專利名稱：二硝基苯甲?；鶃啺坊醚苌衔锛捌溆猛镜闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于苊衍生化合物及其用途技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新的二硝基苯甲?；鶃啺坊醚苌衔镆约霸摶衔锏挠猛?。
背景技術(shù)：
隨著生命科學和醫(yī)藥學的進一步發(fā)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)藥物的手性對映異構(gòu)體在藥理、毒理和臨床療效等方面存在較大差異，如目前使用較為廣泛的藥物之一非甾體抗炎藥萘普生，其S(左旋)型單一手性物就比R(右旋)型單一手性物的藥效強28倍。由于本世紀大部分新藥都將是手性藥物，因而，拆分手性對映體藥物不僅是分析其純度的需要，是實驗室制備手性藥物供藥理、毒理及臨床研究需要，也是進行工業(yè)化生產(chǎn)提供商品使用的需要。
目前在各種手性物尤其是手性藥物的研究開發(fā)過程中，以液相色譜原理直接拆分手性對映體的方法為首選方法，該類方法應用的關(guān)鍵是需要有適宜的手性固定相。手性固定相的功能物質(zhì)是手性化合物或手性選擇物。迄今已有不少的各種手性固定相或手性選擇物公開，但真正能夠被應用的為數(shù)極少[Eric R.Francotte，Journal ofChromatographyA，906，379-397(2001)]，其主要原因之一是拆分效果不滿意，適用拆分對象的范圍一般很有限。此外，制備這些手性物的原料大都較貴，合成步驟又長，導致成本居高不下。
Pirkle(William H.Pirkle and Thomas C.Pochapsky.Considerations of chiral recognitionrelevant to the liquid chromatographic separation of enantiomers.Chem.Rev.1989，89347-362)提出了在刷性手型固定相設計中有重要指導意義的原則互為相反作用原則(theprinciple ofreciprocity)，即如果一個固定的化合物A的對映體之一能在另一個化合物B的對映體之間進行手性拆分化的話，那么反之亦然。根據(jù)這種原則，Pirkle研究組先后制備了π酸型的(3，5-二硝基苯基)(R)-苯甘氨酸的DNB衍生物CSP(DNB-PG CSP)和(3，5-二硝基苯基)(R)-亮氨酸的DNB衍生物CSP(DNB-Leucine CSP)。由于這兩種手性固定相(CSP)選擇物結(jié)構(gòu)中僅含有酸性芳香基團，因而對于含堿性基團的對映體拆分效果較好，而對于含酸性基團的對映體則有時不能拆分。
本發(fā)明的主要研究人員曾經(jīng)設計合成了π-堿型酰胺類刷型手性固定相SH-1CSP(ZL02133368.8)，見下式，但其拆分結(jié)果表明，該CSP對大多數(shù)被測試藥物分子中含有堿性芳香基團的拆分效果不好。究其原因，一是因為藥物分子與CSP之間的相互作用力中，芳環(huán)間的π-π電子相互作用仍是對映體選擇性分離的必要條件，而測試藥物分子不能與CSP形成有效的π-π作用，導致不能被拆分。二是SH-1 CSP上的手性碳原子周圍的空間結(jié)構(gòu)不夠好，藥物容易從多個空間位置與CSP吸附，導致不能被拆分。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對已有技術(shù)存在的問題，提供一種新的苊衍生化合物——二硝基苯甲?；鶃啺坊醚苌衔?。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述苊衍生化合物的單一手性化合物。
本發(fā)明的再一個目的是提供上述苊衍生單一手性化合物的用途。
本發(fā)明提供的新的苊衍生化合物——二硝基苯甲?；鶃啺坊醚苌衔?，其結(jié)構(gòu)可用下述通式(I)表示 其中R1表示氫、C1～C3的烷基；R2表示亞烷基、鏈烯基；R3表示一個氫或二個氫。
上述R1表示的C1～C3的烷基是指具有1～3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基。
上述R2表示的亞烷基優(yōu)選具有2～9個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞異丁基、亞戊基、亞己基、亞壬烷基等。
上述R2表示的鏈烯基優(yōu)選具有2～10個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，例如乙烯基、丁烯基、異戊烯基、壬烯基等。
特別優(yōu)選R1表示氫，R2表示C4～C10的鏈烯基或C2～C3的亞烷基，R3表示一個氫或二個氫。
本發(fā)明提供的上述苊衍生化合物是以廉價的苊為主要的起始原料，經(jīng)芳烴的傅克?；磻?、酮的α-H取代反應、酮羰基的還原胺化、胺與酰鹵的酰化反應等步驟獲得的，其化合物結(jié)構(gòu)已通過1HNMR確認。
本發(fā)明提供的上述化合物，如將其拆分成單一對映體或手性物可直接作為手性試劑用于拆分手性對映體，或?qū)⒃摶衔锏膯我粚τ丑w與膜材料連接制成手性分離膜用于拆分手性對映體，或者與硅膠鍵合連接制成液相色譜用的手性固定相。
本發(fā)明提供的上述苊衍生化合物的單一手性化合物是將所獲的苊衍生化合物用適宜的方法進行拆分，如用DNB-Leucine手性固定相等制備柱對其進行拆分，就可獲得該化合物的單一對映體S和R型手性物，其手性碳原子用C*表示，如式(II)所示。
其中R1、R2、R3所代表的基團與上述完全相同，略。
當式(II)中R3為H時，即可進一步與硅膠鍵合連接形成本發(fā)明提供的S或R型手性化合物固定相，其通式(III)為
式(III)中，R4表示C1～C3的烷基、C1～C3烷氧基，例如甲基、乙基、甲氧基、乙氧基等。
本發(fā)明提供的具有上述結(jié)構(gòu)的3，5-二硝基苯甲?；鶃啺坊醚苌中曰衔锕潭ㄏ嗟挠猛臼欠治龊椭苽洳鸱质中詫τ丑w藥物及藥物中間體，尤其適用于分析或制備拆分含有π酸性的酰胺類衍生物對映體和含有π堿性的酰胺類衍生物對映體等。
本發(fā)明與已有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點1、由于本發(fā)明提供的苊衍生化合物，是以較廉價的苊作為主要的起始原料，并以較常規(guī)成熟的工藝合成，因而成本低。
2、由于本發(fā)明提供的苊衍生化合物合成步驟較短，合成路線成熟、合成條件易于控制，操作簡單，可以較大規(guī)模的制備。
3、由于本發(fā)明提供的苊衍生R或S型的單一手性化合物不僅能作為手性選擇物用于液相色譜方法拆分手性對映體，例如用于手性流動相色譜法或手性固定相色譜法，也可直接作為手性試劑用于其它拆分方法中，例如作為手性試劑用于手性膜分離法中拆分手性對映體，因而具有較廣的用途。
4、由于本發(fā)明提供的苊衍生R或S型的單一手性化合物，其手性中心附近不僅帶有π-酸性(帶吸電子取代基)芳香基團，也帶有π-堿性(帶推電子取代基)的芳香基團，因而在手性識別過程中能發(fā)生π-π電荷轉(zhuǎn)移相互作用；能形成氫鍵的原子或基團；能發(fā)生偶極-偶極疊合相互作用的極性鍵或基團；能提供立體排斥、范德華相互作用和(或)構(gòu)型控制的較大的非極性基團，當其運用常規(guī)成熟的方法與硅膠連接制成低成本的手性固定相，且該手性固定相既可良好地拆分π酸性的酰胺類衍生物對映體，也可良好地拆分含有π堿性的酰胺類衍生物對映體，從而使該手性選擇物制成的手性色譜固定相具有比現(xiàn)有商業(yè)化手性固定相例如DNB-Lucine以及DNB-PG等，具有更廣泛的適用范圍。
5、由于本發(fā)明提供的苊衍生R或S型的單一手性化合物，其手性碳原子旁側(cè)碳鏈長度減少了，因而改善了其周圍的空間結(jié)構(gòu)，進一步提高了其拆分的識別能力。
具體實施例方式
下面給出的實施例是對本發(fā)明作進一步說明，便于本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明。但所給出的實施例不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，因而該專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容所做出的非本質(zhì)的改進和調(diào)整也應屬于本發(fā)明保護范圍。
實施例1本實施例為5-[1-(3，5-二硝基苯甲?；鶃啺?-4-戊烯基]-苊化合物及其手性物的制備。
5-乙?；?2)的合成取12.0g無水三氯化鋁溶于120ml二氯甲烷，在冰浴中邊攪拌邊加入4.4g乙酰氯，最后加入10.4g苊(1)。移走冰浴，在室溫下反應25min，即將事先準備好的冰蒸餾水倒入其中以終止反應。用飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，干燥，旋蒸。乙醚/正己烷＝1∶3(V∶V)為溶劑將產(chǎn)物重結(jié)晶，得到淡黃色固體粉末(2)，產(chǎn)率為58％，熔點為67.0～68.5℃。
5-(4-烯-戊?；?-苊(3)的合成將30ml苯裝入燒瓶中升溫至50℃，加入3.9g叔丁醇鉀粉末和4.2g溴丙烯；另取35ml苯升溫至40℃，加入6.0g產(chǎn)物(2)溶解，將此溶液用加樣器滴入燒瓶中，邊加邊攪拌；將混合物加熱至95℃，回流3h，停止反應。反應液冷卻后，用水洗滌，干燥，旋蒸。用甲苯做柱層析，去除原料和副產(chǎn)物，得紅棕色晶體(3)，產(chǎn)率為24％，熔點為76.0～78.0℃。
5-(1-胺-4-戊烯酰基)-苊(4)的合成在不銹鋼微反應器(約20ml)中加入1.0g產(chǎn)物(3)、1.3g干燥硼氰化鈉、3.3g干燥醋酸銨、10ml異丙醇，混合均勻；將容器密閉后浸入110℃油浴中，反應24h。冷卻后，蒸發(fā)去除異丙醇，再加入適量的乙醚和水洗滌，干燥，抽真空去除大部分溶劑，放置結(jié)晶，正己烷洗滌，得到黃色晶體(4)，產(chǎn)率為58％，熔點為123.0～125.0℃。
5-[1-(3，5-二硝基苯甲?；鶃啺?-4-戊烯基]-苊(5)的合成將產(chǎn)物(4)0.6g溶于40ml二氯甲烷中，并加入過量的飽和碳酸氫鈉溶液攪拌；在0.6g3，5-二硝基苯甲酰氯中加入二氯甲烷至其溶解，并倒入加有產(chǎn)物(4)的溶液中強烈攪拌2h。反應結(jié)束后，過濾，分液，脫水，過濾，抽真空去除溶劑得橙黃色固體。將所得固體用苯溶解至完全并加熱至40℃，趁熱加入正己烷，當沉淀生成，即降溫過濾，沉淀物用正己烷洗滌。用85％乙醇進行重結(jié)晶，得到白色晶體(5)，產(chǎn)率為21％，熔點為188.0～190.0℃。產(chǎn)物(5)的1HNMR數(shù)據(jù)(CDCl3，200 MHz)δ2.19～2.24(m，2H，CH2)，2.34～2.37(m，2H，CH2)，3.37～3.42(m，4H，C5H4)，5.02～5.06(q，1H，CH)，5.11～5.14(q，1H，CH)，5.23～5.27(m，1H，CH)，5.81～5.90(m，1H，CH)，5.99～6.08(d，1H，CH)，7.10～7.84[m，5H，N(C10H5)]，8.91(s，2H，2CH)，9.12(s，1H，CH)。
R或S型手性物5-[1-(3，5-二硝基苯甲?；鶃啺?-4-戊烯基]-苊(6)的制備本實施例將所獲得的外消旋產(chǎn)物(5)用(L)-DNB-Leucine固定相手性分離柱拆分。色譜操作條件柱溫20.0℃，流動相為異丙醇∶正己烷＝10∶90，檢測波長λ＝254nm。
上述整個過程反應方程式如下
實施例2本實施例為5-[1-(3，5-二硝基苯甲?；鶃啺?-10-十一碳烯酰基]苊化合物及其手性物的制備。
5-乙?；?2)的合成與實施例1完全相同，略。
5-(10-十一碳烯?；?-苊(3)的合成將30ml苯裝入燒瓶中升溫至50℃，加入3.9g叔丁醇鉀粉末和4.2g溴十碳丙烯；另取40ml苯升溫至40℃，加入6.0g產(chǎn)物(2)溶解，將此溶液用加樣器滴入燒瓶中，邊加邊攪拌；將混合物加熱至95℃，回流3h，停止反應。反應液冷卻后，用水洗滌，干燥，旋蒸。用甲苯做柱層析，去除原料和副產(chǎn)物，得紅棕色晶體(3)，產(chǎn)率為24％。熔點為113.0～115.0℃。
5-(1-胺-10-十一碳烯?；?-苊(4)的合成在不銹鋼反應器(約40ml)中加入1.5g產(chǎn)物(3)、1.6g干燥硼氰化鈉、4.5g干燥醋酸銨、20ml異丙醇，混合均勻；將容器密閉后浸入110℃油浴中，反應24h。冷卻后，蒸發(fā)去除異丙醇，再加入適量的乙醚和水洗滌，干燥，抽真空去除大部分溶劑，放置結(jié)晶，正己烷洗滌，得到黃色晶體(4)，產(chǎn)率為58％，熔點為167.0～169.0℃。
5-[1-(3，5-二硝基苯甲酰基亞胺)-10-十一碳烯?；鵠-苊(5)的合成將產(chǎn)物(4)0.9g溶于40ml二氯甲烷中，并加入過量的飽和碳酸氫鈉溶液攪拌；在0.9g3，5-二硝基苯甲酰氯中加入二氯甲烷至其溶解，并倒入加有產(chǎn)物(4)的溶液中強烈攪拌2 h。反應結(jié)束后，過濾，分液，脫水，過濾，抽真空去除溶劑得橙黃色固體。將所得固體用苯溶解至完全并加熱至40℃，趁熱加入正己烷，當沉淀生成，即降溫過濾，沉淀物用正己烷洗滌。用85％乙醇進行重結(jié)晶，得到白色晶體(5)，產(chǎn)率為16％，熔點為238～239℃。
R或S型手性物5-[1-(3，5-二硝基苯甲?；鶃啺?-10-十一碳烯?；鵠-苊(6)的制備本實施例將所獲得的外消旋產(chǎn)物(5)用(L)--DNB--Leucine固定相手性分離柱拆分。色譜操作條件柱溫20.0℃，流動相為異丙醇∶正己烷＝10∶90，檢測波長λ＝254nm。
上述整個過程反應方程式如下 實施例3本實施例為5-[1-(3，5-二硝基苯甲?；鶃啺?-4-戊基]-苊化合物及其手性物的制備。
5-乙?；?2)的合成 取12.0g無水三氯化鋁溶于120ml二氯甲烷，在冰浴中邊攪拌邊加入4.4g乙酰氯，最后加入10.4g苊(1)，移走冰浴，在室溫下反應25min，即將事先準備好的冰蒸餾水倒入其中以終止反應。用飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，干燥，旋蒸。乙醚/正己烷＝1∶3(V∶V)為溶劑將產(chǎn)物重結(jié)晶，得到淡黃色固體粉末(2)，產(chǎn)率為58％，熔點為69.0-71.0℃。
5-(4-烯-戊基)-苊(3)的合成 將30ml苯裝入燒瓶中升溫至50℃，加入3.9g叔丁醇鉀粉末和4.2g溴丙烷；另取35ml苯升溫至40℃，加入6.0g產(chǎn)物(2)溶解，將此溶液用加樣器滴入燒瓶中，邊加邊攪拌；將混合物加熱至95℃，回流3h，停止反應。反應液冷卻后，用水洗滌，干燥，旋蒸。用甲苯做柱層析，去除原料和副產(chǎn)物，得紅棕色晶體(3)，產(chǎn)率為24％，熔點為79.0～81.0℃。
5-(1-胺-4-戊基)-苊(4)的合成 在不銹鋼微反應器(約20ml)中加入1.0g產(chǎn)物(3)、1.3g干燥硼氰化鈉、3.3g干燥醋酸銨、10ml異丙醇，混合均勻；將容器密閉后浸入110℃油浴中，反應24h。冷卻后，蒸發(fā)去除異丙醇，再加入適量的乙醚和水洗滌，干燥，抽真空去除大部分溶劑，放置結(jié)晶，正己烷洗滌，得到黃色晶體(4)，產(chǎn)率為58％，熔點為126.0～128.0℃。
5-[1-(3，5-二硝基苯甲?；鶃啺?-4-戊基]-苊(5)的合成 將產(chǎn)物(4)0.6g溶于40ml二氯甲烷中，并加入過量的飽和碳酸氫鈉溶液攪拌；在0.6g3，5-二硝基苯甲酰氯中加入二氯甲烷至其溶解，并倒入加有產(chǎn)物(4)的溶液中強烈攪拌2h。反應結(jié)束后，過濾，分液，脫水，過濾，抽真空去除溶劑得橙黃色固體。將所得固體用苯溶解至完全并加熱至40℃，趁熱加入正己烷，當沉淀生成，即降溫過濾，沉淀物用正己烷洗滌。用85％乙醇進行重結(jié)晶，得到白色晶體(5)，產(chǎn)率為21％，熔點為194.0～196.0℃。
上述整個過程反應方程式如下 實施例4本實施例是說明將前述實施例1所制備的苊衍生手性化合物(6)所制成的手性固定相色譜法來拆分含有π酸型的(R)-亮氨酸的DNB(3，5-二硝基苯基)衍生物對映體(見下式V)的應用例，以及π堿型的N-?；?1-芳基氨基烷型手性對映體(見下式VI)的應用例，以證明該手性固定相物質(zhì)具有較廣泛的分離對象。
手性固定相制備將實施例1所拆分后獲得物質(zhì)6的R或S型單一手性對映體與烷基硅例如二甲基氯硅烷(CH3)2SiHCl反應鍵合，并連接于硅膠上即得該3，5-二硝基苯甲?；鶃啺坊醚苌衔锏氖中怨潭ㄏ啵浣Y(jié)構(gòu)式為式(IV)。
手性對映體的分離或拆分本實施例拆分使用的儀器為Waters515型高效液相色譜系統(tǒng)。色譜條件為流動相異丙醇∶正巳烷＝10∶90，溫度20℃，紫外檢測器波長λ＝254nm。
使用上述方法的手性固定相法拆分外消旋體物質(zhì)(V)和(VI)。經(jīng)色譜柱拆分有π-酸型酰胺類手性對映體(V)，其分離因子1.24，分離度為2.50；拆分π-堿型酰胺類手性對映體(VI)，其分離因子1.37，分離度為1.52。并且，出峰時間較短，在10～15分鐘內(nèi)。可見該手性固定相對于π-酸和π-堿型的物質(zhì)具有良好的拆分較果，適用范圍較廣。
權(quán)利要求
1.一種二硝基苯甲酰基亞胺基苊衍生化合物，其結(jié)構(gòu)可用下述通式(I)表示 其中R1表示氫、C1～C3的烷基；R2表示亞烷基、鏈烯基；R3表示一個氫或二個氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苊衍生化合物，其特征在于該手性化合物是以手性碳原子C*為中心，分別與苊基、取代基R1、R2以及與3，5-二硝基苯甲?；鶃啺坊鶚?gòu)成的R型和S型單一手性對映體結(jié)構(gòu)的化合物，其通式(II)為
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的苊衍生化合物，其特征在于R1表示氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的苊衍生化合物，其特征在于R2表示C2～C9的亞烷基、C2～C10的鏈烯基，R3表示一個氫或二個氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的苊衍生化合物，其特征在于R2表示C4～C10的鏈烯基，R3表示一個氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的苊衍生化合物，其特征在于R2表示C2～C3的亞烷基，R3表示二個氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性化合物，其用途之一是作為手性試劑或手性添加劑，用于膜方法中拆分手性對映體。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的手性化合物，其另一用途是作為色譜法拆分手性對映體的手性選擇物，該手性選擇物既可以手性固定相的形式使用，也能以手性流動相添加劑的形式使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二硝基苯甲酰基亞胺基苊衍生化合物，其結(jié)構(gòu)可用下述通式(I)表示，其中R
文檔編號C07B57/00GK101024621SQ20071004869
公開日2007年8月29日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者宋航, 蘭先秋, 余荔, 李程, 安永祥 申請人:四川大學