專利名稱：：具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的對乙酰氨基酚及其相關化合物的前藥的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物的帶有正電荷，且水溶性的前藥及其在治療人或動物的任何對乙酰氨基酚和醋氨沙洛可治療狀態(tài)上的應用。具體地說，本發(fā)明是為了克服使用對乙酰氨基酚及其相關化合物所帶來的副作用。這些前藥可以口服或透皮給藥。
背景技術：
：N-乙酰-對-氨基酚(對乙酰氨基酚)、4-乙酰氨基苯基水楊酸(醋氨沙洛)及其相關化合物屬于4-氨基酚類非甾體類抗炎藥。N-乙酰-對-氨基酚(對乙酰氨基酚)是一種主要的解熱鎮(zhèn)痛藥。對乙酰氨基酚的耐受性好，不具有阿司匹林的許多副作用，且無需處方即可獲得。它們可用于緩解類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的跡象和癥狀，以及用于退燒。然而，服用對乙酰氨基酚及其相關化合物會帶來很多副作用，最主要的是肝毒性，少數(shù)情況在人體和實驗動物中導致腎毒性。對乙酰氨基酚急性過量服用會造成劑量依賴性的并且可能致命的肝壞死，少數(shù)情況下會導致腎小管壞死和低血糖癥。Fishman(Fishman;Robert,美國專利號7,052,715)指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問題是，為了能有效治療遠端位置產(chǎn)生的疼痛或炎癥，藥物在血液循環(huán)中的濃度必需非常高。這些濃度往往遠高于假設藥物能直接耙向作用于疼痛或受傷部位的實際所需。Fishman和其他許多人(VanEngelenetal.美國專利號6,416,772;Macridesetal.美國專利號6,346,278;Kirbyetal.美國專利號6,444,234，Pearsonetal.美國專利號6,528,040，andBotknechtetal.美國專利號5，885，597)嘗試過通過制劑的方式開發(fā)藥物傳遞系統(tǒng)用于透皮給藥。然而，由于這些藥物的皮膚穿透速度很慢，通過制劑的方式很難使其血漿濃度達到有效的治療水平。SusanMilosovich等設計并合成了4-二甲基氨基丁酸睪酮鹽酸鹽(TSBH)，其具有一個脂溶性的部分和一個在生理pH下以質(zhì)子化形式存在的三級胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)這個前藥(TSBH)透過人體皮膚的速度為母藥(TS)的60倍[SusanMilosovich,etal.，.Pharm.Sci.，82，227(1993)]
發(fā)明內(nèi)容技術問題N-乙酰-對-氨基酚(對乙酰氨基酚)、4-乙酰氨基苯基水楊酸(醋氨沙洛)及其相關化合物屬于4-氨基酚類非甾體類抗炎藥。N-乙酰-對-氨基酚(對乙酰氨基酚)是一種主要的解熱鎮(zhèn)痛藥。它們可用于緩解類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的跡象和癥狀，以及用于退燒。然而，服用對乙酰氨基酚及其相關化合物會產(chǎn)生很多副作用，最主要的是肝毒性，少數(shù)情況在人體和實驗動物中導致腎毒性。對乙酰氨基酚急性過量服用會造成劑量依賴性的并且可能致命的肝壞死，并且少數(shù)情況下會導致腎小管壞死和低血糖癥。5解決方案本發(fā)明涉及對乙酰氨基酚及其相關化合物的帶有正電荷的新型前藥，及其在醫(yī)藥領域的應用。這些對乙酰氨基酚的前藥具有通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"的結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)式1中，R,代表H，任一1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任一1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，或2-OCO-C6H4-0;A—代表CT，Br—，F(xiàn)，1—，AcCT，檸檬酸根，或其它任何負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；所有的R基團可以包括C，H，O，S，或N原子，可以含有單鍵、雙鍵和三鍵；任一CH2基團可以被0，S，或NH取代。藥物無論是經(jīng)過腸胃道吸收還是其它途徑吸收，都需要以分子的形式穿過屏障膜。藥物需首先溶解，且如果藥物具有理想的生物藥學特性，它會從高濃度的區(qū)域擴散到低濃度的區(qū)域，跨過細胞膜進入血液或全身循環(huán)系統(tǒng)。所有的生物膜含有脂類作為主要成份。生物膜結(jié)構(gòu)中起主導作用的分子都具有含磷酸鹽的高極性的頭部結(jié)構(gòu)和，在大多數(shù)情況下，兩條高度疏水的碳氫尾鏈。生物膜具有雙層結(jié)構(gòu)，親水頭部結(jié)構(gòu)面向兩側(cè)的水相區(qū)域。非常親水的藥物無法通過穿過生物膜的脂質(zhì)層而非常疏水性的藥物因相似相容的原因作為生物膜的一部分停留其中，從而不能有效進入內(nèi)部的細胞質(zhì)。本發(fā)明的目的是通過提高對乙酰氨基酚及其相關化合物在胃液中的溶解度以及提高對生物膜和皮膚屏障的穿透速度，使其可通過透皮給藥(外用)，從而避免對乙酰氨基酚及其相關化合物的副作用。這些新型前藥有兩個相同的結(jié)構(gòu)特點它們有一個親脂性的部分(油溶性部分)和一個在生理pH條件下以質(zhì)子化形式存在的一級，二級，或三級胺基團(水溶性部分)。這樣的水溶一油溶的平衡是藥物有效穿過生物膜所必需的[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。帶有正電荷的氨基大大增加了藥物的溶解度。N-乙酰-4-氨基苯結(jié)構(gòu)式l基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，N-乙酰-4-氨基酚(對乙酰氨基酚)，4-乙酰氨基苯基水楊酸(醋氨沙洛)在水中的溶解度分別為〉400mg，>400mg，<0.2mg，<0.1mg/ml。多數(shù)情況下，藥物的溶解是吸收過程中最慢和限制速度的步驟。對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物在胃液中的溶解度非常小。當這些新型的前藥以諸如片劑、膠囊、溶液和混懸液的劑型口服時，它們會迅速溶解于胃液中。這些前藥分子中氨基上的正電荷會與細胞膜的磷酸鹽端基的負電荷鍵合。因此，藥物在生物膜外側(cè)的局部濃度很高從而促進這些前藥通過高濃度區(qū)域到低濃度的區(qū)域。當這些前藥分子進入到生物膜以后，親水性部分會推動前藥進入細胞質(zhì)，一種半液態(tài)的濃縮水溶液或懸浮液。胃中的pH值為1-3，因此胃粘膜的細胞膜上的磷酸鹽端基負電荷會與質(zhì)子(H+)鍵合。而這些前藥分子中的正電荷則不會與胃粘膜的磷酸鹽端基鍵合。所以這些前藥不會對胃造成損傷。N-乙酰-對-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，N-乙酰-對-氨基酚(對乙酰氨基酚)，4-乙酰氨基苯基水楊酸(醋氨沙洛)及其相關化合物透過人體皮膚中的速度在體外通過改進的Franz池進行測量。其中人體皮膚分離自前面或后面的大腿部位的皮膚組織(360-400/mi厚)。接受溶液由10ml含有2%的牛血清球蛋白的生理鹽水組成，并以600轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。這些前藥及其母藥穿過皮膚的累積總量對時間的關系是用特定的高效液相色譜法來測定。以2ml30%N-乙酰-對-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽溶液，2ml30V。4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽溶液，2ml30。/。對乙酰氨基酚懸濁液，或2ml30%醋氨沙洛懸濁液作為供體溶液，溶劑均為pH=7.4磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)，結(jié)果如圖1所示。計算得到，N-乙酰-對-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，對乙酰氨基酚，醋氨沙洛的表觀穿透值為1.5mg、1.8mg、O.Olmg禾Q0.01mg/cm2/h。結(jié)果說明二烷基氨基乙基上的正電荷對藥物穿過生物膜和皮膚屏障非常重要。通式"結(jié)構(gòu)式l"中的其它前藥的透皮速度很高，且與N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽非常接近。體內(nèi)實驗比較了N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，對乙酰氨基酚，醋氨沙洛透過活的無毛無傷小鼠的皮膚的速度。供體由溶于1ml異丙醇的這些化合物的20%的溶液組成。將其涂于無毛小鼠背部100112部位。以特定的高效液相色譜方法測定對乙酰氨基酚和4-乙酰氨基苯基水楊酸的血漿濃度。結(jié)果(圖2)顯示，使用供體系統(tǒng)約50分鐘后，N-乙酰-對-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽和4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽的血漿濃度達到峰值?？诜σ阴０被?、醋氨沙洛及其相關化合物后約1-2小時血漿藥物濃度才能達到峰值。對乙酰氨基酚和醋氨沙洛的血漿藥物濃度的峰值約為0.01mg/ml，而N-乙酰-對-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽和4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽的血漿藥物濃度的峰值約為1.2mg/ml(約120倍的差別)。血漿中約1.2mg/ml的對乙酰氨基酚和醋氨沙洛比有效鎮(zhèn)痛和有效抗炎的血漿濃度高出了50倍之多。這是令人振奮的結(jié)果。以前藥形式通過透皮給藥可以很方便快速地遞送對乙酰氨基酚和醋氨沙洛到宿主中并達到治療有效的血漿濃度。這些結(jié)果顯示前藥不僅可以口服，而且可以通過透皮給藥用于各種治療中。通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"中的其它前藥在體內(nèi)的透皮速度與N-乙酰-對-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽相近。實驗測定了這些前藥的急性毒性。小鼠的口服半數(shù)致死劑量(LD5())如下N-乙酰-對-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽、4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽、對乙酰氨基酚和和醋氨沙洛的LD5o分別為550mg/kg、670mg/kg、338mg/kg、550mg/kg。對乙酰氨基酚和醋氨沙洛已被證明有鎮(zhèn)痛和退熱作用。一個好的前藥在血漿中應該能很快回到母藥。體外測試證明，在人的血槳中這些前藥分子中的N，N-二乙氨基乙酯基能被血漿中的酶迅速剪切。超過90%的前藥能回到母藥。由于前藥的吸收率更好，相同劑量的前藥療效要比其母藥更強。實驗分別測試了這些前藥的鎮(zhèn)痛和退熱作用，并用對乙酰氨基酚和醋氨沙洛作比較。鎮(zhèn)痛作用根據(jù)D'Amour-Smkh的方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941))測定小鼠尾痛閾的延長時間。將這些前藥分別以50mg/kg的劑量對小鼠透皮給藥，將小鼠的尾巴暴露在熱刺激中，測定痛閾延長時間。結(jié)果如圖3所示。N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽和4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽都具有良好的鎮(zhèn)痛活性。對小鼠腹腔給藥醋酸溶液后出現(xiàn)的扭體次數(shù)進行計數(shù)，并基于對照組計算扭體的抑制率。在給藥醋酸溶液60分鐘前，分別對小鼠透皮給藥N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽(100mg/kg，B)和4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽(100mg/kg，C)。A為空白對照組。測定結(jié)果見表l。表1.對乙酰氨基酚和醋氨沙洛前藥對小鼠扭體的抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果顯示前藥具有很好的鎮(zhèn)痛活性。通式"結(jié)構(gòu)式1"中的其它化合物也顯示了相近的鎮(zhèn)痛活性。退熱作用大鼠接受滅活大腸桿菌懸浮液作為致熱原。A組為空白組。2小時后，分別對大鼠透皮給藥N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽(100mg/kg，B);4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽(100mg/kg，C)。給藥前后每隔90分鐘給大鼠測一次體溫，結(jié)果見表2。表2.對乙酰氨基酚和醋氨沙洛前藥的退熱作用<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果顯示前藥以100mg/kg的劑量給藥時顯示出較強的退熱活性。通式"結(jié)構(gòu)式1"中的其它化合物顯示出相近的退熱活性。當口服高劑量的某些非甾體類抗炎藥時，其能通過抑制環(huán)氧化酶的活性表現(xiàn)出抗反應性-抗哮喘的作用。由于這些前藥生物膜滲透速度快，因而可以通過噴入嘴或鼻腔的方式來治療哮喘。由于這些前藥可抑制環(huán)氧化酶活性并且透皮速度快，因此可用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其它皮膚疾病。它們還可用于治療皮膚癌、肺癌、乳腺癌及其它癌癥。本發(fā)明涉及含有通式"結(jié)構(gòu)式l"所表示的前藥與其常用添加劑、輔助劑的藥物制品，例如，用于口服的片劑、膠囊或溶液等，或用于透皮給藥的溶液、乳液、軟膏、乳膠或凝膠等。通式"結(jié)構(gòu)式l"所表示的新型活性化合物可以與維生素如維生素A、B、C、E或P-胡蘿卜素，或其他藥物，如e-胡蘿卜素，N-乙酰半胱氨酸、咖啡因、偽麻黃堿、阿扎哌隆、葉酸等聯(lián)用，用于治療人或動物的任何對乙酰氨基酚和醋氨沙洛可治療的狀態(tài)。透皮治療應用系統(tǒng)，含通式"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動物中的任何對乙酰氨基酚和醋氨沙洛可治療的狀態(tài)。這些系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護層。最優(yōu)選的系統(tǒng)是一活性物質(zhì)儲庫，含有一可滲透的面向皮膚的底部。通過控制釋放速度，該系統(tǒng)可使非甾體類抗炎藥穩(wěn)定在最佳治療血漿藥物濃度從而提高療效并減少對乙酰氨基酚和醋氨沙洛的副作用。這些系統(tǒng)可以戴在手腕、踝關節(jié)、胳膊、腿或身體的任何部位。上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"所表示的化合物，可以由對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物，在偶合劑的作用下，與通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"中的化合物反應制得。偶合劑有N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三氮唑-N,N,N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟硼酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-l-基-氧基-三(二甲基胺基)磷鑰六氟磷酸鹽(BOP)等。結(jié)構(gòu)式2結(jié)構(gòu)式2中，^代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任一1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8'9，10......上述通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物可以由對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物，與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"所表示的化合物反應制得。OR，結(jié)構(gòu)式3結(jié)構(gòu)式3中，R!代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，或任一1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，或任一1-12個碳原子的垸基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表鹵素，或?qū)妆交酋；?；A-代表Cr，Br.，F(xiàn)，1—，AcCT，檸檬酸根，或其它任何負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……優(yōu)點這些對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物的前藥結(jié)構(gòu)中都有一個脂溶性部分和一個水溶性部分(生理pH值下以質(zhì)子化形式存在的胺基)。這些前藥帶正電的氨基有兩大優(yōu)點首先，它極大地提高了前藥的溶解度，當這些前藥以片劑、膠囊、溶液或混懸液口服時，其能很快的溶解在胃液中。第二，這些前藥中帶正電的氨基可與細胞膜上帶負電荷的磷酸鹽端基鍵合。因此，前藥在膜外的局部濃度會很高，從而促進這些前藥從高濃度區(qū)域透過至低濃度區(qū)域。當這些前藥分子進入到生物膜后，親水性部分將推動藥物進入細胞質(zhì)，一種濃縮的半液態(tài)水溶液或懸浮液中。實驗證明超過90%的前藥能很快的回到母藥。這些前藥有更好的吸收率，所以相同劑量下，前藥的療效優(yōu)于對乙酰氨基酚，醋氨沙洛及其相關化合物。實驗10結(jié)果顯示前藥，N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽和4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，透過人體皮膚的速度比對乙酰氨基酚和醋氨沙洛快了近150倍?？诜σ阴０被?、醋氨沙洛及其相關化合物約1-2小時后血漿藥物濃度達到峰值，而前藥只需要50分鐘左右其血漿藥物濃度就能達到峰值。最令人激動的結(jié)果是，前藥不僅可以口服，而且可以以透皮方式用于任何治療，從而避免了乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物的大多數(shù)副作用，最主要的是肝毒性和腎毒性。透皮給藥的另一大好處是用藥方便，特別是更加易于對兒童給藥。圖l:通過Franz池(n=5)中分離的人體皮膚組織的N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽(A，30%的溶液)，4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽(A，30%的溶液)，N-對乙酰氨基酚(A，30%的懸濁液)，和4-乙酰氨基苯基水楊酸(D，30%的懸濁液)。各種條件下的載體溶液均為pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(0.2M)。圖2:對無毛小鼠(n=5)背部局部使用溶于lml異丙醇的N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，對乙酰氨基酚和醋氨沙洛后，血漿中對乙酰氨基酚和醋氨沙洛的總量。圖3:在透皮給藥50mg/kg的N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽，4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽后，小鼠尾部的痛閾延長時間。A為對照組。圖4:在結(jié)構(gòu)式1中，R,代表H，任一1-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，或2-OCO-C6H4-0;A—代表CT，Br—，F(xiàn)，r，AcO.，檸檬酸根，或其它任何負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10;所有的R基團可以包括C，H，O，S，或N原子，可以含有單鍵、雙鍵和三鍵。任一CH2基團可以被0，S，或NH取代。最佳實施方式N-乙酰-4-氨基苯基二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽的制備15.1g(0.1mol)對乙酰氨基酚溶解在200ml丙酮和200ml10%碳酸氫鈉溶液中。加入18.6g(O.lmol)二甲氨基丁酰氯鹽酸鹽，室溫攪拌3小時。蒸去溶劑。加入500ml乙酸乙酯，混合液用200ml5%碳酸氫鈉溶液洗1次，再用100ml水洗3次。有機溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。濾液中通入氯化氫氣體。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得26g易吸濕的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為86.4%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C14H21C1N203;分子量300.78。理論值(%)C:55.90;H:7.04;Cl:11.79;N:9.31;0:15.96;實測值(%)C:1155.96;H:7.06;CI:11.76;N:9.29;0:15.93。'H-麗R(400MHz,D20):S:1.98(s，3H)，2.01(m，2H)，2.21(m，2H)，2.90(s，6H)，3.24(m，2H)，7.05(m，2H)，7.60(m，2H)，7.80(b，1H)。實施方案N-乙酰-4-氨基苯基二乙氨基丁酸酯鹽酸鹽的制備15.1g(0.1mol)對乙酰氨基酚和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲垸中。反應用冰浴冷卻至0。C。加入20.6g(0.1mol)N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺。混合物在0°C攪拌1小時，再在室溫攪拌2小時。過濾除去固體。二氯甲烷溶液用100ml5y。的碳酸氫鈉溶液洗2次，再用100ml水洗3次。有機溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應混合液中攪拌加入6g醋酸。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得到27g易吸濕的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率82.1%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C16H25C1N203;分子量328.83。理論值(％)C:58.44;H:7.66;Cl:10.78;N:8.52;0:14.60;實測值(%)C:58.40;H:7.68;Cl:10.76;N:8.55;0:14.61。'H-畫R(400MHz,D20):5:1.50(t，6H)，2.00(m，2H)，2.02(s，3H)，2.21(m，2H)，3.24(m，2H)，3.27(m，4H)，7.05(m，2H)，7.60(m，2H)，7.80(b，1H)。4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽的制備27.1g(0.1mol)醋氨沙洛溶解在200ml丙酮和200ml10%碳酸氫鈉溶液中。加入18.6g(O.lmol)二甲氨基丁酰氯鹽酸鹽，室溫攪拌3小時。蒸干溶劑。反應混合物中加入500ml乙酸乙酯，混合液用200ml5。/。碳酸氫鈉溶液洗1次，再用100ml水洗3次。有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。濾液中通入氯化氫氣體。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得36g易吸濕的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為85.5%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C21H25C1N205;分子量420.89。理論值(%)C:59.93;H:5.99;Cl:8.42;N:6.66;0:19.01;實測值(%)C:59.96;H:6.02;Cl:8.40;N:6,64;O:18.98。'H-畫R(400MHz，D20):S:1.99(s，3H)，2.01(m，2H)，2.21(m，2H)，2.90(s，6H)，3.24(m,2H)，7.13(m，2H)，7.22(m，2H)，7.47(m，1H)，7.60(m，2H)，7.80(b，1H)，8.10(m，1H)。4-乙酰氨基苯基水楊酸二甲氨基丁酸酯鹽酸鹽的制備27.1g(0.1mol)醋氨沙洛和16g(0.1mol)二乙氨基丁酸溶解在300ml二氯甲垸中。反應混合物用冰浴冷卻至0°C。加入20.6g(O.lmol)N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺?；旌衔镌?°C攪拌l小時，再室溫攪拌2小時。過濾除去固體。二氯甲垸溶液用100ml5y。碳酸氫鈉溶液洗2次，再用100ml水洗3次。有機溶液用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉。反應混合物中攪拌加入6g醋酸。過濾收集固體產(chǎn)物。干燥后得39g易吸濕的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為86.9%。水中溶解度400mg/ml;元素分析C23H29C1N205;分子量448.94。理論值(%)C:61.53;H:6.51;Cl:7.90;N:6.24;0:17,82;實測值(％)C:61.50;H:6.56;Cl:7.85;N:6.22;0:17.87。'H-NMR(400MHz，D20):S:1.50(t，6H)，2.00(m，2H)，2.02(s，3H)，2.21(m，2H)，3.24(m，2H)，3.27(m，4H)，7.11(m，2H)，7,21(m，2H)，7.47(m，1H)，7.65(m，2H)，7.80(b，1H),8.10(m，1H)。工業(yè)實用性通式(1)"結(jié)構(gòu)式l"中的這些前藥優(yōu)于對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物。它們可以用于治療人或動物的任何對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物可以治療的狀態(tài)。它們可用于緩解類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的跡象和癥狀，退燒以及治療痛經(jīng)。由于這些前藥透過生物膜的速度很快，因而可以以吸入的方式來治療哮喘。由于這些前藥的抗炎作用，可用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其它皮膚疾病。它們還可用于治療皮膚癌、肺癌、乳腺癌以及其他癌癥。權利要求1.通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”所表示的化合物，結(jié)構(gòu)式1在結(jié)構(gòu)式1中，R1代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H，任一1-12個碳原子的烷基、1-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子的烯基、1-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表O，或2-OCO-C6H4-O；A-代表Cl-，Br-，F(xiàn)-，I-，AcO-，檸檬酸根，或其它任何負離子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；所有的R基團可以包括C，H，O，S，或N原子，可以含有單鍵、雙鍵和三鍵；任一CH2基團可以被O，S，或NH取代。2.權利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物，在偶合劑的作用下，與通式(2)"結(jié)構(gòu)式2"中的化合物反應制得；偶合劑包括N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、0-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、苯并三氮唑-N，N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-l-基氧基三(二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸鹽(BOP)等，結(jié)構(gòu)式2中，Ri代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、1-12個碳原子結(jié)構(gòu)式2的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任』l-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；n=0,1,2，3，4，5，6，7，8，9，10......3.權利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物可以由對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物的金屬鹽、有機堿鹽、或固定化堿鹽，與通式(3)"結(jié)構(gòu)式3"所表示的化合物反應制得，在結(jié)構(gòu)式3中，R,代表H，任一1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的垸氧基、1-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R2代表H，任一l-12個碳原子的垸基、1-12個碳原子的垸氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；R3代表H,任-1-12個碳原子的烷基、l-12個碳原子的烷氧基、l-12個碳原子的烯基、l-12個碳原子的炔基，或芳基；X代表鹵素，或?qū)妆交酋；?；A—代表Cr，Br—,F，1—，Ac0—，檸檬酸根，或其它任何負離子；n=0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......4.如權利要求1所述的通式"結(jié)構(gòu)式l"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物作為其活性成分的組合物，其可通過口服或透皮給藥的方式用于治療人或動物中任何非甾體類抗炎藥可治療的狀態(tài)；非甾體類抗炎藥可治療的狀態(tài)包括但不限于牙痛、頭痛、關節(jié)炎和其它炎癥性疼痛、發(fā)燒、癌癥、痛經(jīng)、放療引起的嘔吐、糖尿病性神經(jīng)病、急性偏頭痛、血友病性關節(jié)炎、骨流失和曬傷。5.治療人或動物的任意非閣體抗炎藥可以治療的狀態(tài)的方法，該方法通過在身體的任意部位以透皮給藥方式給予如權利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物或至少含有一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物作為活性成分的組合物，并達到治療有效血槳濃度，其中透皮給藥方式包括溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝膠。6.外用治療人或動物的疼痛的方法，通過在炎癥區(qū)域給藥治療有效劑量的如權利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物，或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"所表示的化合物作為活性成分的組合物，其中疼痛包括頭痛、牙痛、肌肉疼痛、關節(jié)炎和其它炎癥性疼痛。7.如權利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過溶液、噴劑、乳液、軟膏、乳膠或凝結(jié)構(gòu)式3膠等劑型透皮給藥，用于治療牛皮癬、痤瘡、曬傷或其他皮膚病。8.如權利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可通過對嘴或鼻子或身體其他部位噴霧給藥的方式治療哮喘。9.如權利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可治療人或動物的眼部炎癥，治療角膜手術后的眼部疼痛，治療青光眼或治療耳部炎癥和/或疼痛狀態(tài)(耳炎)。10.如權利要求1所述的通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，其可用于治療乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、皮膚癌，以及任何其他癌癥。11.透皮治療應用系統(tǒng)，含如權利要求1所述通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物或含有至少一種通式(1)"結(jié)構(gòu)式1"表示的化合物作為活性成分的組合物，可用于治療人或動物中的任何非甾體抗炎藥物可治療的狀態(tài)；以上所述系統(tǒng)可以是繃帶或貼片，其含有一包含活性物質(zhì)的基質(zhì)層和一非滲透的保護層，最優(yōu)選的系統(tǒng)是一活性物質(zhì)儲庫，含有一可滲透的面向皮膚的底部；通過控制釋放速度，該系統(tǒng)可使非甾體抗炎藥物穩(wěn)定在最佳治療血藥濃度從而提高療效并減少非甾體抗炎藥物的副作用。全文摘要通式(1)“結(jié)構(gòu)式1”中新型的帶有正電荷的對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物的前藥已被設計并合成。這些前藥分子中帶正電荷的氨基不僅大大提高了藥物的溶解度，而且可以與生物膜的磷酸鹽端基負電荷鍵合，推動前藥分子進入細胞質(zhì)。實驗結(jié)果表明前藥透過人體皮膚的速度比對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物快近150倍?？诜σ阴０被?、醋氨沙洛及其相關化合物約1-2小時后血漿藥物濃度達到峰值，而前藥在透皮給藥時只需要50分鐘左右血漿藥物濃度即可達到峰值。在血漿中，超過90％的前藥能在幾分鐘內(nèi)回到母藥結(jié)構(gòu)。這些前藥可在醫(yī)藥上用于治療人或動物的任何非甾體類抗炎藥可治療的狀態(tài)。在治療中，這些前藥既可口服也可通過透皮給藥，避免了非甾體類抗炎藥所產(chǎn)生的大多數(shù)副作用。通過這些前藥的控釋透皮給藥系統(tǒng)，可以使血液中對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物的濃度穩(wěn)定在最佳的治療濃度，提高療效并減少對乙酰氨基酚、醋氨沙洛及其相關化合物的副作用。前藥的透皮給藥系統(tǒng)另一大好處是給藥更加方便，特別是對兒童給藥。文檔編號C07C211/00GK101506143SQ200680055747公開日2009年8月12日申請日期2006年9月3日優(yōu)先權日2006年9月3日發(fā)明者于崇曦,徐麗娜申請人:于崇曦;上海泰飛爾生化技術有限公司