專利名稱：紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體地說涉及一種紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成新方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇和多烯紫杉醇是迄今為止人類發(fā)現(xiàn)的最有效的抗癌藥物，是從紅豆杉屬植物中提取出來的，但是此類植物屬國家保護(hù)植物且從植物中提取的含量很低，所以，尋求紫杉醇和多烯紫杉醇的化學(xué)合成方法便成為很多科學(xué)家研究的方向。
技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種新的紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法。
本發(fā)明的原理為本發(fā)明以手性側(cè)鏈和保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素10-DAB對接，然后脫除側(cè)鏈羥基的保護(hù)，通過惡唑啉(合成紫杉醇)或Mitsunobu反應(yīng)(合成多烯紫杉醇)翻轉(zhuǎn)側(cè)鏈的構(gòu)型。本發(fā)明所提供的紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法，具體包括如下步驟①用保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素10-DAB(式1)和新型手性側(cè)鏈(式2)縮合反應(yīng)制得式3的化合物；②在縮合反應(yīng)的同時(shí)保持側(cè)鏈2’位的構(gòu)型，然后脫除2’位的保護(hù)得到式4的化合物；
③式4的化合物通過2’位的羥基翻轉(zhuǎn)得到式5的化合物；其中步驟③中如果式5的化合物脫除7位保護(hù)即得到紫杉醇，如果同時(shí)脫除7位和10位的保護(hù)即得到多烯紫杉醇；其中式1為 式2為 式3為 式4為 式5為 其中R1為羥基保護(hù)基，如TBS(叔丁基二甲基硅)、TES(三乙基硅)、EE(乙氧基乙基)、THP(四氫吡喃)、Troc(三氯乙基氧羰基)或MOM(甲氧甲基)；R2是Ac(乙酰基)或羥基保護(hù)基，如TBS，TES，EE，THP，Troc或MOM；R3是羥基保護(hù)基，如TBS，TES，EE，THP，Troc或MOM；R4是Bz(苯甲?；?或Boc(叔丁氧羰基)。
其中步驟①中式1的化合物和式2的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)所用的試劑為羰二亞胺類縮合劑例如二環(huán)己基羰二亞胺和DMAP；其中縮合劑和脫水劑用量在1-10當(dāng)量，有機(jī)堿的用量在1-10當(dāng)量(以10-去乙酰基漿果赤霉素10-DAB計(jì)算)。
縮合反應(yīng)的溫度在30到40度之間。
側(cè)鏈羥基構(gòu)型的翻轉(zhuǎn)可以通過惡唑啉(合成紫杉醇)或Mitsunobu(米醋瑙寶)反應(yīng)(合成多烯紫杉醇)。
具體的反應(yīng)式如下 保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素10-DAB和式2的手性側(cè)鏈購買自西安天豐生物技術(shù)有限公司。
本發(fā)明的半合成方法采用了反式手性側(cè)鏈，而反式側(cè)鏈的合成難度比順式側(cè)鏈小很多。本發(fā)明的方法反應(yīng)條件均很溫和，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
以下的實(shí)施例只是用于說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 制備紫杉醇步驟一
50克化合物1a和50克化合物2a加入甲苯5000毫升，加入50克DCC和50克DCC，加熱到80度攪拌8小時(shí)后反應(yīng)完全，過濾，減壓蒸去甲苯，剩余物柱層析，得到65克化合物3a。得率86.7％。
步驟二 65克化合物3a溶于1000毫升無水乙醇中，加入2N的稀鹽酸50毫升，室溫?cái)嚢柽^夜，用飽和碳酸氫鈉中和至中性，蒸去溶劑，剩余物柱層析，得到50克化合物4a。得率85.4％。
步驟三 50克化合物4a溶于1000毫升無水吡啶中，加入50克Vilsmeier試劑，室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，稀鹽酸洗至中性，蒸去溶劑，剩余物柱溶于1000毫升甲醇中，加入0.1N的鹽酸100毫升，加熱回流，反應(yīng)完全后用碳酸氫鈉中和，除去溶劑，剩余物柱層析，得到40克化合物5a。得率80.0％。
步驟四 40克化合物5a溶于醋酸50毫升、甲醇500毫升、鋅粉50克，加熱回流一小時(shí)，冷卻后用飽和碳酸氫鈉中和到中性，旋去溶劑，剩余物柱層析，得到25克紫杉醇，為白色固體。經(jīng)核磁旋光等檢測和天然紫杉醇一樣。得率75.5％。
m.p.213-216℃IR(KBr)3482，1732，1653cm-1；[α]D25-49.2°1H NMR(CDCl3，500M)δ8.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，5H)，7.40-7.30(m，5H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.18(bt，J＝8.9Hz，1H)，5.75(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，5.63(d，J＝7.1Hz，1H)，4.92(bd，J＝8.8Hz，1H)，4.75(d，J＝2.1Hz，1H)，4.36(dd，J＝10.5，6.7Hz，1H)，4.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(d，J＝8.3Hz，1H)，3.76(d，J＝7.0Hz，1H)，3.54(bs，1H)，2.51(ddd，J＝15.3，9.5，5.8Hz，1H)，2.43(bs，1H)，2.35(s，1H)，2.33(dd，J＝15.3，8.7Hz，1H)，2.27(dd，J＝15.3，8.7Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.90-1.85(m，1H)，1.75(s，3H)，1.65(s，3H)，1.20(s，3H)，1.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125M)δ 203.5，172.6，171.2，170.3，167.1，167.0，142.1，137.8，133.6，133.6，133.0，132.0，130.2，129.1，129.0，128.8，128.7，128.4，127.1，127.0，84.4，81.0，79.0，76.4，75.4，74.8，73.3，72.3，72.2，58.6，55.0，45.6，43.1，35.6，35.6，26.8，22.6，21.8，20.9，14.9，9.5.
實(shí)施例2 制備多烯紫杉醇步驟一 50克化合物1b和50克化合物2b加入甲苯5000毫升，加入25克HBT和50克DCC，加熱到40度攪拌8小時(shí)后反應(yīng)完全，過濾，減壓蒸去甲苯，剩余物柱層析，得到65克化合物3b。得率91.6％。
步驟二 65克化合物3b溶于1000毫升無水二氯甲烷中，加入10克HF/Pyr，室溫?cái)嚢柽^夜，蒸去溶劑，剩余物柱層析，得到50克化合物4b。得率84.5％。
步驟三
50克化合物4b溶于1000毫升無水二氯甲烷中，加入50克PPh3和50克DEAD，反應(yīng)完全后除去溶劑，剩余物柱層析，得到43克白色固體5b。得率86.0％。
步驟四 40克化合物5b溶于醋酸100毫升、甲醇500毫升、鋅粉50克，加熱回流一小時(shí)，冷卻后用飽和碳酸氫鈉中和到中性，旋去溶劑，剩余物柱層析，得到20克多烯紫杉醇，為白色固體。得率73.0％。
m.p.232-234℃IR(KBr)3400，2900，1710cm-1；[α]D25-36.2°1H NMR(CDCl3，500M)δ8.12(m，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，2H)，7.38(m，5H)，6.22(t，J＝9.0Hz，1H)，5.68(d，J＝7.0Hz，1H)，5.46(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(d，J＝9.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.94(d，J＝9.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.32(d，J＝9.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.19(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(d，J＝7.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.37(s，3H)，2.28(m，2H)，1.88(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，9H)，1.23(s，3H)，1.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125M)δ 211.1，172.7，170.3，167.0，155.5，138.6，138.5，136.0，133.0，130.2，129.3 128.7，127.9，127.4，126.9，84.4，81.1，80.2，78.9，77.3，75.1，74.5，73.9，72.3，71.8，57.7，56.6，46.6，43.1，36.7，35.8，28.2，26.5，22.5，20.7，14.3，9.9.
權(quán)利要求
1.一種紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟①用式1的保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素10-DAB和式2的手性側(cè)鏈縮合反應(yīng)得式3的化合物；②在縮合反應(yīng)的同時(shí)保持側(cè)鏈2’位的構(gòu)型，然后脫除2’位的保護(hù)得到式4的化合物；③式4的化合物通過2’位的羥基翻轉(zhuǎn)得到式5的化合物；其中式1為 式2為 式3為 式4為 式5為 其中R1為TBS、TES、EE、THP、Troc或MOM；R2為Ac、TBS、TES、EE、THP、Troc或MOM；R3為TBS、TES、EE、THP、Troc或MOM；R4為Bz或Boc。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于所述的步驟①中縮合反應(yīng)所用的試劑為羰二亞胺類縮合劑和N-羥基三氮唑類脫水劑；所用的催化劑為有機(jī)堿；其中縮合劑和脫水劑用量在1-10當(dāng)量，有機(jī)堿的用量在1-10當(dāng)量，二者均以10-去乙?；鶟{果赤霉素10-DAB的量計(jì)算。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的半合成方法，其特征在于所述的羰二亞胺類縮合劑為二環(huán)己基羰二亞胺，所述的N-羥基三氮唑類脫水劑為苯并N-羥基三氮唑；所述的有機(jī)堿為吡啶或三乙胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于所述的步驟①中縮合反應(yīng)的溫度為30-40℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于所述的步驟③中羥基構(gòu)型的翻轉(zhuǎn)可以通過惡唑啉或Mitsunobu反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的半合成方法，其特征在于所述的步驟③中式5的化合物脫除7位保護(hù)得到紫杉醇；同時(shí)脫除7位和10位的保護(hù)得到多烯紫杉醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法，該方法以手性側(cè)鏈和保護(hù)的10－去乙?；鶟{果赤霉素10－DAB對接，然后脫除側(cè)鏈羥基的保護(hù)，最后通過惡唑啉或Mitsunobu反應(yīng)翻轉(zhuǎn)側(cè)鏈的構(gòu)型，得到所需化合物。該方法簡單，得率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D305/14GK101020676SQ20071003685
公開日2007年8月22日 申請日期2007年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月26日
發(fā)明者何曉, 沈鑫, 廖立新, 詹華杏, 林復(fù)興, 楊繼東 申請人:上海百靈醫(yī)藥科技有限公司