專利名稱：：無定形鹽酸樂卡地平的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供一種高純度無定形鹽酸樂卡地平、及其制備方法。技術(shù)背景樂卡地平(甲基l，l，N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨基乙基1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二羧酸酯)是一種高親脂性的二氫吡啶鈣拮抗劑，其作用時(shí)間長(zhǎng)，脈管選擇性高。樂卡地平的生物活性源自其能競(jìng)爭(zhēng)拮抗L型鈣通道的二氫吡啶亞基。樂卡地平可作為抗高血壓藥。樂卡地平通過阻斷動(dòng)脈平滑肌的鈣通道，減少外周血管阻力而降低血壓，樂卡地平不會(huì)減弱心肌收縮力，僅偶爾出現(xiàn)輕度反射性心動(dòng)過速，且一般時(shí)間短暫。樂卡地平已被批準(zhǔn)用于治療高血壓，自1996年以來已在幾個(gè)歐洲國(guó)家中用商標(biāo)名ZanidipTM銷售。樂卡地平鹽酸鹽可從RecordatiS.p.A.(意大利米蘭)購買。制備鹽酸樂卡地平的方法，以及將樂卡地平拆解成各對(duì)映體的方法的描述可見美國(guó)專利(或申請(qǐng))US4705797、US5767136、US4968832、US5912351、US5696139、US2003/0069285和US2003/0083355。US4705797描述了一種制備樂卡地平的方法，該方法的最后一步是1，1，N-三甲基-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基0-乙酰基-3-硝基肉桂酸酯與3-氨基丁烯酸甲酯之間的環(huán)化。樂卡地平可用含HCl和NaCl的水結(jié)晶以其鹽酸鹽形式析出。然而,此方法費(fèi)錢、費(fèi)時(shí)，而且鹽酸樂卡地平產(chǎn)率較低。該產(chǎn)品是一種粗制的成分不確切的混合物，主要是無定形鹽酸樂卡地平，但含有1_2%的鹽酸樂卡地平結(jié)晶。產(chǎn)品的水合率約為0.3:1至0.5:1，含鹽酸樂卡地平低于95%(包括體晶形式)。這樣的產(chǎn)品對(duì)于在藥物組合物中使用純度太低，需要進(jìn)一步純化，例如通過對(duì)不同相進(jìn)行層析后，方可適用。然而，用這些方法純化商業(yè)應(yīng)用的成本太高和太費(fèi)時(shí)。本發(fā)明人及同事近年來發(fā)現(xiàn)，無定形組合物，特別是無定形樂卡地平游離堿，非常適合用于含有蠟質(zhì)的緩釋膠囊。因此，為了促進(jìn)樂卡地平藥物組合物的開發(fā)，本
技術(shù)領(lǐng)域：
仍然需要適合配制藥物級(jí)制劑的無定形鹽酸樂卡地平。本
技術(shù)領(lǐng)域：
還需要生產(chǎn)藥物級(jí)無定形鹽酸樂卡地平的方法，這種方法要比現(xiàn)有技術(shù)制造無定形鹽酸樂卡地平的方法更有效、可得到高純度、易于操作和易于將其加入藥物組合物中的口服劑型無定形鹽酸樂卡地平、以及可以產(chǎn)業(yè)化規(guī)模實(shí)施。此外,所得無定形鹽酸樂卡地平與現(xiàn)有技術(shù)的鹽酸樂卡地平相比，宜具有相似的或者改進(jìn)的特性，例如，溶解度和生物利用度。為了促進(jìn)新的藥物組合物和固體劑型的開發(fā)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種改進(jìn)的制備無定形鹽酸樂卡地平的方法，此法快捷、簡(jiǎn)單、非常適合產(chǎn)業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，并可得到高純度的產(chǎn)品。用本發(fā)明方法制備的純化無定形鹽酸樂卡地平非常適合加入藥物組合物和固體劑型中，尤其是含有蠟質(zhì)作為釋放調(diào)節(jié)劑的緩釋藥物劑型中。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的無定形樂卡地平優(yōu)點(diǎn)是，當(dāng)將其加入即釋型藥物組合物中后，能改善該組合物的藥代動(dòng)力學(xué)性能，迅速降低給予此藥病人的高血壓。在給藥后的一段時(shí)間內(nèi)無定形鹽酸樂卡地平開始發(fā)揮其活性降低血壓，這段時(shí)間顯著短于給予結(jié)晶鹽酸樂卡地平后獲得療效所需要的時(shí)間。發(fā)明概述本發(fā)明提供一種高純度的無定形鹽酸樂卡地平。如本發(fā)明所述制備的無定形樂卡地平是高純度的，與結(jié)晶鹽酸樂卡地平相比，其水溶性較好，給予病人后抗高血壓作用起效更快。本發(fā)明另一方面提供制備一種無定形鹽酸樂卡地平及其藥物組合物的方法，與結(jié)晶鹽酸樂卡地平相比，這種無定形鹽酸樂卡地平及其藥物組合物溶解度改善、動(dòng)力學(xué)分布不同。在一具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供的制備無定形鹽酸樂卡地平的方法，包括(a)在約30—5(TC范圍的溫度下用有機(jī)溶劑溶解結(jié)晶鹽酸樂卡地平形成第一溶液，將該第一溶液加入約1一2(TC溫度范圍的水中形成沉淀，維持該沉淀于1一2(TC溫度范圍約4一24小時(shí)，然后回收無定形鹽酸樂卡地平。在另一具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種制備無定形鹽酸樂卡地平的方法，該方法包括用有機(jī)溶劑溶解結(jié)晶鹽酸樂卡地平、快速蒸發(fā)該有機(jī)溶劑、和回收無定形鹽酸樂卡地平的步驟。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供含有高純度無定型鹽酸樂卡地平的速效藥物組合物和固體劑型，尤其是即釋型藥物組合物。附圖簡(jiǎn)要說明圖1是結(jié)晶鹽酸樂卡地平(I型和II型)與無定形鹽酸樂卡地平的粉末X-射線衍射光譜圖的比較。圖2是給予狗5毫克/千克(體重)無定形鹽酸樂卡地平(-口-)和5毫克/千克(體重)結(jié)晶鹽酸樂卡地平(-o-)后體內(nèi)S-樂卡地平的血漿濃度。圖3是給予狗5毫克/千克(體重)無定形鹽酸樂卡地平(-口-)和5毫克/千克(體重)結(jié)晶鹽酸樂卡地平(-o-)后體內(nèi)R-樂卡地平的血漿濃度。發(fā)明詳述本文所用術(shù)語定義如下術(shù)語"鹽酸樂卡地平"指甲基l，l，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯的鹽酸鹽。樂卡地平鹽可以是其二種對(duì)映異構(gòu)體之一或兩者。術(shù)語"無定形"指沒有實(shí)質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)的固體化合物。無定形化合物通常產(chǎn)生吸熱轉(zhuǎn)換(定義為玻璃化轉(zhuǎn)變)范圍大的DSC圖。而相比較，結(jié)晶化合物通常顯示尖銳的放熱峰。本中所用的"高純度"指相對(duì)于污染物，包括制備某成分過程中攜帶的溶劑，以重量/重量為基準(zhǔn)計(jì)，該成分的純度至少95%，優(yōu)選至少約97%，更優(yōu)選至少約99%,還要優(yōu)選至少約99.5%。術(shù)語"患者"是指患有要治療的特定疾病，例如原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓、單純收縮期高血壓、冠心病(如穩(wěn)定性慢性心絞痛、心肌梗死)、充血性心力衰竭或處在患這類疾病風(fēng)險(xiǎn)中的哺乳動(dòng)物(例如人)。本發(fā)明特別適合用于患有急需擴(kuò)張血管(治療)的高血壓危象或心絞痛或其它疾病的病人。血壓可以用手操縱血壓計(jì)、自動(dòng)化/電子儀器或者可移動(dòng)性血壓監(jiān)測(cè)儀來測(cè)量。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指組合物對(duì)體內(nèi)使用相容。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受組合物包括經(jīng)美國(guó)管理當(dāng)局或州政府批準(zhǔn)可用于動(dòng)物，特別是人的組合物，或列在美國(guó)藥典或其它一般得到認(rèn)可的藥典中的組合物。術(shù)語"治療有效量"指足以降低高血壓患者血壓的活性藥物的用量?；钚运幬锏闹委熡行Я恳四芙档脱獕?使收縮壓和舒張壓值分別低于140和90毫米汞柱?；钚运幬锏闹委熡行Я靠赡軙?huì)也可能不會(huì)降低非高血壓患者的血壓，或可能不會(huì)降低所有高血壓病人的血壓。也專門考慮了，例如在US5696139和US5767136中考慮了治療其它疾病，如心力衰竭或者動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)的療效。治療有效量的活性藥物可導(dǎo)致(例如)在約2—6小時(shí)內(nèi)血壓降低。當(dāng)需要迅速降低血壓時(shí)，治療有效量的活性藥物優(yōu)選能在給予該活性藥物后約30—60分鐘內(nèi)降低收縮壓約20-30毫米汞柱，降低舒張壓約10-20毫米汞柱。本文所用的術(shù)語"高血壓"指動(dòng)脈壓與先前血壓讀數(shù)相比異常升高，而且該異常高值維持一段特定的時(shí)間。常規(guī)上，該時(shí)間約為3—6個(gè)月范圍?？梢娛湛s壓、舒張壓或兩者皆升高。常規(guī)上，高血壓的定義是血壓等于或者高于140/90毫米汞柱。可用本領(lǐng)域任何已知方法測(cè)量血壓。這類方法包括但不限于直接動(dòng)脈穿刺、示波測(cè)量法、多普勒超聲圖像法和血壓計(jì)。在一優(yōu)選方案方式中，用血壓計(jì)測(cè)量血壓。術(shù)語"收縮壓"用于血壓時(shí)指心臟收縮時(shí)所產(chǎn)生的壓力。術(shù)語"舒張壓"用于血壓時(shí)指心室擴(kuò)張時(shí)所產(chǎn)生的壓力。血壓通常用斜杠分開的兩個(gè)數(shù)字表示，其中第一數(shù)字是收縮壓，第二個(gè)數(shù)字是舒張壓。血壓常規(guī)表示為毫米汞柱(mmHg)。正常人和高血壓成年人的血壓典型分類如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>來源:預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)價(jià)、和治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告(TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andtreatmentofHighBloodPressureBloodPressure)(JAMA,289(19)2560-72(2003))。世界衛(wèi)生組織最新指南推薦年輕病人和糖尿病患者的舒張壓低于85毫米汞柱，收縮壓低于130毫米汞柱。術(shù)語"抗高血壓活性"指某活性藥劑能夠降低高血壓患者的血壓。術(shù)語"預(yù)定的增量"指患者患者血壓降低或低于預(yù)定限值，優(yōu)選低于140/90時(shí)，所需要的血壓降低最小值。術(shù)語"即釋"指從本發(fā)明的組合物釋放活性成分，例如無定形鹽酸樂卡地平，導(dǎo)致體內(nèi)短時(shí)間內(nèi)釋放出足以在同樣短的時(shí)間間隔內(nèi)有治療效果的血漿藥物水平。當(dāng)給予病人20或40毫克劑量的無定型鹽酸樂卡地平時(shí)，樂卡地平釋放產(chǎn)生的樂卡地平最高濃度(Cmax)至少約為10ng/ml，達(dá)到最高血漿濃度的時(shí)間(Tmax)約為45—75分鐘內(nèi)。術(shù)語"治療"和"處理"指降低或緩解高血壓，例如，降低患者的收縮壓或舒張壓至少約5毫米汞柱，優(yōu)選至少約10毫米汞柱，更優(yōu)選至少約15毫米汞柱。無定形鹽酸樂卡地平的制備本發(fā)明提供一種高純度無定形鹽酸樂卡地平，特別是純度至少約為95%、較佳約為97%、更佳約為99%、還要佳約為99.5%的無定形鹽酸樂卡地平。本發(fā)明的無定形鹽酸樂卡地平的純度可用本領(lǐng)域已知的任何方法確定，包括但不限于高效液相色譜法(HPLC)分析。該無定形鹽酸樂卡地平宜含有低于0.5%的結(jié)晶鹽酸樂卡地平，更佳不含或基本上不含結(jié)晶鹽酸樂卡地平。該無定形鹽酸樂卡地平理想地進(jìn)行了微粉化，經(jīng)適當(dāng)加工后粒徑D(90W〈15nm。本發(fā)明提供制備無定形鹽酸樂卡地平的方法。與其它已知類型的鹽酸樂卡地平以及先前已知類型的無定形鹽酸樂卡地平相比，本文所述方法產(chǎn)生的無定形鹽酸樂卡地平是高純度，具有改進(jìn)的溶解度和不同的藥代動(dòng)力學(xué)性能。易將本發(fā)明的無定形鹽酸樂卡地平摻入到藥物組合物和固體劑型中。在一實(shí)施方式中，通過沉淀純化的結(jié)晶鹽酸樂卡地平制備無定形鹽酸樂卡地平。較佳地，沉淀反應(yīng)依如下方式進(jìn)行宜先在約30—5(TC范圍的第一溫度下用有機(jī)溶劑溶解結(jié)晶鹽酸樂卡地平形成第一溶液，然后將該第一溶液在約1°一2(TC范圍的第二溫度下加入水中形成沉淀。將該沉淀維持在第二溫度約4一24小時(shí)，然后回收無定形鹽酸樂卡地平。優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括但不限于，極性質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑、和它們的混合物。適合的水可混溶溶劑包括醇類，優(yōu)選(d-C6)-垸基醇如甲醇和乙醇；酮類，優(yōu)選二-(d-C6)-垸基酮如丙酮；氯化溶劑如二氯甲垸;和酰胺如二甲基甲酰胺。特別優(yōu)選的溶劑包括甲醇和二氯甲垸。也優(yōu)選甲醇和乙醇的混合物。在另一實(shí)施方式中，通過蒸發(fā)法制備無定形鹽酸樂卡地平。宜用有機(jī)溶劑溶解樂卡地平鹽酸鹽制備結(jié)晶鹽酸樂卡地平溶液。優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括但不限于，極性質(zhì)子溶劑和非質(zhì)子溶劑，如醇類，優(yōu)選低級(jí)垸基醇；氯化溶劑如二氯甲垸，和它們的混合物。一種特別優(yōu)選的溶劑是甲醇。然后可用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)蒸發(fā)除去該溶劑。例如但不限于抽真空蒸發(fā)。蒸發(fā)宜在真空下溫度約20—4(TC范圍內(nèi)，最優(yōu)選在約3(TC溫度時(shí)進(jìn)行。藥物組合物可將用本文所述方法制備的無定形鹽酸樂卡地平配制成藥物組合物。在一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供的藥物組合物由治療有效量的高純度無定形鹽酸樂卡地平和至少一種選自以下的物質(zhì)組成藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑、香味素、增甜劑、防腐劑、染料、粘結(jié)劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、成膜劑、潤(rùn)滑劑、增塑劑、食用油、和粘合劑。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述藥物組合物或劑型包含大約0.1一400毫克無定形鹽酸樂卡地平，可用于本文所述的所有用途。優(yōu)選該組合物或劑型包含約1一200毫克，更優(yōu)選約5—40毫克無定形鹽酸樂卡地平。適合的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑包括但是不局限于乙醇、水、甘油、丙二醇、蘆薈凝膠、尿囊素、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸鈉、磷酸鈣、蔗糖、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、維生素A和E油、礦物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯、碳酸鎂、磷酸鉀、植物油、動(dòng)物油、和solketal。適合的崩解劑包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、淀粉羥乙酸鈉、羧甲纖維素鈉(sodiumcrosscarmellose)、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原酸膠、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮(crosspovidone)等等。適合的潤(rùn)滑劑包括但不限于油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。適當(dāng)合成膜劑有但不限于羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、乙基纖維素、紫膠、蔗糖、丙烯酸衍生物(例如甲基丙烯酸共聚物、異丁烯酸銨共聚物)、或這些物質(zhì)中兩種或多種的混合物、等等。適合的分散劑和助懸劑包括但不限于合成及天然樹膠，如植物膠、龍須膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基-吡咯垸酮、膨潤(rùn)土、乙氧基化物異硬質(zhì)醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、alumuninummetahydroxide、瓊月旨一瓊月旨禾口湊是膠?？拐持鴦┖椭鲃┌ǖ幌抻诨?、硅酸鈣、硅酸鎂、膠體二氧化硅。適合的增塑劑包括但不限于不同分子量的聚乙二醇(例如200-8000Da)、檸檬酸三乙酯和丙二醇。適合的著色劑包括但不限于鐵氧化物、二氧化鈦、和天然及合成的色淀。適合的食用油包括但不限于棉子油、芝麻油、椰子油和花生油。適合的粘合劑包括但不限于單用或聯(lián)用，蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉、纖維素材料例如但不限于甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、聚乙二醇、瓜耳膠、多糖酸、膨潤(rùn)土、聚乙烯吡咯垸酮(聚維酮)、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基丙基纖維素(KlucePO、乙基纖維素(Ethocel)、預(yù)凝膠化淀粉(如National1511和淀粉1500)。其它添加劑的例子包括但不限于山梨糖醇、滑石、硬脂酸、磷酸二鈣和多聚葡萄糖。本發(fā)明的藥物組合物任選可含有一層包衣。該包衣層可含成膜劑、增塑劑、抗粘著劑和著色劑。然而，可采用本領(lǐng)域已知的任何包衣。本發(fā)明的藥物組合物宜含無定形鹽酸樂卡地平，其含量為每毫克組合物總量約0.001—0.2毫克鹽酸樂卡地平，更優(yōu)選每毫克組合物總量約0.005—0.15毫克，最優(yōu)選每毫克組合物總量約0.Ol—O.1毫克。本發(fā)明藥物組合物的重量宜約50—400毫克范圍，所含的無定形鹽酸樂卡地平量約為5—40毫克范圍，但考慮活性藥物的量可達(dá)約80毫克。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述藥物組合物是一種含有本發(fā)明無定形鹽酸樂卡地平與可溶性和不溶性組分如載體、崩解劑、粘合劑及潤(rùn)滑劑的即釋型組合物。優(yōu)選在給予患者后，本發(fā)明的即釋型組合物可導(dǎo)致樂卡地平血漿濃度迅速升高。優(yōu)選給予該即釋型組合物可導(dǎo)致在約45—75分鐘(Traax)期間樂卡地平最高血漿濃度至少約為10ng/ml(Cmax)。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，該即釋型組合物包含載體、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑。所述載體組分可以是上述水溶性的和/或不溶性載體中的一種或多種。例如，優(yōu)選的水溶性載體包括糖，如蔗糖、乳糖、果糖、或者甘露糖醇。優(yōu)選的水不溶性載體包括，例如微晶纖維素。崩解劑可以是任何一種上述崩解劑，優(yōu)選淀粉羥乙酸鈉。粘合劑可以是任何一種上述粘合劑，優(yōu)選聚乙烯吡咯垸酮(聚維酮)。潤(rùn)滑劑可以是任何一種上述潤(rùn)滑劑，優(yōu)選硬脂酸鎂?？赏ㄟ^將活性藥物與可溶性和不溶性組分的混合物沉積在惰性核上形成該即釋型組合物。該混合物的沉積可通過濕成塊擠壓、造粒、噴霧干燥沉積，或用本領(lǐng)域已知的其它方法沉積。此外，該混合物可用于制備懸浮液、裝填膠囊、壓成藥片、或者裝填入錠劑。該即釋型組合物可任選地包括一層包衣以改善組合物的耐用性、外觀和/或處理。所述膜包衣優(yōu)選不會(huì)妨礙該即釋型組合物的溶解和/或藥代動(dòng)力學(xué)性能。本發(fā)明所設(shè)想的膜包衣的例子包括但不限于含有羥丙甲纖維素或聚甲基丙烯酸酯的膜包衣。然而，可采用本領(lǐng)域已知的任何包衣。該即釋型藥物組合物還可任選地包含其它賦形劑，以改善活性成分的外觀、處理和加工性能和/或溶解性能。本發(fā)明所設(shè)想的其它賦形劑包括但不限于載體、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和/或抗粘著劑。在另一實(shí)施方式中，可將本發(fā)明的無定形鹽酸樂卡地平摻入到含有無定形鹽酸樂卡地平和蠟質(zhì)的緩釋組合物中。與市售鹽酸樂卡地平即釋型藥片相比，該樂卡地平緩釋藥物組合物提供了較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的藥物緩釋，在此期間內(nèi)無定形鹽酸樂卡地平的平均血漿濃度高于即釋藥片。具體說，當(dāng)給予患者后，本發(fā)明組合物產(chǎn)生的樂卡地平平均血漿濃度高于約0.5ng/ral，持續(xù)至少約24小時(shí)。術(shù)語"蠟質(zhì)"指熔點(diǎn)低的可塑性固體物質(zhì)。視上下文要求，"蠟質(zhì)"可指一類化合物，或指不同化合物的混合物。蠟質(zhì)可以親脂性或親水性。優(yōu)選的蠟質(zhì)是多元醇脂肪?；?，例如聚乙二醇、聚丙二醇酯和脂肪酸甘油酯、和它們的組合。更優(yōu)選的蠟質(zhì)是聚乙二醇化的甘油(polyglyocolizedglycerides)。術(shù)語"固體"本文用于指在室溫下為固態(tài)或者半固態(tài)的物質(zhì)。因此如本文所用，"固體"物質(zhì)在例如體溫時(shí)可變成液體。適合用于緩釋配方的脂肪酸甘油酯包括中等鏈長(zhǎng)和長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯。在一個(gè)方面，本發(fā)明的藥物組合物可包括一種或多種長(zhǎng)鏈(C^C22)脂肪酸甘油酯(包括甘油的單酯、二酯和/或三酯)。屬于本發(fā)明范圍的長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯的例子是Co即ritol888AT0和5TM(可從新澤西Paramus的Gattefosse公司購買)。適合用于本發(fā)明的其它優(yōu)選脂肪酸甘油酯包括一種或多種中等鏈長(zhǎng)的(C8—Cu)脂肪酸甘油酯，例如一種或多種(VCu脂肪酸的甘油三酯。屬于本發(fā)明范圍的中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯的一個(gè)例子是MiglyoP1812(可從新澤西Cranford的CondeaChemieGmbH購買)。適合用于緩釋配方的聚乙二醇酯和聚丙烯酯包括聚乙二醇和聚丙二醇的一酯和二酯。適合及優(yōu)選包括在聚乙二醇酯和聚丙二醇酯中的脂肪酸是d2—C22脂肪酸,如上文所述。分別用于聚乙二醇酯和聚丙二醇中的合適的聚乙二醇鏈和聚丙烯鏈可參見美國(guó)藥典中所述。優(yōu)選用于本發(fā)明緩釋組合物中的脂肪酸甘油酯的熔點(diǎn)約為40—8(TC，HLB值約1一14。"聚乙二醇化甘油酯"表示甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯與聚乙二醇(PEG)—酯和二酯的混合物。聚乙二醇化甘油酯是用于本發(fā)明特別優(yōu)選的蠟質(zhì)。聚乙二醇化甘油酯可在市場(chǎng)上買到，商品名是Gelucire!^(新澤西Paramus的Gattefosse公司)。在另一實(shí)施方式中，可將本發(fā)明無定形鹽酸樂卡地平摻入到含無定形鹽酸樂卡地平和釋放修飾基質(zhì)(包含親水聚合物)的緩釋組合物中。與市售鹽酸樂卡地平即釋型藥片相比，所述樂卡地平緩釋藥物組合物可提供較長(zhǎng)時(shí)間的樂卡地平緩釋，此期間樂卡地平的平均血漿濃度高于市售藥片。具體說，當(dāng)給予患者后，本發(fā)明的組合物產(chǎn)生的樂卡地平平均血漿濃度高于約0.5ng/ml，持續(xù)至少約24小時(shí)。在另一實(shí)施方式中，該緩釋組合物含有一惰性核芯、無定形鹽酸樂卡地平和親水聚合物。術(shù)語"親水聚合物"指熔點(diǎn)低的固體聚合物。該親水聚合物可以是一種聚合物，也可以是兩種或多種聚合物的混合物，取決于所需要的緩釋性能。示例性親水聚合物可在藥片的粘合劑、助懸劑或增粘劑、和成膜劑中找到。優(yōu)選的親水聚合物有纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和它們的組合。更優(yōu)選的親水聚合物是羥丙基甲基纖維素衍生物。所述緩釋組合物可任選地包括一層包衣以該改善組合物的耐用性、外觀和/或處理。所述膜包衣優(yōu)選不會(huì)妨礙該緩釋組合物的溶解和/或藥代動(dòng)力學(xué)性能。本發(fā)明所設(shè)想的膜包衣的例子包括但不限于含有羥丙甲纖維素或聚甲基丙烯酸酯的膜包衣。然而，可采用本領(lǐng)域已知的任何包衣。單位劑型(unitdosageform)可將所述藥物組合物配制成單位劑型，如藥片、藥丸、膠囊、小膠囊、大丸劑、粉劑、顆粒、無菌胃腸道外注射液、無菌胃腸道外注射懸浮液、無菌胃腸道外注射乳液、酏劑、酊劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射器裝置或栓劑。單位劑型可用于口服、腸胃外給藥、鼻內(nèi)給藥、舌下給藥或直腸給藥、或用于吸入給藥或吹入給藥、透皮貼劑、和凍干組合物。一般而言，可采用任何可使活性成分為全身利用的遞送給藥方法。優(yōu)選該單位劑型是口服劑型，更優(yōu)選是固體口服劑型，因此，優(yōu)選的劑型是藥片、藥丸、小膠囊和膠囊。也優(yōu)選非腸道給藥制劑?？赏ㄟ^將本發(fā)明的活性藥物與藥學(xué)上可接受的載體及任何其它所需的添加劑混合來制備固體單位劑型。通常攪拌該混合物直到本發(fā)明活性藥物與載體及其它所需添加劑均勻混合，即直到活性藥物均勻地分散在整個(gè)組合物中。此時(shí)，該組合物可形成干的或濕的顆粒。可包衣藥片或藥丸使化合物形成具有延遲和/或延長(zhǎng)作用的單位劑型，如定時(shí)釋放和延緩釋放單位劑型。例如，藥片或藥丸可包含一劑內(nèi)心組分和一劑外殼組分，后者在前者外部形成一層包衣或包膜。這兩種組分可由一腸溶層隔開，該腸溶層在胃內(nèi)可抵抗崩解而使內(nèi)心組分完整地通過胃進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。用于控制活性藥物釋放的可生物降解聚合物包括但不限于聚乳酸、聚-e-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯(lián)或雙親性嵌段共聚物。對(duì)于液體劑型，可將活性物質(zhì)或其生理學(xué)可接受的鹽配成溶液、懸浮液或乳液，可任選地采用常用的物質(zhì)，如增溶劑、乳化劑或其它輔助劑。用于活性混合物和相應(yīng)的生理學(xué)可接受鹽的溶劑，包括生理鹽水溶液或醇類，如乙醇、丙二醇或甘油。此外，可釆用糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液。本發(fā)明可釆用以上提及的各種溶劑的混合物。本發(fā)明還考慮了透皮劑型。透皮劑型可以是通過擴(kuò)散驅(qū)使透皮的系統(tǒng)(透皮貼劑)，或利用貯液器，或利用膏藥基質(zhì)系統(tǒng)(drug-in-adhesivematrixsystem)。其它的透皮劑型包括但不限于局部用凝膠、洗液、油膏、透粘膜系統(tǒng)與裝置、和離子電滲(電擴(kuò)散)輸送系統(tǒng)。透皮劑型可用于本發(fā)明活性藥劑的定時(shí)釋放和持續(xù)釋放。用于腸胃道外給藥，尤其是注射給藥的本發(fā)明的藥物組合物及單位劑型通常包含上文所述的藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選的液體運(yùn)載體是植物油。注射可以是，例如靜脈注射、鞘內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、腔內(nèi)注射(intraruminal)、氣管內(nèi)注入或皮下注射。該活性藥物也可用脂質(zhì)體形式，如單室小囊泡、單室大囊泡、和多室囊泡的遞送系統(tǒng)給藥。脂質(zhì)體可由各種磷脂，如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿構(gòu)成?？蓪⒃摕o定形鹽酸樂卡地平可與作為藥物靶向運(yùn)載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這類聚合物包括但不限于聚乙烯基-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚和用十六酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烯聚賴氨酸(polyethyleneoxideopolylysine)。給藥本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型可通過各種途徑給藥，如靜脈內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、口服、粘膜、非胃腸道、含服、舌下、經(jīng)眼、經(jīng)肺、透粘膜、透皮和肌肉內(nèi)途徑。單位劑型也可以鼻內(nèi)劑型用合適的鼻內(nèi)運(yùn)載體給藥，或經(jīng)由透皮途徑，利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的透皮貼劑。優(yōu)選口服給藥?？蓪⒈景l(fā)明的藥物組合物或單位劑型給予需要抗高血壓藥治療的動(dòng)物，優(yōu)選給予人。按照上述方針制定的測(cè)試途徑和給藥劑量與方案，給予本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型可獲得最佳的抗高血壓和降低血壓作用，同時(shí)對(duì)具體患者的毒性或副作用最小。然而根據(jù)這里給出的方針，對(duì)該治療方案進(jìn)行微調(diào)是一種常規(guī)。含本發(fā)明無定形鹽酸樂卡地平的組合物的劑量可根據(jù)各種因素改變，例如疾病狀況、個(gè)體的狀況、體重、性別和年齡、以及給藥方式。對(duì)于口服，該藥物組合物可用有刻痕的或無刻痕的固體單位劑型提供。該藥物組合物或單位劑型可以每日一劑單次給藥，也可以將每日總劑量分成幾次給藥。之外,可能需要同時(shí)或相繼給予其它活性藥物。本發(fā)明的無定型形式可與任何已知藥物療法聯(lián)用，優(yōu)選用于治療高血壓。例如，本發(fā)明的即釋型組合物可與ACE抑制劑，如US2003/00180355所述的依那普利、或與US2004/0147566所述的賴諾普利聯(lián)用。樂卡地平還可與血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)聯(lián)用，參見例如US2004/0198789。本發(fā)明還考慮在樂卡地平制劑中添加利尿藥或受體阻滯劑。示例性的利尿藥包括噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑、(腎小球)髓袢利尿劑，如氫氯噻嗪、螺甾內(nèi)酯和利尿酸。對(duì)于聯(lián)合療法，化合物最初可作為分別的劑型提供，直到實(shí)現(xiàn)最佳劑量組合和給藥方案。因此，可通過邊提高劑量邊觀察的方式確定某患者高血壓狀況的適當(dāng)劑量。在確定了實(shí)現(xiàn)降低血壓而無不良副作用的適當(dāng)劑量后，該患者可換用含有每一種活性藥物適當(dāng)劑量的單一劑型，或者可繼續(xù)服用雙劑型。采用本發(fā)明聯(lián)合療法的精確劑量和給藥方案應(yīng)依照各種因素選擇，包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；所要治療的高血壓的嚴(yán)重程度和病因；給藥途徑；患者的肝腎功能；患者的治療史和患者的反應(yīng)。使化合物的濃度范圍達(dá)到既有效又沒有毒性的最佳精確度要求根據(jù)藥物在靶部位的利用度動(dòng)力學(xué)建立方案。這要考慮藥物的吸收、分布、代謝、排泄，以及患者對(duì)該給藥方案的反應(yīng)。然而根據(jù)這里給出的方針，對(duì)該治療方案進(jìn)行微調(diào)是一種常規(guī)。一般，，以總劑量藥物重量為100%基礎(chǔ)計(jì)，腸胃道外給藥的劑量含有不低于0.1。％，優(yōu)選約0.5—30%重量的無定形樂卡地平。以總劑量藥物重量為100%基礎(chǔ)計(jì)，透皮劑型含約O.Ol—lOO%重量的活性藥物。在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，每天給予患該組合物。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，該藥物組合物或劑型每天給藥量范圍約為0.l—400毫克無定形鹽酸樂卡地平，優(yōu)選約1—200毫克，更優(yōu)選約5—40毫克。給予本發(fā)明高純度無定形鹽酸樂卡地平后，宜使患者血壓快速下降預(yù)定量。給予20毫克無定形鹽酸樂卡地平后，宜使收縮壓下降約20—30毫米汞柱，優(yōu)選約25毫米汞柱。給予20毫克無定形樂卡地平后，宜使舒張壓下降約10—20毫米汞柱范圍，優(yōu)選下降約15毫米汞柱。在其它方面,給予高純度無定形鹽酸樂卡地平后使患者高血壓迅速降低。優(yōu)選給予治療有效量的本發(fā)明高純度無定形鹽酸樂卡地平可導(dǎo)致樂卡地平血漿濃度迅速升高，使樂卡地平最大血漿濃度(Cmax)在給予活性藥物后約45—75分鐘內(nèi)達(dá)到約IO—20ng/ral范圍。還要優(yōu)選給予治療有效量的本發(fā)明無定形鹽酸樂卡地平可導(dǎo)致Cmax至少約為10ng/ml，而Traax約為1小時(shí)。實(shí)施例以下實(shí)施例闡述了本發(fā)明各方面的性質(zhì)，但不意味以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例l:沉淀法制備無定形鹽酸樂卡地平將結(jié)晶鹽酸樂卡地平(500克，意大利米蘭，Recordati，S.p.A.)溶于1升甲醇，約35—4(TC加熱。將裝配有機(jī)械攪拌器、古氏濾器和滴液漏斗的溫控圓筒形反應(yīng)器冷卻至0—5"C之間。將該反應(yīng)器維持在約5"C，，同時(shí)用漏斗將溫?zé)岬慕Y(jié)晶鹽酸樂卡地平/甲醇溶液逐滴加入到該反應(yīng)器中，時(shí)間不少于6個(gè)小時(shí)。在約2—5"C之間的溫度下攪拌所得懸浮液約16小時(shí)。抽真空通過古氏濾器過濾所得懸浮液。室溫用氣流干燥所獲得的固體48小時(shí)，然后70。C真空干燥30小時(shí)，得到無定形鹽酸樂卡地平(產(chǎn)率72.8%)，HPLC分析99.6%。噴射-研磨加工微粉化所得高純度無定形鹽酸樂卡地平，所用設(shè)備是MICRONETTEM300(NuovaGuseo，Villanovasull'Arda-PC-，Italy)。微粉化參數(shù)如下注射壓5Kg/cmq;微粉化壓力9Kg/cmq;氣旋壓力2.5Kg/cmq。微粉化容量16公斤/小時(shí)。粒徑用激光散射法測(cè)定，所用設(shè)備是GALAICISl激光儀(Galai，以色列海法)。微粉化后獲得平均粒徑D(50%)為2-8um，D(進(jìn))〈15um。對(duì)所得無定形鹽酸樂卡地平用開口毛細(xì)管法進(jìn)行熔點(diǎn)分析。所得熔點(diǎn)見表1。實(shí)施例2:蒸發(fā)法制備無定形鹽酸樂卡地平將結(jié)晶鹽酸樂卡地平(500克；意大利米蘭Recordati，S.p.A.)溶于2.8升甲醇或二氯甲烷，溫度約35—4(TC。3(TC用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器抽真空(1毫米汞柱)干燥過夜除去溶劑。所得固體5(TC抽真空(1毫米汞柱)進(jìn)一步干燥得到無定形鹽酸樂卡地平。表l.結(jié)晶和無定形樂卡地平的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>對(duì)所得無定形鹽酸樂卡地平用開口毛細(xì)管法進(jìn)行熔點(diǎn)分析。所得熔點(diǎn)見上表1。將無定形鹽酸樂卡地平的水溶性與結(jié)晶鹽酸樂卡地平的水溶性進(jìn)行比較。將20-30毫克測(cè)試樣品懸浮于10ml水中27-28'C攪拌24小時(shí)測(cè)定各樣品的溶解度。然后通過PVDF過濾器(O.2微米)過濾樣品，溶液用乙腈稀釋作HPLC分析。結(jié)果見上表1。實(shí)施例3:無定形鹽酸樂卡地平藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與結(jié)晶鹽酸樂卡地平的比較將無定形鹽酸樂卡地平的生物利用率與市售結(jié)晶鹽酸樂卡地平(Zanidip，Recordati，意大利米蘭)在狗中進(jìn)行了比較。四只雄性小獵犬按隨機(jī)順序給予5毫克/公斤按實(shí)施例1制備的無定形微?；}酸樂卡地平，或5毫克/公斤結(jié)晶鹽酸樂卡地平(Zanidip")。將無定形和結(jié)晶鹽酸樂卡地平如下表2和表3所述配制成即釋型藥片。每個(gè)治療周期之間有一個(gè)星期間歇期。表2鹽酸樂卡地平10毫克膜封裝藥片<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表3.鹽酸樂卡地平20毫克膜封裝藥片<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在給定的時(shí)間取血樣，用經(jīng)驗(yàn)證的立體選擇性分析法LC-MS/MS測(cè)定樂卡地平血漿濃度。用正己烷和二乙醚混合物進(jìn)行液一液抽提，抽取狗血漿中的樂卡地平，然后在氮?dú)庀抡舭l(fā)掉溶劑。用甲醇和水的混合物吸收所得干殘?jiān)?。將樂卡地平的兩種對(duì)映異構(gòu)體在ChirobioticV柱(萬古霉素，粒徑5um，柱大小150x4.6毫米(ASTEC，新澤西州Whippany))上進(jìn)行分離，用電噴技術(shù)質(zhì)譜儀(MS/MS)檢測(cè)。經(jīng)驗(yàn)證該分析方法對(duì)兩種對(duì)映異構(gòu)體檢測(cè)的濃度范圍在0.2—20ng/ml之間。顯示此法在15%準(zhǔn)確度內(nèi)有特異性。S-和R-樂卡地平的平均血漿水平見圖2和3。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)小結(jié)于下表4和5。^i^無定型s-鹽酸樂卡地平與結(jié)晶鹽酸樂卡地平藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)比較<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表5無定型R-鹽酸樂卡地平與結(jié)晶鹽酸樂卡地平藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)比較<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1.無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為95%。2.如權(quán)利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99%。3.如權(quán)利要求1所述的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少為99.5%。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的無定形鹽酸樂卡地平，其特征在于基本上不含有鹽酸樂卡地平結(jié)晶。5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的無定形鹽酸樂卡地平，其特征在于經(jīng)微粉化后其粒徑D(90%)<15um。6.—種制備無定形鹽酸樂卡地平的方法，該方法的工藝包括(a)用有機(jī)溶劑溶解結(jié)晶鹽酸樂卡地平；和(b)通過下述步驟之一分離無定形鹽酸樂卡地平(i)將上述鹽酸樂卡地平溶液加入水中形成沉淀，并收集沉淀；或(ii)蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是極性質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑，或它們的混合物。8.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是醇、酮、氯化溶劑或酰胺。9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是甲醇或二氯甲烷。10.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是丙酮、二甲基甲酰胺或甲醇與乙醇的混合物。11.如權(quán)利要求6至10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)在3(TC至5(TC溫度下進(jìn)行。12.如權(quán)利要求6至11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述步驟(i)中的水溫度在10—2(TC，所述溶液在該溫度下靜置4一24小時(shí)而完全沉淀。13.如權(quán)利要求6至11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在20—4(TC抽真空蒸發(fā)掉溶劑。14.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的無定形鹽酸樂卡地平，或用權(quán)利要求6至13任一項(xiàng)所述的方法制備的無定形鹽酸樂卡地平、以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、運(yùn)載體和/或賦形劑。15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物含有至少一種選自以下的組分藥學(xué)上可接受的稀釋劑、調(diào)味劑、增甜劑、防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、增粘劑、分散劑、著色劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、增塑劑和食用油。16.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，該組合物適合緩釋并含有至少一種蠟質(zhì)。17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述蠟質(zhì)是多元醇脂肪酰酯或多元醇脂肪酰酯的混合物。18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述各多元醇脂肪酰酯是聚乙二醇酯、聚丙二醇酯或脂肪酸甘油酯。19.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述蠟質(zhì)是含脂肪酸酯和聚乙二醇酯的聚乙二醇化甘油酯，該聚乙二醇化甘油酯的熔點(diǎn)為33—64°C、HLB值為1一14。20.如權(quán)利要求14至20中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物適合緩釋、是單位劑型、可裝在凝膠、羥丙基甲基纖維素、或支鏈淀粉膠囊中。全文摘要本發(fā)明提供一種高純度的無定形鹽酸樂卡地平，其純度至少約95％、優(yōu)選至少約97％、更優(yōu)選至少約99％、還要優(yōu)選至少約99.5％。本發(fā)明還提供制備高純度無定形樂卡地平和含有高純度無定形樂卡地平的藥物組合物的方法。文檔編號(hào)A61K31/435GK101124204SQ200680005495公開日2008年2月13日申請(qǐng)日期2006年2月24日優(yōu)先權(quán)日2005年2月25日發(fā)明者A·萊奧納蒂,F·伯拉蒂,G·莫塔申請(qǐng)人:瑞蔻達(dá)蒂愛爾蘭有限公司