專利名稱：鹽酸樂卡地平晶體及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸樂卡地平新形態(tài)的晶體及其制備方法。該化合物是一種抗高血 壓的藥用化合物。
背景技術(shù)：
鹽酸樂卡地平(Lercanidipine Hydrochloride),化學(xué)名程為2,6-二甲基-4-(3-硝基苯 基)-l，4-二氫吡啶-3,5-二羧酸-3-[(HN-3，3-二苯基丙基-N-甲氨基)-OMX-二甲基]乙酯-5-甲酯鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I )所示丁 *HC1 PhC I )該化合物是一種親脂性化合物，作為一種抗高血壓的藥用化合物，具有作用時間長, 降壓效果好的特點(diǎn)，臨床采用口服途徑給藥。對于其晶形狀態(tài)已有研究和報(bào)道。GB 8403866描述了上述樂卡地平的合成方法，其終產(chǎn)物為鹽酸樂卡地平半水合物， 熔點(diǎn)為119°C-123°C。WO 96/35668中描述了鹽酸樂卡地平無水物及其制備方法，其無水化合物的熔點(diǎn)為 186°C-188。C。WO 03/014084描述了鹽酸樂卡地平的兩種晶形Form( I )和Form(II)及其制備方法, 該兩種晶型的熔點(diǎn)分別為198'C-200'C和208°C-210°C。WO 03/014085中描述了鹽酸樂卡地平與多種有機(jī)溶劑形成的各種溶劑合物，然后以 特定方法除去其中的有機(jī)溶劑，得到兩種新晶態(tài)Form(in)和Form(IV)，兩種晶型的熔點(diǎn) 范圍分別為137tM5(TC和116°C-135°C。上述鹽酸樂卡地平晶體的制備有些較為繁復(fù)，例如需先與多種有機(jī)溶劑形成的相應(yīng) 溶劑合物，再在特定條件(如真空干燥或充氮干燥等方法)下除去其中的溶劑得到相應(yīng)形態(tài)的晶體產(chǎn)物，增大了工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的難度和成本。 發(fā)明內(nèi)容針對上述情況，本發(fā)明將提供一種鹽酸樂卡地平的新的高純度穩(wěn)定晶態(tài)形式 (form(HX)晶型)及其制備方法，具有操作簡便易行，更適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的特點(diǎn)， 有利于制成藥物組合物和提供臨床使用。本發(fā)明的鹽酸樂卡地平晶體(form(HX)晶型)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I )所示，不含結(jié) 晶水和/或結(jié)晶溶劑，使用Cu-Ka輻射，以角20表示的X射線粉末衍射光譜顯示有如下 特征角(20) D(A) 峰相對強(qiáng)度(％)7.4 11.9 479.6 9.2 6412.6 7.0 32 13.2 6.7 3615.7 5.6 38 15.9 5.6 63 17.0 5.2 6421.4 4.1 100 23.6 3.8 8724.5 3.6 58 ,該form(HX)晶體的IR圖譜顯示，其紅外吸收光譜在3500、 1703、 1676、 1523、 1492、 1346、 1224、 1188、 1118、 1093、 1016、 696cm"處有吸收峰。該form(HX)晶體的差熱分析(DSC)顯示，其吸熱轉(zhuǎn)變溫度約為126°C。 熱重分析TG圖顯示，該鹽酸樂卡地平form(HX)晶體不含水和結(jié)晶溶劑。 經(jīng)高校液相(HPLC)分析，本發(fā)明上述形態(tài)鹽酸樂卡地平晶體的純度可〉99.5%。 上述數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明所說的上述鹽酸樂卡地平結(jié)晶形態(tài)是一種不同于前述文獻(xiàn)報(bào)道、 并具有高純度的新的穩(wěn)定晶態(tài)產(chǎn)物，有利于進(jìn)一步制成藥物組合物和提供臨床使用。本發(fā)明上述鹽酸樂卡地平晶體的制備，可以將按目前己有文獻(xiàn)報(bào)道和/或使用的方式 制備得到的樂卡地平堿基，先用其疏水性的良溶劑溶解后，加入鹽酸水溶液，使其鹽酸 化成鹽。所用的鹽酸水溶液濃度可以為5 38(w)M，鹽酸用量可至少為計(jì)算量甚至過量， 以使樂卡地平堿基能充分成鹽。靜置分層并分離水相后，以減壓或常壓等常規(guī)方式除去 有機(jī)相中的溶劑，向殘留的濃縮物中加入其良溶劑使其全部溶解，最后向該溶液中加入 鹽酸樂卡地平的不良溶劑——尤以采用常用的滴加等逐漸加入的方式為好，使結(jié)晶析出。 更好的方式，是將上述所說的殘留濃縮物先在常溫或低于常溫的條件下加水(如純 化水)并攪拌析出固體物，經(jīng)過濾、水洗和干燥后，得到鹽酸樂卡地平水合物粗品。經(jīng)
測，該粗品的含水率2.5~5%, HPLC純度一般》95y。，然后將該固體物粗品用其良溶劑 使全部溶解，再向溶液中加入鹽酸樂卡地平不良溶劑使結(jié)晶析出?？晒﹨⒖嫉囊环N方式， 例如可在常溫下，取該鹽酸樂卡地平水合物粗品1份，以0.5 10份的其良性溶劑(例 如DMF)攪拌使全部溶解，必要時可稍加熱(增加溶劑量可有利于溶解，但同時會影響 收率)，最后向該溶液中滴加10 50份(體積)其不良溶劑(例如乙酸乙酯)，攪拌使充 分析出固體。通常情況下，降低溫度可有利于析晶和提高收率，例如一般在低于3(TC的 條件下即可有較滿意的析晶和收率。過濾后的固體物于稍加熱(例如7(TC-8(TC)下真 空干燥，即得到本發(fā)明的鹽酸樂卡地平無水物的form(HX)晶體產(chǎn)物，其含水率可低于 0.5%， HPLC純度可》99。/。，熔點(diǎn)125。C 148。C。由于樂卡地平堿基是一種親脂性化合物，因此上述用于溶解樂卡地平堿基的所說的 其疏水性的良溶劑，可以使用各種具有良好溶解性而能使其充分溶解且不與水混溶的有 機(jī)溶劑，以利于其被鹽酸水溶液鹽酸化后與水相的分離。例如，實(shí)驗(yàn)顯示所說該疏水性 的良溶劑一般可優(yōu)選包括如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等在內(nèi)的鹵代烴。經(jīng)蒸餾或減壓蒸餾等方式與有機(jī)溶劑分離濃縮后，用于溶解得到的油狀殘留物或鹽 酸樂卡地平水合物粗品的該良溶劑，既可以是疏水性溶劑，如上述用于溶解樂卡地平堿 基各種有機(jī)溶劑，也可以為親水性溶劑，例如N,N—二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N—二甲 基乙酰胺(DMAE)、 二甲基亞砜(DMSO)等。實(shí)驗(yàn)顯示，其中可優(yōu)選的溶劑包括二氯 甲烷，DMF、 DMSO等。用于最后析出結(jié)晶的所說的鹽酸樂卡地平的不良溶劑，可以為各種其溶解度較小的 有機(jī)溶劑、水或其混合溶劑。例如試驗(yàn)顯示，所說的用于析出結(jié)晶的該不良溶劑，可以 選擇常用的包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酷等由Cw的有機(jī)酸與Cm 醇所成的酯類化合物，或是水，其中可優(yōu)選用乙酸乙酯或乙酸異丙酯。以下通過實(shí)施例的具體實(shí)施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不 應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想 情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。


圖1是本發(fā)明鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體的的IR圖譜。圖2是本發(fā)明鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體的的X射線衍射圖譜。圖3是本發(fā)明鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體的的熱重分析圖譜(DSC、 TG圖)。
具體實(shí)施方式
按照US4705797的方法，以N-甲基-N- (3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇和雙乙烯 酮為原料，經(jīng)酯化、縮合后，與P-氨基丁烯酸甲酯環(huán)合，制備得到油狀物形式的樂卡地 平堿基的粗品，純化后，HPLC純度^90。/。，作為供后續(xù)制備用的原料。實(shí)施例1 鹽酸樂卡地平水合物制備取上述樂卡地平堿基原料60g，用5倍體積的二氯甲烷(或二氯乙垸、氯仿)溶解 后，加入5~10倍體積的10% (w)鹽酸水溶液，充分?jǐn)嚢韬箪o置，分離水層，二氯甲烷 相用飽和食鹽水洗滌后，蒸餾或減壓蒸餾回收溶劑，殘留物中加入10倍體積水，常溫?cái)?拌使析晶，抽濾，固體物用水洗滌，于70-8(TC真空干燥，得鹽酸樂卡地平水合物50g， 含水率4.5%，熔融溫度110~120°C， HPLC純度^95。/0。實(shí)施例2鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體的制備取實(shí)施例1得到的鹽酸樂卡地平水合物10g，加入30mlDMF，攪拌使溶解完全后， 向溶液中滴加200ml乙酸乙酯，然后將溶液冷卻至0 5。C，繼續(xù)攪拌至充分析出固體， 抽濾，濾餅于70-80'C真空干燥8小時，得無水鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體7g， HPLC 純度》99%，熔融溫度125°C-142°C 。產(chǎn)品的IR圖譜、X射線衍射圖譜及熱分析圖譜(DSC、 TG圖)分別如圖1、圖2和圖3所示。實(shí)施例3鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體的制備取實(shí)施例1的鹽酸樂卡地平水合物10g,加入40mlDMSO，攪拌使溶解完全后，向 溶液中滴加200ml乙酸異丙酯，然后在常溫下繼續(xù)攪拌至析出大量固體，抽濾，濾餅于 70-80'C真空干燥8小時，得無水鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體6g， HPLC純度》99%， 熔融溫度130°C-14rC。實(shí)施例4鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體的制備取實(shí)施例1的鹽酸樂卡地平水合物10g，加入40mlDMAE (二甲基乙酰胺)，攪拌 使固體物溶解完全后，向溶液中滴加200ml乙酸乙酉旨，然后將溶液冷卻至10 15°C，繼 續(xù)攪拌至析出大量固體，抽濾，濾餅于70-8(TC真空干燥8小時，得無水鹽酸樂卡地平 Form(HX)晶體6,5g， HPLC純度》99。/。，熔融溫度133-142°C。實(shí)施例5鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體的制備取實(shí)施例1的鹽酸樂卡地平水合物10g，加入50ml DMAE，攪拌，使固體物溶解 完全，滴加200ml乙酸異丙酯，常溫下繼續(xù)攪拌至析出大量固體，抽濾，濾餅于70-8(TC 真空干燥8小時，得無水鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體6.6g， HPLC純度^99。/。，熔融溫
度133°C-142°C。實(shí)施例6鹽酸樂卡地平Form(HX)晶體的制備按實(shí)施例5的方式投料，最后向固體溶解后的溶液中滴加200ml碳酸二乙酯，常溫 下攪拌此充分析出大量固體，后續(xù)處理方式同實(shí)施例5，得無水鹽酸樂卡地平Form(HX) 晶體6.5g， HPLC純度》99。/。，熔融溫度133°C-142°C。
權(quán)利要求
1.鹽酸樂卡地平晶體，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I )所示，<formula>see original document page 2</formula>(I )其特征是不含結(jié)晶水和/或結(jié)晶溶劑，使用Cu-Ka輻射，以角26表示的X射線粉末衍射 光譜顯示有如下特征角(29) D(A) 峰相對強(qiáng)度(％) 7.4 11.9 47 9.6 9.264 12.67.032 13.26.736 15.75.638 15.95.663 17.05.264 21.44.1100 23.63.887 24.5D 3.658
2. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸樂卡地平晶體，其特征是所說晶體的紅外吸收光譜在 3500、 1703、 1676、 1523、 1492、 1346、 1224、 1188、 1118、 1093、 1016、 696cm-1處有吸收峰。
3. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸樂卡地平晶體，其特征是所說晶體的差熱分析吸熱轉(zhuǎn) 變溫度約為126°C。
4. 制備權(quán)利要求1所述鹽酸樂卡地平晶體的方法，其特征是將樂卡地平堿基用其 疏水性的良溶劑溶解后，加入鹽酸水溶液使其成為鹽酸鹽，再將分離水相后的有機(jī)相除 去溶劑，向殘留的濃縮物中加入其良溶劑使全部溶解，最后向該溶液中加入鹽酸樂卡地 平的不良溶劑使結(jié)晶析出。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所說的減壓濃縮后的殘留物，先在不 高于常溫條件下加水析出固體物，然后將用水洗滌后的固體物用其良溶劑使全部溶解， 再向溶液中加入鹽酸樂卡地平不良溶劑使結(jié)晶析出。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征是所說的最后以滴加方式向溶液中 加入鹽酸樂卡地平的不良溶劑使結(jié)晶析出。
7. 如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征是所說疏水性的良溶劑為包括二氯 甲垸、二氯乙烷、氯仿在內(nèi)的鹵代烴。
8. 如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征是所說的用于溶解殘留物的良溶劑 為二氯甲垸或N,N—二甲基甲酰胺。
9. 如權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征是所說的用于析出結(jié)晶的不良溶劑 包括由Q 3的有機(jī)酸與Cw醇所成的酯類化合物或水。
10. 如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征是所說的用于析出結(jié)晶的不良溶劑為 乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
全文摘要
鹽酸樂卡地平晶體(form(HX)晶型)及其制備方法。該晶體不含結(jié)晶水和/或結(jié)晶溶劑，為一種新的高純度穩(wěn)定晶態(tài)形式，更適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有操作簡便易行的特點(diǎn)，有利于制成藥物組合物和提供臨床使用。該晶體使用Cu-Kα輻射，以角2θ表示的X射線粉術(shù)衍射光譜顯示有如下特征(見上式)。
文檔編號C07D211/90GK101121693SQ20071005012
公開日2008年2月13日 申請日期2007年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月28日
發(fā)明者亮 何, 蘇家宏, 賈春榮 申請人:重慶圣華曦藥業(yè)有限公司