專利名稱：：四氫喹唑啉酮類化合物及其用于制備治療和預(yù)防病毒性疾病的藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式(I)的四氫喹唑啉酮類化合物及其制備方法，包含上述化合物的藥物組合物，以及該類化合物或其異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物作為藥物的用途，尤其是作為用于治療和預(yù)防乙型肝炎的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范圍內(nèi)廣泛流行的一種嚴(yán)重傳染病，與肝硬化和肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。我國(guó)是乙型肝炎高發(fā)區(qū)，1992-1995年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率為9.7%，估計(jì)約1.3億人為HBV攜帶者。對(duì)我國(guó)病毒性肝炎流行現(xiàn)狀的研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎年報(bào)告發(fā)病率從1990年的21.9/10萬升高到2003年的53.3/10萬，呈明顯上升趨勢(shì)(王曉軍，張榮珍，胡苑笙等疾病監(jiān)測(cè)，2004，19(8):290-292)。慢性乙型肝炎不僅嚴(yán)重影響人體健康，而且給家庭、社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，慢性乙型肝炎已成為我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問題之一。用于治療慢性乙肝的藥物主要有兩類一一免疫調(diào)節(jié)劑和核苷類DM聚合酶抑制劑(LoombaR.，LiangT.J.，Antivir.Ther,，2006，11(1):1-15)。前者包括干擾素-ot2b(IFN-ot2b，IntronA⑧)和聚乙二醇千擾素-oc2a(peg-IFN-oc2a，Pegasys);后者包括拉米夫定(Lamivudine，Epivir—HBV)、阿德福韋酉旨(AdefovirDipivoxil，Hepsera⑧)和恩替卡韋(Entecavir,Baraclude)。相比較而言可供臨床應(yīng)用的用于治療乙肝的藥物種類和數(shù)量還很少，因此不斷研究開發(fā)新的安全有效的抗病毒藥物，尤其是具有全新作用機(jī)制的藥物具有十分重要的意義。眚唑啉酮類化合物具有廣泛的生理活性，如可作為腎上腺素受體調(diào)節(jié)劑(WO2005005397)和雌激素受體調(diào)節(jié)劑(W02006116401)。同時(shí)2(1H)和4(1H)-喹唑啉酮類化合物還具有退熱、止痛、抗炎的作用(GB1308198，US3895395,JP57011970)，4(3H)-會(huì)哇啉酮類化合物具有抗?jié)冏饔?EP0276826)。但未見5(1H)-奮唑啉酮類化合物的相關(guān)報(bào)道。W代表氫、(d-C4)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C6)-酰基、磺酰基或苯甲?；琑2代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的五元或六元芳基或雜芳基氫、鹵素、羥基、氛基、三氟曱基、硝基、爺基、(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、(C廣C6)-烷硫基、(d-C6)-烷氧羰基、(C「C6)-酰氧基、氨基、(d-C6)-烷基氨基或(d-CJ-二烷基氨基，(d-C6)-?；被?，R3代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的芳基或雜芳基氫、鹵素、三氟曱基、三氟曱氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氛基、羧基、羥基、(d-Cj-烷氧基、(C「C6)-烷氧羰基和(d-C6)-烷基，其中所述烷基未取代或被具有6-IO個(gè)碳原子的芳基、卣素、或-S-R5、NR6R7、C0-NRT和-A-CH2-Ri。所示基團(tuán)取代，
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及了通式(I)的四氫查唑啉酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)或其異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物，其中其中R5代表未取代或被卣素取代的苯基，R6、R7、R8和R'相同或不同，并分別代表氫、苯基、羥基取代苯基、羥基、(d-C6)-?；?d-C6)-烷基，其中所述烷基未取代或被羥基、卣素、(Ci-Cj-烷氧基羰基、苯基或羥基取代苯基取代，A代表0、S、S0或S02,IT°代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的苯基鹵素、硝基、三氟甲基、(d-C6)-烷基和(d-C6)-烷氧基，R4代表一或多個(gè)選自下述相同或不同的取代基氫、囟素、硝基、氰基、羥基、(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、(d-C6)-烷氧羰基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基未取代或被卣素、(d-C6)-烷基取代。本發(fā)明說明書中，(C廣C6)-鏈烯基是指具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，優(yōu)選3-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，包括但是并不局限于乙烯基、丙烯基、正戊烯基、正己烯基。本發(fā)明說明書中，(C2-C6)-?；侵妇哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?。本發(fā)明說明書中，芳基通常是指5-14元的芳環(huán)系統(tǒng)，或可能包含稠合的雙環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，包括但是并不局限于苯基和萘基。本發(fā)明說明書中，雜芳基通常是指含雜原子N、0、S等的5-14元芳環(huán)系統(tǒng)，或包含稠合的雙環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，例如包括但不限于吡啶基，吡喚基或呋喃基。本發(fā)明說明書中，(d-C6)-烷基是指直鏈或支鏈的含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，包括但并不局限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基等。本發(fā)明說明書中，(d-C6)-烷氧基是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氣基，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括但并不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基等。本發(fā)明說明書中，(C「C6)-烷硫基是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷疏基，優(yōu)選具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基。本發(fā)明說明書中，(d-C6)-烷氧羰基是指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，包括但并不局限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氣羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基等。本發(fā)明化合物包括通式(I)及其異構(gòu)體(Ia)和它們的混合物。其中式I化合物異構(gòu)體一般是指式(I)化合物的互變異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體。例如當(dāng)R!為氫時(shí)，(I)和(Ia)可以互變異構(gòu)體形式平衡存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本發(fā)明化合物可以以光學(xué)異構(gòu)體形式存在，所述光學(xué)異構(gòu)體形式之間可呈對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體關(guān)系。本發(fā)明涉及這些對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以及它們的混合物。象非對(duì)映異構(gòu)體一樣，外消旋體可通過已知方法拆分成光學(xué)異構(gòu)體的單一成分，如利用本發(fā)明化合物分子中具有堿性的氮原子同酸性手性拆分試劑成鹽的方法進(jìn)行拆分，該方法具體描述如下發(fā)明化合物和拆分試劑分別用有機(jī)溶劑溶解，然后混合，放置，析出固體。分離固體與溶液，分別用堿液處理，有機(jī)溶劑提取即得一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。酸性手性拆分試劑包括但不局限于R或S構(gòu)型的樟腦酸、樟腦磺酸，D或L構(gòu)型的酒石酸、乳酸、蘋果酸、天然或非天然氨基酸及其衍生物等。上述拆分方法所用有機(jī)溶劑包括但并不局限于曱醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醜、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等?；蛘咴诎l(fā)明化合物的分子中引入另一手性基團(tuán)，使其成為一對(duì)易于分離的非對(duì)映異構(gòu)體，分離純化后除去引入的手性基團(tuán)從而得到光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體，該方法具體描述如下1)加入堿的情況下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲校ㄊ?I)與分子中至少含一個(gè)手性中心的酸的酰氯或酸肝反應(yīng)，或者通式(I)與分子中至少含一個(gè)手性中心的酸在適當(dāng)?shù)目s合劑存在下反應(yīng)得通式(vn)和通式(Vffl)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>)其中R2、R3、R4定義同上，R代表至少含一個(gè)手性中心的?；蚧撬峄?，2)通式(vn)或(vin)在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c強(qiáng)堿如醇鈉反應(yīng)得通式(I)化合物的一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>H或H(I)其中R2、R3、R4定義同上，分子中至少含一個(gè)手性中心的酸包括但并不局限于R或S構(gòu)型的樟腦酸、樟腦磺酸、D或L構(gòu)型的酒石酸、乳酸、蘋果酸、天然或非天然氨基酸及其衍生物等?？s合劑包括但并不局限于二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、N,N，-羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(EDCI)、B0P(卡特縮合劑)等。利用下述反應(yīng)方案舉例說明本發(fā)明化合物的手性拆分方法[1][2]本發(fā)明化合物還可以呈鹽的形式。其可藥用的鹽是優(yōu)選的。其中可藥用的鹽包括但是并不局限于與無機(jī)酸如鹽酸、疏酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸和硝酸所成的鹽以及與各種有機(jī)酸，如馬來酸、富馬酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、棕櫚酸等所成的鹽。其可藥用的鹽還包括但并不局限于本發(fā)明化合物的金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鉤鹽，或與氨或有機(jī)胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、或2-苯基乙胺等成的銨鹽。本發(fā)明中的一些化合物可能用水或各種有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶，在這種情況下，可能形成各種溶劑化物。本發(fā)明包括那些化學(xué)計(jì)量的溶劑化物，包括水合物，也包括在用低壓升華干燥法制備時(shí)形成的包含可變量水的化合物。定義如下的通式(I)化合物或其異構(gòu)體及它們的鹽或水合物是優(yōu)選的，其中^代表氫、甲基、乙酰基、苯甲?；蚣谆酋；琑2代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的五元或六元芳基或雜芳基氫、氟、氯、溴、羥基、氛基、三氟甲基、硝基、(d-C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、氨基、(d-C3)-?；被?，R3代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代芳基或雜芳基氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；⑾趸?、氛基、羧基、羥基、曱氧基羰基和式-C0NHCH2C(CH3)3、-CONH(CH2)20H、-CONHCH2C6H5、-CONHC6H5、-0(^2(:6115或-3-(:1-(:6114所示基團(tuán)，R4代表一或多個(gè)選自下述相同或不同的取代基氫、離素、硝基、氰基、羥基、(d-C3)-烷基、(C「C3)-烷氧基、(C「C3)-烷氣羰基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基未取代或被卣素、(d-C3)-烷基取代。定義如下的通式(I)化合物或其異構(gòu)體及它們的鹽或水合物是特別優(yōu)選的，其中W代表氫、乙?；驎趸酋；?，R2代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的呋喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基氫、氟、氯、溴、三氟甲基、(C廣C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、氨基、(d-C3)-?；被?，R3代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的苯基氬、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；?、硝基、氛基、羧基、羥基、甲氣基羰基，R4代表單取代或多取代的選自下述基團(tuán)的相同或不同取代基氫、氟、氯、曱基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、羥基、苯基，其中所述苯基未取代或被氟、氯、(C「C3)-烷基取代。定義如下的通式(I)化合物或其異構(gòu)體及它們的鹽或水合物是非常特別優(yōu)選的，其中RM戈表氫，R2代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的呋喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基氫、氟或氯，R3代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的苯基氯、氯或氟，R4代表一或多個(gè)的任選自下述基團(tuán)的相同或不同取代基氫、甲基。本發(fā)明特別優(yōu)選的通式(I)化合物或其異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物優(yōu)選下面的化合物(1)2-(吡咬-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7,7-二曱基-4，6，7，8-四氬壹唑啉-5(1H)-酮(2)2-(吡咬-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫奮唑啉-5(lH)-酮鹽酸鹽(3)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(4)2-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(5)2-(吡啶-3-基)-4-苯基-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(6)2-(吡啶-3-基)-4-苯基-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(7)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-7，7-二甲基-4，6,7，8-四氫喹嗤啉-5(lH)-酮(8)2-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(9)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(10)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(11)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)一7，7-二曱基-4，6，7，8-四氫會(huì)唑啉-5(1H)-酮(12)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氬會(huì)唑啉-5(1H)-酮(13)2-(吡喚-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫會(huì)唑啉-5(lH)-酮(14)2-(吡*-2-基)-4-(2-氯苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫喹喳啉-5(lH)-酮(15)2-(吡嗪-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(16)2-(吡喚-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(17)2-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫壹唑啉-5(1H)-酮(18)2-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(19)2-(吹喃-2-基)+(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氫會(huì)喳啉-5(lH)-酮(20)2-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(21)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(22)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(23)2-(吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7,8-四氬全唑啉-5(lH)-酮(24)2-(吡啶-2-基)-4-苯基-4，6，7，8-四氬全唑啉-5(1H)-酮本發(fā)明化合物通式(I)可通過下述方法制備A)在加入或不加入堿或酸的情況下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，通?n)脒類或其鹽NHNH2(n)其中W定義同上，與通式(m)醛R3CH0(m)其中w定義同上，以及通式(iv)反應(yīng)，oR4一o(IV)其中114定義同上，或者在加入或不加入堿或酸的情況下，于2o-i5or:，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，通?v)或(VI)oOR3(V)v力(VI)其中R3、R4定義同上，與上述通式(n)反應(yīng)B)在堿性條件下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，上述步驟產(chǎn)物與通式Rl反應(yīng)，其中R'定義同上利用下述反應(yīng)方案來舉例說明本發(fā)明方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>對(duì)該反應(yīng)而言，適用的溶劑是所有的惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醇類如乙醇、甲醇、異丙醇，醚類如二氧雜環(huán)己烷、乙醚、四氫呋喃、乙二醇一甲醚、乙二醇二曱醚或水醋酸、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、吡咬和六曱基磷酰胺。反應(yīng)溫度可在較寬的范圍內(nèi)變化。通常該反應(yīng)在20-150匸進(jìn)行，但優(yōu)選在各溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。該反應(yīng)可在常壓，但也可在升高的壓力下進(jìn)行。通常該反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。該反應(yīng)可在加入或不加入堿或酸的條件下進(jìn)行。有機(jī)酸如甲酸、水醋酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸，無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、鱗酸、硝酸等。但本發(fā)明反應(yīng)優(yōu)選在相對(duì)弱的酸如乙酸或甲酸的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)適用的堿優(yōu)選包括有機(jī)堿如三乙胺、甲基二乙胺、吡啶、六氫吡啶、嗎啉，無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、醋酸納、氫氧化鈉、氫氧化鉀。用作起始物質(zhì)的通式(n)的脒在某些情況下是已知的，或者可以按照文獻(xiàn)中記栽的已知方法由相應(yīng)的氛基化合物制備(參見Diana,G.D.，Yarinsky，A.，Zalay，E.S.，etal.J.Med.Chem.1969，12(9):791-793;Garigipati，R.S.Tetrahedron.Lett.1990，31(14):1969-1972;Boere，R.J.，Oakley,R.T.，Read,R.V.JOrganometal.Chem.1987,331:161-167;Judkins，B.D.，Allen,D.G.，Cook,T.A.Synth.Commun.1996，26(23):4351-4367;Tommasi，R.A.，Macchia，W.M.，Parker,D.T.Tetrahedron.Lett.1998，39:5947—5950)。用作起始物質(zhì)的通式(m)的醛是已知的，或者可以按照文獻(xiàn)中記栽的已知方法制備(T.D.Harris和G.P.Roth，J.Org.Chem.1979，44,146;DE2165260，July1972;DE2401665，July1974;Mijanoet.al.CA1963，59，13929c;E.Adler，H.D.Becker,Chem.Scand.1961，15,849;E.P.Papadopoulos,M.Mardin，Ch.Issidoridis，J.Org.Chem.Soc.1956，78，2543)。用作起始物質(zhì)的通式(IV)的是已知的，或者可以按照文獻(xiàn)中記栽的已知方法制備(Vorlander和ErigJustusLiebigs，Ann.Chem.1897,294，314;Shriner,R.L.和Todd，H.R.Org.Synth1943，n，200;Frank,R.L.和Hall，H.K.Jr.J.Am.Chem.Soc.1950，72，1645)。用作起始物質(zhì)的通式(V)或通式(VI)亞基一p—酮酯可按文獻(xiàn)記載的已知方法由通式(m)的醛和通式(IV)制備(參見G.Jones,"諾文葛耳縮合"，有機(jī)反應(yīng)，第XV巻，第204頁起(1967))。本發(fā)明通式(I)化合物可以用常規(guī)方法單個(gè)合成，亦可用組合化學(xué)的混-分方法或平行合成的方法以庫(每個(gè)庫中至少含兩個(gè)，或5-1000個(gè)，最好是10-100個(gè)化合物)為單位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。關(guān)于制備通式(I)化合物更詳盡的說明見實(shí)施例。本發(fā)明化合物的抗病毒作用按Sells等人(M.A.Sells,M.L.Chen,G.Proc.Natl.Acad.Sci.1987，84,1005-1009)和Korba等(B.E.Korba，J.GerinAntiviralResearch1992,19，55-70)描述的方法測(cè)定。在96孔微量滴定板中進(jìn)行抗病毒試驗(yàn)。該板的第一豎行只含生長(zhǎng)培養(yǎng)基和HepG2.2.15細(xì)胞，用作空白對(duì)照。首先將試驗(yàn)化合物的貯備液(50毫摩爾)溶解在DMSO中，用HepG2.2.15細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基制備進(jìn)一步稀釋液。通常將本發(fā)明的化合物以100pg/ml的試驗(yàn)濃度(第1試驗(yàn)濃度)吸移到微量滴定板第二豎試驗(yàn)排的各孔中，然后用生長(zhǎng)培養(yǎng)基加2%胎牛血清(25jul)進(jìn)行稀釋，每次稀釋2倍，稀釋最高達(dá)2"倍。然后將225plHepG2.2.15細(xì)胞在生長(zhǎng)培養(yǎng)基加2%胎牛血清中的懸浮液(5x104個(gè)細(xì)胞/ml)加到該96孔微量滴定板的每個(gè)孔中。該試驗(yàn)混合物在37t:，5。/。C02條件下培育4天。然后吸出上清液并棄去，在各孔中加入225p1新制備的生長(zhǎng)培養(yǎng)基。再次加入本發(fā)明化合物，溶液體積25ju1。將該混合物再培育4天。在收獲上清液測(cè)定抗病毒效果之前用光學(xué)顯微鏡技術(shù)或生物化學(xué)檢領(lǐng)'J方法(如AlamarBlue染色或TrypanBlue染色)考察HepG2.2.15細(xì)胞毒性變化。然后收集上清液，并用真空將其吸收到用尼龍膜蓋住的96孔斑點(diǎn)印跡室中(按生產(chǎn)商的使用說明)。細(xì)胞毒性測(cè)定由物質(zhì)誘發(fā)的在HepG2.2.15細(xì)胞中的細(xì)胞毒性或抑制細(xì)胞的變化可采用例如光學(xué)顯微鏡技術(shù)來測(cè)定，并以細(xì)胞形態(tài)的變化表示。這類在HepG2.2.15細(xì)胞中由物質(zhì)誘發(fā)的變化與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比是明顯的，例如細(xì)胞溶解、空泡形成或細(xì)胞形態(tài)改變。以觀察細(xì)胞病變?yōu)橹笜?biāo)，8天顯微鏡下觀察細(xì)胞病變，完全破壞為4;75%為3;50%為2;25%為1;無病變?yōu)?。計(jì)算各濃度下平均細(xì)胞病變程度和抑制百分?jǐn)?shù)。按Reed&Muench法計(jì)算半數(shù)有毒濃度(TC5。)，最大無毒濃度(TC。)。TC5。是指50%的細(xì)胞具有與相應(yīng)的細(xì)胞對(duì)照相似的形態(tài)時(shí)的本發(fā)明化合物的濃度?？共《净钚詼y(cè)定將上清液轉(zhuǎn)移到斑點(diǎn)裝置(參見上文)的尼龍膜上之后，將HepG2.2.15細(xì)胞的上清液變性(1.5MNaCl/0.5MNaOH)、中和(3MNaCl/0.5MTrisHC1，pH7.5)和洗滌(2xSSC)。然后將濾膜在120X:保溫2_4小時(shí)使DNA被烘烤到該膜上。DM雜交通常采用非放射活性地高辛配基標(biāo)記的乙型肝炎特異性DNA探針來測(cè)定尼龍濾膜上處理后的HepG2.2.15細(xì)胞的病毒DNA。其中，每次都是依據(jù)生產(chǎn)商的4吏用i兌明將所述探針用地高辛配基標(biāo)記、純化和雜交。簡(jiǎn)羊地說，預(yù)雜化和雜化是在5xSSC、lx封閉劑、0.1。/。N-月桂酰肌氨酸、0.02y。SDS和100pg青魚精子DM中進(jìn)行預(yù)雜交和雜交。在601C進(jìn)行30分鐘預(yù)雜交，用20-40ng/ml地高辛配基化的變性HBV特異性DNA進(jìn)行特異性雜交(14小時(shí)，60"C)。然后將過濾膜進(jìn)行洗滌，進(jìn)行HBVDM的地高辛配基抗體檢測(cè)。地高辛配基標(biāo)記的DNA的免疫學(xué)檢測(cè)按生產(chǎn)商的說明進(jìn)行。簡(jiǎn)單地說，該濾膜用封閉劑進(jìn)行洗涂和預(yù)雜交(按制造商的說明)，然后用亊先偶聯(lián)到堿性磷酸酶上的抗-DIG抗體進(jìn)行雜交30分鐘。洗滌后，加入堿性磷酸酯酶底物CSPD，與濾器一起培養(yǎng)5分鐘，然后包在塑料薄膜中，并在37C再培養(yǎng)15分鐘。將過濾器暴露于x-射線膜上測(cè)量乙型肝炎特定DNA的化學(xué)發(fā)光信號(hào)(根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度培養(yǎng)10分鐘至2小時(shí))，計(jì)算半數(shù)抑制濃度(ICJ。半數(shù)抑制濃度(IC5。)是指與未處理樣品相比，使乙型肝炎特異性帶減少50%時(shí)本發(fā)明化合物的濃度。本發(fā)明的化合物顯示出較強(qiáng)的抗病毒作用。這類化合物對(duì)乙型肝炎(HBV)具有出乎預(yù)料的抗病毒活性，因此適于用來治療病毒引起的各種疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以導(dǎo)致各種不同嚴(yán)重程度的綜合癥狀，眾所周知，慢性乙型肝炎病毒感染可導(dǎo)致肝硬化和(或)肝細(xì)胞癌。可用本發(fā)明化合物治療的適應(yīng)癥的實(shí)例有治療可導(dǎo)致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染的，例如乙型肝炎病毒感染。特別優(yōu)選的是慢性乙型肝炎感染的治療和急性乙型肝炎病毒感染的治療。本發(fā)明化合物的藥物組合物，可以以下方面的任意方式施與口服、噴霧吸入、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道給藥如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)或顱內(nèi)注射或輸入，或借助一種外植的儲(chǔ)器用藥，其中優(yōu)選口服、肌注、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥方式。本發(fā)明化合物或含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體刑型可以是真溶液類、膠體類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、凍干粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。本發(fā)明的藥物組合物中還可以含有常用的栽體，這里所述可藥用載體包括但不局限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，砩酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧曱基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛酯等。栽體在藥物組合物中的含量可以是1%-98%重量，通常大約占到80%重量。為方便起見，局部麻醉劑，防腐劑，緩沖劑等可直接溶于栽體中?？诜瑒┖湍z嚢可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠，山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，砩酸鈣，山梨醇，氨基乙酸，潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或可接受的增潤(rùn)劑，如月桂醇鈉硫酸鹽。片劑可以用制藥學(xué)上公知的方法包衣?？诜嚎梢灾瞥伤陀偷膽腋∫海芤?，乳濁液，糖漿或酏劑，也可以制成干品，用前補(bǔ)充水或其它合適的媒質(zhì)。這種液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖維素甲醚，葡萄糖糖漿，凝膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯膠；或非水載體(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加調(diào)味劑或著色劑。栓劑可包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可黃油或其它甘油酯。對(duì)胃外投藥，液態(tài)劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載體首選水。依照所選栽體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于栽體中也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時(shí)先將化合物溶于水中，過濾消毒后裝入封口瓶或安瓿中。當(dāng)皮膚局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可以制成適當(dāng)?shù)能浌?，洗劑，或霜?jiǎng)┑男问?，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的栽體中。其中軟骨制劑可以使用的載體包括但不局限于礦物油，液體凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑和霜?jiǎng)┛墒褂玫妮d體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，吐溫6Q，十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，千醇和水。在上述藥物制劑中通式(I)的活性化合物的存在濃度應(yīng)為該混合物總重量的約0.1~99.5%，優(yōu)選約0.5~95%(重量)。上述藥物制劑除了包含通式(I)的化合物外，還可進(jìn)一步包含其它的藥物活性化合物。一般而言，已經(jīng)證明有利的是無論在人體醫(yī)藥還是在獸醫(yī)藥中，本發(fā)明活性化合物的給藥總量每24小時(shí)為約0.5-500mg，優(yōu)選l-100mg/kg體重，如果合適的話，分多次單劑量給藥，以達(dá)到所要求的效果。單劑量中含活性化合物的量?jī)?yōu)選為約1-80mg，更優(yōu)選為1-50mg/kg體重，但也可以不按照上述的劑量，即取決于治療對(duì)象的種類和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、制劑的類型和藥物的給藥方式，以及給藥周期或時(shí)間間隔。具體實(shí)施方式下面的具體實(shí)施例是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，其不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制?；衔锏娜埸c(diǎn)由RY-1熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未較正。質(zhì)鐠由MicromassZabSpec高分辨率質(zhì)鐠儀(分辨率1000)測(cè)定。^NMR由J醒-ECA-400超導(dǎo)NMR儀測(cè)定，工作頻率^NMR400MHz，13CNMR10謹(jǐn)z。實(shí)施例實(shí)施例12-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7,8-四氫奮嗤琳-5(1H)-酮3-吡咬甲脒鹽酸鹽(SchaeferF.C.，PetersG,A.，etal.)2.164mmol，2-氯-4-氟苯曱醛2.164mmol，5，5-二甲基-l，3-環(huán)己二酮2.164mmol及醋酸鈉3.2mmo1在無水乙醇8ml中回流反應(yīng)18hr，濃縮，加乙酸乙酯和水以及1NHC1分液，水層用濃NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至堿性，再加乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到黃色固體O.22g(收率26%);mp186-187t:。^-NMR(400MHz，CDC13)51.15(3H，s，CH3);1.16(3H，s，CH3);2.31(2H，s，CH2);2.53-2.69(2H，m，CH2);6.07(1H，s，CH);6.94-6.96(1H，m，ArH);7.14-7.17(1H，m,ArH);7.23-7.26(1H，m，ArH);7.34-7.38(1H，m,ArH)8.07-8.09(1H，m，ArH);8.69-8.71(1H，m，ArH);8.89(lH，m，ArH)MS(EI)383.1(M+)。實(shí)施例22-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫壹唑啉-5(1H)-酮鹽酸鹽實(shí)施例1所得目標(biāo)化合物0.38g溶解于2ml無水乙醇中，滴加氯化氫乙醚溶液，有固體析出，過濾得類白色粉末狀固體0.41g,mp197-199X:。該固體極易溶于水，微溶于甲醇、乙醇，不溶于二氯甲烷、乙酸乙酯，丙酮等有機(jī)溶劑。實(shí)施例32-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6,7，8-四氫會(huì)唑啉-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>3-吡啶曱脒鹽酸鹽(SchaeferF.C.，PetersG.A.，etal.)2.IMmmol,2-氯-4-氟苯甲醛2.164mmol，1，3-環(huán)己二酮2.164mmo1及醋酸鈉3.2mmo1在無水乙醇8ml中回流反應(yīng)18hr，濃縮，加乙酸乙酯和水以及1NHC1分液，水層用濃NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至堿性，再加乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到黃色固體0.21g(收率27%);卞-NMR(400MHz，CDC13)52.13-2.17(2H，m，CH2);2.43-2.51(2H，m，CH2);2.63-2.83(2H,m，CH2);6.06(1H，s，CH);7.15-7.22(2H，m，ArH);7.34-7.38(1H，m，ArH);8.07-8.09(1H，m，ArH);8.70-8.71(1H，m，ArH);8.89(1H，m，ArH)。MS(HREI)355.0887(M+)。實(shí)施例42-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫會(huì)唑啉-5(1H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>采用實(shí)施例1的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為4-氟苯甲醛，得淡黃色顆粒O.23g(收率3(W。'H-服R(400MHz，CDCl3)1.02(3H，s<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>實(shí)施例52-(吡啶-3-基)-4-苯基-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氫會(huì)峻啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例l的方法，將其中2-氯-4-氟苯曱醛改為苯曱醛，得淡黃色顆粒0,20g(收率28%)。力-醒R(400MHz，CDCl3)1.01(3H，s，CH3);1.10(3H，s，CH3);2.17-2.27(2H，m，CH2);2.50-2.53(2H，m，CH2);5.70(1H，s，CH);7.24-7.38(6H，m,ArH);8.13-8.15(1H，m，ArH);8.67-8.68(1H，m，ArH);8.94-8.95(1H，m，ArH);MS(EI)331.2(M+)。實(shí)施例62-(吡咬-3-基)-4-苯基-4,6，7，8-四氫奮唑啉一5(lH)-酮釆用實(shí)施例2得淡黃色顆凈立(3H，s，CH3);1.10(2H，m，CH2);5.70(1H，m，ArH);8.67的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為苯甲醛，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>331.2(M+)。實(shí)施例72-(吡啶-3-基)-4~(2-氯苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫奮唑淋-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>采用實(shí)施例1的方法，將其中2-氯-4-氟苯曱醛改為2-氯苯甲醛，得淡黃色固體O.22g(收率26%);屮-NMR(400MHz，CDC13)51.15(3H，s,CH3);1.18(3H，s，CH3);2,32(2H，s，CH2);2.54-2.72(2H，m，CH2);6.11(1H,s，CH);6.88(1H，s，NH);7.21-7.26(3H，m，ArH);7.32-7.39(2H，m,ArH);8.06-8.08(1H，m，ArH);8.69-8,70(1H，m，ArH);8.88-8.89(1H，m，ArH)。MS(EI)365.2(M+)。實(shí)施例82-(吡咬-3-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>采用實(shí)施例2的方法，將其中的2-氯-4-氟苯甲醛改為4-氟苯甲醛，得淡黃色顆粒O.19g(收率27%);卞-NMR(400MHz，CDCl3)52.00(2H，m,CH2);2.30-2.40(2H，m，CH2);2..50-2.67(2H，m，CH2);5.71(1H，s，CH);6.96-7.00(2H，m，ArH);7.32-7.40(3H，m，ArH);8.13-8.16(1H，m，ArH);8.69-8.7O(IH，m，ArH);8.95-8.96(1H，m，ArH)。MS(H咖321.1277(M+)。實(shí)施例92-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氬喹唑啉-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>采用實(shí)施例2的方法，將其中2-氯-4-氟苯曱醛改為2-氯苯曱搭，得淡黃色固體0.16g(收率24%);屮-NMR(400MHz，CDCl3)52.12-2.18(2H，m，CH2);2.54(2H，m，CH2);2.63-2.85(2H，m，CH2);6.IO(IH，s，CH);7.21-7.26(3H，m,ArH);7.33-7.42(2H，m，ArH);8.06-8.08(1H，m，ArH);8.68-8.69(1H，m，ArH);8.88—8.89(1H,m，ArH)。MS(HREI)337.0983(M+)。實(shí)施例102-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氬會(huì)唑啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例2的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽改為2，4，6-三氟苯甲脒醋酸鹽，得淡白色固體0.22g(收率25%);力-NMR(400MHz，DMS0-《)51.93-1.95(2H，m，CH2);2.15-2.32(2H，m，CH2);5.87(1H，s，CH);7.11-7.16(1H，m,ArH);7.24-7,28(1H，m，ArH);7.30-7.39(5H，m，ArH);10.09(1H，s，NH)。MS(EI)408.0(M+)。實(shí)施例112-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7,8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮釆用實(shí)施例1的方法，將其中的3-吡啶曱脒鹽酸鹽改為2，4，6-三氟苯甲脒醋酸鹽，得淡白色固體0.2g(收率22%);卞-NMR(400MHz，DMS0-《)51.03(3H，s，CH3);1.05(3H，s，CH3);2.04-2,43(4H，m，CH2);5.91(1H,s，CH);7.19-7.39(5H,m,ArH);10.08(1H，s，NH)。MS(EI)436.0(M+)。實(shí)施例122-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氫奮喳啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例1的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽改為2-吡啶甲脒鹽酸鹽，得黃色固體0.22g(收率26%);卞-NMR(400MHz，CDC13)51.15(3H，s，CH3);1.16(3H，s，CH3);2.31(2H，s，CH2);2.48-2.72(2H，m，CH2);6.15(1H，s，CH);6.89-6.92(1H，m，ArH);7.11-7.13(1H，m，ArH);8.16-8.72(2H，m，ArH)。MS鵬I)383.1202(M+)。實(shí)施例132-(吡喚-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫會(huì)唑啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例1的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽改為2-吡嗪甲脒鹽酸鹽，得黃色固體0.28g(收率34%);NMR(400MHz，CDC13)51.15(3H，s，CH3);1.17(3H，s,CH3);2.32(2H，s，CH2);2,48-2.70(2H，m，CH2);6.15-6.19(1H，m，CH);6.90-6.92(1H，m，ArH);7.12-7.30(1H，m,ArH);8.11(H，s，ArH);8.50(H，s，ArH);8.70(2H，m，ArH);9.57(1H，s，NH)。MS(HREI)384.3(M+)。實(shí)施例142-(吡溱-2-基)-4-(2-氯苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氫奮唑啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例1的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽及2-氯-4-氟苯曱醛分別改為2-吡喚曱脒鹽酸鹽及2-氯苯甲醛，得黃色固體0.26g(收率33%);力-NMR(400MHz，CDCU51.12-1.19(6H，m，CH3);2.33(2H，s，CH2);2.48-2.72(2H，m，CH2);6.19(1H，s，CH);7.14-7.40(4H，m，ArH);8.17(1H,s，ArH);8.50(1H，m，ArH);8.70(1H，m，ArH);9.57(1H，s，NH)。MS(EI)366.3(M+)。實(shí)施例152-(吡嗪-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫壹唑啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例2的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽改為2-吡喚甲脒鹽酸鹽，得黃色固體0.27g(收率35%);力-NMR(400MHz，CDC13)52.14-2.19(2H，m，CH2);2.47(2H，s，CH2);2.72-2.87(2H，m，CH2);6.14-6.23(1H，m，CH);6.91-6.95(1H，m，ArH);7.13-7.26(2H，m，ArH);8.21-8.52(2H，m，ArH;8.71(1H，m，ArH);9.58(1H，s，NH)。MS(EI)356.2(M+)。實(shí)施例162-(吡嗪-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氬*唑啉-5(lH)-酮采用實(shí)施例2的方法，將其中的3-吡啶曱脒鹽酸鹽及2-氯-4-氟苯甲醛分別改為2-吡嗪甲脒鹽酸鹽及2-氯苯甲醛，得黃色固體O.21g(收率29%);'H-NMR(400MHz，CDCU52.15-2.19(2H，m，CH2);2.45-2.85(4H，s，CH2);6.19(1H，s，CH);7.13-7.40(4H，m，ArH);8.27(1H，s，ArH);8.51(H，m，ArH);8.69(H，m，ArH);9.57(1H，s，NH)。MS(EI)338.2(M+)。實(shí)施例172-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例1的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽改為3-氟吡啶-2-曱脒鹽酸鹽，得黃色固體0.26g(收率30%);力-NMR(400MHz，CDC13)51'15(3H,s，CH3);1.16(3H，s，CH3);2.25-2.35(2H，m，CH2);2.53-2.57(2H，m，CH2);6.19(1H，s，CH);6.91—6.93(1H，m，ArH);7.11-7.14(1H，m，ArH);7.29-7.33(lH，s，ArH);7.43-7.46(1H，m，ArH);7.51-7.56(1H，m，ArH);8.39-8.40(1H，m，ArH)。MS(EI)401.1(M+)。實(shí)施例182-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氬查唑啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例2的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽改為3-氟吡啶-2-甲脒鹽酸鹽，得黃色固體0.25g(收率35%);4-腿(400MHz，CDC13)52.11-2.17(2H，m，CH2);2.39-2.50(3H，s，CH3);2.64-2.78(2H，m，CH2);6.18(1H，s，CH);6.89-6.93(1H，m，ArH);7.12-7.14(1H，m，ArH);7.24-7.28(1H，m，ArH);7.42-7.46(1H，m，ArH);8.39-8.40(1H，m，ArH)。MS(EI)373.1(M+)。實(shí)施例192-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫壹唑啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例1的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽改為呋喃-2-曱脒鹽酸鹽，得淡黃色固體0.24g(收率30%);屮-NMR(400MHz，CDCU51.13(3H，s，CH3);1.15(3H，s，CH》；2.29(2H，m，CH2);2.50-2.63(2H，m，CH2);6.05(1H，s，CH);6.53-6.54(1H，m，ArH);6.92-6.93(1H，m，ArH);6.89-6.96(1H，m，ArH);7.19-7.21(3H，m，ArH);7.50(1H，m，ArH)。MS(EI)372.1(M+)。實(shí)施例202-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4,6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例2的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽改為呋喃-2-甲脒鹽酸鹽，得淡黃色固體O.21g(收率28%);'H-NMR(400MHz，CDCl3)52.12-2.16(2H，m，CH2);2.42-2.46(2H，m，CH2);2.59-2,67(2H，m，CH2);6.03(1H，s，CH);6.52-6.53(1H,m，ArH);6.89-6.96(1H，m，ArH);7.19-7.21(3H，m，ArH);7.19—7.21(3H，m，ArH);7.50(1H，m，ArH)。MS(EI)344.1(M+)。實(shí)施例212-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>采用實(shí)施例2的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽改為2-吡啶甲脒鹽酸鹽，得淡黃色固體O.24g(收率31%);力-NMR(400MHz，CDCl3)52.13-2.15(2H，m，CH2);2.45(2H，s，CH2);2.65-2.85(2H，m，CH2);6.14-6，22(1H，m，CH);6.90-9.92(1H,m，ArH);7.16-7,26(1H，m，ArH);8.19-8.54(2H，m，ArH);8.77(lH，s，NH)。MS(EI)355.2(M+)。實(shí)施例222-(吡啶-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氫全唑啉-5(1H)-酮采用實(shí)施例2的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽及2-氯-4-氟苯甲醛分別改為2-吡啶甲脒鹽酸鹽及2-氯苯甲醛，得淡黃色固體0.21g(收率29%);^-NMR(400MHz，CDCl3)52.13-2.17(2H，m，CH2);2,44-2.47(2H，m，CH2);2.65-2.86(2H，m，CH2);6.19-6.28(1H，BR，CH);7.17-7,39(5H，m，ArH);7.77-7,80(1H，m，ArH);8.20-8.59(2H，m，ArH);8.76(1H，s，NH)。MS(EI)337.1(M+)。實(shí)施例232-(吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>采用實(shí)施例2的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽及2-氯-4-氟苯曱醛分別改為2-吡啶甲脒鹽酸鹽及4-氟苯甲醛，得淡黃色固體0.23g(收率33%);NMR(400MHz，CDC13)52.04-2.07(2H，m，CH2);2.35-2.47(2H，m，CH2);2.61-2.71(2H，m，CH2);5.79-5.92(1H，BR，CH);6.94-6.98(2H，m,ArH);7.34-7.44(3H，m，ArH);7.83(1H，m，ArH);8.33-8.56(2H，m，ArH);8.79(lH，s，卿。MS(EI)321.2(M+)。實(shí)施例242-(吡咬-2-基)-4-苯基-4，6，7,8-四氫查唑啉一5(1H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>采用實(shí)施例2的方法，將其中的3-吡啶甲脒鹽酸鹽及2-氯-4-氟苯曱醛分別改為2-吡啶甲脒鹽酸鹽及苯曱醛，得淡黃色固體0.19g(收率30%);屮-醒R(400MHz，CDCU52.04-2.05(2H，m，CH2);2.34-2.76(4H，m，CH2);5.79-5.97(1H，BR，CH);7.21-7.30(3H，m，ArH);7.39-7.43(3H，m，ArH);7.83(1H，m,ArH);8.34-8.42(1H，m，ArH);8.54-8.55(1H，m，ArH);8.78(lH，s，NH)。MS(EI)303.2(M+)。實(shí)施例25化合物的細(xì)胞毒性及抗病毒活性測(cè)定照上述方法測(cè)定本發(fā)明化合物的細(xì)胞毒性及抗病毒活性，結(jié)果見表l表1化合物對(duì)HBVDNA的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>權(quán)利要求1.通式(I)化合物或其異構(gòu)體id="icf0001"file="A2007100006890002C1.gif"wi="41"he="43"top="39"left="83"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其可藥用鹽或水合物，其中R1代表氫、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-鏈烯基、(C2-C6)-?；⒒酋；虮郊柞；?，R2代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的五元或六元芳基或雜芳基氫、鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、硝基、芐基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)-酰氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或(C1-C6)-二烷基氨基，(C1-C6)-酰基氨基，R3代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的芳基或雜芳基氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺?；?、硝基、氰基、羧基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基和(C1-C6)-烷基，其中所述烷基可被具有6-10個(gè)碳原子的芳基、鹵素、或-S-R5、NR6R7、CO-NR8R9和-A-CH2-R10所示基團(tuán)取代，其中R5代表未取代或被鹵素取代的苯基，R6、R7、R8和R9相同或不同，并分別代表氫、苯基、羥基取代苯基、羥基、(C1-C6)-?；?C1-C6)-烷基，其中所述烷基未取代或被羥基、鹵素、(C1-C6)-烷氧基羰基、苯基或羥基取代苯基取代，A代表O、S、SO或SO2，R10代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的苯基鹵素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基，R4代表一或多個(gè)選自下述相同或不同的取代基氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基未取代或被鹵素、(C1-C6)-烷基取代。2.權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物，其中W代表氬、甲基、乙?；?、苯曱酰基或曱磺?；?，R2代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的五元或六元芳基或雜芳基氫、氟、氯、溴、羥基、氰基、三氟曱基、硝基、(d-C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、氨基、(d-C3)-?；被琑3代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的芳基或雜芳基氫、鹵素、三氟甲基、三氟曱氧基、三氟曱磺?；⑾趸?、氛基、羧基、羥基、曱氧基羰基和式-CONHCH2C(CH3)3、-C0NH(CH丄0H、-CONHCH2C6H5、-CONHC6H5、-OCH2C6H5或-S-pCl-C6H4所示基團(tuán)，R4代表一或多個(gè)選自下述相同或不同的取代基氫、卣素、硝基、氛基、羥基、(d-C3)-烷基、(d-C3)-烷氧基、(d-C3)-烷氣羰基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基未取代或被卣素、(d-C3)-烷基取代。3.權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物，其中W代表氫、乙酰基或甲磺?；?，R2代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的呋喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基氫、氟、氯、溴、三氟曱基、(d-C3)-烷基、(d-Cj-烷氧基、氨基、(C「C3)-酰基氨基，R3代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的苯基氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟曱氧基、三氟曱磺?；⑾趸?、氛基、羧基、羥基、曱氧基羰基，F(xiàn)^代表一或多個(gè)選自下述相同或不同的取代基或基團(tuán)氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、羥基、苯基，其中所述苯基未取代或被氟、氯、(d-C3)-烷基取代。4.權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物，其中W代表氫，R2代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的吹喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基氫、氟，R3代表未取代或被選自下述相同或不同取代基單取代或多取代的苯基氛、氣、氣>R4代表一或多個(gè)選自下述相同或不同的取代基氫或曱基。5.權(quán)利要求1的化合物或其異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物，其中所述化合物是(1)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氫壹唑啉-5(lH)-酮(2)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7,7-二甲基-4，6，7，8-四氫會(huì)唑啉-5(lH)-酮鹽酸鹽(3)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(4)2-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7,8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(5)2-(吡啶-3-基)-4-苯基-7，7-二曱基-4，6，7,8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(6)2-(吡啶-3-基)-4-苯基-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(7)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(8)2-(吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氬全唑啉-5(lH)-酮(9)2-(吡啶-3-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)一酮(10)2-(2，4，6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(11)2-(2，4,6-三氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氬奮唑啉-5(1H)-酮(12)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氟-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氬會(huì)唑啉-5(1H)-酮(13)2-(吡喚-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二曱基-4，6，7，8-四氫全唑啉-5(lH)-酮(14)2-(吡嗪-2-基)+(2-氯苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫喹喳啉-5(lH)-酮(15)2-(吡喚-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6,7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(16)2-(吡喚-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(17)2-(3-氟吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫會(huì)唑啉-5(1H)-酮(18)2-(3-氟吡啶-2-基)+(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(19)2-(呋喃-2-基)+(2-氯-4-氟苯基)-7，7-二甲基-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(20)2-(呋喃-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4,6，7，8-四氫喹唑啉-5(1H)-酮(21)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫喹唑啉-5(lH)-酮(22)2-(吡啶-2-基)-4-(2-氯苯基)-4，6，7,8-四氫唾嗤啉-5(lH)-酮(23)2-(吡啶-2-基)-4-(4-氟苯基)-4，6，7，8-四氫查喳啉-5(lH)-酮(24)2-(吡啶-2-基)-4-苯基-4，6，7，8-四氫者唑啉-5(1H)-酮。6.制備權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)的化合物的方法A)在加入或不加入堿或酸的情況下，于20-150X:,在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，通?n)脒類或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>)其中W定義同上，與通式R3CH0(III)醛其中w定義同上，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中r定義同上，或者在加入或不加入堿或酸的情況下，于20-150X:，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲型ㄊ?V)或(VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R3、r定義同上，與上述通式(n)反應(yīng)b)在堿性條件下，在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲校鲜霾襟E產(chǎn)物與通式iex反應(yīng)，其中！^定義同上。7.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的通式(I)的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物以及至少一種可藥用的載體，或選擇性地還含有其它藥物活性化合物。8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的通式(I)的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)治療急性或慢性病毒性疾病的藥物的用途。9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的通式(I)的化合物、其所有可能的異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物用于生產(chǎn)治療急性或慢性乙型肝炎病毒感染的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其異構(gòu)體或其可藥用的鹽或水合物。本發(fā)明還涉及通式(I)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，以及通式(I)化合物或其異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物的作為藥物的用途，尤其是作為用于治療和預(yù)防乙型肝炎的藥物的用途。文檔編號(hào)C07D401/04GK101225083SQ200710000689公開日2008年7月23日申請(qǐng)日期2007年1月16日優(yōu)先權(quán)日2007年1月16日發(fā)明者朱學(xué)軍,松李,王莉莉,肖軍海,趙國(guó)明,鄭志兵,武鐘申請(qǐng)人:北京摩力克科技有限公司