專利名稱：：雷帕霉素(rapamycin)的39-去甲氧基-39-甲基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物、其制備方法以及其用途。另一方面，本發(fā)明提供所述39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物在治療癌癥和/或B細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫病癥、發(fā)炎疾病、血管疾病和纖維化疾病，刺激神經(jīng)元再生或治療真菌感染中的用途。
背景技術(shù)：
：雷帕霉素(西羅莫司(sirolimus))(圖1)是由吸水鏈霉菌(&w/^omKM/z;yg露op!'譜)NRRL5491(舍蓋爾(Sehgal)等人，1975;維茲娜(Wzina)等人，1975;美國(guó)專利第3,929,992號(hào)；美國(guó)專利第3,993,749號(hào))產(chǎn)生的具有與哌啶酸內(nèi)酯鍵聯(lián)的1,2,3-三羰基部分(派瓦(Paiva)等人，1991)的親脂性大環(huán)內(nèi)酯。出于本發(fā)明的目的，根據(jù)麥卡爾平(McAlpine)等人(1991)的編號(hào)規(guī)定來(lái)描述雷帕霉素，優(yōu)先于芬德利(Findlay)等人(1980)或化學(xué)文摘(第11巻累積索引(11thCumulativeIndex),1982-1986p60719CS)的編號(hào)規(guī)定。因?yàn)槔着撩顾卣宫F(xiàn)廣譜活性，所以所述化合物具有重要的藥理學(xué)價(jià)值。雷帕霉素展示主要針對(duì)假絲酵母屬(Om^rfa)物種以及針對(duì)絲狀真菌的中等抗真菌活性(貝克(Baker)等人，1978;舍蓋爾(Sehgal)等人，1975;維茲娜(V6zina)等人，1975;美國(guó)專利第3,929,992號(hào)；美國(guó)專利第3,993,749號(hào))。雷帕霉素在多種細(xì)胞類型中通過(guò)靶向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，例如通過(guò)抑制使細(xì)胞周期G,期進(jìn)展為S期的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)抑制細(xì)胞增殖(郭(Kuo)等人，1992)。在T細(xì)胞中，雷帕霉素抑制IL-2受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和隨后的T細(xì)胞自體增殖，從而產(chǎn)生免疫抑制。雷帕霉素的抑制效應(yīng)不限于T細(xì)胞，因?yàn)槔着撩顾匾种圃S多哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型的增殖(布阮(Brumi)等人，1996)。因此，雷帕霉素是在預(yù)防器官同種異體移植排斥和治療自體免疫疾病中具有確定或預(yù)測(cè)的治療應(yīng)用的有效免疫抑制劑(卡漢(Kahan)等人，1991)。40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素(SDZRAD，RAD001，Certican，依維莫司(everolimus))是展示免疫抑制藥理學(xué)效應(yīng)的雷帕霉素的半合成類似物且同時(shí)處于作為抗癌劑的研究中(瑟曲尼'里(Sedrani,R.)等人，1998;基爾希納(Kirchner)等人，2000;美國(guó)專利第5,665,772號(hào)，鮑雷(Boulay)等人，2004)。在歐洲，2003年獲得批準(zhǔn)將這一藥物用作免疫抑制劑。雷帕霉素酯衍生物(Wyeth-Ayerst))活體外抑制細(xì)胞生長(zhǎng)且活體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)(余(Yu)等人，2001)。CCI-779作為潛在抗癌劑目前正處于第III階段臨床試驗(yàn)中。雷帕霉素在治療慢性斑塊型銀屑病中的價(jià)值(科爾比(Kirby)和格里菲斯(Griffiths),2001),諸如刺激PC12細(xì)胞中的神經(jīng)突外生長(zhǎng)的效應(yīng)的潛在用途(里昂(Lyons)等人，1994)，阻斷機(jī)械性損傷后血管和平滑肌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞激素的增殖性反應(yīng)(格雷戈里(Gregory)等人，1993)和其在預(yù)防同種異體移植物纖維化中的作用(沃勒(Waller)和尼克爾森(Nicholson)，2001)是熱門研究領(lǐng)域(卡漢(Kahan)和坎瑪都(Ca麗do)，2001)。最近報(bào)導(dǎo)揭露，雷帕霉素與處于長(zhǎng)期免疫抑制療法中的器官同種異體移植患者的較低的癌癥發(fā)病率(與處于其它免疫抑制方案中的患者相比)相關(guān)，且所述癌癥發(fā)病率的降低是由血管生成的抑制作用所致(古巴(Guba)等人，2002)。已報(bào)導(dǎo)免疫親和素配體的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性與其免疫抑制活性無(wú)關(guān)(斯坦因(Stdner)等人，1997)且如專利申請(qǐng)案WO01/03692中所概述，通過(guò)破壞成熟類固醇受體復(fù)合物來(lái)促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)刺激。已報(bào)導(dǎo)諸如高脂血癥和血小板減少癥的副作用以及潛在致畸效應(yīng)(亨特蓋斯(Hentges)等人，2001;卡漢(Kahan)和坎瑪都(Camardo),2001)。雷帕霉素的聚酮主鏈?zhǔn)峭ㄟ^(guò)總計(jì)七個(gè)丙酸酯單元和七個(gè)乙酸酯單元與莽草酸酯(shikimate)衍生的環(huán)己烷羧酸啟動(dòng)子單元(starterunit)經(jīng)由包含I型聚酮合成酶(rapPKS，派瓦(Paiva)等人，1991)的極大多官能蛋白進(jìn)行的頭-尾縮合來(lái)合成。L-賴氨酸衍生的氨基酸(哌啶酸)經(jīng)由酰胺鍵縮合到聚酮主鏈的最后一個(gè)乙酸酯上(派瓦(Paiva)等人，1993)且接著內(nèi)酯化形成大環(huán)。三個(gè)雷帕霉素PKS基因、NRPS編碼基因和側(cè)接后期基因序列和相應(yīng)多肽中的每一個(gè)的核苷酸序列都是由阿帕里可(Aparicio)等人，1996和施維克(Schwecke)等人，1995來(lái)鑒別且以登錄號(hào)X86780寄存在NCBI中，且這一序列的修正最近已公布在WO04/007709中。雷帕霉素生物合成簇的第一無(wú)酶產(chǎn)物已被指定為前雷帕霉素(pre-rapamycin)(WO04/007709，格雷戈里(Gregory)等人，2004)。制造完全經(jīng)加工的雷帕霉素需要由雷帕霉素后期基因RapJ、RapN、RapO、RapM、RapQ和Rapl所編碼的酶進(jìn)一步加工聚酮/NRPS核心。認(rèn)為迄今所表征的雷帕霉素的藥理學(xué)作用是由與稱為FKBP的胞漿受體的相互作用所介導(dǎo)。真核T-細(xì)胞中的主要細(xì)胞內(nèi)雷帕霉素受體是FKBP12(迪萊拉(DiLella)和克雷格(Craig),1991)且所得復(fù)合物與耙蛋白特異性相互作用以抑制細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。雷帕霉素-FKBP12復(fù)合物的靶在酵母中已被鑒別為雷帕霉素靶(targetofrapamycin，TOR)(阿拉康(Alarcon)等人，1999)且哺乳動(dòng)物蛋白是稱為FKBP-雷帕霉素相關(guān)蛋白(FRAP)或哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)(布朗(Brown)等人，1994)。、已描述mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與位于神經(jīng)元中的蛋白合成之間的聯(lián)系；其對(duì)參與翻譯控制的蛋白的磷酸化狀態(tài)的影響；在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平下翻譯機(jī)構(gòu)的組分的豐富程度；氨基酸通透酶活性的控制和許多參與代謝途徑的酶的轉(zhuǎn)錄的協(xié)調(diào)作用(雷奧特(Raught)等人，2001)。雷帕霉素敏感信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑似乎在胚胎腦發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶形成中也發(fā)揮重要作用(唐(Tang)等人，2002)。對(duì)酵母中TOR蛋白的研究也揭露其在調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物敏感信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用(哈德威奇(Hardwick)等人，1999)。類似地，已鑒別mTOR為蛋白激酶B(akt)作用的直接靶且在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用(舍菲德(Shepherd)等人，1998;納維(Nav6)等人，1999)。哺乳動(dòng)物TOR也涉及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的極化和翻譯啟始的調(diào)控(阿拉康(Alarcon)等人，1999)。諸如mTOR的磷脂酰肌醇3-激酶在諸如細(xì)胞周期進(jìn)展、粘附、細(xì)胞存活和血管生成的腫瘤發(fā)病機(jī)理的數(shù)個(gè)方面起作用(羅曼斯(Roymans)和斯萊格斯(Siegers),2001)。雷帕霉素和雷帕霉素類似物的藥物動(dòng)力學(xué)研究己證明，需要開發(fā)在溶液中可能更穩(wěn)定、更具代謝發(fā)作抗性和/或具有改進(jìn)的細(xì)胞膜滲透性和減少的流出且因此可展現(xiàn)改進(jìn)的口服生物可用性的新穎雷帕霉素化合物。己報(bào)導(dǎo)使用分子的化學(xué)可用位點(diǎn)所合成的多種雷帕霉素類似物。以下化合物的說(shuō)明適于圖1中所述的雷帕霉素分子的編號(hào)系統(tǒng)。分子的衍生或置換的化學(xué)可用位點(diǎn)包括C40和C28羥基(例如美國(guó)專利第5,665,772號(hào)；美國(guó)專利第5,362,718號(hào))、C39和C16甲氧基(例如，WO96/41807;美國(guó)專利第5,728,710號(hào))、C32、C26禾BC9酮基(例如美國(guó)專利第5,378,836號(hào)；美國(guó)專利第5,138,051號(hào)；美國(guó)專利第5,665,772號(hào))。C17、C19和/或C21處耙向三烯的氫化導(dǎo)致保留抗真菌活性，但免疫抑制存在相對(duì)損失(例如，美國(guó)專利第5,391,730號(hào)；美國(guó)專利第5,023,262號(hào))。分子穩(wěn)定性(例如，在C32、C40和/或C28處形成月虧，美國(guó)專利第5,563,145號(hào)；美國(guó)專利第5,446,048號(hào))、代謝發(fā)作抗性(例如，美國(guó)專利第5,912,253號(hào))、生物可用性(例如，美國(guó)專利第5,221,670號(hào)；美國(guó)專利第5,955,457號(hào)；WO98/04279)和前藥制造(例如，美國(guó)專利第6,015,815號(hào)；美國(guó)專利第5,432,183號(hào))的顯著改進(jìn)已通過(guò)衍生來(lái)實(shí)現(xiàn)
發(fā)明內(nèi)容然而，仍需要更多雷帕霉素衍生物。所述雷帕霉素衍生物應(yīng)在多種病狀的治療中具有重要效用。本發(fā)明提供多種新穎的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物。所述化合物適用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其適用于治療癌癥和/或B細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫病癥、發(fā)炎疾病、血管疾病和纖維化疾病，刺激神經(jīng)元再生或治療真菌感染。本發(fā)明提供雷帕霉素的39-去甲氧基-39-甲基衍生物、這些化合物的制備方法、其中間體以及這些化合物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的使用方法。在最廣義方面，本發(fā)明提供雷帕霉素的39-去甲氧基-39-甲基衍生物，其特征在于40-羥基位置衍生為羧酸酯、醚、亞膦酸酯、縮醛或糖基。當(dāng)39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生為羧酸酯、醚或縮醛時(shí)，衍生化基團(tuán)優(yōu)選含有不超過(guò)12個(gè)碳原子(尤其7個(gè)或7個(gè)以下碳原子，尤其5個(gè)或5個(gè)以下碳原子)。其優(yōu)選含有至少一個(gè)選自-CF2PO(OH)2、-PO(OH)2、-COOH、-0H禾口掘2，尤其選自-COOH和-OH，更尤其為-OH的官能團(tuán)(尤其至少兩個(gè)官能團(tuán))。當(dāng)39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生為由糖基衍生的縮醛時(shí)，各糖基優(yōu)選由優(yōu)選含有不超過(guò)12個(gè)碳原子(尤其7個(gè)或7個(gè)以下、尤其6個(gè)或6個(gè)以下碳原子)的糖或糖苷形成。實(shí)例包括單糖和雙糖，尤其形成5和6元環(huán)的單糖。其優(yōu)選含有至少-一個(gè)選自-COOH、-011和-1^12，尤其選自-NH2和-OH，更尤其為-OH的官能團(tuán)(尤其至少兩個(gè)官能團(tuán))。當(dāng)39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生為亞膦酸酯時(shí)，優(yōu)選地，烷基優(yōu)選含有不超過(guò)4個(gè)碳原子，實(shí)例為由次膦酸(phosphinicacid)形成的酯。下文給出衍生化部分的特定實(shí)例。在一更特定方面，本發(fā)明提供根據(jù)下式(I)的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(I),其中X表示鍵或CH2;Rt表示酮基或(H，H);R2表示OH或OMe;R3表示H、OH或OMe;R4和R5各自獨(dú)立地表示H或OH;Rs表示-R7、-C(0)R7、-PORi9R2o或Y-Rl5;R7表示-(CR8R9)m(CRK)Rn)pCRuRuR";Rs和R9各自獨(dú)立地表示Cl-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，任何所述基團(tuán)都可視情況經(jīng)-PO(OH)2、-CF2PO(OH)2、-OH、-COOH或-NHz取代；或118和119各自獨(dú)立地表示H、三氟甲基或F;R10、Ru、R12、Ru和R"各自獨(dú)立地表示Cl-C4垸基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，任何所述基團(tuán)都可視情況經(jīng)-PO(OH)2、-CF2PO(OH)2、-OH、-COOH或-NH2取代；或R10、Ru、R12、Ru禾tlR"可獨(dú)立地選自H、-(CR8R9)qNH2、-(CR8R9)qOH、CF3、F、COOH;或Rm和Rn或R,2和Ru或Rn和R14可與其所連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基或含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子且視情況經(jīng)至多5個(gè)-(CRsR9)qOH、-(CR8R9)qNH2或COOH基團(tuán)取代的3到6元雜烷基環(huán)；Y二鍵、-C(O)-O-、-(CH2)2-0-C(0)-0-;Ri6各自獨(dú)立地為H或OH;Rn獨(dú)立地選自H、OH禾BNH2;R^獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2OHfP-COOH;然而，不超過(guò)2個(gè)選自Rw、R,7和R^的基團(tuán)表示H或CH3;R19和R2q各自獨(dú)立地表示H或Cl-C4烷基；m、p和q各自獨(dú)立地表示0-4之間的整數(shù)；然而，R7部分含有不超過(guò)12個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)選自-PO(OH)2、-CF2PO(OH)2、-COOH、OH或NH2的官能團(tuán)；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。以上結(jié)構(gòu)展示代表性互變異構(gòu)體，且本發(fā)明包括式(I)化合物的所有互變異構(gòu)體，例如在說(shuō)明烯醇化合物時(shí)，包括酮化合物，且反之亦然。除非另有說(shuō)明特定立體異構(gòu)體(例如，通過(guò)在結(jié)構(gòu)式中的相關(guān)立構(gòu)中心處的粗體或虛線鍵，通過(guò)描繪結(jié)構(gòu)式中的雙鍵具有E或Z構(gòu)型，或通過(guò)使用立體化學(xué)命名法)，否則呈純化合物以及其混合物形式的所有立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范疇內(nèi)。除非另有說(shuō)明，否則本發(fā)明涵蓋所有個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和其組合和混合物。多晶型結(jié)晶形式和溶劑化物和水合物也涵蓋在本發(fā)明范疇內(nèi)。另一方面，本發(fā)明提供諸如式(I)化合物的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其用作為藥劑。冠詞"一"在本文中用于指一個(gè)或超過(guò)一個(gè)(即，至少一個(gè))所述冠詞的語(yǔ)法對(duì)象。舉例來(lái)說(shuō)，"一類似物"意思是一個(gè)類似物或超過(guò)一個(gè)類似物。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"類似物"是指在結(jié)構(gòu)上類似于另一化合物但組成上略有不同(如一個(gè)原子經(jīng)另一原子置換，或存在或不存在特定官能團(tuán))的化合物。詳言之，術(shù)語(yǔ)"39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物"是指由WO2004/007709的方法產(chǎn)生且如式(II)所示的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素化合物。這些化合物也稱為"母體化合物"且這些術(shù)語(yǔ)在本申請(qǐng)案中可互換使用。在本申請(qǐng)案中，術(shù)語(yǔ)"39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物"包括提及39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素本身。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"衍生物"是指由母體化合物通過(guò)半合成有機(jī)化學(xué)所修飾的13化合物。詳言之，術(shù)語(yǔ)"39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物"是指通過(guò)半合成改變39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物所產(chǎn)生的根據(jù)上式(I)的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物也稱為"本發(fā)明化合物"或"雷帕霉素的39-去甲氧基-39-甲基衍生物"且這些術(shù)語(yǔ)在本申請(qǐng)案中可互換使用。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"自體免疫病癥"涉及其中針對(duì)自體抗原引發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的病狀，其通常以組織的慢性發(fā)炎性損傷為特征。本發(fā)明范疇內(nèi)所包括(但不限于)的自體免疫病癥為全身性紅斑狼瘡(systemiclupuserythrematosis,SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、重癥肌無(wú)力(myastheniagravis)、胰島素依賴性糖尿病和多發(fā)性硬化。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"發(fā)炎疾病"包括其中發(fā)炎性系統(tǒng)反應(yīng)過(guò)度從而引起組織損傷和/或不必要的副作用的病狀。反應(yīng)過(guò)度可針對(duì)非自體抗原、自體抗原或可自發(fā)發(fā)生。發(fā)炎疾病包括過(guò)敏(也稱為過(guò)敏性反應(yīng))。發(fā)炎疾病的實(shí)例包括(但不限于)銀屑病、皮炎、濕疹、皮脂溢(seborrhoea)、發(fā)炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病(Crohn'sdisease))、肺發(fā)炎(包括哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合征和支氣管炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和眼睛葡萄膜炎。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"癌癥"是指皮膚或身體器官中細(xì)胞的惡性或良性生長(zhǎng)，所述器官例如(但不限于)乳房、前列腺、肺、腎、胰腺、胃或腸。癌癥傾向于滲透到相鄰組織中且擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)到遠(yuǎn)處器官，例如擴(kuò)散到骨、肝、肺或腦中。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)癌癥包括轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞類型，諸如(但不限于)黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和肥大細(xì)胞瘤；與組織癌瘤類型，諸如(但不限于)結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、乳癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、原發(fā)性肝癌和卵巢癌。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"B細(xì)胞惡性腫瘤"包括一組病癥，其包括慢性淋巴細(xì)胞白血病(chroniclymphocyticleukaemia,CLL)、多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma,NHL)。其為血液禾口造血器官(bloodformingorgan)的贅生性疾病。其引起骨髓和免疫系統(tǒng)功能異常，從而使宿主變得極易感染和出血。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"血管疾病"包括(不限于)過(guò)度增生性血管病癥(例如，再狹窄和血管堵塞)、移植血管動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、腦血管疾病和周圍血管疾病(例如，冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、非動(dòng)脈粥樣化動(dòng)脈硬化或血管壁損壞)。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"神經(jīng)元再生"是指刺激神經(jīng)元細(xì)胞生長(zhǎng)且包括神經(jīng)元細(xì)胞的神經(jīng)突外生長(zhǎng)和功能恢復(fù)。神經(jīng)元再生可具有明顯治療益處的疾病和病癥包括(但不限于)阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)、帕金森病(Parkinson'sdisease)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington'schorea)、肌肉萎縮側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、三叉神經(jīng)痛(trigeminalneuralgia)、舌咽神經(jīng)痛(glossopharyngealneuralgia),貝爾麻痹(Bell'spalsy)、肌肉蔞縮癥(musculardystrophy)、中風(fēng)、進(jìn)行性肌肉萎縮、進(jìn)行性延髓遺傳性肌肉萎縮、頸椎病、格林-巴利綜合征(Gullain-Barresyndrome)、癡呆、周圍神經(jīng)病和由物理?yè)p傷(例如脊髓損傷或外傷、坐骨神經(jīng)或面神經(jīng)病變或損傷)或疾病狀態(tài)(例如，糖尿病)引起的周圍神經(jīng)損壞。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"纖維化疾病"是指與過(guò)度產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)的疾病且包括(但不限于)肉狀瘤病、瘢痕疙瘩、腎小球腎炎、末期腎病、肝纖維化(包括但不限于肝硬化、酒精肝病和脂肪性肝炎)、慢性移植腎病、手術(shù)粘附、血管病變、心臟纖維化、肺纖維化(包括但不限于特發(fā)性肺纖維化和隱源性纖維化肺泡炎)、黃斑退化、視網(wǎng)膜和玻璃體視網(wǎng)膜病和化學(xué)療法或放射誘發(fā)的纖維化。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"移植物抗宿主疾病"是指在異基因干細(xì)胞/骨髓移植后所觀察到的并發(fā)癥。其在來(lái)自供體的抗感染細(xì)胞認(rèn)為患者的身體不同或?yàn)橥鈦?lái)身體時(shí)發(fā)生。然后，這些抗感染細(xì)胞攻擊患者身體內(nèi)的組織，就如同其攻擊感染。當(dāng)移植物抗宿主疾病在移植后的第一個(gè)100天內(nèi)發(fā)生時(shí)，將所述疾病分類為急性的，且如果其在移植后超過(guò)100天發(fā)生，那么將其分類為慢性的。通常涉及的組織包括肝、胃腸道和皮膚。在干細(xì)胞/骨髓移植后，約10-40%的患者發(fā)生慢性移植物抗宿主疾病。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)"生物可用性"是指藥物或其它物質(zhì)在投與后在生物活性位點(diǎn)處被吸收或變得可用的程度或比率。這一性質(zhì)取決于若干因素，包括化合物的溶解性、在腸管中的吸收速率、蛋白結(jié)合和代謝的程度等。本文中描述多種應(yīng)為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的生物可用性測(cè)試(也參見曲盼尼爾(Trepanier)等人，1998，戛蘭特-海德納(Gallant-Haidner)等人，2000)。如本申請(qǐng)案中所使用，術(shù)語(yǔ)"水溶性"是指在水性介質(zhì)(例如，pH值為7.4的磷酸鹽緩沖生理食鹽水(phosphatebufferedsaline，PBS))中的溶解性。諸如式(I)化合物的本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽包括由醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成的常規(guī)鹽以及季銨酸加成鹽。合適的酸式鹽的更特定實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、乙醇酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、丙二酸鹽、羥基馬來(lái)酸鹽、苯乙酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、蘋果酸鹽、硬脂酸鹽(steroic)、丹寧酸鹽等。諸如草酸的其它酸雖然本身不為醫(yī)藥學(xué)上所接受，但可適用于制備適用作獲得本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的中間體的鹽。合適的堿性鹽的更特定實(shí)例包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋁鹽、鈣鹽、鋅鹽、N，N'-二苯甲基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、膽堿鹽、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽和普魯卡因鹽。下文提及根據(jù)本發(fā)明的化合物包括式(I)化合物與其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。垸基、烯基和炔基可為直鏈或支鏈。Cl-C4烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。C2-C4烯基的實(shí)例包括乙烯基和2-丙烯基。C2-4炔基的實(shí)例包括乙炔基。C3-C6環(huán)烷基是指可視情況具有支鏈的包括3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基-環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子的3到6元雜烷基環(huán)包括含有一或兩個(gè)雜原子，尤其一個(gè)雜原子的環(huán)。實(shí)例包括呋喃、吡喃、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧乙烷(oxirane)、哌啶、吡咯垸、吖丁啶、氮丙啶、環(huán)硫乙烷、硫代乙烷(thiethane)、噻吩、硫代吡喃和嗎啉。3到6元雜烷基環(huán)的例示性可選取代基包括-OH、-CH2OH、NH2、CH2NH2和COOH。3到6元雜烷基環(huán)通?？晌唇?jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)(例如l個(gè))取代基取代。本發(fā)明提供如上所述的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物、這些化合物的制備方法、其中間體以及這些化合物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的使用方法。R7優(yōu)選含有7個(gè)或7個(gè)以下碳原子，尤其5個(gè)或5個(gè)以下碳原子。R7優(yōu)選含有至少一個(gè)選自-PO(OH)2、-OH、-COOH禾卩-NH2，更優(yōu)選選自-OH、-COOH或-NH2，尤其選自-COOH和OH，最尤其為OH的官能團(tuán)。R7優(yōu)選含有2個(gè)或2個(gè)以上取代基，例如2個(gè)-OH基團(tuán)。X合適地表示CH2。p合適地表示0或1。m合適地表示0或1。q合適地表示0、1或2。Ru合適地表示H。Ru合適地表示H。R,3合適地表示H或OH。當(dāng)p表示l時(shí)，Ru)合適地表示Me、OH或CH20H。當(dāng)p表示l時(shí)，Rn合適地表示Me、H或CH2OH。當(dāng)m和p都表示0時(shí)，合適地，R,2和R,3都表示H,R,4表示-(CRsR9)q-OH，其中q-0或l，且Rs和R9都表示H。當(dāng)p表示l且m表示0時(shí)，合適地，Rk)和Rh都表示H，R,2表示H，Ru表示H、OH或NH2，R"表示-(CR8R9)q-OH,其中q-O或l,且Rs和R9都表示H。當(dāng)Re表示-PORi5R^時(shí)，合適地，1115和R,6都表示CH3或都表示CH2CH3。R6合適地表示通過(guò)與羥基乙酸、3-羥基-2,2-二甲基丙酸、2,3-二羥基丙酸、3-羥基-2-羥基甲基丙酸或2,2-雙(羥基甲基)丙酸形成酯而衍生的殘基。在一組例示性化合物中，R6表示C(0)R7。R7優(yōu)選為通過(guò)大環(huán)醇與選自由羥基乙酸、3-羥基-2,2-二甲基丙酸、2,3-二羥基丙酸、3-羥基-2-羥基甲基丙酸和2,2-雙(羥基甲基)丙酸組成的清單的酸、尤其2,2-雙(羥基甲基)丙酸的縮合所形成的部分。當(dāng)Rm表示.-這一部分的實(shí)例包括通過(guò)與以下物質(zhì)形成縮醛所形成的部分(i)葡萄糖(即，R18表示CH2OH且R,6和Rn各自表示OH)，例如D-葡萄糖；(ii)葡糖胺(即，R,8表示CH2OH，Rw各自表示OH,且Rn表示NH2)，例如D-葡糖胺；(iii)葡糖醛酸(即，R^表示COOH，且R,6和Rn各自表示OH)，例如D-葡糖醛酸；以及(W)阿拉伯糖(即，R,8表示H，且R^和Rn各自表示OH)，例如D-阿拉伯糖。當(dāng)Ri5表示這一部分的實(shí)例包括通過(guò)與果糖(即，R,6各自表示OH)(例如D-果糖的殘基)形成縮醛所形成的部分。當(dāng)R,5表示這一部分的實(shí)例包括通過(guò)與葡糖醛酸(即，R,6各自表示0H)(例如D-葡糖醛酸的殘基)形成酯所形成的部分。本發(fā)明化合物通常通過(guò)式(II)的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物的半合成衍生化來(lái)制備。因此，制備式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法包含(a)使式(II)的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物(II)或其經(jīng)保護(hù)衍生物與式(III)化合物HO-R6(III)或R6的活化衍生物反應(yīng)；(b)使式(I)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物或另一其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；或(c)使經(jīng)保護(hù)式(I)化合物去保護(hù)。如以上所使用，術(shù)語(yǔ)"活化衍生物"是指(例如但不限于)在酯的情況下，羧酸、?；u、混合酸酐、對(duì)稱酸酐或羧酸酯；在醚的情況下，垸基鹵、甲磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯或其它合適地活化的烷基衍生物；在磷酸酯和膦酸酯的情況下，氯磷酸酯、氰基磷酸二垸基酯、二烷基氨基磷酸二烷基酯或氯亞磷酸酯；或在18由糖基衍生的縮醛的情況下，使用糖基供體，例如糖基鹵、硫苷、1-0-?；擒?、原酸酯(orthoester)、l-O或l-S碳酸酯、三氯亞氨酸酯(trichloroimidate)、4-戊烯基糖苷、糖基磷酸酯、1-0-磺?；?-0-硅垸化糖苷。在過(guò)程(a)中，式(II)的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物可如WO2004/007709中所述來(lái)制備。除本文中所提供的特定方法和參考文獻(xiàn)外，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員也可査閱關(guān)于合成方法的標(biāo)準(zhǔn)教程參考，包括(但不限于)伏格爾實(shí)用有機(jī)化學(xué)教程(Vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry)(弗尼斯(Furniss)等人，1989)和瑪曲先進(jìn)有機(jī)化學(xué)(March'sadvancedorganicchemistry)(史密斯(Smith)禾口瑪曲(March)，2001)。另外，可通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可利用的許多標(biāo)準(zhǔn)羥基保護(hù)策略中的一種來(lái)保護(hù)所存在的羥基。羥基可通過(guò)形成醚而受到保護(hù)，所述醚包括(但不限于)經(jīng)取代烷基醚、經(jīng)取代芐醚和硅醚(silylether)。包括(但不限于)三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚和叔丁基二苯基硅醚的硅醚優(yōu)選通過(guò)在合適的堿存在下使硅烷的活化形式(包括但不限于氯硅烷或三氟甲磺酸硅垸酯)與39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素反應(yīng)而形成。然后，可通過(guò)酸水解或氟化物輔助裂解來(lái)去除保護(hù)基。1，2-二醇可基于丙酮衍生物的縮合而被保護(hù)為丙酮化物。其可通過(guò)酸催化去除。式(II)的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物可用作進(jìn)--步半合成(即，過(guò)程(a))的模板。C-40處的側(cè)接羥基可通過(guò)例如?；?、垸基化、糖基化或磷酸化經(jīng)由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的若干合成轉(zhuǎn)化而官能化。在過(guò)程(a)中，當(dāng)Re表示式-C(0)R7或Y-R,5部分時(shí)，化合物的羥基與相應(yīng)羧酸(優(yōu)選活化形式)反應(yīng)來(lái)介導(dǎo)，所述羧酸例如式(niAi)或(IIIAii)化合物其中Rl5表示'且Y-鍵，羥基酯的形成或O-酰基化可通過(guò)使式(II)或通過(guò)與式aim)化合物反應(yīng)來(lái)介導(dǎo):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(IIIB)，其中w為活化羧酸以進(jìn)行親核進(jìn)攻的基團(tuán)?？赏ㄟ^(guò)形成例如(但不限于)?；u(例如，W-Cl)、混合酸酐(即，W=OC(0)R')、對(duì)稱酸酐(W=OC(0)R7)或羧酸酯(即，W=OR')來(lái)活化羧酸。式(IIIAi)、(niAii)或(IIIB)化合物可由其可購(gòu)得的羧酸使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備，且在一特定方面，根據(jù)式(IIIAi)的化合物(其中R7為-(0^81^)1(0^(^11)(01121^3]^4)可使用如美國(guó)專利第5，362，718號(hào)、美國(guó)專利第5,665,772號(hào)或歐洲專利第0663916號(hào)中所述的方法來(lái)制備。優(yōu)選在堿存在下使39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物在有機(jī)介質(zhì)中與?；然蚧旌纤狒磻?yīng)?？墒褂玫膲A包括(但不限于)吡啶、4，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、2，6-二甲基吡啶、2,6-二-叔丁基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、其它三烷基胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]i"一-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。在過(guò)程(a)中，當(dāng)R6表示式-C(0)R7或Y-R,5部分時(shí)，成需要使式(II)化合物的羥基與將形成活化碳酸酯的試劑反應(yīng)，所述試劑諸如式IV化合物其中Ru表示且y=-<:(0)0-或-(<:112)2-0(:(0)0-,這些羥基酯的形<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(IV)，其中T-鍵或-0(CH2)2-,且R2,為烷基或芳基，優(yōu)選芳基，尤其對(duì)硝基苯基。然后，可使式IV化合物與式III化合物反應(yīng)以生成R6經(jīng)由碳酸酯基連接子與40-羥基連接的化合物(WO2004/101583)。同樣地，39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物可通過(guò)使39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物與所選擇的經(jīng)合適活化的烷基衍生物反應(yīng)形成39-去甲氧基-39-甲基-40-O-垸基雷帕霉素衍生物而在C-40處經(jīng)不同羥基醚衍生化?；罨榛侵敢呀?jīng)許多方法中的一種活化的烷基，所述方法包括(但不限于)形成烷基鹵(RCl、RI、RBr)、甲磺酸垸基酯(ROS(0)2CH3)、三氟甲磺酸烷基酯(ROS(0)2CF3)、甲苯磺酸烷基酯(ROS(0)2PhMe)。然后，應(yīng)在合適的堿存在下使活化垸基與39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物在有機(jī)介質(zhì)中反應(yīng)。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可采用標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)優(yōu)化反應(yīng)條件以避免在其它反應(yīng)性位置發(fā)生垸基化。同樣地，可使39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物磷酸化，且在使磷酸酯去保護(hù)后可得到40-O-磷酸基-39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物或40-O-二烷基磷酸基-39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物和通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制得的這些衍生物的鹽。磷酸酯可直接形成或經(jīng)由O-亞磷酸酯(即，(R'0)2POR)間接形成，其中將三價(jià)亞磷酸酯(優(yōu)選在過(guò)酸的作用下，所述過(guò)酸諸如但不限于mCPBA)氧化成五價(jià)磷酸酯。直接磷酸化方法包括(但不限于)使39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物與經(jīng)保護(hù)的氯磷酸酯(例如(BnO)2P(0)Cl、(垸基0)2P(0)C1)優(yōu)選在DMAP存在下在有機(jī)介質(zhì)中反應(yīng)，或使39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物與磷酰氯(POCl3)在諸如三乙胺的堿存在下反應(yīng)，接著酸水解所得的O-二氯磷酸酯(即，ROP(0)Cl2)或與氰基磷酸二垸基酯偶合(WO01/81355)。氯磷酸二烷基酯或氯磷酸二芳基酯可在堿存在下通過(guò)使亞磷酸二垸基酯或亞磷酸二芳基酯(即(R0)2P(0)H)與四氯化碳反應(yīng)而當(dāng)場(chǎng)生成。形成O-亞磷酸酯(用于氧化成O-磷酸酯)的方法包括(但不限于)在堿(優(yōu)選四唑)存在下使39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物與二烷基氨基磷酸二烷基酯(優(yōu)選二異丙基氨基磷酸二烷基酯)偶合，或在堿存在下使用氯亞磷酸酯進(jìn)行偶合(埃文斯(Evans)等人，1992)。保護(hù)基的選擇很重要，磷酸乙酯和磷酸甲酯在酸性或堿性條件下不易水解。保護(hù)基優(yōu)選包括(但不限于)芐酯(經(jīng)由碘化鈉/三甲基氯硅烷促進(jìn)的水解來(lái)裂解，(WO01/81355))或2-氰基乙基酯(經(jīng)由弱堿催化的裂解來(lái)裂解)。類似地，40-0-二烷基膦酸基-39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物可通過(guò)使39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物與經(jīng)合適活化(如上所述)的二烷基膦酸酯或二垸基亞磷酸酯反應(yīng)而生成。Rl7R，6R16在過(guò)程(a)中，當(dāng)R,s表示式"或R16的部分時(shí)，糖苷鍵的形成或O-糖基化可通過(guò)使羥基與相應(yīng)的糖基供體(優(yōu)選活化形式)(參見豐島(Toshima)和龍?zhí)?Tatsuta)(1993))反應(yīng)來(lái)介導(dǎo)，所述糖基供體例如式(IIIC)化合物或式(IIID)化合物:Rl6Rl6(IIID)'使用'糖基供體'可使39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物在有機(jī)介質(zhì)中優(yōu)選在活化劑(諸如路易斯酸(Lewisacid)或重金屬鹽，參見豐島(Toshima)和龍?zhí)?Tatsuta)，1993)存在下糖基化，所述'糖基供體'包括(但不限于)糖基鹵(Z=F、Cl、Br)、硫苷(Z=SMe、Set、SPh、SPy、SCN)、1-0-?；擒?Z-OC(O)R)、原酸酯(Z=式(IIIC/niD)的0C(Me)(R)(0-C2))、1-0或l-S碳酸酯(Z=OC(S)SMe，Z:OC(O)咪唑，Z-OC(S)咪唑，Z=SC(S)OEt)、三氯亞氨酸酯(Z=0C(=NH)CC13)、4-戊烯基糖苷(Z=OCH2CH2CH2CH=CH2)、磷酸酯(例如,Z=OP(0)(OPh)2)、1-0-磺酰(Z-甲苯磺?；?或l-O-硅烷化糖苷(Z-OTMS或OTBS)。所使用的特定糖基供體和反應(yīng)條件將決定形成a糖苷還是e糖苷。如先前關(guān)于?；?，可保護(hù)或掩蔽母體化合物中所存在的任何羥基以致使用1當(dāng)量糖基供體將產(chǎn)生40-O-?；?。因?yàn)閼?yīng)將糖基供體上的剩余羥基保護(hù)為例如O-乙酸酯、O-苯甲酸酯、1,2-丙酮化物，所以將有必要進(jìn)行進(jìn)一步去保護(hù)。此外，可使用諸如烯糖的2-脫氧糖基供體(也需要還原步驟)來(lái)制備2'-脫氧-39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素糖苷，且可使用諸如2，6-脫水-2-硫糖的2,6-二脫氧糖基供體來(lái)制備2',6'-二脫氧-39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素糖苷。在過(guò)程(b)中，鹽的形成和交換可通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員己知的常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行。式(I)化合物的互變可通過(guò)已知方法進(jìn)行，例如羥基和酮基可如本文其它地方所述通過(guò)氧化/還原互變。R6表示-PO(OH)2的式(I)化合物可通過(guò)磷酸化Re表示OH的相應(yīng)式(I)化合物來(lái)制備。合適條件提供在本文的其它地方。在過(guò)程(a)和(c)中，保護(hù)基的實(shí)例和其去除方法可見于特.沃.格林(TWGreene)的"有機(jī)合成中的保護(hù)基"("ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis")(約翰威立父子出版社，1991)。合適的羥基保護(hù)基包括可通過(guò)水解去除的烷基(例如，甲基)、縮醛(例如，丙酮化物)和?；?例如，乙?；虮郊柞；?，和可通過(guò)催化水解去除的芳基垸基(例如，苯甲基)，或可通過(guò)酸性水解或氟離子輔助裂解去除的硅醚。除過(guò)程(a)夕卜，R6表示R7的式(I)的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物也可通過(guò)脂肪酶催化的酯基轉(zhuǎn)移來(lái)合成。例如(但不限于)，可在古(Gu)等人(2005)所述且如本文實(shí)例中進(jìn)一步所述的反應(yīng)條件下在脂肪酶PS-C"天野(Amano)"II存在下使式(II)的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素類似物與式(V)的乙烯酯反應(yīng)。這一方法不限于使用乙烯酯，且酯基轉(zhuǎn)移可由其它脂肪酶或酯酶催化。本發(fā)明的其它化合物可由本身己知的方法或類似于上述方法的方法來(lái)制備。23新穎的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物適合直接和作為模板用于進(jìn)一步半合成或生物轉(zhuǎn)化以產(chǎn)生適用作免疫抑制劑、抗真菌劑、抗癌劑、消炎劑、神經(jīng)再生劑(neuroregenerativeagent)或用于治療移植排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫病癥、血管疾病和/或纖維化疾病的藥劑的化合物。用于雷帕霉素和其類似物的半合成衍生化的方法在所屬領(lǐng)域中為熟知的且包括(但不限于)以下專利中所述的修改例如美國(guó)專利第5,665,772號(hào)、美國(guó)專利第5,362,718號(hào)、WO96/41807、美國(guó)專利第5,728,710號(hào)、美國(guó)專利第5,378,836號(hào)、美國(guó)專利第5,138,051號(hào)、美國(guó)專利第5,665,772號(hào)、美國(guó)專利第5,391,730號(hào)、美國(guó)專利第5，023，262號(hào)、美國(guó)專利第5,563,145號(hào)、美國(guó)專利第5,446,048號(hào)、美國(guó)專利第5,912,253號(hào)、美國(guó)專利第5,221,670號(hào)、美國(guó)專利第5,955,457號(hào)、WO98/04279、美國(guó)專利第6,015,815號(hào)和美國(guó)專利第5,432,183號(hào)。可使中間體的以上結(jié)構(gòu)(例如式(II)化合物)經(jīng)受互變異構(gòu)化，且當(dāng)說(shuō)明代表性互變異構(gòu)體時(shí)，應(yīng)理解打算提及所有互變異構(gòu)體，例如當(dāng)說(shuō)明烯醇化合物時(shí)，也打算提及酮化合物，且反之亦然。另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的用途。另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物在制備用于誘導(dǎo)或維持免疫抑制，刺激神經(jīng)元再生或治療癌癥、B細(xì)胞惡性腫瘤、真菌感染、移植排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫病癥、發(fā)炎疾病、血管疾病和纖維化疾病的藥物或用于調(diào)控創(chuàng)傷愈合的藥劑中的用途。、所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)能夠通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定這些化合物抑制真菌生長(zhǎng)的能力(例如貝克-赫(Baker,H.)等人，1978;酵母的肉湯稀釋抗真菌敏感性測(cè)試的NCCLS參考方法獲批的標(biāo)準(zhǔn)M27-A(NCCLSReferencemethodforbrothdilutionantifungalsusceptibilitytestingforyeasts:ApprovedstandardM27-A)，17(9)，1997)。另夕卜，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員也應(yīng)能夠通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定這些化合物抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力(參見杜德金(Dudkin,L.)等人，2001;余(Yu)等人，2001)。另一方面，本發(fā)明化合物適用于誘導(dǎo)免疫抑制，用于確定化合物在這些領(lǐng)域中的功效的測(cè)定為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知，例如(但不限于)免疫抑制劑活性一華納.力，曼(Warner,L.M.)等人，1992,卡漢(Kahan)等人(1991)和卡漢(Kahan)和坎瑪都(Camardo)(2001);同種異體移植物一費(fèi)什本因.特'曼(Fishbein,T.M.)等人，2002，基爾希納(Kirchner)等人，2000;自體免疫/發(fā)炎/哮喘一卡爾森.里.皮(Carlson,R.P.)等人，1993，鮑威爾.尼(Powell,N.)等人，2001;I型糖尿病一雷比諾維奇-阿(Rabinovitch,A.)等人，2002;銀屑病一萊塔莫.司(Reitamo,S.)等人，2001;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一福伊'阿(Foey，A.)等人，2002;纖維化一朱.杰(Zhu,J.)等人，1999,杰尼.司(Jain,S.)等人,2001，格雷戈里(Gregory)等人，1993。本發(fā)明的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物誘導(dǎo)免疫抑制的能力可在用于這一目的的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試中得到證明。另一方面，本發(fā)明的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物適于與抗纖維化、神經(jīng)再生和抗血管生成機(jī)理相關(guān)，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)能夠通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定這些化合物防止血管生成的能力(例如古巴.曼(GubaM.)等人，2002)。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)能夠通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定這些化合物治療血管過(guò)度增生疾病(例如，在藥物洗脫支架中)的效用(例如莫里斯.曼.希(Morice,M.C.)等人，2002)。另外，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員也應(yīng)能夠通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定這些化合物的神經(jīng)再生能力(例如麥克卡汀.特.曼(Myckatyn,T.M.)等人，2002，史德樂(lè)(Steiner)等人，1997)。本發(fā)明也提供一種醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)能夠使用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的活體內(nèi)和活體外方法來(lái)確定本發(fā)明化合物的藥物動(dòng)力學(xué)和生物可用性，所述方法包括(但不限于)下文和實(shí)例中所述的方法，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知替代性測(cè)定，包括(但不限于)下文和戛蘭特-海德納(Gallant-Haidner)等人，2000和曲盼尼爾(Trepanier)等人，1998以及其中的參考文獻(xiàn)中所述的測(cè)定?；衔锏纳锟捎眯杂扇舾梢蛩?例如水溶性、腸管中的吸收速率、蛋白結(jié)合和代謝的程度)決定，所述因素各自可由如下文所述的活體外測(cè)試來(lái)確定，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解這些因素中的一個(gè)或多個(gè)因素的改進(jìn)將使得化合物的生物可用性得到改進(jìn)?；蛘?，化合物的生物可用性可使用如下文更詳細(xì)描述的活體內(nèi)方法來(lái)測(cè)量。Caco-2滲透測(cè)定可使用于24孔康寧科思達(dá)群斯威爾(CorningCostarTranswell)格式中的匯合Caco陽(yáng)2細(xì)胞(李.阿.皮(Li,A.P.)1992;格拉斯.吉.曼(G腦，G.M.)等人，1992;沃爾皮.德.阿(Volpe，D.A.)等人，2001)，例如，由活體外技術(shù)公司(InVitroTechnologiesInc.，IVTInc.,巴爾的摩(Baltimore),馬里蘭州(Maryland),美國(guó)(USA))所提供。頂室含有0.15mLpH值為7.4的漢克氏平衡緩沖溶液(Hank'sbalancedbuffersolution,HBBS)、l%DMSO、O.lmM熒光黃。底室含有0.6mLpH值為7.4的HBBS、1%DMSO。然后，將對(duì)照物和測(cè)試物在37。C下在加濕培育箱中培育且在130rpm下震蕩1h。熒光黃僅經(jīng)由細(xì)胞旁路(緊密接頭之間)路徑滲透，熒光黃的高表觀滲透率(Papp)指示測(cè)定期間存在細(xì)胞損壞且排除所有這種孔。使用普萘洛爾(propranolol)(被動(dòng)滲透良好而無(wú)已知的轉(zhuǎn)運(yùn)體效應(yīng))和醋丁洛爾(acebutalol)(被動(dòng)滲透不良，由于P-糖蛋白的活性流出而減弱)作為參考化合物?？赏ㄟ^(guò)向頂室或底室施加化合物(0.01mM)而以單向和雙向格式測(cè)試化合物。由HPLC-MS來(lái)分析頂室或底室中的化合物。結(jié)果以表觀滲透率Papp(nm/s)和通量比(A到B比B到A)表示。D,,、受體體積A[受體]P卿(n一、積x[供體]x麗受體體積0.6mL(A>B)禾Q0.15mL(B>A)。單層面積0.33cm2。A時(shí)間60min。通量比的正值指示細(xì)胞頂部表面的活性流出。人類肝微粒體(HumanLiverMicrosomal,HLM)穩(wěn)定性測(cè)定肝勻漿提供化合物對(duì)I期(氧化)酶的固有易損性的量度，所述酶包括CYP450(例如CYP2C8、CYP2D6、CYP1A、CYP3A4、CYP2E1)、酯酶、酰胺酶和黃素單氧化酶(flavinmonooxygenase,FMO)。測(cè)試化合物的半衰期(T1/2)可在暴露于人類肝微粒體后通過(guò)由LC-MS監(jiān)測(cè)其隨時(shí)間的消失來(lái)確定。將0.001mM化合物在37'C下在具有蛋白為0.25mg/mL的人類肝微粒體亞細(xì)胞組分和飽和含量的作為輔因子的NADPH的0.1MTris-HCl(pH7.4)中培育40min。以定時(shí)間隔向測(cè)試樣品中添加乙腈以使蛋白沉淀且使代謝停止。離心樣品并由HPLC-MS分析母體化合物。話#7^主笏^厲性激定也可使用活體內(nèi)測(cè)定來(lái)測(cè)量化合物的生物可用性(參見例如克勞(Crowe)等人，1999)。通常，腹膜內(nèi)(i.p.)或靜脈內(nèi)(i.v,)和經(jīng)口(p.o.)向測(cè)試動(dòng)物(例如，小鼠或大鼠)投與化合物，且以規(guī)則間隔采集血液樣品來(lái)檢查藥物的血漿濃度隨時(shí)間如何變化。血漿濃度隨時(shí)間的時(shí)程可用于使用標(biāo)準(zhǔn)模式以百分率形式計(jì)算化合物的絕對(duì)生物可用性。典型方案的實(shí)例描述如下。靜脈內(nèi)給小鼠服用3mg/kg本發(fā)明化合物或母體化合物，或經(jīng)口給小鼠服用10mg/kg本發(fā)明化合物或母體化合物。以5分鐘、15分鐘、1小時(shí)、4小時(shí)和24小時(shí)間隔采集血液樣品，且經(jīng)由HPLC確定樣品中本發(fā)明化合物或母體化合物的濃度。然后可使用血漿濃度時(shí)程來(lái)推導(dǎo)關(guān)鍵參數(shù)，諸如血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC，其與到達(dá)體循環(huán)的未變化的藥物的總量成正比)、最大(峰值)血漿藥物濃度、出現(xiàn)最大血漿藥物濃度的時(shí)間(峰值時(shí)間)，用于精確確定生物可用性的其它因素包括化合物的最終半衰期、總體清除率、分布的穩(wěn)態(tài)體積和F%。然后，由非隔室或隔室法分析這些參數(shù)以給出生物可用性的計(jì)算百分率，關(guān)于這類方法的一個(gè)實(shí)例參見戛蘭特-海德納(Gallant-Haidner)等人，2000和曲盼尼爾(Trepanier)等人，1998和其中的參考文獻(xiàn)，和其中的參考文獻(xiàn)。本發(fā)明的前述39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物或其調(diào)配物可由任何常規(guī)方法投與，例如(但不限于)其可腸外、經(jīng)口、局部(包括經(jīng)頰、舌下或經(jīng)皮)、經(jīng)由醫(yī)學(xué)裝置(例如支架)、吸入或經(jīng)由注射(皮下或肌肉內(nèi))投與。治療可由單個(gè)劑量或一段時(shí)間內(nèi)的多個(gè)劑量組成。雖然有可能單獨(dú)投與本發(fā)明的化合物，但優(yōu)選使其與一種或多種可接受的載劑一起呈醫(yī)藥調(diào)配物形式。載劑須為"可接受的"，意即可與本發(fā)明化合物相容且不對(duì)其接受者有害。合適載劑的實(shí)例更詳細(xì)地描述于下文中。本發(fā)明的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物可單獨(dú)投與或與其它治療劑組合投與，共投與兩種(或兩種以上)藥劑需要明顯比各自使用的劑量低的劑量，從而減小可見的副作用。在一個(gè)實(shí)施例中，將39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物與用于誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫病癥或發(fā)炎疾病的另一治療劑共投與，優(yōu)選藥劑包括(但不限于)免疫調(diào)節(jié)劑，例如硫唑嘌呤、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素A、FK506、霉酚酸嗎啉乙酯、OKT-3和ATG。在替代實(shí)施例中，將39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物與用于治療癌癥或B細(xì)胞惡性腫瘤的另一治療劑共投與，優(yōu)選藥劑包括(但不限于)甲氨喋吟、醛氫葉酸、阿霉素、潑尼松、博萊霉素、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞賓、多柔比星、他莫昔芬、托瑞米芬、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑、戈舍瑞林、抗HER2單克隆抗體(例如赫賽汀(HerceptinTM))、卡培他濱、鹽酸雷洛西芬、EGFR抑制劑(例如愛(ài)諾沙(IressaTM)、它賽瓦(Tarceva)、艾比特思(Erbitux))、VEGF抑制劑(例如阿伐斯汀(Avastin))、蛋白酶體抑制劑(例如萬(wàn)珂(Velcade))、格列衛(wèi)(Glivec)或hsp90抑制劑(例如17-AAG或17-DMAG)。另外，39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物也可與其它療法組合投與，所述療法包括(但不限于)放射療法或手術(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，將39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物與用于治療血管疾病的另一治療劑共投與，優(yōu)選藥劑包括(但不限于)ACE抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、纖維酸衍生物、HMG-CoA還原酶抑制劑、e腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑、抗氧化劑、抗凝劑和血小板抑制劑(例如玻立維(Plavix))。在一個(gè)實(shí)施例中，將39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物與用于刺激神經(jīng)元再生的另一治療劑共投與，優(yōu)選藥劑包括(但不限于)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，例如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)膠質(zhì)源性生長(zhǎng)因子、腦源性生長(zhǎng)因子、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3。在一個(gè)實(shí)施例中，將39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物與用于治療真菌感染的另一治療劑共投與；優(yōu)選藥劑包括(但不限于)兩性霉素B、氟胞嘧啶、棘白菌素(例如卡泊芬凈(caspofungin)、阿尼芬凈(anidulafungin)或米卡芬凈(micafungin))、灰黃霉素、咪唑或三唑抗真菌劑(例如克霉唑(clotrimazole)、咪康唑(miconazole),酮康唑(ketoconazole)、益康唑(econazole)、布康唑(butoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、特康唑(terconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)或伏立康唑(voriconazole))。如對(duì)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將顯而易見，共投與包括作為同一治療方案的一部分向患者傳遞兩種或兩種以上治療劑的任何方式。雖然所述兩種或兩種以上藥劑可在單個(gè)調(diào)配物中同時(shí)投與，但這并非必需的。藥劑可在不同調(diào)配物中和在不同時(shí)間投與。調(diào)配物可方便地以單位劑型存在且可由藥劑學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法來(lái)制備。所述方法包括使活性成分(本發(fā)明化合物)與構(gòu)成一種或多種配合成分的載劑締合的步驟。通常，通過(guò)使活性成分與液體載劑或細(xì)粉狀固體載劑或兩者均勻且精細(xì)締合且接著在必要時(shí)使產(chǎn)物成形來(lái)制備調(diào)配物。本發(fā)明的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物通常將經(jīng)口或經(jīng)由任何腸外途徑以呈醫(yī)藥學(xué)上可接受的劑型的醫(yī)藥調(diào)配物(包含視情況呈無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿加成鹽形式的活性成分)形式投與。視欲治療的病癥和患者以及投藥途徑而定，可以不同劑量投與組合物。舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)于速釋、緩釋或控釋應(yīng)用來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物可以可含有調(diào)味劑或著色劑的片劑、膠囊、胚珠、酏劑、溶液或懸浮液形式經(jīng)口、經(jīng)頰或舌下投與。適于經(jīng)口投與的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物的溶液或懸浮液也可含有賦形劑，例如N,N-二甲基乙酰胺；分散劑，例如聚山梨酸酯80;表面活性劑；和增溶劑，例如聚乙二醇、Phosal50PG(其由磷脂酰膽堿、大豆脂肪酸、乙醇、單/二酸甘油酯、丙二醇和抗壞血酸棕櫚酸酯組成)。所述片劑可含有賦形劑，諸如微晶纖維素、乳糖(例如單水合乳糖或無(wú)水乳糖)、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸；崩解劑，諸如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽；和造粒粘合劑，諸如聚乙烯批咯烷酮、羥基丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)、羥基丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇(macrogol)8000、蔗糖、明膠和阿拉伯膠(acacia)。另外，也可包括潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯和滑石粉。類似類型的固體組合物也可用作明膠膠囊中的填充劑。就此來(lái)說(shuō)，優(yōu)選賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇。對(duì)于水性懸浮液和/或酏劑，可將本發(fā)明化合物與多種甜味劑或調(diào)味劑、色素或染料、乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇和甘油)和其組合進(jìn)行組合。片劑可通過(guò)視情況與一種或多種配合成分一起壓縮或模制來(lái)制造。壓縮片劑可通過(guò)在合適機(jī)器中壓縮視情況與粘合劑(例如聚維酮、明膠、羥基丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動(dòng)形式的活性成分(諸如粉劑或顆粒劑)來(lái)制備。模制片劑可通過(guò)在合適機(jī)器中模制經(jīng)惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉狀化合物的混合物來(lái)制造。所述片劑可視情況包衣或刻痕且可使用例如不同比例的羥基丙基甲基纖維素來(lái)進(jìn)行調(diào)配以提供其中的活性成分的緩釋或控釋，從而提供想要的釋放曲線。適于經(jīng)口投與的根據(jù)本發(fā)明的調(diào)配物可以如下形式呈現(xiàn)離散單元，諸如膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預(yù)定量的活性成分；粉劑或顆粒劑；水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液?；钚猿煞忠部梢酝鑴?、沖劑(electuary)或糊劑形式呈現(xiàn)。適于局部投與口中的調(diào)配物包括下列各物含片，包含通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠的調(diào)味基質(zhì)中的活性成分；藥片，包含諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質(zhì)中的活性成分；和漱口藥，包含合適液體載劑中的活性成分。應(yīng)理解，除尤其以上所提及的成分外，本發(fā)明的調(diào)配物考慮到所討論的調(diào)配物的類型還可包括所屬領(lǐng)域中的其它常規(guī)藥劑，例如適于經(jīng)口投與的調(diào)配物可包括調(diào)味劑。適合局部投與的醫(yī)藥組合物可調(diào)配為軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、浸滲性敷料、噴霧劑、氣霧劑或油類、經(jīng)皮裝置、爽身粉等。這些含有活性劑的組合物可經(jīng)由常規(guī)方法制備。因此，其也可包含相容性常規(guī)載劑和添加劑，諸如防腐劑、輔助藥物滲透的溶劑、乳膏或軟膏中的潤(rùn)膚劑和用于洗劑的乙醇或油醇。所述載劑可以組合物的約1%到約98%存在。其更通常將構(gòu)成組合物的多達(dá)約80%。僅為說(shuō)明，乳膏或軟膏是通過(guò)混合足量親水物質(zhì)和足以產(chǎn)生具有想要稠度的乳膏或軟膏的量的29水(含有約5-10重量％化合物)來(lái)制備。適于經(jīng)皮投與的醫(yī)藥組合物可以打算與接受者的表皮保持一段較長(zhǎng)時(shí)間的親密接觸的離散貼片形式呈現(xiàn)。舉例來(lái)說(shuō)，可通過(guò)電離子透入自貼片傳遞活性劑。關(guān)于對(duì)外部組織(例如口和皮膚)的施用，優(yōu)選以局部軟膏或乳膏形式施用組合物。當(dāng)在軟膏中調(diào)配時(shí)，活性劑可與石蠟或水可混溶軟膏基質(zhì)一起使用?；蛘?，可將活性劑與水包油型乳膏基質(zhì)或油包水型基質(zhì)一起調(diào)配到乳膏中。關(guān)于腸外投藥，利用活性成分和無(wú)菌媒劑來(lái)制備流體單位劑型，所述無(wú)菌媒劑例如(但不限于)水、醇、多元醇、甘油和植物油，水為優(yōu)選的。視所使用的媒劑和濃度而定，活性成分可懸浮或溶解于媒劑中。在制備溶液時(shí)，可將活性成分溶解于注射用水中并進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，接著填充到合適小瓶或安瓿中并密封。有利地，可將諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑的藥劑溶解于媒劑中。為增強(qiáng)穩(wěn)定性，可在填充于小瓶中之后冷凍組合物且在真空下去除水。然后，將干燥凍干粉劑密封于小瓶中，且可隨附提供一小瓶注射用水以在使用之前復(fù)原液體。腸外懸浮液是以大體上與溶液相同的方式制備，其中例外為將活性成分懸浮而不是溶解于媒劑中，且殺菌不能通過(guò)過(guò)濾來(lái)實(shí)現(xiàn)。活性成分可在懸浮于無(wú)菌媒劑中之前通過(guò)暴露于氧化乙烯中來(lái)殺菌。有利地，組合物中包括表面活性劑或潤(rùn)濕劑以有利于均勻分布活性成分。本發(fā)明化合物也可使用所屬領(lǐng)域中已知的醫(yī)學(xué)裝置來(lái)投與。舉例來(lái)說(shuō)，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可用無(wú)針皮下注射裝置投與，諸如美國(guó)專利第5,399,163號(hào)；美國(guó)專利第5,383,851號(hào)；美國(guó)專利第5,312,335號(hào)；美國(guó)專利第5,064,413號(hào)；美國(guó)專利第4,941,880號(hào)；美國(guó)專利第4,790,824號(hào)或美國(guó)專利第4,596,556中所揭示的裝置。適用于本發(fā)明的熟知植入物和模塊的實(shí)例包括美國(guó)專利第4,487,603號(hào)，其揭示一種以受控速率分配藥物的可植入式微輸注泵；美國(guó)專利第4,486,194號(hào)，其揭示一種通過(guò)皮膚投與藥物的治療裝置；美國(guó)專利第4,447,233號(hào)，其揭示一種以精確輸注速率傳遞藥物的藥物輸注泵；美國(guó)專利第4,447,224號(hào)，其揭示一種用于連續(xù)藥物傳遞的可變流速可植入式輸注設(shè)備；美國(guó)專利第4,439,196號(hào)，其揭示一種具有多室隔室的滲透性藥物傳遞系統(tǒng)；以及美國(guó)專利第4,475,196號(hào)，其揭示一種滲透性藥物傳遞系統(tǒng)。在特定實(shí)施例中，可使用藥物洗脫支架來(lái)投與39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物，例如對(duì)應(yīng)于WO01/87263和相關(guān)公開案中所述的支架或培因(Perin)(培因(Perin),2005)所述的支架。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知許多其它所述植入物、傳遞系統(tǒng)和模塊。本發(fā)明的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物的待投與劑量將根據(jù)特定化合物、所涉及的疾病、個(gè)體和疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和個(gè)體的身體條件以及所選擇的投藥途徑而變化。適當(dāng)?shù)膭┝靠捎伤鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員容易地確定。視投藥方法而定，組合物可含有0.1重量％、優(yōu)選5-60重量％、更優(yōu)選10-30重量%的本發(fā)明化合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物的最佳量和個(gè)別劑量的間隔應(yīng)由所治療病狀的性質(zhì)和程度、投藥形式、途徑和位點(diǎn)以及所治療的特定個(gè)體的年齡和病狀來(lái)確定且醫(yī)師將最終確定待使用的適當(dāng)劑量。這一劑量可適當(dāng)頻繁地重復(fù)。如果顯現(xiàn)副作用，那么可根據(jù)正常臨床實(shí)踐改變或減小劑量的量和/或頻率。圖l展示雷帕霉素的結(jié)構(gòu)。具體實(shí)施例方式實(shí)例一麼灘微辨湖所有試劑都獲自商業(yè)來(lái)源，且除非另有說(shuō)明，否則不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。潛莽在28'C下，將吸水鏈霉菌".一薩—面)MG2-10[JMNOQLhis]維持在培養(yǎng)基l瓊脂板(參見下文)上。在培養(yǎng)基l上生長(zhǎng)后制備孢子儲(chǔ)備液，將其保存在蒸餾水中的20%w/v甘油:10%w/v乳糖中并存儲(chǔ)在-80'C下。通過(guò)將0.1mL冷凍儲(chǔ)備液接種到250mL燒瓶中的50mL培養(yǎng)基2(參見下文)中來(lái)制備營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)物。將培養(yǎng)物在28°C下以300rpm培育36到48小時(shí)。將營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)物以2.5-5%v/v接種到培養(yǎng)基3中。在26'C下，以300rpm進(jìn)行6-7天培養(yǎng)。像給鵬'在接種后24-48小時(shí)，進(jìn)行饋給/添加所選擇的羧酸，且除非另有說(shuō)明，否則以1-2mM饋給。潛養(yǎng)基7,組分來(lái)源目錄號(hào)每升玉米漿粉末西格瑪(Sigma)C-816015g<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>殺菌之前，向1L培養(yǎng)基中添加0.4mL西格瑪(Sigma)a-淀粉酶(BAN250)。在12lr下，對(duì)培養(yǎng)基殺菌20min。殺菌后，向每7mL中添加0.35mL無(wú)菌40%果糖和O.lOmLL-賴氨酸(140mg/mL在水中，無(wú)菌過(guò)濾)。潛孝基(./叩V7a辨f潛養(yǎng)基<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>用1MNaOH調(diào)節(jié)pH值到7.5然后，通過(guò)在12rC下高壓消毒20min對(duì)培養(yǎng)基殺菌。潛泰基5;MZ)6/5-7智^基f發(fā)摩潛養(yǎng)基J<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>在12rC下，對(duì)培養(yǎng)基殺菌30min。殺菌后，每升添加15g果糖。48h后，添加0.5g/L的L-賴氨酸。#成膽除非另有說(shuō)明，否則所有反應(yīng)都使用可購(gòu)得的無(wú)水溶劑在無(wú)水條件下進(jìn)行。在與裝配有電噴霧源的布魯克道爾頓(BrukerDaltonics)Esquire3000+質(zhì)譜儀耦合的阿格蘭特(Agilent)1100HPLC上，通過(guò)LC-UV-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。經(jīng)由PhenomenexHyperclone柱BDSC183u(150X4.6mm)以1mL/min實(shí)現(xiàn)分離，其中線性梯度為水乙腈(v:v)30:70到100%乙腈，10min;接著為5min的等強(qiáng)度時(shí)期，100%乙腈。貧蘑話絲游^沐//主欽#定化合物在單層增生測(cè)定中在一組12種人類腫瘤細(xì)胞系中的抗癌活性的活體外評(píng)估可在致癌測(cè)試設(shè)備(OncotestTestingFacility),實(shí)驗(yàn)性腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)(InstituteforExperimentalOncology),致癌測(cè)試股份有限公司(OncotestGmbH),弗萊堡(Freiburg)上進(jìn)行。12種所選擇的細(xì)胞系的特征概述于表1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>如羅斯(Roth)等人，1999所述，由人類腫瘤異種移植物建立致癌測(cè)試細(xì)胞系。供體異種移植物的來(lái)源由費(fèi)比格(Fiebig)等人，1999描述。其它細(xì)胞系是獲自NCI(H460、SF-268、OVCAR-3、DU145、MDA-MB-231、MDA-MB-468)或購(gòu)自DSMZ，不倫瑞克(Braunschweig),德國(guó)(Germany)(LNCAP)。除非另有說(shuō)明，否則所有細(xì)胞系都是在37'C下在加濕氣氛(95%空氣，5%C02)中在含有RPMI1640培養(yǎng)基、10%胎牛血清和0.1mg/mL慶大霉素(gentamicin)的'已混合(ready-mix)'培養(yǎng)基(PAA，可爾比(C6lbe)，德國(guó)(Germany))中生長(zhǎng)。單層測(cè)定-方案的簡(jiǎn)要說(shuō)明可使用修改的碘化丙啶測(cè)定來(lái)評(píng)定測(cè)試化合物對(duì)12種人類腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)的影響(丹格勒(Dengler)等人，(1995))。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，通過(guò)胰蛋白酶消化從指數(shù)生長(zhǎng)期培養(yǎng)物收集細(xì)胞，計(jì)數(shù)并以視細(xì)胞系而定的細(xì)胞密度(5-10,000個(gè)活細(xì)胞/L)將其涂鋪于96孔平底微量滴定板上。24h后，回收以使細(xì)胞重新開始指數(shù)生長(zhǎng)，向各孔中添加0.01mL培養(yǎng)基(每個(gè)板6個(gè)對(duì)照孔)或含有測(cè)試化合物的培養(yǎng)基。一式三份涂鋪各濃度。以兩種濃度(0.001pM和O.Ol^M)施加化合物。在連續(xù)暴露4天后，用0.2mL碘化丙啶(propidiumiodide，PI)水溶液(7mg/L)來(lái)替換含或不含測(cè)試化合物的細(xì)胞培養(yǎng)基。為測(cè)量活細(xì)胞的比例，通過(guò)冷凍各板使細(xì)胞滲透。在解凍各板后，使用Cytofluor4000微板讀取器(激發(fā)530nm，發(fā)射620nm)測(cè)量熒光，從而給出與活細(xì)胞總數(shù)的直接關(guān)系。以經(jīng)處理組/對(duì)照組X100(%T/C)表示生長(zhǎng)抑制。關(guān)于活性化合物，可通過(guò)繪制化合物濃度對(duì)細(xì)胞活力的曲線來(lái)估算IC5()值和IC70值。實(shí)例l:39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素的發(fā)酵和分離根據(jù)WO04/007709中所述的方法來(lái)制備39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，用攜帶有雷帕霉素基因ra//、rapM、rapW、rapO、rapg和的適當(dāng)表達(dá)載體轉(zhuǎn)化吸水鏈霉菌MG2-10的培養(yǎng)物以產(chǎn)生菌株吸水鏈霉菌MG2-10[m/^MiVO2Lhis]。使用WO04/007709中所述的方法，使吸水鏈霉菌MG2-10[rap/yWVC^Lhis]的培養(yǎng)物生長(zhǎng)并饋入3-甲基環(huán)己烷甲酸。培養(yǎng)物萃取物的LCMS和LCMS"分析展示所制備的雷帕霉素類似物的m/z比率比雷帕霉素的m/z比率小16個(gè)原子質(zhì)量單位且與C-39處將甲氧基交換為甲基一致。實(shí)例2:通過(guò)39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素的脂肪酶催化的酯化來(lái)合成39-去甲氧基-39-甲基-40-O-[2，2-雙(羥基甲基)丙?；鵠雷帕霉素在氬氣氛下，將39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素、2,2,5-三甲基[1.3-二噁烷]-5-甲酸乙烯酯、脂肪酶PS-C"天野(Amano)"II和分子篩(0.5nm)在無(wú)水叔丁基甲基醚中的混合物加熱到43。C。48h后，LC/MS監(jiān)測(cè)展示起始物質(zhì)的轉(zhuǎn)化。添加THF且經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾混合物。用THF洗滌酶兩次且在減壓下濃縮組合的有機(jī)萃取物。將殘余物溶解于THF中，且添加H2SO4(0.5N)。使溶液在室溫下靜置5h，此后，接著通過(guò)添加NaHC03(5%)和鹽水來(lái)中止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取水性混合物3次，且經(jīng)MgS04干燥組合的有機(jī)萃取物。去除溶劑產(chǎn)生呈半固體狀的產(chǎn)物。由快速色譜(己垸/丙酮1:1)進(jìn)行純化產(chǎn)生呈無(wú)色固體狀的產(chǎn)物。實(shí)例3:39-去甲氧基-39-甲基-40-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素j丄.三肅伊錄潔2-。皮r基二伊基趙諒萄賓基乙^將2-(叔丁基二甲基硅烷基)-乙二醇(125mg,0.71mmo1)和2,6-二甲基吡啶(0.08mL，0.69mmol)在6mL二氯甲烷中的溶液冷卻到-78'C。經(jīng)5min的時(shí)期添加三氟甲烷磺酸酐(0.11mL，0.65mmo1)，且在-78'C下再繼續(xù)攪拌15min以完成三氟甲磺酸酯的形成。當(dāng)場(chǎng)將三氟甲磺酸酯用于如下文3.2中所述的反應(yīng)中。3.2,40力-〖2-。皮T基二伊著存發(fā)基VZ基-39-去伊裒基-"-伊基,裕霱,在室溫下，用三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅垸基)氧基乙酯處理39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素和2,6-二-叔丁基吡啶。然后，用輕微的氮?dú)饬鲗⑺鋈芤簼饪s到其原始體積的1/3,且在室溫下將所得懸浮液再攪拌72h。在這段時(shí)期后，添加飽和碳酸氫鈉溶液和水，且將混合物攪拌約30min。分離有機(jī)層，且用乙酸乙酯萃取水相兩次。經(jīng)硫酸鈉干燥組合的有機(jī)萃取物且在減壓下濃縮以產(chǎn)生無(wú)色油狀物。使用己烷到己垸/丙酮(v:v1:1)的梯度，通過(guò)二氧化硅柱色譜法進(jìn)行純化產(chǎn)生呈無(wú)色固體狀的產(chǎn)物。3,39-去伊裒基-39-伊基-40-CK2-秀基)Z基募'慰霉#在室溫下，用0.5N硫酸處理40-O-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)]乙基-39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素在丙酮中的溶液。使溶液在室溫下靜置約3h,且接著通過(guò)添加飽和碳酸氫鈉溶液和水使其中止。然后，用乙酸乙酯萃取水性混合物3次，且經(jīng)硫酸鈉干燥組合的有機(jī)萃取物。在減壓下濃縮產(chǎn)生無(wú)色固體，其可進(jìn)一步經(jīng)HPLC(水/乙腈v:v20/80)純化。實(shí)例4:39-去甲氧基-39-甲基-40-O-[2，2-雙(羥基甲基)丙?；榕撩顾氐暮铣筛鶕?jù)以下程序，由39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素合成39-去甲氧基-39-甲基-40-0-[2，2-雙(羥基甲基)丙?；鵠雷帕霉素?！?,會(huì)成J9-^伊裒募-39-伊基-2S-(9-三伊基趙^^基,齡霉素在0。C下，將39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素和咪唑溶解于乙酸乙酯中。經(jīng)10min的時(shí)期，向這一冷溶液中逐滴添加三甲基氯硅垸。再繼續(xù)攪拌60min以完成28，39-雙-0-三甲基硅醚的形成。在這段時(shí)期后，添加硫酸水溶液(0.5N)，且在O'C下攪拌混合物2.5h。然后添加乙酸乙酯，且用鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機(jī)層。經(jīng)硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮得到呈無(wú)色固體狀的28-0-三甲基硅醚，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于隨后的反應(yīng)中。《2,會(huì)成2，《6-三肅來(lái)伊^2'，2',5'-三伊基-/二綴發(fā)-y伊饜豚向2,2-雙(羥基甲基)丙酸(13.5g，100mmol)在丙酮(100mL)中的溶液中添加2，2-二甲氧基丙烷(13.5g，13Ommo1)和單水合對(duì)甲苯磺酸(100mg，0.53mmol，0.4mol%)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h。在這段時(shí)期后，添加潮濕碳酸氫鈉，且再攪拌混合物5分鐘。傾析除去上清液并在減壓下濃縮。用乙醚(3X50mL)處理所得固體，且在減壓下濃縮組合的有機(jī)萃取物以得到16.2g(93%)白色固體。'H-NMR(400MHz,CDC13),S(ppm):4.19(d,1H,J=12.0Hz)3.68(d,1H，J=12.0Hz)1.45(s，1H)1.41(s,1H)1.20(s,IH)。然后，根據(jù)美國(guó)專利第5,362,718號(hào)的方法使這一物質(zhì)轉(zhuǎn)化為活化混合酸酐。因此，將丙酮化物(1.04g，5.98mmol)溶解于冷卻到O'C的THF(20mL)中，并通過(guò)逐滴添加三乙胺(0.83mL，5.98mmol)和2,4,6-三氯苯甲酰氯(0.93mL，5.98mmol)來(lái)進(jìn)行處理。然后，在室溫下攪拌反應(yīng)5小時(shí)。過(guò)濾所得沉淀物并用THF(10mL)洗滌。使組合濾液在真空下減壓為白色非晶形固體，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用(如下)。4丄-會(huì)成^存2,2,5-三伊基〃丄二綴^7-5-伊麼游外-去伊^"基-"-伊基,裕霉素2S-O-三'伊基玆激40-磨將來(lái)自實(shí)例4.1的粗28-0-三甲基硅垸基-39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素溶解于二氯甲垸中。將溶液冷卻到0'C并添加DMAP。然后，經(jīng)10min的時(shí)期添加2,4,6-三氯苯甲酸2'，2'，5'-三甲基-l'，3'-二噁烷-5'甲酸酐在二氯甲烷中的溶液。在0。C下攪拌反應(yīng)混合物5h,并通過(guò)LC/MS監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)化。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物且通過(guò)添加水使其中止。分離有機(jī)層，并依次用硫酸(0.5N)、碳酸氫鈉溶液和水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮產(chǎn)生呈無(wú)色發(fā)泡體狀的標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。4.4,39-去甲氧基-39-甲基-40-O-[2，2-雙(羥基甲基)丙酰基]雷帕霉素將來(lái)自實(shí)例4.3的具有2,2，5-三甲基[1.3-二噁垸卜5-甲酸的粗39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素-28-O-三甲基硅醚40-酯溶解于丙酮中，并添加硫酸(0.5N)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5h，且接著通過(guò)添加飽和碳酸氫鈉溶液和水進(jìn)行中和。用乙酸乙酯萃取水性混合物，且經(jīng)硫酸鈉干燥組合的有機(jī)萃取物。在減壓下濃縮產(chǎn)生無(wú)色固體，使用氯仿/庚垸/乙醇(v:v:v10:10:1)作為洗脫劑通過(guò)SephadexLH20尺寸排阻色譜法對(duì)所述固體進(jìn)行純化。阿拉康.希.曼(Alarcon,C.M.),海特曼.杰(Heitman，J.)和卡德納斯.曼.伊(Cardenas,M.E.)(1999)酵母中雷帕霉素耙TOR蛋白的毒性效應(yīng)因子域的蛋白激酶活性和鑒別(ProteinkinaseactivityandidentificationofatoxiceffectordomainofthetargetofrapamycinTORproteinsinyeast).細(xì)胞分子生物學(xué)(MoZec幽/"BioZogyo/f/zeCe〃)10:2531-2546。阿帕里可.杰.弗(Aparicio,J.F.),莫爾納'艾(MolMr，I.)，施維克.特(Schwecke,T.)，康尼格.阿(K。nig,A.),海多克'司.弗(Haydock,S.F.),克霍.力'伊(Khaw,L.E.),斯湯頓.杰(Staunton,J,)和利德萊'皮'弗(Leadlay,P.R)(1996)吸水鏈霉菌中雷帕霉素的生物合成基因簇的結(jié)構(gòu)模塊化聚酮合成酶的酶促域的分析(OrganizationofthebiosyntheticgeneclusterforrapamycininSfre/^omyces/i;ygrascop!'oi^:analysisoftheenzymaticdomainsinthemodularpolyketidesynthase).基因(Gewe)169:9-16。貝克.赫(Baker,H.),司多羅維茲.阿(Sidorowicz，A.),舍蓋爾.司.尼(Sehgal，S.N.)和維茲娜.希(V6zina,C.)(1978)—種新穎的抗真菌抗生素雷帕霉素(AY-22，989):III.活體夕卜禾口活體內(nèi)評(píng)估(Rapamycin(AY-22，989),anewantifungalantibiotic.III.vifroandi'nWvoevaluation).抗生素雜志(JowniaZo/Awf!力!'o"'")31:539-545。鮑雷.阿(Boulay,A.)，朱姆斯坦.麥克.司(Zumstein-Mecker，S.),斯坦芬'希(Stephan,C),表維克.艾(Beuvink,I.)，孜爾貝曼'弗(Zilbermann，F(xiàn).)，哈勒.里(Haller,R.),托伯勒'司(Tobler，S.)，休瑟'希(Heusser,C),奧萊力.特(O'Reilly,T.)，斯托爾茲'比(Stolz，B.)，馬丁.阿(Marti，A.),托馬斯'吉(Thomas,G.)，蘭.赫.阿(Lane,H.A.)，2004，雷帕霉素衍生物RADOOl的間歇治療時(shí)程的抗腫瘤功效與周圍血液?jiǎn)魏思?xì)胞中的核糖體蛋白S6激酶1的延長(zhǎng)失活相關(guān)(AntitumorefficacyofintermittenttreatmentscheduleswiththerapamycinderivativeRAD001correlateswithprolongedinactivationofribosomalproteinS6kinase1inperipheralbloodmononuclearcells).癌癥研究(Ca"r64(1)，252-61。布朗.伊.杰(Brown,E丄),阿爾伯斯.曼.沃(Albers,M.W.)，什因.特'比(Shin,T.B.)，市川.肯(Ichikawa，K.),基斯.希.特(Keith,C.T.)，蘭.沃.司(Lane,W.S.)和施雷伯.司-力(Schreiber，S丄).(1994)Gl停滯的雷帕霉素-受體復(fù)合物所靶向的哺乳動(dòng)物蛋白(AmammalianproteintargetedbyGl-arrestingrapamycin-receptorcomplex).自然(Wamre)369:756-758。布阮.吉.杰(Brunn,G.J.)，威廉姆斯.杰(Williams,J.),沙伯斯'希(Sabers,C)，威德萊徹.吉(Wiederrecht,G.),勞倫斯.杰.希(Lawrence,J.C.)和阿伯拉漢里特(Abraham,R.T.)(1996)磷酸肌醇3-激酶抑制劑渥曼青霉素(wortmannin)和LY294002對(duì)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的直接抑制(Directinhibitionofthesignalingfunctionsofthemammaliantargetofrapamycinbythephosphoinositide3-kinaseinhibitors,wortmanninandLY294002).歐洲分子生物學(xué)雜志(五MfiO/卯r"aZ)15:5256-5267?？柹?里.皮(Carlson,R.R),哈特曼'迪'阿(Hartman,D.A.),湯姆徹克.力'阿(Tomchek，L.A.)，沃特'特'力(Walter,T丄.)，魯蓋'杰'里(Lugay,J.R.)，卡爾豪-沃(Calhoun,W.)，舍蓋爾，司-尼(Sehgal,S.N.),常'杰.衣(Chang，J.Y.)(1993).一種潛在的改善疾病的抗關(guān)節(jié)炎藥一雷帕霉素(Rapamycin,apotentialdisease-modifyingantiarthriticdrug).藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志U泡麵coZ.￡平77^)266(2):1125-38?？藙?阿(CroweA),布立韶'阿(BruelisauerA)，杜爾.力(DuerrL),古恩茲'皮(GuntzP)，萊瑪里.曼(LemaireM.)(1999)大鼠中SDZ-RAD和雷帕霉素的吸收和腸內(nèi)代謝(AbsorptionandintestinalmetabolismofSDZ-RADandrapamycininrats).藥物代謝與處置(Dn^Mem6Z)";oj),27(5)，627-32。丹格勒'沃'阿(DenglerW.A.)，斯舒特.杰(SchulteJ.),伯格'迪.皮(BergerD.P.),麥特爾斯曼.里(MertelsmannR.)和菲比格'赫.赫(FiebigHH).(1995)用于增殖和細(xì)胞毒性測(cè)定的碘化丙啶熒光測(cè)定的發(fā)展(Developmentofapropidiumiodidefluorescenceassayforproliferationandcytotoxicityassay).抗癌藥物(Aw"'-C"ncerDrwgx)，6:522-532。迪萊拉'阿'吉(DiLella，A.G.)和克雷格'里'杰(Craig,R.J).(1991)人類FKBP-12基因的外顯子結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)和功能蛋白域的關(guān)系(ExonorganizationofthehumanFKBP-12gene:correlationwithstructuralandfunctionalproteindomains).生物化學(xué)(fl!'oc/em!'加;y)30:8512-8517。杜德金'力(Dudkin，L.)，迪林'曼'布(Dilling,M.B,),徹什瑞.皮'杰(Cheshire,P丄)，哈沃德.弗.希(Harwood，F(xiàn).C.),霍林舍德'曼(Hollingshead，M.)，阿布克.司.吉(Arbuck,S.G.),曲維斯.里(Travis,R.),韶維爾'伊'阿(Sa脂ille,E.A.),霍頓'皮'杰(Houghton,P.J).(2001).雷帕霉素酯CCI-779所致的mTOR抑制與腫瘤生長(zhǎng)抑制的生物化學(xué)關(guān)系(BiochemicalcorrelatesofmTORinhibitionbytherapamycinesterCCI-779andtumorgrowthinhibition)臨床癌癥研究(C/!'".C""cer/w).7(6):1758-64。埃文斯.迪'阿(EvansD.A.),蓋格,杰-里(GageJ.R.)和萊頓'杰'力(LeightonJ丄).(1992)花萼海綿誘癌素A(calyculinA)的不對(duì)稱合成3.花萼海綿誘癌素構(gòu)架的裝配禾口新穎磷酸單酉旨合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Me;R3表示H、OH或OMe;R4和R5各自獨(dú)立地表示H或OH;R6表示-R7、-C(0)R7、-POR,9R2?；験-R15;R7表示-(CR8R9)m(CRK)R")pCR,2RuRM;Rs和R9各自獨(dú)立地表示C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，任何所述基團(tuán)都可視情況經(jīng)-PO(OH)2、-CF2PO(OH)2、-OH、-COOH或-,取代:或R8和R9各自獨(dú)立地表示H、三氟甲基或F;Rio、Rii、Ri2、Ru和Ri4各自獨(dú)立地表示Cl-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，任何所述基團(tuán)都可視情況經(jīng)-PO(OHh、-CF2PO(OH)2、-OH、-COOH或-NHz取代；或R10、Rn、R12、R,3和R"可獨(dú)立地選自H、-(CR8R9)qNH2、-(CR8R9)qOH、CF3、F、COOH;或Rw和Ru或Ru和Ru或Rn和R,4可與其所連接的碳一起形成C3-C6環(huán)烷基或含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子且視情況經(jīng)至多5個(gè)-(CR8R9)qOH、-(CR8R9)qNH2或COOH基團(tuán)取代的3到6元雜烷基環(huán)；Y二鍵、-C(O)-O-、-(CH2)2-0-C(0)-0-;Rw各自獨(dú)立地為H或OH;R17獨(dú)立地選自H、OH禾卩NH2;R^獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2OH禾口-COOH;然而，條件是不超過(guò)2個(gè)選自Rl6、Rn和R,8的基團(tuán)表示H或CH3;R,9禾BR20各自獨(dú)立地表示H或Cl-C4垸基，或R,9禾BR20—起表示-CH2;m、p和q各自獨(dú)立地表示0-4之間的整數(shù)；然而，條件是R7部分含有不超過(guò)12個(gè)碳原子且含有至少一個(gè)選自-PO(OH)2、-CF2PO(OH)2、-COOH、OH或NH2的官能團(tuán)；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6表示-R7。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6表示-C(0)R7。5.根據(jù)權(quán)利要求2-4所述的化合物，其中R7含有7個(gè)或7個(gè)以下碳原子。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R7含有5個(gè)或5個(gè)以下碳原子。7.根據(jù)權(quán)利要求2至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7含有兩個(gè)選自-PO(OH)2、-CF2PO(OH)2、-OH、-COOH和-NHz的基團(tuán)。8.根據(jù)權(quán)利要求2至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7含有至少一個(gè)選自-COOH、OH和NH2的官能團(tuán)。9.根據(jù)權(quán)利要求2至8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中p表示0或l。10.根據(jù)權(quán)利要求2至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中m表示0或l。11.根據(jù)權(quán)利要求2至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中q表示0、l或2。12.根據(jù)權(quán)利要求2至11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rn表示H。13.根據(jù)權(quán)利要求2至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ru表示H。14.根據(jù)權(quán)利要求2至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rn表示H或OH。15.根據(jù)權(quán)利要求2至14中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中p表示l，且R,()表示Me、OH或CH20H。16.根據(jù)權(quán)利要求2至15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中p表示1，且Rh表示Me、H或CH2OH。17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中m和p都表示0，Ru和Rn都表示H，且R14表示-(CR8R9)q-OH，其中q-0或l，且R8和Rg都表示H。18.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中p表示l且m表示0，Ru)和Ru都表示H，R,2表示H，R!3表示H、OH或NH2，且R14表示-(CR8R9)q-OH，其中q二O或l,且Rs和R9都表示H。19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6表示通過(guò)與羥基乙酸、3-羥基-2,2-二甲基丙酸、2,3-二羥基丙酸、3-羥基-2-羥基甲基丙酸或2，2-雙(羥基甲基)丙酸形成酯而衍生的殘基。20.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6表示通過(guò)與羥基乙酸、3-羥基-2，2-二甲基丙酸、2，3-二羥基丙酸、3-羥基-2-羥基甲基丙酸或2,2-雙(羥基甲基)丙酸形成醚而衍生的殘基。21.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其為39-去甲氧基-39-甲基-40-O-[2,2-雙(羥基甲基)丙?；鵠雷帕霉素或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。22.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6表示-POR^R20。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R!9和R2Q都表示CH3或都表示CH2CH3。24.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R6表示Y-R！5。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R,5基團(tuán)表示26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R,5為通過(guò)與葡萄糖、葡糖胺、葡糖醛酸或阿拉伯糖形成縮醛而形成的部分。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R,5為通過(guò)與D-葡萄糖形成縮醛而形成的部分。28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中Ru為通過(guò)與D-葡糖胺形成縮醛而形成的部分。29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中Ru為通過(guò)與D-葡糖醛酸形成縮醛而形成的部分。30.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中R!5表示Rie。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中R,5為通過(guò)與果糖形成縮醛而形成的部分,32.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物，其中Ri5表示!1633.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R,5為通過(guò)與葡糖醛酸形成酯而形成的部分。34.根據(jù)權(quán)利要求24至33中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y表示鍵。35.根據(jù)權(quán)利要求24至33中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y表示-(CH2)2-O-C(O)-O-。36.根據(jù)權(quán)利要求24至33中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y表示-C(O)-O-。37.根據(jù)權(quán)利要求l至36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用作為藥劑。38.根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療癌癥和/或B細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫病癥、發(fā)炎疾病、血管疾病和纖維化疾病，刺激神經(jīng)元再生或治療真菌感染。39.根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一權(quán)利要求所述的化合物，其在癌癥或B細(xì)胞惡性腫瘤的治療中用作為藥劑。40.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一權(quán)利要求所述的化合物以及一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑。41.一種用于治療癌癥和/或B細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫病癥、發(fā)炎疾病、血管疾病和纖維化疾病，刺激神經(jīng)元再生或治療真菌感染的方法，所述方法包含向患者投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一權(quán)利要求所述的化合物。42.—種治療癌癥或B細(xì)胞惡性腫瘤的方法，所述方法包含向患者投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一權(quán)利要求所述的化合物。43.—種根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制備供治療癌癥和/或B細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫病癥、發(fā)炎疾病、血管疾病和纖維化疾病，刺激神經(jīng)元再生或治療真菌感染用的藥物。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的用途，其中所述藥物用于治療癌癥或B細(xì)胞惡性腫瘤。45.—種制備根據(jù)權(quán)利要求2至36中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物的方法，其包含(a)使式(II)化合物或其經(jīng)保護(hù)衍生物與式(III)化合物HO-R6(III)或其活化衍生物，其中基團(tuán)R6如以上關(guān)于式(I)化合物所定義，或其經(jīng)保護(hù)衍生物反應(yīng)；或(b)使式(I)化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式(I)另一化合物或其另一醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；或(c)使經(jīng)保護(hù)式(I)化合物去保護(hù)。46.—種組合物或成套試劑盒，其包含(i)根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一權(quán)利要求所述的化合物和(ii)一種或多種其它治療上有效的藥劑。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的組合物或成套試劑盒，其中所述一種或多種其它治療上有效的藥劑是選自如下群組甲氨喋呤(methotrexate)、醛氫葉酸(leukovorin)、阿霉素(adriamycin)、潑尼松(prenisone)、博萊霉素(bleomycin)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、5-氟尿嘧啶(5-fluoro醒il)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春堿(vinblastine)、長(zhǎng)春瑞賓(vinorelbine)、多柔比星(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(to腿ifene)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗HER2單克隆抗體(例如赫賽汀(Herceptin))、卡培他濱(capecitabine)、鹽酸雷洛西芬(raloxifenehydrochloride),EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、蛋白酶體抑制劑、hsp90抑制劑、硫唑嘌呤(azathioprine)、皮質(zhì)類固醇(corticosteroid)、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)、FK506、霉酚酸嗎啉乙酯(MycophenolateMofetil)、OKT-3、ATG、兩性霉素B(amphotericinB)、氟胞啼啶(flucytosine)、棘白菌素(echinocandin)、灰黃霉素(griseofulvin)、咪唑禾口三唑抗真菌劑。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物、其制備方法以及其用途。另一方面，本發(fā)明提供所述39-去甲氧基-39-甲基雷帕霉素衍生物在治療癌癥和/或B細(xì)胞惡性腫瘤，誘導(dǎo)或維持免疫抑制，治療移植排斥、移植物抗宿主疾病、自體免疫病癥、發(fā)炎疾病、血管疾病和纖維化疾病，刺激神經(jīng)元再生或治療真菌感染中的用途。文檔編號(hào)C07D498/18GK101448841SQ200780017917公開日2009年6月3日申請(qǐng)日期2007年5月18日優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日發(fā)明者巴里·威爾金森,明強(qiáng)·張,羅絲·瑪麗·謝里登申請(qǐng)人:生物技術(shù)有限公司