d,0.78H)，7.67-7.37(m,1.98H),7.35-7.15(m，3.92H),7.15-6.95(m，3.09H),5.39(s，0.38H)，5.18-5.08(m，0.62H),4,28-4.17(d，0.42H)，3.80-3.55(m，1.71H),3.55-3.35(m，1.75H)，3.35-3.26(m,1.12H),2.87-2.70(m,0.94H),2.70-2.55(m，0.96H)，2.10-1.95(m，2.10H)，1.80-1.60(m，1.26H),1.55-1.35(m，0.74H)。13C-NMR(MeOH畫d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)6174.1，167.8，163.8，159.8，151.9，141.9，139.7，130.2，130.1，129.9，129.8，129.6，129.5,128.2，127.7，127.6，126.9，126.4，126.1，126.0，125.8，120.9，120.6，112.1，111.9，56.6，56.3，53.4，47.3，46.3，45.2，38.3，37.4，37.0，32.2，31.5，25.5，23.2。ES-MS:計(jì)算值:C22H23N304(393.45);實(shí)測值(正電荷)395.M+H。實(shí)施例42N-[(R)-3-((S)-2-苯并"惡唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2-環(huán)戊基甲基-3-氧代-丙基]-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-甲醜基-氨基)-甲基-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并嗜唑F-5(其制備如一般操作F中所述^艮據(jù)一般操作B制得的。1H國NMR(MeOH國d4，4t轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.19(s，0.24H)，7.74(s，0.58H),7.69(s，0.07H),7.65-7.58(m，0.17H),7.55-7.47(m,0.94H),7.45-7.38(m,0.84H),7.35-7.22(m，1.97H),5.40-5.30(m，0.15H)，5.18-5.11(m，0.85H),3.87-3.71(m，1.76H),3.71-3.47(m，1.56H)，3.42-3.32(m，0.78H),3.27-3.21(m，1.17H)，3.12-2.99(m，0.36H),2.44-2.26(m，1.13H),2.18-1.90(m，2.96H),1.86-1.49(m，2.09H),1.49-1.24(m，6.16H)，1.14-0.89(m，2.12H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.2，168.1,159.6，151.8，142.0，126.4,125.8，120.5，111.6，99.5，56.5，53.8，42.5，38.8,37.4，34.2，33.7，31.8，26.2，25.7。ES-MS:計(jì)算值:(:2111271^403(385.20);實(shí)測值(正電荷)386.M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)384.4[M-H，769.7[2M。實(shí)施例43>[-[(11)-2-((8)-2-苯并嗝唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-戊基]-]^-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(千氧基-曱?；?氨基)-曱基l-戊酸A-7(其制備如一般搮作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并哺唑F-5(其制備如一般搡作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)38.19(s，0.24H)，7.76-7.67(m,0.68H),7.67-7.58(m，0.16H),7.58-7.50(m，0.89H)，7.49-7.43(m，0.76H),7.37-7.24(m，1.84H),5.40-5.35(m，0.19H)，5.16-5.10(m，0.81H),3.86-3.71(m，1.66H)，3.71-3.48(m，1.53H),3.42-3.31(m，0.84H)，3.25(s，1.47H)，3.12-2.94(m，0.40H),2.42-2.24(m，1.13H),2.17-1.91(m，2.70H),1.56-1.18(m，3.87H)，0.90-0.80(m，2.79H)。13CNMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8159.7,151.8，141.9,126.3，125.8，120.5，111.6，56.5，53.3，42.8，33.5，31.8，25.7，21.1，14.5。ES-MS:計(jì)算值:dsH23N304(345.17);實(shí)測值(正電荷)346.8[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)344.M-HI。實(shí)施例44N-{(R)-2-[(S)-2-(5-乙磺?；?苯并嗜唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基-己基)-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage83</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-甲基]-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和5-乙磺酰基-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并"惡唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.28(s，0.38H)，8.10(s，0.62H)，7.98-7.80(m，1.20H)，7.80-7.70(m，1.80H),5.30-5.10(m，1H)，3.94-3.80(m，2.19H)，3.80-3.63(m，2.27H),3.50-3.37(m，1.27H),3.15-3.00(m，1.27H)，2.552.30(m，1.13H)，2.28-2.02(m，2.87H)，1.67-1.23(m，6H)，1.23-1.14(m，3H)，0.97-0.82(m，3H)。ES-MS:計(jì)算值:QnH29N306S(451.55);實(shí)測值(正電荷)452.8[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)450.7[M-H。實(shí)施例45^{(議)-2-[(8)-2-(5-叔-丁基-苯并嗜唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基卜己基}-^羥基-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage83</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-曱酰基-氨基)-曱基l-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和5-叔-丁基-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并-惡唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.28(s，0.27H),7.83(s，0.79H)，7.62(m)，7.55-7.50(m，0.32H),7.44(s，2.21H)，5.30-5.15(m，1.05H)，3.95-3.85(m，2.28H)，3.70-3.65(m，1.83H)，3.50-3.40(m，0.98H)，2.50-2.34(m，1.40H)，2.30-2.05(m，3.87H),1.65-1.43(m，2.87H),1.43-1.25(m，17.89H),0.94-0.83(m，4.00H)。13C-NMR(MeOH國d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.01，168.33，164.01，159.70，149.84，149.54，141.85，124.73，124.06，117.44，116.85，110.81，110.81，56.54，53.37，42.90，35.77，32.14，31.81，31.12，30.07，25.69，23.88，14.39。ESI-MS:計(jì)算值:C23H33N;j04(415.25);實(shí)測值(正電荷)416.4[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)414.6[M-H。實(shí)施例46PH(R)-2-[(S)-2-(6-氯-苯并嘈、唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基卜己基)-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和6-氯-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并嚅唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作C制得的。1H國畫R(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S9.94(s，0.13H)，9.40-8.98(br，0.49H)，8.26(0.17H)，8.12(s，0，12H)，7.86-7.71(m，0.71H),7.54-7.42(m，0.95H)，7.42-7.32(m，0.50H)，7.32-7.15(m，1.10H),5.30-5.18(m，0.72H),5.18-5.15(d，J=7.68，0.25H)，3.94-3.53(m，3.31H)，3.39-3.23(m，0.64H)，3.21-3.10(m:0.52H)，3.00-2.82(m，0.29H)，2.55-1.94(m，3.88H)，1.94-1.05(m，7爭67H)，0.90-0.65(m，3.14H)。13C-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.68，172.37，167.17，166.30，161.75，161.44，156.89，156.62，150.74，139.96，130.71，130.39，126.30，125.83，125.17124.93，121.02，120.56，120.44，119.91，111.89，111.49，111.26，111.20，55.57，55.16，54.80，51.27，47.69，47.12，46.45，46.42，44.04，43.28，41.01，31.37，30.68，30.54，30,01，29.91，29.26，28.89，28.80，24.74，22.80，22.76，22.72，13.96，13.85。ESI-MS:計(jì)算值:CwH24ClN30(393.14);實(shí)測值(正電荷)394.8[M+H]。實(shí)施例47N-((R)-2-[(S)-2-(5，6-二氟-苯并嗜、唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基卜己基)-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-l(芐氧基-甲?；?氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和5，6-二氟-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并嗜唑F-S(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S10.15-9.53(br，0.46H)，9.15(br,O.IOH)，8.33(s，0.12H),8.18(s，0.06H)，7.75(s，0.97H)，7.64-7.53(m，0.08H),7.53-7.38(m，O.卯H)，7.38-7.25(m，0,76H)，5.38-5.30(m，0.80H),5.30-5.22(m,0.15H)，3.97-3.62(m，3.21H),3.48-3.32(m，0.77H)，3.32-3.19(m，0.23H),2.62-2.30(m，1.28H),2.29-1.98(m,3.01H),1.93-1.80(br，O.IH)，1.70-1.52(m，1.20H),1.54-1.27(m，4.95H)，0.97-0.83(t,J=6.8Hz)。13CNMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8172.42,168.32,168.29，161.55，157.38，156.94，149.92，149.77，147.47，147.42，147.31，147.27，145.58，145.57，145.46'145,45,136.67，136.56，107.56，107.46，107.35，99.88，99.79，99.65，99.56，55.27，55.09，54.77，51.61，47.63，47.35,47.06，46.42，43.10，40.90，30.71，30.63，30.54，30.00，29.96,29.14，29.85，29.14，28.85，28.74，24.68,22.78，22.74，22.70，22.67，13.92，13.80。ESI-MS:計(jì)算值:CwH23F2N304(395.17);實(shí)測值(正電荷)396.5[M+H。實(shí)測值(負(fù)電荷)394.8M-HJ。實(shí)施例48N-羥基-Nj(R)-2-(S)-2-(5-苯基-苯并嗜唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基卜己基}-曱酰胺<table>complextableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲?；?氨基)-曱基l-己酸A-7(其制備如一般搮作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-苯并嘌唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.33(s，0.18H)，8.21(s，0.26H),8.04(s，0.14H)，7.85-7.78(m，1.22H),7.65-7.30(m,6.53H)，5.32-5.22(m,0.53H),5.26(d,J=7.5，0.47H)，4.00-3.65(m，3.38H),3.48-3.34(m，0.52H),3.27-3.18(m，0.35H),3.06-2.92(m，0.37H),2.64-2.01(m，4.26H)，2.00-1.20(m,8.38H)，0.94-0.82(m，2.89)。13C-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8172.3,167.1，161.8，161.3,156.1，150.1，141.6，139.8，138.3，129.0,128.9，128.8，127.7，127.5，127.2，125.9，124.7，124.5，118,6，118.5，117.7，111.2，110.6，55.7，54.9,50.8，48.0，47.2，46.4，44.1，41.2，32.2，31.5，30.8,30.6，30.1,29,9,29.3，28.9，28.9，24.8，22.8，22.3。ES-MS:計(jì)算值:C2sH29N304(435.22);實(shí)測值(正電荷)436.7[M+司；實(shí)測值(負(fù)電荷)434.5。實(shí)施例49N-羥基-N-[(R)-2-((S)-2-"惡唑并[4，5-bl吡啶-2-基-吡咯烷-l-羰基)-己基l-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-曱酰基-氨基)-甲基l-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-"惡唑并[4，5-bl吡啶F-5(其制備如一般操作F中所迷)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(CDCb，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.61-8.48(m，0.83H),8.35(d，J=13.0，0.24H)，7.90-7.71(m，1.01H)，7.40-7.27(m，0.43H),4.97-4.71(m，1H)，4.12-3.55(m，3.15H)，3.51-3.40(m，0.61H),3.25-3.10(m，0.23H)，2.62-1.98(m，3.86H)，1.20-1.94(m，14.19H)，0.94-0.82(m，2.40)。13C-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):S173.8，172.5，169.9，169.8，163.5，161.4，156.2，147.1，146.6，146.4，120.6，120.2，119.9，118.8，118.4,118.3,55.4,55.0,54.8，52.3，50.7，47.5，47.1，42.6，41.1，30.7，30.6，30.3，29.9，29.7，29.6，29.0，28.9，24.7，24.4，22.8，22.7。ES-MS:計(jì)算值:dsH24N4O4(360.18);實(shí)測值(正電荷)361.2[M+司；實(shí)測值(負(fù)電荷)3外.2。實(shí)施例50^羥基-^(!^)-2-((8)-2-萘并2，3-(1喝哇-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基卜甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并[2，3-dr惡唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.54-8.46(m，0.19H)，8.32-8.23(m，0.36H)，8.10-7.91(m，4.57H),7.85(s，0.82H)，7.79(s，0.17H)，7.54-7.42(m,1.85H)，7.14(s，0.21H)，5.31-5.22(m，l.OH)，3.98-3.85(m,2.01H),3.85-3.61(m,2.56H),3.52-3.41(m，1.07H)，2.56-2.39(m,1.36H)，2.31-2.00(m，4.29H),1.68-1.27(m，8.63H),1.00-0.82(m,4.27H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3175.1，170.5，164.0,159.7，150.7，141.9，133.1，132.9，129.5，129.0，126.7，126.0，117.8，107.5，56.7，53.4，42.9,31.7，31.1，30.1，25.8，23.9，14.4，14.2。ES-MS:計(jì)算值:C23Hr7N3O4(409.20);實(shí)測值(正電荷)411.0M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)408.6[M-H。實(shí)施例51^[-羥基-]\-[(11)-2-((8)-2-萘并[2，3-(^惡唑-2-基41^各烷-1-羰基)-庚基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-!2-(芐氧基-曱?；?氨基)-曱基卜己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并2，3-dp惡唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-匪R(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.40(s，0.34H),8.28(s，0.66H),8.08-7.92(m，3.24H),7.92-7.87(m，0.61H),7.53-7.40(m，1.60H),7.28-7.18(m，0.56H),5.48(s，0.45H),5.30-5.20(m，0.55H),3.97-3.83(m，1.80H),3.82-3.65(m,2.20H),3.52-3.40(m，1.02H),2.55-2.35(m，1H)，2.35-2.07(m，3H)，1.68-1.17(m，8H),0.97-0.75(m，3H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5175.1，170.5，159.7，150.7，141.9，133,1,132.9，129.5，129.0，126.7，126.0，117.9，107.5,56.7，53.4,42.9，33.0，31.7，31.4，27.5，25.8，23.6，23.4，14.4。ES-MS:計(jì)算值:<:241129304(423.52);實(shí)測值(正電荷):425.0[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)422.M-H，536.6[M+CF3C02。實(shí)施例52N-[(R)-2-千基-3-((S)-2-萘并[2，3-dP惡唑-2-基-吡咯烷-l-基l-3-氧代-丙基-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage90</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-曱酰基-氨基)-曱基]-3-苯基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并[2，3-d嗜唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)38.55(s,0.34H)，8.20-8.05(m，0.66H),8.05-7.90(m，1.52H),7.90-7.78(m，1.60H)，7.70-7.62(m，0.71H)，7.62-7.55(m，0.73H)，7.55-7.40(m，1.03H),7.40-7.10(m，5.04H),7.06-6.95(m，0.37H),5.48(s，0.71H),5.27-5.15(m，0.29H),3.32-3.17(m，5H)，2.20-1.75(m，6H)。13C-NMR(MeOH畫d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3150.2，139.5，133.4，132.9，130.9，130.2，129.9，129.6，129.1，128.8，128.4，127.8，126.7，126.0，125.6，124.9，117.9，111.8，107.8，105.6，56.5，54.8，53.1，47.4，45.1，37.9，31.5，25.6。ES國MS:計(jì)算值:C26H2sN304(443.51);實(shí)測值(正電荷)444.8M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)442.M-H，556.6[M+CF3C02。實(shí)施例53N-(R)-2畫環(huán)戊基甲基-3-((S)-2-萘并[2，3-dr惡唑-2-基-吡咯烷-l畫基)畫3-氧代誦丙基-N-羥基-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage90</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-(節(jié)氧基-曱?；?氨基)-甲基]-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并[2,3-d]-惡唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-醒R(MeOH國d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.54-8.49(m，0.15H)，8.31-8.25(m，0.24H)，8.21-8.13(m，0.12H),8.10-8.03(ra，0.83H),8.01-7.91(m，2.27H),7.84(s，0.59H)，7.79-7.75(m，0.07H),7.74-7.70(m,0.06H),7.67-7.63(m，0.17H),7.60-7.54(m，0.18H)，7.54-7.43(m，1.60H),7.34-7.20(m，0.38H)，7.17-7.11(m，0.17H),5.47-5.44(m，0.30H),5,32-5.24(m，0.70H)，4.00-3.87(m，1.42H),3.82-3.62(m，1.65H)，3.52-3.41(m，0.77H)，3.41-3.31(m，1.16H)，2.55-2.37(m，0.94H)，2.34-2.04(m，3.06H),1.98-1.48(m，7.91H)，1.46-1.32(m，1,03H)，1.26-1.00(m，2.06H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8175.5,175.2，170.5，159.7，150.7，144.7，141.9，133.1，132.9，129.5，129.0，126.7，125.9，117.9，107.5，56.7，54.8，53.8,42.5,38.8，37.9，37.9，37.5，34.2，33.7，31.7，26.3，26.2，25.8。ES-MS:計(jì)算值:C2sH29N304(435.22);實(shí)測值(正電荷)437.0[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)434.5[M-H。實(shí)施例54^幾基-^[(11)-2-((8)-2-萘并[2，3-(1"惡唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-戊基-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage91</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-l(千氧基-甲?；?氨基)-甲基I-戊酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-萘并[2,3-d"惡唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.54-8.46(m，0.19H),8.30-8.25(m，0.31H),8.22-8.16(m，0.18H),8.12-7.91(m，4.49H)，7.84(s，0.80H),7.69-7.62(m，0.22H),7.62-7.53(m，0.22H),7.53-7.44(m，2.33H),7.32-7.20(m，0.51H),7.14(s，0.21H)，5.30-5,22(m，l.OH)，4.00-3.83(m，1.99H)，3.83-3.62(m，2.52H)，3.54-3.49(m，1.08H),2.56-2.38(m,1.38H)，2.31-2.00(m，4.32H),1.69-1.32(m，5.62H)，1.010.91(m，4.14H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.1，170.5，159.7，150.7，141.9，133.1，132.9，129.5，129.0，126.7，126.0,117.8，107.5，56.7，54.8，53.4，42.8，33.8，33.5，31.8,25.8，21.1，14.5。ES-MS:計(jì)算值:C22H2sN304(395.18);實(shí)測值(正電荷)396.M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)394.7[M-H。實(shí)施例55<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage92</formula>^[(11)-2-((8)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-^己基]-N-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(芐氧基-曱?；?氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噻唑K-4(其制備如一般操作K中所述)根據(jù)一般操作C制得的。1H甲NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.28(s，0.24H)，8.04-7.96(m，0.29)，7.96-7.80(m，2.30H)，7.76(s，0.11H),7.44-7,24(m，0.96H),5.76-5.64(m，0.03)，5.64-5.50(m,0.11H)，5.50-5.34(m，0.86H)，4.10-3.94(m，0.09H),3.94-3.70(m，3.32H),3.70-3.54(m，0.33H)，3.54-3.34(m，0.80H),3.20-3.08(m，0.31H)，3.08-2.97(m,0.07)，2.97-2.80(m，0.06H)，2.60-2.46(m，0.16H),2.46-2.30(m，1.06H),2.30-1.90(m，3.42H),1.76-1.57(m，0.98H),1.57-1.14(m，5.97H),1.0-0.82(m，3.27H)。ES-MS:計(jì)算值:Q9H2sN303S(375.49);實(shí)測值(正電荷)376.4[M+H。實(shí)施例561^-[(11)-3-((8)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2-環(huán)戊基甲基-3-氧代-丙基1-]\-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-甲?；?氨基)-甲基-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并噻唑K-4(其制備如一般操作K中所述)根據(jù)一般操作C制得的。1H畫匪R(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.53(s,0.02H),8.28(s,0.25H),8,02-7.82(m，2.40H)，7.75(s，0.07H)，7.56-7.34(m，1.88H),5.59-5.53(m，0.17H),5.49-5.42(m，0.83H)，3.95-3.81(m，1.80H),3.813.58(m，1.57H),3.52-3.40(m，0.76H)，3.20-3.10(m，0.29H),3.07-2.84(m，0，25H)，2.67(s，0.02H),2.60-2.47(m,0.17H),2.47-2.32(m，0.97H),2.30-1.98(3.05H),1.98-1.45(m，8.26H),1.45-1.01(m，3.53H),0.92-0.80(m，0.02H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8175.7，175.6，164.0，159.6，154.2，135.8,127.7，127.4，126.4，123.8，123.5，122.9，60.9，60.8，42.4，38.8，37.6，34.2，33.6，33.5，33.3，16.3，26.1，25.4。ES-MS:計(jì)算值:CnH27N3O3S(401.18);實(shí)測值(正電荷)402.8M+司；實(shí)測值(負(fù)電荷)400.M-H。買施例57N-{(R)-2-環(huán)戊基曱基-3-氧代-3-[(S)-2-(lH-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基j-丙基)-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage94</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-(千氧基-甲?；?氨基)-甲基j-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-S-吡咯烷基-lH-四唑H-:2(其制備如一般操作H中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.27(s，0.28H),8.04-7.98(m，0.1IH)，7.82(s，0.62H),7.77(s，0.09H),5.42-5.30(m，l.OH)，3.92-3.75(m，2.06H),3.75-3.66(m，1.13H),3.66-3.52(m，0.87H),3.50-3.32(m，0.88H),3.14-2.98(m，0.41H),2.52-2.18(m，2.28H),2.18-1.92(m，2.35H),1.92-1.73(m，1.45H),1.731.43(m，7.90H),1.41-1.25(m，1.29H),1.23-0.85(m，2.57H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S174.1，173.7，163.6，159.3，158.3，157.3，138.5，51.8，50.4，46.9，45.8，41.6，40.3，30.6，24.7，24.3，23.5，23.0。ES-MS:計(jì)算值:C!sH24N603(336.19);實(shí)測值(正電荷)337.M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)335.4[M-Hl。實(shí)施例58N-幾基-N-"R)-2-[(S)-2-(lH-四唑-5-基)-吡咯烷-l-羰基l-庚基)-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage94</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-(千氧基-曱?；?氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-S-吡咯烷-!2-基-lH-四唑H-2(其制備如一般操作H中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.27(s，0.33H)，7.83(s，0.67H)，5.46(s0.34H)，5.38-5.25(m，0.66H)，3.88-3.75(m，1.92H),3.75-3.65(m，1.08H),3.58-3.35(m，0.86H),3.25-3.14(m，0.73H),3.10-2.98(m，0,42H),2.40-2.18(m，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.65-1.09(m，8H),0.92-0.73(m，3H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8175.0，165.0,163.0，160.7，158.8，53.3，47.1，43.5，42.2，33.0，32.0，31.2，27.5，25.7，23.4，22.2，14.9，13.7。ES-MS:計(jì)算值:C"H24N603(324,39);實(shí)測值(正電荷)325.8[M+Hj;實(shí)測值(負(fù)電荷)323.6[M-H，437.7[M+CF3C02I。實(shí)施例59(R)-3-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-庚酸羥基酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage95</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l和(S)-2-p比p各烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述)根據(jù)一般操作D制得的。1H畫NMR(MeOH陽d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)87.50-7.40(m，2H)，7.25-7.10(m，2H)，5.50(s，0.11H)，5.28-5.15(m，0.89H)，4.00-3.80(m，2H)，3.18-3,02(m，1H)，2.40-2.00(m，6H)，1.50-1.10(m，6H)，0.95-0.74(m，3H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S176.7，171.1，157.3，124.3，122.7，116.5,114.9,57.5,56.0，36.0，32.5，23.8，14.9，13.7。ES-MS:計(jì)算值:C,9H26N403(358.44);實(shí)測值(正電荷)359.8[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)357.M-H，471.5[M+CF3C02]。實(shí)施例60(R)-3-((S)-2-苯并喝唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸羥基酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并哺唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作D制得的。1H畫NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)37.68-7.57(m，1.03H)，7.57-7.45(m，O.卯H)，7.42-7.27(m，2.07H)，5.55(s，0.84H),5.30-5.16(m，1.16H),4.05-3.80(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，2.50-2,05(m，6H)，1.65-1.20(m，6H),1.00-0.80(m，3H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)176.5，170.9，168.4，151.8，141.9，126.3，125.7，120.4，111.6，56.4，54.8，41.1，36,3,33.6，31.9,30.1，25.7，23.9，14.4。ES-MS:計(jì)算值:d9H;jsN304(359.43);實(shí)測值(正電荷)360.8[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)358.6[M-H，472.3[M+CF3C02。實(shí)施例61(R)-3-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基l-庚酸標(biāo)題化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述)根據(jù)一般操作D制得的。1H畫NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)87.80-7.65(m，2H)，7.60-7.48(m，2H)，5.30-5.18(m，1H)，4.15-4.00(m，1H)，3.96-3.80(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.68-2.54(m，2H)，2.35-2.14(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.45-1.15(m，6H)，0.96-0.77(m，3H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S177.3，176.1，157.3，139.1，124.6，124.5，124.3，122.8，116.5,114.7，57.4，55.9，41.6，40.2，37.2，33.1，32.4，30.1，25.9,24.6，23.8,14.9，13.6。ES-MS:計(jì)算值:d9H2sN303(343,43);實(shí)測值(正電荷)344.M+??；實(shí)測值(負(fù)電荷)342.M-H，456.M+CF3C02。實(shí)施例62(R)-3-((S)-2-苯并-惡唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸標(biāo)題化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并嗜、唑F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作D制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)37.72-7.58(m，1.02H),7.58-7.45(m，0.91H),7.40-7.20(m，2.07H)，5.47(s，0.09H)，5.40-5.35(d，0.09H),5.28-5.15(m，0.82H),4.00-3.90(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.18-3.00(m，1H)，2.72-2.58(m，0.91H),2.50-2.30(m,2.07H),2.30-2.00(m，3.02H),1.68-1.19(m，6H)，0.95-0.80(m，3H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):8177.0，175.9，168.5，151.8，142.0，126.3，125.7，120.5，111.6，55.4，40.8，37.5，33.5，31.9,30.0，25.8，23.9，14.4。ES國MS:計(jì)算值:d9H24N204(344.41);實(shí)測值(正電荷)345.9[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)343.6[M-H，457.4[M+CF3C02。實(shí)施例63(R)-3-((S)-2-苯并哺唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸甲氧基-甲基-酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-3-((S)-2-苯并喵唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸(其制備如實(shí)施例61中所述)和商業(yè)獲得的O，N-二甲基-羥基胺通過用EDC/HOBt在DMF中進(jìn)行處理制得的。1H國NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)87.60-7.52(m，1.02H),7.52-7.40(m，0.89H)，7.37-7.20(m，2.09H),5.48(s，0.33H),5.25-5.10(m，0.67H)，4.05畫3'92(m，1H)，3.92-3,80(m，1H)，3.75-3.58(m，3H)，3.20-3.00(m，4H)，2.95-2.80(m，1H)，2.60-2.45(m,1H)，2.45-2.30(m，1H)，2.30-2.00(m，3H)，1.68-1.54(m，0.98H),1.54-1.20(m，5.02H)，1.00-0.80(m，3H)。13C-NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S177.3，168.5,151.8，142.0，126.3，125.7，120.4,111.6，61.7，56.4，40.4，35.9，33.6，31.9，30.1，25.8，23.9，14.4。ES-MS:計(jì)算值:C"H29N304(387.48);實(shí)測值(正電荷)388.9[M+H。實(shí)施例64(R)-3-[(S)-:2-(lH-苯并咪唑J-基)-吡咯烷-l-羰基l-庚酸酰胺標(biāo)題化合物是通過用氨在甲醇中處理(R)-3-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-庚酸(其制備如實(shí)施例60中所述)制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)87.67-7.50(m，2H),7.40-7.30(m,2H)，5.50-5.40(m，0.21H)，5.27-5.15(m，0.79H),4.03-3.95(m，1.02H),3,95-3.78(m,1.06H),3.68-3.57(m，0.44H)，3.15-3.00(m，1.12H)，3.00-2.85(m，0.28H),2.65-2.06(m，7.37H)，1.48-1.10(m，6H)，0.92-0.75(m，3H)。13C畫醒R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S176.9，163.7，156.8，150.5，135.7，126.4，124，8，116.1，114.5，56.8，55.4,41.7，38.3,33.0，32.5，31.5，30.0，14.9。ES-MS:計(jì)算值:CwH26N402(342.44);實(shí)測值(正電荷)343.9M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)341.4[M-H，455.5[M+CF3C02。實(shí)施例65(R)-3-((S)-2-苯并喁唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸酰胺標(biāo)題化合物是通過用氨在曱醇中處理(R)-3-((S)-2-苯并噶唑-2-基-吡咯烷-l-羰基)-庚酸(其制備如實(shí)施例61中所述)制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.65-7.55(m,1.05H),7.557.45(m，0.91H)，7.40-7.24(m，2.03H)，5.30-5.12(m，1H)，4.02-3.90(m，1.10H)，3.90-3.80(m，1.19H),3.20-3.03(m,1.22H),2.62-2.48(m，1.21H)，2.48-2.25(m，2.55H)，2.25-2.02(m，3.74H)，1.60-1*18(m，6H)，0.95-0.75(m，3H)。13C-NMR(MeOH國d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8176.8，168.5，142.0，127.1，126.6,126.5，125.4，124.9，121.3，119.7，112.4，110.8，57.2，55.7，41.7,40.4，38.7，33.5，31.9，25.8，23.9，15.0，13.8。ES-MS:計(jì)算值:d9H2sN:j03(343.43);實(shí)測值(正電荷)344,8[M+H。實(shí)施例66N-羥基-N-KR)-2-[(S)-2-(lH-萘嵌間二氮雜苯-2-基)-吡咯烷-l-羰基]-己基V曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲酰基-氨基)-甲基l-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(8)-2-吡咯烷-2-基-111-萘嵌間二氮雜苯1^3(其制備如一般操作L中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.53(s，0.24H),8.27(s,0.20H),7.87(s，0.13H),7.82(s，0.57H),7.15-6.96(m，4.71H),6.43(br.s，2.31H),4.49-4.38(m，0.99H)，3.903.80(t，J=13.4，8.1，1.51H),3.80-3.65(m，1.56H)，3.49-3.40(m，0.94H)，2.36-1.90(m，4.65H)，1.71-1.23(m，5.86H),0.95-0.84(m，2.84H)。13C-NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5175.0，160.6，159.9，159.7，158，7，140.0，137.0，130.0，128.4，123.5，120.9，62.1，ES-MS:計(jì)算值:C23H28N4O3(408,22);實(shí)測值(正電荷)409.9[M+Hj;實(shí)測值(負(fù)電荷)407.5[M-H，521.5[M+CF3C02。實(shí)施例67N-KR)-2-環(huán)戊基甲基-3-氧代-3-(S)-2-(lH-萘嵌間二氮雜苯-2-基)-吡咯烷小基-丙基}-]\-幾基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(11)-2-[(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-曱基j-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-萘嵌間二氮雜苯L-3(其制備如一般操作L中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.27(s，0.19H),8.21(s，0.27H),7.87(s，O，llH)，7.82(s，0.60H),7.17-6.97(m，3.88H)，6.53(d，J=7.1，0.48H)，6.45-6.38(m,1.48H)，4.66-4.57(m，0.22H),4,47-4.39(m,0.78H),4.02-3.95(m，0.16H),3.92-3.55(m，3.22H),3.51-3.40(m，0,78H)，3.17-3.08(m，0.31H),2.341.86(m，5.64H),1.84-1.45(m，6.68H)，1.43-1.28(m，0.87H)，1.25-1.02(m，2.05H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):S175.1，160.6，159.8，158.6，142.0，137.0，130.0，128.4，123.4，121.0，119.4，109.6，108.2，61.9，60.4，43.1，41.8，39.3，38.0，34.4，31.4，27.6，26.3,25.8，25.0。ES-MS:計(jì)算值:C2sH3oN403(434.23);實(shí)測值(正電荷)436.0[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)433.1[M畫H]，547.M+CF3C02。實(shí)施例68^羥基-1\-{(11)-2-(8)-2-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基-己基}-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(芐氧基-曱?；?氨基)-甲基卜己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-咪唑G-2(其制備如一般操作G中所迷)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，4t轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.28(s，0.16H),7.84(s,0.42H),7.78(s,0.21H),7.63(d，J=7.4，2.08H)，7.40-7.29(m，2.45H)，7.29-7.18(m，1.67H),5.30-5.24(m，0.41H)，5.15-5.08(m,0.59H)，3.93-3.78(m，1.35H),3.78-3.65(m，1.32H),3.65-3.53(m，0.70H),3.48-3.35(m，0.75H),3.25-3.14(m，0.50H),3.14-3.02(m，0.27H)，2.93-2.82(m，0.22H)，2.67-2.57(m,0.24H),2.45-2.32(m，0.47H),2.32-2.10(m，2.26H)，2.10-1.93(m，0.45H)，1.93-1.80(m，0.45H),1.66-1.17(m,6.47H)，0.96-0.87(m，1.36H),0.87-0.79(m，1,82H)。13C-NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)6160.7，158.8，130.5，128,9，126.7，125.1，55.5，50.4,47.3，43.8，32.6，30.9,30.2，14.8，13.6，13.0。ES-MS:計(jì)算值:CnH2sN403(384,22);實(shí)測值(正電荷)385.6[M+司；實(shí)測值(負(fù)電荷)383.2[M-H〗，497,M+CF3C02。實(shí)施例69]\-{(11)-2-環(huán)戊基甲基-3-氧代-3-[(8)-2-(5-苯基-111-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-基1-丙基HV-羥基-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-曱?；?氨基)-曱基]-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和5-苯基-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-咪唑G-2(其制備如一般操作G中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.27(s，0.16H),8.22(s,0.30H)，7.83(s，0.39H),7.77(s，0.15H),7.74-7.60(m，2.17H)，7.47(s，0.04H),7.39-7.28(m，2.92H)，7.28-7.20(m，0.95H)，5.30-5.25(m，0.35H)，5.19-5.08(m，0.65H),3.95-3.79(m，1.45H),3.79-3.67(m,0.95H)，3.67-3.51(m，0.74H),3.50-3.39(m，0.67H),3.16-3.06(m,0.22H),2.91-2.82(m，0.16H),2.67-2.56(m，0.20H)，2.49-2.10(m，2.77H),2.00-1.95(m，1.14H),1.94-1.30(m，9.73H),1.24-0.96(m，2.12H)。13C-NMR(MeOH國d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.2，167.3，165.3，164.9，164.6，162.6，160.6，158.6，150.9，137.8，133.4，130.6，130.5，128.9，125.4，125.1,118.5，116.6，56.8，55.3，43.1，41.8，39.4，32.1，27.4，26.1，24.9。ES-MS:計(jì)算值:C23H3oN403(410.23);實(shí)測值(正電荷)412.0[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)409.M-H，523.8[M+CF3C02。實(shí)施例70N-(l-[(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-環(huán)己基曱基卜N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage104</formula>標(biāo)題化合物是由l-[(節(jié)氧基-甲?；?氨基)-甲基]-環(huán)己烷曱酸M-5(其制備如一般操作M中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.39(s，0.62H)，7.92(s，0.40H)，7.48(br.s，1.80H)，7.22-7.14(m，2.24H),5.31(br.s，l.OH),4.28-4.14(m，1.11H)，4.07-3.97(m，0,68H)，3.90-3.70(m，2.76H),2.37-1.95(m，7.10H),1.67-1.23(m，9.58H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S174.9，168.1，164.9，157.8,124.3，122.7，60.1，58.6，36.0，32.3，31.3，28.1，26.8，25.2，23.9，22.8，5.2。ES-MS:計(jì)算值:C2oH26N403(370.20);實(shí)測值(正電荷)371.9[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)369.2[M-H1。實(shí)施例71^{(11)-2-[(8)-2-(111-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-羰基-己基^N-羥基-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage104</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-曱?；?氨基)-曱基卜己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和5(S)-2-哌啶-2-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-匪R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)38.1-8.0(m，0.42H),7.98-7.84(m，0.53H),7.6-7.44(bs，1.8犯)，7.30-7.10(m，2.20H),6.1-6.01(d，J=3.76，0.46H),5.80-5.72(d，J=4.64,0,24H)，5.72-5.62(d，J=3.64，0.29H),4.75-4.55(m,0.70H),7.34-7.25(m，1.93H),5.39(d，J=7.8，0.29H),5.25-5.05(m，0.71H),3.70-3.40(m，1.30H),3.40-3,30(m，1.30H),3.23-3.03(m，0.84H)，2.75-2.60(m，0.89H),2.60-2.30(m，0.78H)，1.95-1.80(m,1H)，1.80-1.44(m，6.36H),1.44-1.25(m，5.84H),1.00-0.8(m，3.39H)。ES國MS:計(jì)算值:C2oH2sN403(372.47);實(shí)測值(正電荷)373.9[M+H。實(shí)施例72]\-{(11)-2-[(1^)-4-(111-苯并咪唑-2-基)-噻唑烷-3-羰基]-己基)-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(R)-2-噻唑烷-4-基-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-畫R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)38.52(s，0.07H)，8.21(m，0.23H),7.9-7.8(m,0.88H)，(s，1.8H)，(m，2.2H),5.89(m，0,72H)，5.66(m，0.55H)，(mH)，(dd，J=0.04，0.38H),3.84-3.7(m，1.2H)，3.67-3.45(m,3.2H),3.14-3.1(m，0.49H),1.79-1.25(m,8H)，0.97-0.75(m,3.6H)。ES-MS:計(jì)算值:dsH24N403S(376.5);實(shí)測值(正電荷)377.1[M+H。實(shí)施例732-((S)-l-{(R)-2-[(甲?；?羥基-氨基)-甲基-己?；鶀-吡咯烷-2-基)-噻唑-4-甲<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage106</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-瘞唑-4-曱酸酰胺J-4(其制備如一般操作J中所述)根據(jù)一般操作C制得的。1H-匪R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.30-8.15(m，0.40H)，8.15-8.0(m，0.80H),7.90-7.75(m，0.52H),7.73(s，0.08H),5.70-5.60(m,0.06H)，5.60-5.46(m，0.17H)，5.46-5.25(m，0.78H)，4.0-3.卯(m，(U8H)，3.卯-3.52(m，3.10H)，3.52-3.30(m，0.69H)，3.20-3.00(m，0.38H),2.60-2.40(m,0.16H)，2.40-2.20(m,1.68H),2.20-1.90(m，2.14H),1.76-1.40(m，2.32H)，1.40-1.15(m,4.25H)，1.0-0.80(m，3H)。ES-MS:計(jì)算值:C!6H24N404S(368.46);實(shí)測值(正電荷)369.20M+H。實(shí)施例742-((S)小{(R)-2-[(甲?；?羥基-氨基)-曱基-己酰基}-吡咯烷-2-基)-噻唑-4-甲酸乙酯<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage106</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-(千氧基-曱?；?氨基)-甲基卜己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-噻唑-4-甲酸乙酯J-4(其制備如一般操作J中所述)根據(jù)一般操作C制得的。1H-匪R(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.27(s，I.IH)，7.84(s，0.52H),5.44-5.26(m，1H)，4.36(q，J=7，2.36H),3.90-3.60(m，3.46H)，3.54-3.34(m，0.83H)，3.20-3.00(m，0.36),2.40-2.20(m，2.32H)，2.20-2.04(m，2.44H)，1.74-1.42(m，2.84H),1.42-1.26(m，8.10H)，1.0-0.74(m，3.56H)。ES-MS:計(jì)算值:d8Hr7N3OsS(397.50);實(shí)測值(正電荷)398.6[M+H。實(shí)施例75N-"R)-2-[(R)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基卜己基卜N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是以與N-KR)-2-(S)-2-(lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-己基HV-鞋基-甲酰胺(其制備如實(shí)施例1中所述)的混合物的形式被制得的并通過用制備型HPLC純化來進(jìn)行分離。1H匿NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)&8.64-8.6(m，0.04H)，8.35(s，0.23H),8.33-8.25(m，0.16H)，8.01-7.95(m，0.07H)，7.81(s，0.25H)，7.72(s，0.26H)，7.64-7.6(m，0.06H),7.61-7.45(m，1.7H),7.51-7.45(m，0.07H)，7.29-7.15(m，1.8H)，5.58-5,5(m，0.29H)，5.44-5.5(m，0.12H)，5.43-5.35(m，0.27H),5.35-5.25(m，0.33H),4.124.0(m，0.32H)，3.98-3.8(m，1H)，3,62-3.8(m,1.5H)，3.62-3.5(m，0.23H),3.5-3.46(m，0.18H)，3.44-3.4(m，0.18H),3.4-3.36(m，0.15H),3.25-3.15(m，0.44H),3.16-3.1(m，0.07H),3.07-2.95(m，0.5H)，2,85(s，0.2H),2.80(s，0.6H),2.61-2.45(m，0.47H)，2.45-2.31(m，0.6H),2.29-1.95(m，3H),1.73-1.55(m，0.76H),1.55-1.43(m，0.65H)，1.45-1.19(m，0,NH4H),1.25-1.05(m，1.4H)，0.99-0.85(m，1.88H)，0.82-0.6(m，1.14H)0.450.29(m，1.4H)。ES-MS:計(jì)算值:d9H26N403(358.4);實(shí)測值(正電荷)359，M+H。實(shí)施例76^(議)-2-((11)-2-苯并嚅唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基I-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是以與^(11)-2-((11)-2-苯并哺唑-2-基-吡咯烷-1-羰基)-己基l-N-羥基-曱酰胺(其制備如實(shí)施例38中所述)的混合物的形式制得的并通過用制備型HPLC純化來進(jìn)行分離。1H-匪R(CDCb，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)68.50(s，0.74H)，8.37-8.20(m，0.09H)，7.87-7.80(m，0.30H),7.51(s，0.21H),7.60-7.42(1.83H)，7.38-7.22(m，2.18H)，5.50-5.38(m，1.03H)，5.28(s，0.12H),4.18-4.07(dd，J=13.9，4.5，0.79H),4.07-4.00(m，0.23H)，3.87-3.78(m，1,12H)，3.77-3.40(m，2.84H),3.32-3.22(m，0.28H)，3.18-3.07(m，0.84H)，2.442.18(m，2.71H),2.14-1.88(m，2.64H),1,87-1.80(m，0.25)，1.78-1.60(m，1.87H),1.52-1.20(m,6.10H),0.98-0.85(m，3.3H),0.43-0.37(t，0.17H)。13C-NMR(CDC13,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5173.49，166.27，163.08，156.80，150.83，139.06，125.58，125.14，124.98，124.70，120.34，119.10，110.90,110.65，54.62，54.46，52.48，51.53，47.45，47.19,42.57，41.58，30.50，30.15，29.68，29.60，29.55,24.25，24.14，22.78，22.74，13.90。ESI-MS:計(jì)算值:C^H25N304(359.18);實(shí)測值(正電荷)360.5[M+H。實(shí)測值(負(fù)電荷)358.M-H]。實(shí)施例77N-[(R)-3-((R)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-1-基)-2-環(huán)戊基曱基-3-氧代-丙基-N-羥基-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage109</formula>標(biāo)題化合物是以與N-[(R)-3-((R)-2-苯并噻唑-2-基-吡咯烷-l-基)-2-環(huán)戊基曱基-3-氧代-丙基-N-羥基-曱酰胺(其制備如實(shí)施例53中所述)的混合物的形式制得的并通過用制備型HPLC純化來進(jìn)行分離。1H誦NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.19(s，0.24H)，7.74(s，0.58H),7.69(s，0.07H)，7.65-7.58(m，0.17H),7,55-7.47(m,0.94H)，7.45-7.38(m，0.84H),7.35-7.22(m，1.97H)，5.40-5.30(m，0.15H),5.18-5.11(m，0.85H),3.87-3.71(m，1.76H),3.71-3.47(m,1.56H)，3.42-3.32(m，0.78H),3.273.21(m，1.17H),3.12-2.99(m，0.36H)，2.44-2.26(m，1.13H)，2.18-1.90(m，2.96H)，1.86-1.49(m,2.09H),1.49-1.24(m,6.16H),1.14-0.89(m，2.12H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8175.2,168.1，159.6，151.8，142.0，126.4，125.8，120.5，111.6，99.5，56.5，53.8，42.5，38.8，37.4，34.2，33.7，31.8，26.2，25.7。ES-MS:計(jì)算值:C^H27N3O3S(401.18);實(shí)測值(正電荷)402.4[M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)400.3[M-H。實(shí)施例78N-羥基-N-((R)-2-[(S)-2-(5-硝基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基]-己基卜甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage110</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-甲酰基-氨基)-曱基-己酸A-7(Rl-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5-硝基-2-(S)-吡咯烷-2-基-lH-苯并咪峻E-5(其制備如一般操作E中所述；PG二Boc)根據(jù)一般操作C制得的。1H-醒R(MeOH誦d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.43(s，0.67H),8.27(s，0.20H),8.25-8.10(m，0.94H)，7.85-7.55(m，1.6H)，5.52-5.35(m，0.21H),5.30-5.13(m，0.71H),4.0-3.83(m，1.5H),3.83-3.55(m，1.71H)，3.55-3.33(m，0.70H)，2.50-2.0(m，3.73H),1.65-1.10(m，6.5H)，1.0-0.72(m，3.13H)。ES-MS:計(jì)算值:C,9H25NsO5(403.44);實(shí)測值(正電荷)404.7[M+H。實(shí)施例79N-羥基-N-((R)-2-[(S)-2-(5-三氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基-己基}-曱酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage110</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(芐氧基-曱?；?氨基)-曱基]-己酸A-7(議2=正丁基，其制備如一般操作A中所述)和5-三氟曱氧基-2-(8)-吡咯烷-2-基-111-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-Cbz)根椐一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.27(s，0.20H),7.9-7.74(m，0.70H)，7.69-7.50(m,I.IOH)，7.50-7.36(m，0.83H)，7.25-7.06(m，0.99H)，5.50-5.34(m，0.29H),5.28-5.08(m，0.75H),3.86-3.53(m，3.24H)，3.53-3.33(m，0.85H)，2.60-2.0(m，4.18H)，1.64-1.10(m，6.4H)，1.0-0.70(m，3.0H)。ES畫MS:計(jì)算值:C2oH2sF3N404(442.44);實(shí)測值(正電荷)443.4[M+H]。實(shí)施例802-((S)-l-{(R)-2-[(曱?；?羥基-氨基)-曱基-己?；鶀-吡咯烷-2-基)-111-苯并咪唑-5-磺酰胺S02NH2標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-甲酰基-氨基)-曱基卜己酸A-7(R2=i丁基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5-磺酰胺E-5(其制備如一般操作E中所述；PG二Cbz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.27(s，0.20H)，8.13(s，0.23H),8.10(s,0.61H),7.9-7.74(m，1.70H),7.74-7.66(m，0.24H),7.63(d，J=8.5Hz，0.72H),5.50-5.30(m，0.279H),5.30-5.10(m，0.78H),4.0-3.80(m，1.6H),3.80-3.60(m,1.73H)，3.55-3.35(m，0.82H)，3.20-3.05(m，0.34H),2.95-2.80(m，0.26H)，2.75-2.60(m，0.16H),2.60-2.45(m，0.29H)，2.45-2.23(m，1.79H),2.23-1.97(m,2.59H),1.97-1.80(m，0.34H),1.66-1.49(m,1.19H),1.49-1.38(m，I.IH)，1.38-1.12(m，4.25H)，1.0-0.89(m，0.84H),0.89-0.72(m,2.28H)。ES-MS:計(jì)算值:d9H27NsOsS(437.52);實(shí)測值(正電荷)438.6[M+H。實(shí)施例81N-((R)-2-(2S，4R)-2-(6，7-二氫-lH-5，8-二氧雜-l，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[bj萘-2-基)-4-氟-吡咯烷-l-羰基卜己基)-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-l(千氧基-曱?；?氨基)-曱基-己酸A-7(112=正丁基，其制備如一般操作A中所述)和2-((2S,4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-6，7-二氫-lH-5，8-二氧雜-l，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并b]萘E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-Boc)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.23(s，0.27H)，8.14(s，0.095H)，7.82(s，0.41H),7.18(s，0.15H),7.67(s，0.15H)，7.00(s，0.27H)，6.95(s，0.30H),6.93(s，1.15H)，5.49(s，0.40H)，5.46-5.31(m，0.92H)，5.31-5.17(m,0.96H),4.23(s，4H)，4.15-3.92(m，1.05H),3.84-3.56(m，1.37H)，3.56國3，33(m，1.17H),3.22-3.10(m，0.54H)，3.10-2.96(m，0.34H),2.962,76(m，0.55H)，2.76-2.60(m,0.97H),2.60-2.49(m，0.44H),2.49-2.30(m，0.58H),1.6-1.24(m,3.67H)，1.24-1.02(m，3.1H),0.96-0.83(m，1H)，0.83-0.66(m，2.2H)。ES-MS:計(jì)算值:C2，H27FN40s(434.47);實(shí)測值(正電荷)435.6[M+H。實(shí)施例82N-((R)-2-環(huán)戊基甲基-3-(2S，4R)-2-(6，7-二氫-lH-5，8-二氧雜-l，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b萘-2-基)-4-氟-吡咯烷-l-基l-3-氧代-丙基卜N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-曱酰基-氨基)-甲基]-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(R2-環(huán)戊基甲基，其制備如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-6，7-二氫-111-5，8-二氧雜-1，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[151萘E-5(其制備如一般操作E中所述；PGaoc)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH畫d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.22(s，0.27H)，8.11(s，0.22H)，7.82(s，0.38H),7.72(s,0.12H),7.64(s，0.12H),7.0(s，0.2H)，6.97(s，0.2H)，6.93(s，1.05H),5.50(s，0.38H),5.44-5.32(m,0.78H),5.32-5.16(m，0.84H),4.23(s，4.6H),4,15-3.88(m，0.76H)，3.88-3.65(m,1.16H),3.50-3.34(m，1.12H),3.25-2.85(m，0.98H),2.80-2.53(m，1.24H)，2.53-2.40(m，0.5H),2.40-2.30(m,0.14H)，1.卯-1.70(m，1.73H)，1.70-1.40(m，6.1H)，1.40-1.28(m，1.41H)，1.28-1.14(m，0.28H)，1.14-0.97(m，1.03H)，0.97-0.80(m，0.69H)。ES-MS:計(jì)算值:C23H29FN4Os(460.51);實(shí)測值(正電荷)461.M+H。實(shí)施例83N-(2-環(huán)戊基甲基-3-[2-(6，7-二氫-lH-5，8-二氧雜-l，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b萘-2-基)-吡咯烷-l-基]-3-氧代-丙基)-N-羥基-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage114</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(節(jié)氧基-曱?；?^)-曱基-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(R2-環(huán)戊基甲基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-lH-5，8-二氧雜-l,3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[b萘E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-Cbz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.27(s，0.15H),8.21(s，0.19H),7.86(s，0.17H),7.83(s,0.37H)，7.75(s，0.16H)，7.03(s，0.24H)，6.98(s，0.30H)，6.93(s，0.90H),5.33(d，J=6.9，O.濯)，5.19-5.11(m,0.60H)，4.23(s，4.0H)，3.93-3.79(m，1.48H),3.76-3.65(m，1.20H),3.65-3.55(m，0.71H)，3.48-3.35(m，0.98H),3.15-3.05(m，0.29H),2.95-2.84(m,0.23H),2.67-2.59(m，0.24H),2.49-2.37(m，0.48H)，2.372.11(m，2,47H)，2.11-1.97(m，1.18H)，1.87-1.31(m，9.90H),1.23-0.93(m，2.24H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3176.3，175.7,175.2，166.2，163.9，163.4，159.9，159.6，156.3，155.1，142.9，142.8,142.5，102.5，65.5，57.6，56.6，53.4，38.9，33，9，33.8，32.1,26.3,26.2，26.1,25.9，23.2。ES-MS:計(jì)算值:C23H3oN40s(442.22);實(shí)測值(正電荷)443.6[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)441.7[M-H。實(shí)施例84N-(2-[2-(7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-l，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-2-基)-吡咯烷-l-羰基卜己基)-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(節(jié)氧基-曱酰基-氨基)-曱基-己酸A-7(112=正丁基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-7，8-二氫-3H-6，9-二氧雜-l，3-二氮雜-環(huán)戊二烯并al萘E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-Cbz)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(MeOH國d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.27(s，0.16H)，8.15(s，0.18H)，7.94(s，0.20H)，7.83(s，0.38H)，7.72(s，0.12H),7.10-7.05(m,0.12H),7.01-6.93(m，0.79H)，6.73-6.62(m，0.91H)，5.39-5.31(m，0.39H),5.21-5.13(m，0.61H)，4.37-4.22(m，4.0H)，3.96-3.78(m，1.58H)，3.78-3.55(m，1.81H)，3.48-3.37(m，0.92H),3.27-3.16(m，0.54H),3.12-3.03(m，0.30H),2.95-2.81(m，0.25H),2.63-2.56(m，0.25H),2.48-2.13(m，2.74H),2.11-1.95(m，1.15H)，1.91-1.72(m，0.40H),1.63-1.14(m，6.64H),0.95-0.79(m，3.07H)。13C-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S176.4，175.5，175.1，165.6，164.0，163.7,159.9,159.7，156.2，155.3，140.0，133.0，115.0，114.6,114.3，107.8,66.0，66.0，65.7，56.7，53.2，43.0，32.4，30.9，30.2，30.1，25.8，24.0，23.8，14.2。ES-MS:計(jì)算值:QnH28N405(416,21);實(shí)測值(正電荷)417.1[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)415.M-H]。實(shí)施例85^羥基-^{2-[2-(3-曱基-311-咪唑并4，5^1吡啶-2-基卜吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage116</formula>標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(爺氧基-曱酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和3-甲基-2-(S)-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并4，5-c吡啶N-3(其制備如一般操作N中所述；PG-Cbz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.92(s，0.65H)，8.62-8.22(m，4.95H),8.10(s，0.37H),7.87(d，J=6.7，0.70H),7.80-7.67(m，2.14H)，5.38-5.30(m，1H)，4.35-4.20(m，3.33H),4.09-3.90(m，1.30H),3.76-3.53(m，2.63H),3.38-3.30(m，0.70H),2.84-2.72(m，1.36H)，2.66-2.58(m，0.39H)，2.52-2.33(m，1.87H),2.00-1.86(m，1.12H)，1.80-1.52(m，2.30H)，1.52-1.15(m，6.49H)，0.94-0.74(m，3.70H)。13C-NMR(CDC13，i走轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S175.2，174.3，173.8，173.5，165.1，161.5，157.5，154.0，143.4，142.6，133.3，131.9，131.6，113.7,113.3,58.1，57.8，53.1，48.0，47.0,46.8,46.5，46.3，43.8，43.6，33.8，32.8，31.6，31.4，29.2,29.1，22.9，22.8，22.4，13.9，13.8。ES-MS:計(jì)算值:C^H27Ns03(373.21);實(shí)測值(正電荷)374.3[M+H1。實(shí)施例86N-羥基-N-(2-(2-[3-(2-羥基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基-吡咯烷-l-羰基卜己基)-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(節(jié)氧基-甲酰基-氨基)-甲基-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所述)和2-((S)-2-吡咯烷-2-基-咪唑并[4，5-c吡啶-3-基)-乙醇N-3(其制備如一般操作N中所述；PG-Cbz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)39.07(s，0.37H),8.95-8.卯(m，0.59H),8.42(d，J=6.3，0.39H)，8.36(s，0.45H)，8.28(s，0.13H)，8.22-8.13(m，0.57H)，8.00(s，0,18H)，7.94(d，J=6.7,0.39H),7.87-7.78(m,0.86H),7.74(s，0.36H)，5.46-5.40(m，0.57H),5.34-5.25(m,0.43H),4.69-4.53(m，2.01H),4.03-3.82(m，319H)，3.82-3.60(m，2.25H)，3.52-3.41(m，0.89H)，318-3.07(m，0.17H),2.98-2.80(m，0.40H)，2.68-2.59(m，0.58H),2.53-2.36(m，1.27H),2.39-2.24(m，0.44H)，2.19-2.06(m，0.89H),2.06-1.95(m，0.64H),1.87-1.72(m，0.62H)，1.64-1.24(m，6.38H)，0.96-0.75(m，3.13H)。13C國NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8176.1，175.9，175.0，174.2，167.9，163.5，159.7，155.1，143.7，136.9，135.8，134.7,134，6，134.4，134.2,113.7，113.5,112.5，63.4，62.3，62.1，59.6，57.6，53.8，47.7，44.6，42.9，34.2，32.6，32.1，30.1，24.0，23.9，23.8，14.3，14.2。ES-MS:計(jì)算值:C2oH29N504(403,22);實(shí)測值(正電荷)404,7[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷):402.6。實(shí)施例87^幾基-^(2-{2-[3-(2-曱氧基-乙基)-311-咪唑并4，5《1吡啶-2-基-吡咯烷-1-羰基}-己基)-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-甲酰基-氨基)-曱基-己酸A-7(議2=正丁基，其制備如一般操作A中所述)和3-(2-曱氧基-乙基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-e]吡啶N-3(其制備如一般操作N中所述；PG-Cbz)根據(jù)一般操作B制得的。1H畫NMR(CDC13，i走轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S8.89(s，0.37H),8.51(s，0.27H),8.39-8.30(m，0.19H),8.16-8.07(m，0.30H),7.89-7.70(m，2.03H),5.40-5.26(m，1H)，4.53-4.39(m，1.85H),4.12-3.95(ra,1.41H),3.87-3.50(m，5.83H),3.38-3.20(m，4.40H)，2.98-2.77(m,1J3H)，2.72-2.62(m，0.64H),2.53-2.24(m，1.93H),2.03-1.85(m，1.43H),1.81-1.55(m，2.52H)，1.50-1.12(m，7.07H),0.94-0.75(m，3.79H)。13C-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3174.7，1743，173.5，161.4，157.3，155.4，143.1，132.3，131.4，131.2，131.0，113.1,112.9，71.2，71.0,60.2,60.0,59.3，59.2，58.4，58.1，53.2，48.0，46.5，46.3，43.8，43.7，33.8，32.6，31,8，31.5，29.3，29.2,22.9，22.5，22.4，13.9。ES-MS:計(jì)算值:C"H3!Ns04(417.24);實(shí)測值(正電荷)418.7[M+H。實(shí)施例88N-羥基-N-(2-(2-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-咪唑并4，5-cl吡啶-2-基]-吡咯烷-l-羰基卜己基)-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-(卡氧基-曱?；?氨基)-甲基-己酸A-7(R2-正丁基，其制備如一般操作A中所迷)和3-(2-甲氧基-乙基)-2-(R)-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并4，5-c吡啶N-3(其制備如一般操作N中所述；PG-Cbz)根據(jù)一般操作B制得的。1H-NMR(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.84(s，0.69H)，8.48(d，J=5.6，0.20H)，8.44-8.22(m，1.56H),7.81(s，0.56H),7.74(s，0.18H),7.63(d，J=5.6，0.68H),5.65-5.04(m，4.99H),4.94-4.74(m，1H),4.50-4.40(m，1.03H)，4.36-4.25(m,0.30H),4.03-3.60(m，5.83H),3.55-3.34(m，1.11H)，3.34-3.13(m，3.87H),3.02-2.93(m，0.31H),2.60-1.92(m，4.50H),1.72-1.56(m，0.88H),1.56-1.06(m，6.85H)，0.93-0.69(m，3.24H)。13C-NMR(CDCb，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)&174.4，172.3，165.3，161.6，161.3，156.2，148.5，142.6,140.1，139.7,132.6,132.4，131.8，131.6,114.4，113.7,70.7,59.3，59.1，54.7，52.8，51.0，48.7，47.8，44.5，43.9，41.2，33.4,31.9，31.8，31.7，30.0，28.9，28.7,25.3，22.9，22.6，21.9，13.9，13.8。丑8-]\18:計(jì)算值:<:211131]\504(417.24);實(shí)測值(正電荷)418.6[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)416.2[M-H。實(shí)施例89N-[2-環(huán)戊基甲基-3-(2-"惡唑并[4，5-b吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基-N-羥基-曱酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-甲?；?氨基)-甲基]-3-環(huán)戊基-丙酸A-7(R2-環(huán)戊基甲基，其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基^惡唑并[4，5-b吡啶F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H國醒R(CDCI3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)510.26(s，0.17H),9.72(s，0.09H)，8.55-8.41(m，1.06H),8.30-8.25(m，0.26H)，8.18(s，0.08H),7.88-1.60(m，1.78H),7.36-7.16(m，1.27H)，5.40-5.21(m，1H)，4.914.76(m，0.09H)，4.48-4.36(m，0.20H)，4.18-3.92(m，0.65H)，3.92-3.50(m，4.58H)，3.50-3.26(m,1.12H),3.25-3.08(m，0.90H),3.08-2.84(m，0.37H)，2.45-1.29(m，19.75H),1.29-0.90(m，3.65H)。13C-NMR(CDCl3,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)8175.8，173.7，172.6，169.8，163.6，162.4，161.5，156.8，155.6，147.5，147.1，146,5，146.3，142.7，121.3，120.6，120,1，119.9，119.1，118.8，118.4，118.3，61.0，58.9，55.0，54.8，51.3，47.1，40.5，37.9，37.4,37.2,36.3，36.1，33.1，33.0，32.9，32.7，30.7，25.2，25.1，24.7，14.1。ES-MS:計(jì)算值C20H26N4O4(386.20);實(shí)測值(正電荷)387.7[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)385.3。實(shí)施例90N-羥基-N-[2-(4-氟-2,惡唑并4，5-b吡啶-2-基)-吡咯烷-l-羰基]-己基)-甲酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-[(千氧基-曱?；?氨基)-甲基卜己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基K惡唑并4，5-b吡啶F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的。1H-畫R(CDC13，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)810.82(s，0.19H)，8.65-.8.49(m,1.41H)，8.34(s，0.20H),8.21(s，0.08H),8.08(s，0.07H)，8.00-7.96(m，0.07H)，7.927.70(m，2.11H),7.41-7.22(m,1.64H)，7.05-6.99(m,0.06H),5.78-5.64(m，0.27)，5.58-5.23(m，2.60H),4.60-4.25(m，1H),4.22-3.55(m，4.22H)，3.48-3.28(m，0.95H),3.28-2.94(m，1.56H)，2.94-2.70(m，1.39H),2.70-2.35(m，1.80H)1.89-1.21(m，10.56H),0.95-0.78(m，4.23H)，0.64-0.55(m，O.llH)。13C畫畫R(CDCb,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)5173.8，172.7，169.5，168.3，163.9,161.7,157.1，155.3，147.7，147.2，146.7，146.6，142.7,122.4，120.7,120.4，120.2，118.7，118.6，92.9，92.5，90.7，90.5，54.2，54.1，54.0，53.8，53.5,53.4，53.3,52.850.9，43.3，42.6,".1，38.0，37.8，29.7，29.6，28.8，28.7，22.8,22.7，22.6，13.9,13.8。ES-MS'.計(jì)算值:QsH23FN404(378.17);實(shí)測值(正電荷)379.4[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)3T7.6。實(shí)施例912-(1-{2-[(甲酰基-羥基-氨基)-甲基卜己?；鶀-吡咯烷-2-基)-苯并"惡唑-5-磺酰胺H2N02S標(biāo)題化合物是由(R)-2-(芐氧基-曱酰基-氨基)-曱基l-己酸A-7(其制備如一般操作A中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并喁唑-5-磺酰胺F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作B制得的'ESI-MS:計(jì)算值:CwH26N406S(438.51);實(shí)測值(正電荷)439.4[M+H]。實(shí)測值(負(fù)電荷)437.5[M-H。實(shí)施例92(R)-3-[(2S,4R)-4-氟-2-(3H-咪唑并4，5-cl吡啶-2-基)-吡咯烷-l-羰基l-庚酸羥基酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l(如D中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-3H-咪唑并[4，5-cl吡啶E-5(其制備如一般操作E中所述)根據(jù)一般操作D制得的。1H-匪R(MeOH畫d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)88.89-8.87(s，0.13H)，8.87-8.86(s，0.87H),8.36-8.28(m，1.3H),7.78-7.62(dd，J=0.08,1.31H),5.6-5.52(m，0.65H),5.5-5.4(m，0.73H),5.38-5.28(m，1.27H),4.42-4.2(m，1.33H),4.2-4.02(m，1.3H),3.17-3.04(m，1.28H),2.85-2.69(m，1.48H),2.63-2.52(m,0.85H)，2.52-2.41(m，0.82H),2.41-2.32(m,1.18H)，2,22-2.13(m，1.05H)，1.59-1.46(m，1.58H),1.46-1.28(m，2.4H)，1.28-1.07(m，4.87H)，0.96-0.87(m0.76H)，0.85-0.65(m，3.5H)。ES-MS:計(jì)算值:dsH24FNs03(377.4);實(shí)測值(正電荷)378.4[M+H；實(shí)施例933-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-l-羰基]-庚酸羥基酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l(如D中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述)根據(jù)一般操作D制得的。1H-NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.21(s，0，03H)，7.59-7.45(m，1.88H)，7.26-7.15(m，1.96H)，5.56-5.48(m，0.57H),5.43-5.36(m，0.52H)，5.28(t，J=8.6，8.6，0.92H),4.37-4.24(m，0.96H)，4.13(dd，J=3.1，12.4，0,45H)，4.04(dd，J=3.2，12.4，0.45H),3.76-3.62(m，0.25H)，3.25-3.18(m，0.17H)，3.13-3.02(m，0.91H),2.99-2.84(m，0.43H)，2.79-2.65(m，I.OIH)，2.63-2.49(m，1.31H),2.49-2.28(m,0.87H),2.19-2.08(m，0.85H),2.08-1.96(m，0.32H)，1.59-1.44(m，1.13H),1.44-1.26(m,2.26H),1.26-1.04(m,3.56H),0.95-0.85(m，0.53H),0.81-0.72(m，2.55H)。13C-NMR(MeOH隱d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)d176.6，170.8，156.4，123.9，123.6，115.9，94.1，92.4，55.3，55.2，41.3，39.7，39.4，35.7，33.1，30.0，23.7，14.2。ES國MS:計(jì)算值:C，9H2sFN403(376.19);實(shí)測值(正電荷)377.4[M+H；實(shí)測值(負(fù)電荷)375.5[M-H。實(shí)施例94(R)-3-[(S)-2-(3H-咪唑并[4，5-cI吡咬-2-基)-吡咯烷-l-羰基-庚酸羥基酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑并[4，5-cj吡啶E-5(其制備如一般操作E中所述)根據(jù)一般操作D制得的。1H國NMR(MeOH-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)58.95-8.9(s，0.2H)，8.9-8.6(s，0.77H)，8.4-8.3(d，1.14H),8.2-8.1(s，0.48H),7.8-7.6(dd，1.2H)，5.5-5.3(m，0.36H)，5.35.2(m，I.IH)，4.083.85(m，2.2H),3.75-3.55(m，0.81H),3.5-3.43(m，0.3H)，3.18-3.03(m，1.29H)，2.5-2.33(m，2.2H)，2.33-2.23(m，1.28H),2.23-2.03(m,3H)，1.67-1.5(m，1.48H),1.5-1.17(m，5.9H),1.0-0.88(m，0.72H),0.88-0.73(m，2.91H)。ES畫MS:計(jì)算值:d8H25Ns03(359.4);實(shí)測值(正電荷)360.M+H；實(shí)施例953-[2-(5-氨磺?；?苯并喁唑-2-基)-吡咯烷-l-羰基卜庚酸羥基酰胺標(biāo)題化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l(如D中所述)和(S)-2-吡咯烷-2-基-苯并哺唑-5-磺酰胺F-5(其制備如一般操作F中所述)根據(jù)一般操作D制得的。ESI-MS:計(jì)算值:CwH26N406S(438.51);實(shí)測值(正電荷)439.4[M+司。實(shí)測值(負(fù)電荷)437.5[M-H。實(shí)施例963-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氟-吡咯烷-l-羰基l-庚酸標(biāo)題化合物是由(R)-2-丁基-琥珀酸4-叔-丁基酯D-l(如D中所述)和2-((2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-基)-lH-苯并咪唑E-5(其制備如一般操作E中所述；PG-CBz)根據(jù)一般操作D制得的。1H-NMR(MeOH-d4,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)S7.77-7.72(m，1.71H),7.72-7.65(m，0.12H),7.57-7.51(m，1.89H)，7.47-7.41(m，0.10H)，5.70-5.64(m，0.04H),5.62-5.56(m，0.49H)，5.48-5.43(m，0.50H)，5.48-5.43(m，0.97H)，4.53-4.39(m，0.96H)，4.18(dd,J=3.1,12.4，0.51H)，4.09(dd，J=3.2，12.4，0.50H)，3.09-3.00(m,1.04H),2.97-2.84(m，I.OIH)，2.67-2.40(m,3.12H),1.99-1.96(m，0.04H),1.58-1.46(m，1.12H)，1.46-1.04(m，5.31H)，0.94-0.88(m，0.21H),0.86-0.77(m，2.81H)。13C誦畫R(MeOH國d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體):5178.3，175.6，155.2，133.0，127.3，115.1，94.0，92.2，55.5，55.2，54.2，41.1，39.6，39,4，36.9，33.0，30.1，23.7，14.2。ES-MS:計(jì)算值:CwH24FN303(361.18);實(shí)測值(正電荷)362.M+H];實(shí)測值(負(fù)電荷)360.6[M-H]。實(shí)施例97:肽脫甲?；富钚缘囊种剖褂肞DF/FDH偶聯(lián)試驗(yàn)(Lazennec等人，Anal.Biochem.，Vol.224，pp.180-182(1997))。在這種偶聯(lián)試驗(yàn)中，PDF從其底物fMAS釋放的曱酸酯被偶聯(lián)的酶FDH氧化，將一分子NAD+還原成NADH，其造成340nM下的吸收增加。所有的試驗(yàn)都是在室溫下在50mMHEPES緩沖液，pH7.2、10mMNaCl、0.2mg/mLBSA中，在1/2面積的96-孔微量滴定板(Corning)中進(jìn)行的。通過加入0.5單位/mLFDH、lmMNAD+和所需濃度fMAS的混合物來開始該反應(yīng)。為了測定IC5o(抑制50%酶活性所需的濃度)值，將PDF與各種濃度的抑制劑一起預(yù)培養(yǎng)10分鐘，通過加入包含4mMfMAS的反應(yīng)混合物來開始脫甲?；磻?yīng)。用SpectraMax板式讀數(shù)器(MolecularDevices,Sunnyvale,CA),以340nM下吸4欠增力口的初始速度的形式來測量初始反應(yīng)速度，y。用下式來計(jì)算50%酶活性械^抑制時(shí)的抑制劑濃度[Inl,即ICy=y0/(l+[Iii/IC50)其中y。是不存在抑制劑時(shí)的反應(yīng)速度。求解該方程在y=y。/2時(shí)[In處的IC50，得到ICso。用商業(yè)軟件包(Deltapoint，Inc.,Chicago,IL.)，以非線性最小二乘法回歸擬和來計(jì)算IC50。用這種試驗(yàn)測定各種化合物的IC5Q。測定各種化合物對包含鎳和鋅作為金屬離子的脫甲?；傅腎C50。測得優(yōu)選的式(I)化合物對包含鋅的脫甲?；傅腎C50值范圍為約0.001jtM至約0.2pM。測得優(yōu)選的式(I)化合物對包含鎳的脫甲?；傅腎Cso值為約0.005至約3pM。實(shí)施例98:抗菌活性試驗(yàn)在96-孔格式板中用微稀釋法測定最小抑菌濃度(MIC)。將化合物以5或10mg/mL的濃度混懸于DMSO中并在使用前一直將其儲存在4。C下。將其用Mueller-HintonBroth(MHB)或TrypticaseSoyBroth(TSB)稀釋并用于MIC測定。使用兩倍稀釋系統(tǒng)，試驗(yàn)濃度范圍為終濃度為64-0.0625由在TrypticaseSoyAgar(TSA)上生長的細(xì)胞制備接種物并將其在35。C下培養(yǎng)過夜，用5-10個(gè)菌落來接種MHB或TSB肉湯并將該培養(yǎng)物在35。C下培養(yǎng)過夜。將該過夜培養(yǎng)基以1:10的比例稀釋，在35。C下培養(yǎng)1小時(shí)，稀釋至適宜接種物大小并將其應(yīng)用倒包含肉湯和受試化合物的孔中。接種物大小為2x104CFU/mL。將這些板在35。C下培養(yǎng)48小時(shí)，在培養(yǎng)18小時(shí)后，記錄細(xì)菌的MIC。MIC被定義為在培養(yǎng)后不產(chǎn)生可見生長的最低化合物濃度。脫曱?；傅米源竽c桿菌。式(I)化合物的MIC低于2fig/mL，優(yōu)選低于1.5yig/mL,更優(yōu)選低于1ng/mL，最優(yōu)選低于0.5pg/mL。下面是包含本發(fā)明化合物的典型藥物制劑實(shí)施例99:片劑制劑將下面的成分緊密混合并壓縮成單刻痕片成分?jǐn)?shù)量(mg)本發(fā)明的化合物楊玉米淀粉50交聯(lián)羧曱基纖維素鈉25乳糖120硬脂酸鎂5實(shí)施例100:膠囊制劑將下面的成分緊密混合并填充到硬殼明膠膠嚢中成分?jǐn)?shù)量(mg)本發(fā)明的化合物200噴霧干燥乳糖148硬脂酸鎂2實(shí)施例101:混懸液制劑將下面的成分混合，從而形成一種用于口服給藥的混懸液:成分?jǐn)?shù)量(g或mL)本發(fā)明的化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g尼泊金曱酯0,15g尼泊金丙酯0.05g砂糖25.0g山梨醇(70%溶液)13.00gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g矯味劑0.035mL著色劑0.5mg蒸餾水適量至100mL實(shí)施例102:可注射制劑將下面的成分混合，從而形成一種可注射的制劑成分?jǐn)?shù)量(mg或mL)本發(fā)明的化合物0.2-20mg乙酸鈉緩沖液，0.4M20mLHC1(1N)或NaOH(1N)適量至適宜的pH水(蒸餾的，無菌)適量至20mL實(shí)施例103:栓劑制劑通過將本發(fā)明的化合物與WitepsolH-5(飽和植物脂肪酸的甘油三酯類；Riches-Nelson,Inc.，紐約)混合來制備總重量為2.5g的栓劑，其具有下面的纟且成<table>complextableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的N-甲酰基羥基胺化合物是肽基脫甲?；傅囊种苿┎⑶乙虼丝捎糜诟鞣N醫(yī)學(xué)應(yīng)用，包括用于治療可通過肽基脫甲酰基酶抑制劑治療來進(jìn)行治療的病癥，例如可用于治療細(xì)菌感染如肺結(jié)核。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物其中n是1或2；X是CH2、S或CHF；R1是-N(OH)CHO或-C(O)NH(OH)R2是烷基、烷基環(huán)烷基或烷基芳基或R2表示環(huán)烷基，其中與羰基毗鄰的碳形成該環(huán)烷基環(huán)的一部分；R3是式(a)或(b)的取代基或者四唑基、2-萘嵌間二氮雜苯基或4-苯基咪唑-2-基；其中Y是NH、O、S或NR4；A、B、D和E各自獨(dú)立地選自CH、N或者CR5；或者A和E是CH并且B和D稠合至芳環(huán)或5-或6-元氮雜環(huán)上并形成該芳基環(huán)或氮雜環(huán)的一部分；R4是羥基烷基、烷基或雜烷基；R5是鹵代烷基、任選地被烷基取代的雜環(huán)、鹵素、烷基、氨基、氰基、硝基、芳基、烷氧基、鹵代烷氧基、-CO2R7、-SO2R8、NHC(O)R9或-NHSO2R9；或者兩個(gè)R5基團(tuán)一起形成一種含氧的6-元雜環(huán)，其任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代并且與取代基(a)的6-元環(huán)稠合；R6是氨基或烷氧基；R7是H、烷基、NHR10、NR10R11或NH2；R8是芳基、雜環(huán)、烷基或氨基；R9是雜芳基或芳基；并且R10和R11各自獨(dú)立地是烷基、鏈烯基、炔基或芳基。2.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中n是1.3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中Rl是-N(OH)CHO。4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中X是CH2或CHF。5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R3是式(a)的取代基。6.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R2是低級烷基、低級烷基環(huán)烷基或低級烷芳基。7.權(quán)利要求6所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R2是正丙基、正丁基、正戊基、環(huán)戊基曱基或千基，或者其中R2是環(huán)己基，其中與羰基毗鄰的碳形成該環(huán)己基環(huán)的一部分。8.權(quán)利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R2是正丁基。9.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R3是式(a)的取代基并且Y是0或NH。10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R3是式(a)的取代基并且R5是三氟曱基、4-Me-哌嗪-l-基、氟、氯、甲氧基、氨基、甲基、氰基、叔丁基、苯基、硝基、三氟曱氧基、-S02NH2、-S02(嗎啉-4-基)、-S02Et、-C02Me、-C02Et、-NHC(0)(2-吡嗪基)或-NHS02Ph，或者兩個(gè)R5基團(tuán)一起形成取代基(i)或(ii):<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>(i)<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>(ii).11.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中B和D與苯環(huán)或吡唑環(huán)稠合。12.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R3是式(b)的取代基并且R6是氨基或乙氧基。13.權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R4是具有烷氧基取代基的烷基。14.權(quán)利要求1至12中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R4是羥基乙基、曱氧基乙基或曱基。15.式(I')的化合物，或其可藥用的鹽、酯或前體藥物<formula>seeoriginaldocumentpage5</formula>其中R2是正丙基、正丁基、正戊基、環(huán)戊基甲基或千基；X是CH2或CHF;Y是NH、O或S;并且A、B、D和E各自獨(dú)立地是CH、N或者CR5;其中R5如權(quán)利要求1中所定義。16.權(quán)利要求15所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中R2是正丁基。17.權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中Y是NH或O。18.權(quán)利要求1至17中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中A是N。19.權(quán)利要求1至10或12至17中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中B和E都是N。20.權(quán)利要求1至19中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中X是CH2。21.權(quán)利要求1至19中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中X是CHF。22.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至21中任意一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物和可藥用的賦形劑、稀釋劑或栽體。23.—種治療和/或預(yù)防能用肽基脫曱?；敢种苿┻M(jìn)行治療的疾病或病癥的方法，包括給需要其的個(gè)體施用抑制肽基脫甲?；赣行Я康臋?quán)利要求1至21中任意一項(xiàng)所述的化合物、其可藥用的鹽、酯或前體藥物。24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病或病癥是細(xì)菌感染。25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述細(xì)菌感染是分支桿菌感染。26.權(quán)利要求25所述的方法，其中所述分支桿菌感染是由結(jié)核分支桿菌造成的。27.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述分支桿菌感染是由結(jié)核分支桿菌的多重耐藥形式造成的。全文摘要本發(fā)明涉及作為肽基脫甲?；?PDF)抑制劑的新化合物。該化合物可用作抗菌劑和抗生素。相對于其它金屬蛋白酶如MMP而言，本發(fā)明的化合物選擇性抑制肽基脫甲?；浮＿€公開了該化合物的制備和應(yīng)用方法。文檔編號C07D498/04GK101346370SQ200680049439公開日2009年1月14日申請日期2006年12月28日優(yōu)先權(quán)日2005年12月30日發(fā)明者A·皮喬塔,J·杜賴斯瓦米,M·施賴伯,T·H·凱勒,正尹申請人:諾瓦提斯公司