專利名稱：漿果赤霉素Ⅲ衍生物的制備方法
漿果赤霉素ni衍生物的制備方法本申請(qǐng)為2005年7月28日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?00510087313.6、發(fā)明名 稱為"漿果赤霉素III衍生物的制備方法"的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)， 該中國(guó)專利申請(qǐng)是2001年7月27日提交的申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/EP01/08730、發(fā) 明名稱為"漿果赤霉素III衍生物的制備方法"的國(guó)際申請(qǐng)的分案申請(qǐng)， 該國(guó)際申請(qǐng)于2003年2月8日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段，申請(qǐng)?zhí)枮?1813867.5。本發(fā)明涉及用于合成14P-羥基-l，14-碳酸酯-脫乙酰基漿果赤霉素III 衍生物的新中間體及其制備方法。采用本發(fā)明方法獲得的中間體可用于制 備具有抗腫瘤活性的新型紫杉烷衍生物。紫杉烷類化合物是近年來(lái)開(kāi)發(fā)出來(lái)的最重要的一類抗腫瘤劑。紫杉醇 是一種復(fù)雜的二萜，是從短葉紅豆杉(Taxus brevifolia)的樹(shù)皮中分離出來(lái) 的，被認(rèn)為是一種癌癥治療的"先導(dǎo)化合物"。目前，人們對(duì)具有更高藥理 學(xué)活性和改善的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的紫杉烷衍生物正進(jìn)行著深入的研究。具體的 研究涉及對(duì)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)進(jìn)行各種修飾的漿果赤霉素III衍生物。這種化合物 的實(shí)例為公開(kāi)于下述文獻(xiàn)中的14P-羥基漿果赤霉素III衍生物US 5,705,508、 WO 97/43291、 WO 96/36622。目前，14卩-羥基-1，14-碳酸酯-脫 乙?；鶟{果赤霉素III衍生物的制備原料為14P-羥基-脫乙?；鶟{果赤霉素 III前體，它是一種天然化合物，可以少量地從西藏紅豆杉(Taxus wallichiana)的葉子中提取得到，如EP559,019中所述。目前，強(qiáng)烈需要新 的衍生物和那些常用方法的替代方法，通過(guò)它們可以簡(jiǎn)單而有效地制備 14P-羥基-l，14-碳酸酯-脫乙?；鶟{果赤霉素III衍生物，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，14|3-羥基-1，14-碳酸酯-脫乙?；鶟{果赤霉素III可以用10-脫乙酰基漿果赤霉素III作為起始化合物進(jìn)行制備，與"p-羥基-漿果赤霉 素III不同，這種10-脫乙?；鶟{果赤霉素III可從歐洲紅豆杉(Taxus baccata)的葉子中大量分離。
因此，本發(fā)明提供了一種制備14j3-羥基-l，14-碳酸酯-脫乙?；鶟{果赤 霉素III的方法，該方法包括下述步驟1.對(duì)10-脫乙?；鶟{果赤霉素III的7-位和lO-位的羥基進(jìn)行保護(hù)其中，R和Ri選自氫、d-do烷基或芳基、d-do烷基-或芳基-羰基、 三氯乙?；?、C,-C4三烷基甲硅烷基；優(yōu)選地，當(dāng)R和Ri相同時(shí)，它們均 為三氯乙?；?，而當(dāng)它們不同時(shí)，優(yōu)選R為三氯乙酰基而Rt為乙?；?，或 者R為三乙基-或三曱基-甲硅烷基而&為乙?；?； 2.經(jīng)兩步氧化得到在13-位氧化并在14-位羥基化的衍生物3.將1-位和14-位的相鄰的羥基進(jìn)行碳酸酯化，得到1，14-碳酸酯衍生物:4.將13-位的羰基還原:5.除去7-位和10-位的保護(hù)基:保護(hù)7-位和10-位羥基的方法如下述文獻(xiàn)所述Holton等， Tetrahedron Letters 39， (1998) 2883-2886。由于具有不同的反應(yīng)性，對(duì)起始 化合物脫乙酰基漿果赤霉素III的羥基進(jìn)行選擇性地保護(hù)是可能的。具體 而言，對(duì)?；?、烷基化或甲硅烷基化試劑的反應(yīng)性按照如下次序變化: C(7)-OH > C(10)-OH > C(13)-OH > C(l)-OH,因此，可選擇性地對(duì)7-位和 IO二位上的基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)而使1-位和13-位上的羥基保持游離狀態(tài)。此夕卜，通過(guò)改變反應(yīng)條件，可以使7-位和10-位上的羥基的反應(yīng)性次序 顛倒，從而可以對(duì)它們進(jìn)行不同的取代。用于保護(hù)10-位和7-位羥基的試劑 和反應(yīng)條件的例子在上述引用的公開(kāi)文獻(xiàn)中有述。13-位羥基的氧化步驟可在選自乙腈、丙酮或乙酸乙酯/二氯甲烷9:1 混合物的溶劑中，在劇烈攪拌下，用二氧化錳或二氧化鉍進(jìn)行氧化，優(yōu)選 在乙腈或丙酮中用二氧化錳進(jìn)行氧化。反應(yīng)進(jìn)行的很快，得到在13-位氧化 了的衍生物，其可從反應(yīng)介質(zhì)中回收，而更長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)將得到13-位氧化 和14-位羥基化的衍生物。隨后在1-位和14-位的羥基上進(jìn)行的碳酸酯化步驟通常是在吡啶的存 在下，在二氯曱烷/曱苯混合物中用光氣或三光氣進(jìn)行。隨后，很容易將形
成的1，14-碳酸酯衍生物在13-位還原而得到相應(yīng)的13-羥基衍生物。所述的 還原反應(yīng)區(qū)域選擇性地在13-位的羰基上進(jìn)行，而9-位的羰基保持不變，并 且立體選擇性地、幾乎排它性地得到13-a異構(gòu)體。該反應(yīng)通?？捎门饸浠?鈉于甲醇中高收率地進(jìn)行。最后一步是對(duì)7-位和10-位上的羥基進(jìn)行脫保 護(hù)，得到最終的產(chǎn)物14|3-羥基-1,14-碳酸酯脫乙?；鶟{果赤霉素III。用于 對(duì)7-位和10-位上的羥基進(jìn)行選擇性脫保護(hù)的條件和試劑如下述文獻(xiàn)所述: Zheng等，Tetrahedron Lett" 1995， 36， 2001，以及Datta等，J. Org. Chem" 1995， 60， 761。形成的最終產(chǎn)物是合成各種紫杉烷衍生物的極為有用的中間 體。如前所述，所述的中間體到目前為止還采用提取自西藏紅豆杉葉子的 14P-羥基漿果赤霉素III低收率地制備。本發(fā)明的方法允許高收率地制備相 同的中間體，其所釆用的原料可大量獲得。用14j3-羥基-l，14-碳酸酯脫乙酰 基漿果赤霉素III作為原料制備的具有抗腫瘤活性的化合物的實(shí)例參見(jiàn)以 下文獻(xiàn)US 5,705,508、 WO 97/43291、 WO 96/36622。按照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，將脫乙?；鶟{果赤霉素III與三氯乙酰 氯在二氯甲烷中在三乙胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)，并使用催化量的N，N-二曱基 氨基吡啶(DMAP)。已證明，使用三氯乙酸酯作為保護(hù)基在本發(fā)明方法中的 氧化、碳酸酯化和還原步驟中是非常有利的。具體而言，氧化和碳酸酯化 后的7，10-雙三氯乙酸酯衍生物(由起始化合物以定量收率獲得)很容易在 13-位被還原，并同時(shí)脫除三氯乙酸酯基團(tuán)，得到14P-羥基-l，14-碳酸酯-脫 乙?；鶟{果赤霉素III。使用催化量的DMAP從工業(yè)和環(huán)境的角度提供了 明確的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)榈侥壳盀橹?，該物質(zhì)的?；磻?yīng)都是在吡啶中進(jìn)4亍的， 存在著殘留溶劑排放的問(wèn)題。按照上述優(yōu)選實(shí)施方案獲得的下述中間體也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分<formula>formula see original document page 6</formula>下述實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明了本發(fā)明。 實(shí)施例I7,10-雙三氯乙?；?10-脫乙酰基漿果赤霉素III的制備 第一種方法將4.77 ml三氯乙酸酐(42.32 mmol)滴加至10g的10-脫乙?；鶟{果赤 霉素III (18.4 mmol)在125 ml無(wú)水二氯甲烷和42 ml吡啶中的溶液中。將 反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)或直到反應(yīng)完成，通過(guò)珪膠TLC進(jìn)行檢測(cè)，用正己 烷/乙酸乙酯l:l混合物作為洗脫劑。反應(yīng)完成后，加入5ml曱醇以破壞過(guò) 量的三氯乙酸酐，然后加入水。有機(jī)相用酸性的水(HC1)充分洗滌以除去吡 啶，然后將剩余的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，真空濃縮至干得到淺黃色固體 (17g)，將其在氯仿中進(jìn)行結(jié)晶otD-34 (二氯曱烷C5,8); IR (KBr) 3517， 1771， 1728， 1240， 981， 819， 787， 675 cm";iH國(guó)匪R (200MHz) : 5 8.11 (Bz C)， 7.46 (Bz， BB')， 6.50 (s， H畫(huà)IO)， 5.72 (m， H曙7 H-29)， 5.02 (d， J = 8 Hz， H-5)， 4.95 (m， H-13)， 4.37 (d， J = 8 Hz， H-20a)， 4.18 (d， J = 8 Hz， H畫(huà)20b)， 4.02 (d， J = 6 Hz， H-3)， 2.32 (s, 4-Ac)， 2.22 (s， H曙18)， 1.91 (s， H誦19)， 1.25和1.11 (s， H-16， H國(guó)17)， 1.94 (m， H 14a)， 1.89 (m，H14P)。第二種方法將10-脫乙?；鶟{果赤霉素III (10g， 18.38mmol)懸浮于二氯曱烷 (120ml)中，加入DMAP (220mg， 1.4mmo1， 0.1當(dāng)量)并在水浴中冷卻至0'C 。 加入三乙胺(10.261111， 73.6mmo1， 4當(dāng)量)，隨后立即在氮?dú)饬飨掠?分鐘內(nèi) 加入Cl3CCOCl(4.12ml，36.8mmo1，2當(dāng)量)，保持溫度在10。C以下。加完后， 將混合物在水浴中攪拌15分鐘，然后除去水浴，在室溫下攪拌1小時(shí)，1 小時(shí)后，通過(guò)TLC檢測(cè)反應(yīng)(乙酸乙酯2/正己烷3， Rf 10-DABIII = 0.05， Rf 7，10-雙三氯乙?；?10-DAB III = 0.26)并加入Cl3CCOa (lml， 0.5當(dāng)量)。 繼續(xù)在室溫下攪拌10分鐘，然后將反應(yīng)物倒入盛有160g碎水的燒杯中，在 攪拌下放置，直至在室溫下達(dá)到平衡(約1小時(shí))。分離出7jC相，用二氯曱烷(3x40ml)萃取。將合并后的有機(jī)相用lNHCI(20ml)洗滌，然后用NaHC03 飽和溶液(20ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。粗品重16.5g。在氯仿中 結(jié)晶后，IR、 ^-NMR和[aD光鐠值與采用吡啶和三氯乙酸酐獲得的化合 物相同。實(shí)施例II7,10-雙三氯乙酸酯10-脫乙?；鶟{果赤霉素III在13-位的氧化和14-位的羥 基化將30g活化的Mn02加至10-脫乙?；鶟{果赤霉素III 7,10-雙三氯乙酸 酯(3g)的乙腈(40ml)溶液中，室溫下通過(guò)磁攪拌器對(duì)懸浮液進(jìn)行攪拌，通過(guò) TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(石油醚-乙酸乙酯5:5;原料的Rf大約為0.31)。在約1 小時(shí)后，完成了 13-脫氫衍生物的形成(TLC分析，13-脫氫衍生物的Rf約為 0.50)。繼續(xù)攪拌約72小時(shí)，在此期間，13-脫氫衍生物被緩慢地氧化成相應(yīng) 的14P-羥基衍生物(Rf約0.36)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，濾餅反復(fù)用 乙酸乙酯洗滌。蒸出溶劑，將殘余物用珪膠柱色i普(100ml，洗脫劑石油醚 -乙酸乙酯7:3)純化，得到170 mg的13-脫氳衍生物和2.38 g的14p-羥基-13-脫氫衍生物。13-脫氫-14卩-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III， 7，10-雙三氯乙酸酯白 色粉末，m.p. 97n; IR (KBr片)3440， 1780， 1767， 1736， 1686， 1267， 1232， 1103， 1010， 854 cm1 ; ^畫(huà)NMR (200MHz， CDC13): 5 8.07 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C)， 7.49 (Bz， BB')， 6.52 (s， H-10), 5.92 (d, J = 6.7 Hz， H國(guó)2), 5.70 (br t， J =8.0 Hz， H-7)， 4.95 (br d， J = 8.2 Hz， H-5)， 4.37 (d， J = 8.2 Hz， H-20a)， 4.31 (d， J = 8.2 Hz， H-20b)， 4.17 (s， H14)， 4.02 (d， J = 6.7 Hz， H-3)， 2.71 (m， H-6)， 2.29 (s， OAc)， 2.17 (s， OAc)， 1.96 (s， H曙18), 1.27， 1.01 (s， H陽(yáng)16， H-17和 H醒19)。實(shí)施例III7-三乙基曱硅烷基漿果赤霉素III的氧化/鞋基化 將10g活化的Mn02加至7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III (l.Og)的乙 腈(10ml)溶液中，在室溫下用磁攪拌器攪拌懸浮液，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn) 程(石油醚-乙酸乙酯6:4;原料的Rf約為0.25)。約2小時(shí)后，完成了 13-脫氫衍生物的形成(TLC分析，13-脫氫衍生物的Rf約0.45)。繼續(xù)攪拌188 小時(shí)，在此期間再加入MnO2(10 g)。 13-脫氫衍生物被緩慢地氧化成相應(yīng)的 14J3-羥基衍生物(Rf約0.38)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，濾餅用乙酸乙 酯洗滌。蒸出溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠(40ml，洗脫劑石油醚-乙酸乙 酯7:3)純化，得到126mg的13-脫氫衍生物、479mg(46。/。)的14卩-羥基-13-脫氫衍生物和189mg兩者的混合物。13-脫氫-7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III，白色粉末，m.p. 168X:。 [aD25-35 (二氯甲烷，C 0.67); IR (KBr) 3488， 1726， 1711， 1676， 1373， 1269， 1244， 1230， 1105 cm1; ^-NMR (200MHz， CDC13) : 5 8.07 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C), 7.49 (Bz， BB')， 6.59 (s， H-IO)， 5.69 (d， J = 6.9 Hz， H-2)， 4.92 (d， J = 8.2 Hz， H-5)， 4.48 (dd， J = 10.6 Hz， H-7)， 4.33 (d， J = 8.0 Hz， H-20a), 4.12 (d， J = 8.0 Hz， H-20b)， 3.91， (d， J = 6.9 Hz， H-3)， 2.96 (d， J = 20 Hz， H國(guó)14a)， 2.65 (d， J = 20 Hz， H誦20b)， 2.50 (m， H畫(huà)6a)， 2.23 (s， OAc), 2.19 (s， OAc + H18), 1.67， 1.28,1.19 (s， H-16, H畫(huà)17和H-19), 0.19 (m， TES)。13-脫氫-14卩-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III， 7，10-雙三氯乙酸酯白 色粉末，m.p. 153TC;ab2s + 20 (二氯甲烷，C 0.75); IR (KBr) 3431， 1723， 1692， 1371， 1269， 1242， 1223， 1096 cm1; ^-NMR (500MHz， CDC13): 5 8.06 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C)， 7.48 (Bz， BB')， 6.51 (s， H-IO)， 5.88 (d， J = 6.9 Hz， H-2)， 4.卯(d， J = 8.2 Hz， H-5)， 4.47 (dd， J = 10.6 7 Hz, H-7)， 4.30 (d， J = 8 Hz， H畫(huà)20a)， 4.28 (d， J = 8.2 Hz， H畫(huà)20b)， 4.13 (br d， J = 2 Hz， H-14)， 3.84 (d， J = 6.9 Hz， H-3)， 3.69 (br d， J = 2 Hz， 14國(guó)OH)， 3.62 (s， l畫(huà)OH)， 2.52 (m， H-6a)， 2.24 (s， OAc)， 2.21 (s， OAc)， 2.11 (s， H-18), 1.92 (m， H飛1.74， 1.56 1.28 (s，-H-16， H-17和H誦19)， 0.94 (m， TES)， 0.59 (m， TES)。HRNS: 714.3092 (C37HS()012Si的計(jì)算值714.3092)。
實(shí)施例IV7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III的氧化/羥基化將10g活化的Mn02加至7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III (l.Og)的乙 腈(10ml)溶液中，將懸浮液在室溫下用^茲攪拌器攪拌，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng) 進(jìn)程(石油醚-乙酸乙酯6:4;原料的Rf約為0.25)。約2小時(shí)后，完成了 13-脫氫衍生物的形成(TLC分析，13-脫氫衍生物的Rf約0.45)。繼續(xù)攪拌188 小時(shí)，在此期間再加入MnO2(10 g)。 13-脫氫衍生物被緩慢地氧化成相應(yīng)的 14卩-羥基衍生物(Rf約0.38)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，濾餅用乙酸乙 酯洗滌。蒸出溶劑，將殘余物用硅膠柱色鐠(40ml，洗脫劑石油醚-乙酸乙 酯7:3)純化，得到126mg的13-脫氫衍生物、479mg (46%)的14卩-羥基-13-脫氫衍生物和189mg兩者的混合物。13-脫氫-7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III。白色粉末，m.p. 210n; [ajD2S_48 (二氯甲烷，C 0.50); IR (KBr) 3478， 1728， 1676， 1373， 1271， 1240， 1071， 1026 cm1; ^-NMR (200MHz， CDC13): S 8.07 (Bz AA，)， 7.64 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB')， 6.46 (s， H-IO)， 5.70 (d， J = 6.9 Hz， H國(guó)2)， 4.95 (d， J = 8.2 Hz， H-5)， 4.51 (dd, J = 10.7 Hz， H國(guó)7)， 4.32 (d， J = 8.4 Hz， H-20a)， 4.14 (d， J = 8.4 Hz， H-20b)， 3.92， (d， J = 6.9 Hz， H國(guó)3)， 2.99 (d， J = 20 Hz， H陽(yáng)14a)， 2.68 (d， J =20 Hz， H-14b)， 2.56 (m， H-6ot)， 2.29 (s， OAc)， 2.18 (s， OAc)， 2.08 (s， H畫(huà)18)， 1.68， 1.29， 1.20 (s， H-16, H-17和H-19), 0.19。13-脫氫-14|3-羥基-7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III:白色粉末，m.p. 220'C; [ab25 +19 (二氯曱烷，C 0.42); IR (KBr) 3568， 1710， 1719， 1686， 1372， 1282， 1240， 1219， 1073 cm1; ^國(guó)NMR (200MHz， CDC13): S 8.09 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C), 7.51 (Bz， BB'), 6.39 (s， H-10)， 5.89 (d， J = 6.9 Hz， H國(guó)2)， 4.94 (d， J = 8.2 Hz， H曙5)， 4.47 (dd， J = 10.7 Hz， H-7)， 4.31 (br s， -H-20a + H-20b)， 4.15 (s， H國(guó)14)， 3.69 (d， J = 6.9 Hz， H畫(huà)3)， 2.29 (s， OAc)， 2.16 (s， H畫(huà)18) 2.14 (s， OAc), 1.74， 1.21， 1.10 (s， H腸16， H-17和H畫(huà)19)， HRMS: 600.6112 0.19 (C31H36012Si的計(jì)算值600.6103)。
實(shí)施例V1,14-碳酸酯-13-脫氫-7-三乙基曱硅烷基-漿果赤霉素III的制備在5分鐘內(nèi)，將13-脫氫-14P-羥基-7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III (124mg， 1.17mMol)在二氯曱烷(lml)和吡^(0.56ml， 6.8mmo1， 20摩爾當(dāng)量) 中的溶液滴加至光氣(1.8ml 20%的甲苯溶液，3.4mmo1， 20摩爾當(dāng)量)的二氯 甲烷(2ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌l小時(shí)，隨后用碳酸氫鈉飽和溶 液中和過(guò)量的光氣并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水 洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，得到紅色的殘余物，將其用小的硅膠柱(約 5ml，洗脫劑己烷/乙酸乙酯8:2)純化，得到118mg(92。/o)碳酸酯。當(dāng)用三 乙胺作為堿進(jìn)行反應(yīng)而無(wú)反向加成時(shí)，得到1,14-碳酸酯和2-脫苯曱?；?-1，2-碳酸酯-14-苯甲酸酯的混合物(約1:15)。13-脫氫-14P-羥基-7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III 1,14-碳酸酯，白 色粉末，m.p. 153D;aD25 + 23 (二氯甲烷，C 0.75) IR (KBr);譜帶OH號(hào) 1834， 1734， 1709， 1373， 1242， 1225， 1088， 1057 cm"; !H-NMR (200MHz， CDC13): 5 7.99 (Bz AA,), 7.60 (Bz， C)， 7.48 (Bz， BB')， 6.51 (s, H-IO)， 6.12 (d， J = 6.9 Hz， H-2)， 4.90 (d， J = 8.2 Hz, H畫(huà)5)， 4.78 (s， H-14)， 4.44 (dd， J = 10.7 Hz， H-7)， 4.34 (d， J = 8 Hz， H國(guó)20a)， 4.19 (d， J = 8.2 Hz， H-20b)， 3.80 (d， J = 6.9 Hz， H畫(huà)3)， 2.50 (m， H國(guó)6a), 2.23 (s， OAc)， 2.22 (s， OAc)， 2.19 (s， H-18), 1.92 (m， H-6卩)，1.72， 1.39， 1.26 (s， -H-16, H-17和H-19)， 0.90 (m， TES)， 0.56 (m， TES)。 HRNS: 740.2851 (C38H48013Si的計(jì)算值740.2864)。13-脫氫-14|3-羥基漿果赤霉素III 1，14-碳酸酯，白色粉末；240"C; [otD25 -2.5 (二氯甲烷，C 0.4); IR (KBr) 3539， 1831， 1736， 1240， 1088， 1068， 1057， 1024 cm"; ^-NMR (200MHz， CDC13) : 5 7.98 (Bz AA')， 7.61 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB')， 6.39 (s， H-IO)， 6.14 (d， J = 6.9 Hz， H-2)， 4.98 (d， J = 8'2 Hz， H-5), 4.80 (s， H國(guó)14)， 4.43 (dd， J = 10.7 Hz, H國(guó)7)， 4.35 (d， J = 8 Hz， H-20a)， 4.24 (d， J = 8.2 Hz， H-20b)， 3.80 (d， J = 6.9 Hz， H-3)， 2.50 (m， H畫(huà)6oc)， 2.30 (s， OAc)， 2,20 (s， OAc)， 2.15 (s， H-18)， 1.90 (m， H誦6卩)，1.74， 1.34， 1.25 (s， H-16， H17和H-19)， HRMS: 626.2005 (Q^H^Oi的計(jì)算值626.1999)。
實(shí)施例VI1,14-碳酸酯-7-0-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III的制備將過(guò)量的NaBH4 (約20mg)分成小份加至13-脫氫-14P-羥基-7-三乙基 甲珪烷基漿果赤霉素III 1,14-碳酸酯(50mg)的甲醇(5ml)溶液中。30分鐘后， 向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用硫酸 鈉干燥并除去溶劑得到殘余物，將其用硅膠柱色譜(約5ml，用己烷-乙酸乙 酯8:2洗脫)純化，得到35mg的13ot-羥基衍生物和9 mg的13 P -羥基衍生 物。14卩-羥基-7-三乙基甲硅烷基漿果赤霉素III 1，14-碳酸酯；[oclD2s-35 (二 氯甲烷，C 0.60); IR (KBr) 3054， 1819， 1736， 1603， 1371， 1261， 1238， 1090， 1069， cm1; iH-NMR (200MHz， CDC13) : S 8.06 (Bz AA，)， 7.65 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB，)， 6.47 (s， H-IO)， 6.12 (d， J = 6.9 Hz， H畫(huà)2)， 5.05 (br d， J = 5,5 Hz， H-13), 4.98 (br d， J = 9 Hz， H-5)， 4.83 (d， J = 5 Hz， H國(guó)14)， 4.50 (dd， J = 10.7 Hz， H-7)， 4.34 (d， J = 8 Hz， H-20a)， 4.23 (d， J = 8 Hz, H-20b)， 3.75 (d， J = 6.9 Hz， H畫(huà)3)， 2.56 (m， H畫(huà)6a)， 2.34 (s， OAc)， 2.22 (s, OAc)， 1.78 (m， H-6p)， 1.35 (s， H國(guó)18)， 1.75， 1.18， 0.95 (s， -H-16, H-17和H-19), 0.90 (m， TES)， 0.62 (m， TES)。14|3-羥基-7-三乙基甲硅烷基-13-表漿果赤霉素(epibaccatin)HI 1，14-碳 酸酯，無(wú)定形；[aD25-13 (二氯甲烷，C 0.60); IR (KBr) 3630， 1825， 1734， 1603， 1375， 1262， 1091， 1071， 1049 cm"; ^-NMR (200MHz， CDC13): 5 8.01 (Bz AA')， 7.63 (Bz， C), 7.48 (Bz， BB')， 6.44 (s， H-IO)， 6.12 (d， J = 7.2 Hz， H-2)， 4"0 (br d， J = 9 Hz， H國(guó)5)， 4.81 (d， J = 8 Hz， H陽(yáng)14)， 4.48 (br， J = 8Hz， H-13), 4.50 (dd， J = 10， 7 Hz， H誦7)， 4.41 (d， J = 8 Hz， H-20a)， 4.31 (d， J = 8 Hz， H畫(huà)20b)， 3.68 (d， J = 7.2 Hz， H國(guó)3)， 2.60 (m， H-6a)， 2.32 (s， OAc)， 2.26 (s， H-18)， 2.21 (s, OAc)， 1.80 (m， H-6p)， 1.72， 1.43， 1.27 (s，畫(huà)H-16， H畫(huà)17和H國(guó)19) 0.93 (m， TES)， 0.61 (m， TES)。實(shí)施例VII13-脫氬-14B-羥基-7,10-雙三氯乙?；?漿果赤霉素III 1,14-碳酸酯的制備
在5分鐘內(nèi)，將13-脫氫-14p-羥基-7，10-雙三氯乙?；鶟{果赤霉素III (200mg)在二氯曱烷(2ml)和吡啶(1.12ml， 20當(dāng)量)中的溶液加至光氣(20% 的甲苯溶液，3.6m1，20當(dāng)量)的二氯甲烷(2ml)溶液中。將混合物在室溫下攪 拌1小時(shí)，隨后用碳酸氫鈉飽和溶液(3ml)中和過(guò)量的光氣。將混合物用二 氯曱烷萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗 滌并用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，將殘余物通過(guò)硅膠柱色鐠純化(洗脫劑 己烷/乙酸乙酯9:l)，得到175mg(89。/o)碳酸酯。13-脫氫-14P-羥基-7，10-雙三氯乙酰基-漿果赤霉素I11 1，14-碳酸酯，無(wú) 定形白色固體。IR (KBr) 1834， 1771， 1735， 1709， 1232， 1103， 1010， 854 cm'1。& NMR (200 MHz, CDC13): 5= 8.03 (Bz AA'), 7.60 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB，)， 6.52 (s， H曙IO)， 5.92 (d， J = 6.7 Hz， H畫(huà)2)， 5.70 (br t， J = 8.0 Hz， H-7)， 4.95 (br d， J = 8.2 Hz， H誦20b)， 4.77 (s， H-14), 4.02 (d， J = 6.7 Hz， H-3)， 2.71 (m， H-6)， 2.29 (s， OAc)， 1.96 (s， H畫(huà)18)， 1.27-1.01 (m， H-16， H-17， H-19)。實(shí)施例VIII14(3-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III 1,14-碳酸酯的制備于冰浴中將13-脫氫-14P-羥基-7，10-雙三氯乙酰基-漿果赤霉素III 1 ，14-碳酸酯(500mg)在曱醇(8ml)中的溶液冷卻至0 C ，在5分鐘內(nèi)加入固體 NaBEU(44mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至X:。在5分鐘 內(nèi)加入丙酮(2ml)，將混合物濃縮，然后加入乙酸乙酯(10ml)并用硅藻土過(guò) 濾。將澄清的溶液用氯化鈉飽和溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑得到 殘余物(4.5:1 C13差向異構(gòu)體的混合物)，將其通過(guò)硅膠柱色謙純化(洗脫劑: 己烷/乙酸乙酯l:l)，得到脫保護(hù)的碳酸酯的251mg l鄧差向異構(gòu)體和55mg 13ot差向異構(gòu)體(合計(jì)88%)。13oc-14P-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III 1，14-碳酸酯。無(wú)定形白色固 體。IR (KBr): 3520 (OH)， 1834， 1709,1232， 1103， 1010， 854 cm"。&匪R (200 MHz， CDC13): 5= 8.03 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB，)， 6.27 (s， H曙IO)， 5.92 (d， J = 6.7 Hz， H-2)， 4.95 (br d， J = 8.2 Hz， H-20b)， 4.85 (m, H-13), 4.77 (s， H-14), 4.42 (br t， J = 8.0 Hz， H-7)， 4.02 (d， J = 6.7 Hz， H隱3), 2.71 (m, H-6)， 2.29 (s， OAc), 1.96 (s， H-18)， 1.27-1.01 (m， H畫(huà)16， H-17, H畫(huà)19)。13a-14(3-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III 1，14-碳酸酯，無(wú)定形白色固 體。IR (KBr): 3520 (OH)， 1834， 1709， 1232， 1103， 1010， 854 cm1。力醒R (200 MHz, CDC13): 5= 8.03 (Bz AA')， 7.60 (Bz， C)， 7.50 (Bz， BB，)， 6.27 (s， H-IO)， 5.92 (d， J = 6.7 Hz， H畫(huà)2)， 4.95 (br d， J = 8.2 Hz, H-20b)， 4.80 (m， H-13), 4.77 (s， H-14), 4.42 (br t， J = 8.0 Hz， H-7)， 4.02 (d， J = 6.7 Hz， H-3)， 2.71 (m， H誦6)， 2.29 (s， OAc)， 1.96 (s， H-18)， 1.27-1.01 (m， H-16， H國(guó)17， H-19)。
權(quán)利要求
1.下述反應(yīng)中間體13-脫氫-14β-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于制備具有抗腫瘤活性的新型紫杉烷衍生物的14β-羥基-1，14-碳酸酯-脫乙?；鶟{果赤霉素III的制備方法和中間體。
文檔編號(hào)C07D493/04GK101130528SQ200710161750
公開(kāi)日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2001年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月10日
發(fā)明者A·蓬迪羅利, E·邦巴爾代利 申請(qǐng)人:因德納有限公司