專利名稱：：制備n-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺...的制作方法制備1\-羥基-3-[4-[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]^J^1甲基苯基]-2￡-2-丙烯酰胺的鹽的方法
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基j氨基曱基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽的方法。相關(guān)
背景技術(shù)：
：具有下式的化合物N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咪-3-基)乙基l氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺(或者，N-羥基-3-(4-U2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基卜曱基卜苯基)-丙烯酰胺)描述于WO02/22577中該化合物具有有價值的藥理學(xué)性能；因此，其可以用作例如組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，用于治療對組蛋白脫乙?；富钚砸种凭哂许憫?yīng)的疾病。WO02/22577沒有公開N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的任何具體鹽或鹽水合物或溶劑化物。發(fā)明簡迷本發(fā)明涉及一種制備N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的結(jié)晶鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基i氨基]甲基]苯基-:2E-:i-丙烯酰胺游離堿溶解或懸浮在合適量的溶劑中；和(b)在合適的溫度下用成鹽劑處理N-羥基-3-〖4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基甲基苯基-!2E-:2-丙烯酰胺游離堿，其中成鹽劑選自鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、釣或鋅離子的供應(yīng)源。本發(fā)明進一步涉及一種制備N-羥基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基M曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基l絲曱基I苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在乙醇中；(b)在環(huán)境溫度和攪拌下滴加入鹽酸，其中鹽酸以50。/。摩爾過量的量存在；(c)將M混合物攪拌足以使鹽酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物；和任選(e)分離沉淀的N-羥基-3-[4-2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基lL&甲基]苯基卜2E-2-丙烯酰胺鹽酸鹽；(f)用冷乙醇洗滌所述鹽；和(g)干燥鹽。本發(fā)明進一步涉及一種制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基l曱基j苯基-2E-2-丙烯酰胺的L-酒石酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在乙醇中；(b)在60'C和攪拌下下滴加入L-酒石酸，其中L-酒石酸以10。/。摩爾過量的量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使L-酒石酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物；和任選(e)分離沉淀的N-鞋基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺L-酒石酸鹽；(f)用冷乙醇洗滌所述鹽；和(g)干燥鹽。本發(fā)明進一步涉及一種制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l咪-3-基)乙基]氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的單水合乳酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基曱基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺游離堿單7jc合物懸浮在丙酮中；(b)在環(huán)境溫度和攪拌下滴加入乳酸，其中乳酸以等摩爾量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使單水合乳酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物；和任選(e)分離沉淀的N-羥基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚各基)乙基l氨基甲基l苯基-:2E-:2-丙烯酰胺單水合乳酸鹽；(f)用冷丙酮洗滌所述鹽；和(g)干燥鹽。本發(fā)明進一步涉及一種制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基Ml甲基I笨基-2妃-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽的方法，其包括如下步驟:(a)提供乳酸溶液；(b)將N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在水中；(c)將懸浮液加熱至合適溫度；(d)加入乳酸溶液以形成溶液；(e)用N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l哚-3-基)乙基j氨基甲基j苯基l-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽的懸浮液對溶液加種晶；(f)將溶液攪拌一定時間；(g)將溶液加熱至笫二合適溫度；(h)將溶液攪拌一定時間；(i)冷卻溶液；和(0將溶液攪拌足以使]\-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l哚-3-基)乙基氨基甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽沉淀的時間；和任選(k)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-"引咮-3-基)乙基j氨基l甲基I苯基I-2E-2-丙烯酰胺無水乳酸鹽；(l)用水洗滌所述鹽；和(m)干燥鹽。本發(fā)明進一步涉及一種制備N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]Ml甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)提供乳酸溶液；(b)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基^J^曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在乙醇和水的1:1混合物中；(c)將懸浮液加熱至合適溫度；(d)加入乳酸溶液以形成溶液；(e)冷卻溶液；(f)用N-幾基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l狄甲基苯基-2E:丙烯酰胺的無水乳酸鹽的懸浮液對溶液加種晶；(g)將溶液攪拌一定時間；(h)冷卻溶液；和(i)將溶液攪拌足以使N-羥基-3-4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基甲基苯基卜2丑-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽沉淀的時間；和任選(j)分離沉淀的1\-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲味-3-基)乙基I氨基甲基j苯基l-2E-2-丙烯酰胺無水乳酸鹽；(k)用水洗滌所述鹽；和(l)干燥鹽。本發(fā)明進一步涉及一種制備N-羥基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基1甲基l苯基-2￡-2-丙烯酰胺的曱磺酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在乙酸乙酯中；(b)在環(huán)境溫度和攪拌下滴加入甲磺酸，其中甲磺酸以等摩爾量存在，以產(chǎn)生沉淀；(c)將反應(yīng)混合物經(jīng)約2-約4小時從約40。C加熱至約50。C;和(d)冷卻反應(yīng)混合物以沉淀甲磺酸鹽；和任選(e)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[l2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺曱磺酸鹽；(f)用冷乙酸乙酯洗滌所述鹽；和(g)干燥鹽。本發(fā)明進一步涉及一種制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的馬來酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將]\-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲咪-3-基)乙基]脈1甲基]苯基]-2￡-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在丙酮中；(b)在45°C和攪拌下滴加入馬來酸，其中馬來酸以等摩爾量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使馬來酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物；和任選(e)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-p引咮-3-基)乙基lM]曱基l苯基-2￡-2-丙烯酰胺馬來酸鹽；(f)用冷丙酮洗滌所述鹽；和(g)干燥鹽。發(fā)明詳述用于本文的"鹽"是指通過使有機酸或堿藥物與可藥用無機或有機酸或堿反應(yīng)而制備的化合物；用于本文的"鹽"包括根據(jù)本發(fā)明制備的鹽的水合物和溶劑化物?？伤幱脽o機或有機酸或堿的實例列于HandbookofPharmaceuticalSalts(藥用鹽手冊)，P.H.StahlandC.G.Wermuth(編輯)，VHCA，Zurich2002,第334-345頁，表I-8中。在申請中的美國專利申請?zhí)杧x/xxx，xxx(代理人案號(AttorneyDocketNo.)50249),其與本文同時申請，提出了N-羥基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基]甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的真正鹽；所述在申請中的申請的公開內(nèi)容完全引入本文作為參考。用于本文的"多晶型物"是指獨特的"晶型"或"多晶型物"或"晶體形式"，它們在x省線粉末衍射譜圖、物理化學(xué)和/或藥物動力學(xué)性能和熱力學(xué)穩(wěn)定性方面相互不同。在申請中的美國專利申請?zhí)杧x/xxx，xxx(代理人案號50249),其與本文同時申請，提出了N-羥基一3-l4-〖[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-:2E-:2-丙烯酰胺及其鹽的各種多晶型物；所述在申請中的申請的公開內(nèi)容完全引入本文作為參考。本發(fā)明的笫一實施方案涉及一種制備N-羥基-3-[H[p-(t甲基-lH-吲咪-3-基)乙基M甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的結(jié)晶鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿溶解或懸浮在合適量的溶劑中；和(b)在合適的溫度下用成鹽劑處理N-羥基-3-[4-l[P-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基狄曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿，其中成鹽劑選自鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、4丐或鋅離子的供應(yīng)源。在本發(fā)明方法的笫一步中，將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿在合適溫度下溶解或懸浮在合適量的溶劑中；適用于本發(fā)明的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基]甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿可以呈任何7JC合物、溶劑化物或多晶型物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，使用N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基M甲基苯基l-2E-2-丙烯,游離堿單水合物形式HA。適用于本發(fā)明的溶劑包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醇/水混合物、異丙醇/水混合物、丙酮/水混合物、乙腈、四氫呋喃、2-丙醇及其混合物。在本發(fā)明方法的第二步中，在合適的溫度下用成鹽劑處理N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基I曱基I苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿，其中成鹽劑選自鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、鈣或鋅離子的供應(yīng)源。合適的溫度通常為約0。C-約60°C，更優(yōu)選室溫至約60°C。最可能的成鹽劑能夠在室溫下形成鹽；檸檬酸鹽、酒石酸鹽和丙酸鹽的供應(yīng)源要求升高溫度以形成鹽.鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、鈣或鋅離子的合適供應(yīng)源包括相應(yīng)的酸，即鹽酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、龍膽酸、蘋果酸、丙二酸、草酸、磷酸、丙酸、硫酸、琥珀酸、NaOH、KOH、CaCl2和ZnCl2。合適的供應(yīng)源包括但不限于上文所列那些，以及各種取代的上文所列那些的相應(yīng)化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的是合適的供應(yīng)源為用于本發(fā)明方法的成鹽劑。ii與N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)乙基絲]甲基l苯基l-2E-2-丙烯酰胺的用量相比，成鹽劑通常以等摩爾量提供。在本發(fā)明的其它實施方案中，成鹽劑可以以過量提供，即N-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-m-P引咪-3-基)乙基lMl甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺與成鹽劑的摩爾比為約l:l-約1:2。在本發(fā)明方法的任選步驟中，降低N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-"引哚-3-基)乙基]Ml曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺和成鹽劑的混合物的溫度，通過過濾或一些其它合適的措施分離鹽，將分離的鹽干燥以除去殘留溶劑。例如，如果N-羥基-3-[4-[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基I甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺和成鹽劑的混合物提供了清澈溶液，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有利的是將溫度降至約4t:以產(chǎn)生沉淀。重要的是，注意到變化本發(fā)明方法的參數(shù)導(dǎo)致獲得N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基M甲基j苯基卜2E-2-丙烯酰胺的各種多晶型物。這在下文中的實施例和在申請中的美國專利申請?zhí)杧x/xxx，xxx(代理人案號50251)中可看出。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及一種制備N-羥基-3-4-[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基^J^甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[[^p-甲基-m-吲哚-3-基)乙基氨基l甲基]笨基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在乙醇中；(b)在環(huán)境溫度和攪拌下滴加入鹽酸，其中鹽酸以50。/。摩爾過量的量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使鹽酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物。本發(fā)明的該實施方案的任選步驟包括(e)分離沉淀的1\-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基l氨基]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺鹽酸鹽；(f)用冷乙醇洗滌所迷鹽；和(g)千燥鹽。本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案涉及一種制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lHJ引哚-3-基)乙基M]曱基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的L-酒石酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基各H[p-P-曱基-lH-吲咮各基)乙基l^J^甲基I苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在乙醇中；(b)在60C和攪拌下滴加入L-酒石酸，其中L-酒石酸以10%摩爾過量的量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使L-酒石酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物；該實12施方案的任選步驟包括(e)分離沉淀的N-羥基-3-[4-2-(2-曱基-lH-丐l哚-3-基)乙基M曱基]苯基I-2E-2-丙烯酰胺L-酒石酸鹽；(f)用冷乙醇洗滌所述鹽；和(g)干燥鹽。本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案涉及一種制備N-羥基-3-4-[[[2-(2-曱基-111-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基苯基-2￡-2-丙烯酰胺的單水合乳酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基J-H-[[口-(l甲基-m-叼l咪-l基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在丙酮中；(b)在環(huán)境溫度和攪拌下滴加入乳酸，其中乳酸以等摩爾量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使單7jc合乳酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物。該實施方案的任選步驟包括(e)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[l2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基l苯基1-2￡-2-丙烯酰胺單水合乳酸鹽；(l)用冷丙酮洗滌所述鹽；和(g)干燥鹽。本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案涉及一種制備N-羥基-3-4-[2-(2-曱基-1HH咮-3-基)乙基lM甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)提供乳酸溶液；(b)將N-羥基-3-[4-l2-(2-甲基-lH畫吲咮-3-基)乙基l氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在水中；(c)將懸浮液加熱至合適溫度如約48*C;(d)加入乳酸溶液以形成溶液；(e)用N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽的懸浮液對溶液加種晶；(f)將溶液攪拌一定時間；(g)將溶液加熱至第二合適溫度；(h)將溶液攪拌一定時間；(i)冷卻溶液；和(j)將溶液攪拌足以使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲]甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽沉淀的時間。優(yōu)選相對于游離堿以約1.1摩爾當量至約1.3摩爾當量的量提供乳酸。優(yōu)選將乳酸溶液經(jīng)一段時間如30分鐘緩慢加入。優(yōu)選結(jié)晶在約15。C-約50°C的溫度范圍進行。該實施方案的任選步驟包括(k)分離沉淀的N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基l甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺無水乳酸鹽；(l)用水洗滌所述鹽；和(m)干燥鹽。干燥優(yōu)選在真空中在約50X:的溫度下進行。在優(yōu)選實施方案中，步驟(a)通過用7jC稀釋DL-乳酸，加熱至約90t:的溫度并維持約15小時，然后冷卻而進行。13本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案涉及一種制備N-羥基-3-[4-2-(2-曱基-111-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽的替代方法，其包括如下步驟(a)提供乳酸溶液；(b)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基l曱基苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在乙醇和水的l:l混合物中；(c)將懸浮液加熱至合適溫度如約60X:;(d)加入乳酸溶液以形成溶液；(e)冷卻溶液；(f)用N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-巧l咪-3-基)乙基氨基甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽的懸浮液對溶液加種晶；(g)將溶液攪拌一定時間；(h)冷卻溶液；和(i)將溶液攪拌足以使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基]曱基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽沉淀的時間。優(yōu)選將乳酸溶液經(jīng)一段時間如30分鐘緩慢加入。該實施方案的任選步驟包括(j)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基I甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺無水乳酸鹽；(k)用水洗滌所述鹽；和(l)干燥鹽。干燥優(yōu)選在真空中在約45。C的溫度下進行。在優(yōu)選實施方案中，步驟(a)通過用水稀釋DL-乳酸，加熱至約卯。C的溫度并維持約15小時，然后冷卻而進行。本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案涉及一種制備N-羥基-3-4-[[[2-(2-曱基-111-吲哚-3-基)乙基]M]曱基]苯基l-2E-2-丙烯酰胺的甲磺酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將1\-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)乙基14^1甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在乙酸乙酯中；(b)在環(huán)境溫度和攪拌下滴加入甲磺酸，其中曱磺酸以等摩爾量存在，以產(chǎn)生沉淀；(c)將反應(yīng)混合物經(jīng)約2-約4小時從約40°C加熱至約50°C;和(d)冷卻反應(yīng)混合物。該實施方案的任選步驟包括(e)分離沉淀的]\-羥基-3-4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l哚-3-基)乙基]Ml甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺甲磺酸鹽；(f)用冷乙酸乙酯洗滌所述鹽；和(g)千燥鹽。注意到在步驟(b)中首先形成黃色粉末；黃色粉末為曱磺酸鹽的多晶型物，其含有超過等摩爾量的曱磺酸。結(jié)果是，該固體非常高度吸濕。然而，經(jīng)過在步驟(c)中溫和加熱，黃色粉末轉(zhuǎn)化為含有等摩爾量甲磺酸的白色晶體固體。該鹽是非吸濕性的。重要的是在環(huán)境溫度下加入曱磺酸，然后增加溫度；在較高溫度下加入曱磺酸立即賦予作為軟且粘性材料的鹽沉淀。本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案涉及一種制備N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-111-吲咮-3-基)乙基1^^]甲基]苯基卜2￡-2-丙烯酰胺的馬來酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]絲l甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在丙酮中；(b)在45°C和攪拌下滴加入馬來酸，其中馬來酸以等摩爾量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使馬來酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物。該實施方案的任選步驟包括(e)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-丐l哚-3-基)乙基M]曱基苯基j-2E-2-丙烯酰胺馬來酸鹽；(f)用冷丙酮洗滌所述鹽；和(g)干燥鹽?，F(xiàn)在參考如下實施例說明本發(fā)明的具體實施方案。應(yīng)理解的是這些實圍。，'，.''.，'、、、p/-、在如下實施例中，對于結(jié)晶度，"優(yōu)異"是指具有尖銳的且強度超過70計數(shù)的XRPD主峰的材料；"良好"是指材料具有尖銳的且強度為30-70計數(shù)的XRPD主峰的材料；"差"是指具有寬且強度低于30計數(shù)的XRPD主峰的材料。此外，"干燥損失，，(LOD)是指在環(huán)境溫度和分解溫度之間測量的重量損失。分解溫度大約為熱重曲線(對溫度)的一階導(dǎo)數(shù)的起始點。它并不是真正的起始點，因為對于所有的鹽，失重不會以相同速率發(fā)生。因此，真正的分解溫度可能低于所述溫度。鹽形成、化學(xué)計量和存在或不存在溶劑通過觀察相應(yīng)成鹽劑和反應(yīng)溶劑的iH-NMR化學(xué)位移(表含有成鹽劑或溶劑的特征化學(xué)位移)而證實。水含量不能由NMR數(shù)據(jù)得到，因為水峰是寬的。游離堿的質(zhì)子化程度通過苯(Hbz)質(zhì)子的化學(xué)位移變化而評價。此外，本發(fā)明鹽以自由流動粉末(FFP)、粘性無定型材料(SAM)(其具有傾向于團聚，形成球形單塊或粘在反應(yīng)器壁上的粘性稠度)或無定型凝膠(AG)而沉淀。最后，"_"表示沒有測量。實施例1制備乙酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基l絲j甲基j苯基卜2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在lml表1所列溶劑中。將化學(xué)計量的乙酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4。C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時！H-NMR分析固體。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在丙酮中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了高結(jié)晶度的鹽，N-羥基-3-4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基l氨基I甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺與乙酸鹽的比例為1:1，鑒別為化學(xué)計量的丙酮溶劑化物SA。在異丙醇和乙酸乙酯中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了相同的結(jié)晶的未溶劑化的乙酸鹽(形式A)。伴隨的高于10S*C的重量損失是由于水的損失(如果鹽為7K合物)或乙酸或兩者的損失。實施例2制備苯甲酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基総甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在lml表2所列溶劑中。將化學(xué)計量的苯甲酸隨后加入懸浮液中.將混合物在環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4°C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時iH-NMR分析固體。表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>IPA:H20(1:0.05)環(huán)境溫度FFP優(yōu)異sB6.3*(在120°C下等溫)1.02(IPA，6H)3.83(Hbz)EtOH環(huán)境溫度FFP優(yōu)異sA5.2*(在120°C下等溫)1.04(EtOH,5H)3.43(EtOH,1H)7.93(苯曱酸鹽，2H)3.85(Hbz)IPA環(huán)境溫度FFP優(yōu)異sB1.5%在100。C下分解之前_丙酮環(huán)境溫度FFP優(yōu)異A0.5%160.27.93(苯曱酸鹽，2H)3.84(Hbz)*在12ox:下保持等溫io分鐘。單獨在乙醇中的成鹽反應(yīng)和在乙醇與水中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生相同的溶劑化物SA。由NMR得到的質(zhì)子化堿:苯甲酸鹽:乙醇的化學(xué)計量為1:1:0.S。溶劑損失和分解在10。C/min的加熱速率下是間隔很近的熱事件，不能最初測得乙醇含量。最后，通過在120。C下保持10分鐘而測定。5.2Vo的LOD對應(yīng)于每通式單元0.5摩爾乙醇。單獨在異丙醇中的成鹽反應(yīng)和在異丙醇與水中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生相同的異丙醇(IPA)溶劑化物SB。由NMR得到的質(zhì)子化堿:苯曱酸鹽的化學(xué)計量為1:1。溶劑損失和分解在10°C/min的加熱速率下是間隔4艮近的熱事件，不能首先測得異丙醇含量。最后，通過在l加。C下保持10分鐘而測定。6.3%的LOD對應(yīng)于每通式單元0.5摩爾異丙醇?；谌軇┖亢蚗RPD譜圖，兩種溶劑化物SA和SB表現(xiàn)出同構(gòu)的。在丙酮中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生不含任何'溶劑或水的苯甲酸鹽，1:1化學(xué)計量鹽具有優(yōu)異的結(jié)晶度和高分解溫度(形式A)。實施例3實施例3形成鹽酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基l絲l甲基17苯基卜2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在lml表3所列溶劑中。將化學(xué)計量的鹽酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60。C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4X:下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時'H-匪R分析固體。表3.溶劑T,QC物理外觀結(jié)晶度和形式LOD%T分解EtOH:H20(1:0.05)60清澈溶液至FFP優(yōu)異A0.54.20(Hbz)EtOH環(huán)境溫度清澈溶液至FFP優(yōu)異A1.1232.3"9(Hbz)IPA環(huán)境溫度FFP黃色至白色粉末優(yōu)異A一"8(Hbz)丙酮環(huán)境溫度FFP至SAM至FFP優(yōu)異A一4.18(Hbz)AcOEt環(huán)境溫度FFP至SAM至FFP優(yōu)異A———所有上述5個反應(yīng)產(chǎn)生相同的結(jié)晶鹽。鹽是無水的并在高溫下分解。實施例4形成半-檸檬酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基I絲]曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在lml表4所列溶劑中。將化學(xué)計量的檸檬酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4°C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時力-NMR分析固體。表4.溶劑T，。C物理外觀結(jié)晶度和形式LOD%T分解力-NMRIPA:H2060SAM至優(yōu)異0.43.98(Hbz)18<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>加熱至60。C(丙酮和乙醇)以及引入水(在60。C下異丙醇和水、丙酮和水)產(chǎn)生不含有任何溶劑或水的高結(jié)晶度鹽。對于丙酮的環(huán)境溫勿60。C下的高LOD值是由于在晶體粉末中存在無定型材料。鹽的化學(xué)計量不能由DMSO-d6中的^-NMR測定，因為所期望的檸檬酸根離子的峰與溶劑峰相同。然而，13C-NMR波譜表明存在兩個在177.3和171.6ppm的13C=O信號。前者是歸因于質(zhì)子化羧酸，后者是歸因于未質(zhì)子化羧酸根。因此，鹽的化學(xué)計量為2:1(最可能)或1:1。實施例5形成半-富馬酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基l綠]曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在lml表5所列溶劑中。將化學(xué)計量的富馬酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4°C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時iH-NMR分析固體。表5,<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在環(huán)境溫度下在異丙醇和丙酮中成鹽反應(yīng)產(chǎn)生化學(xué)計量2:1(質(zhì)子化堿:富馬酸鹽)的富馬酸鹽，即半-富馬酸鹽。盡管它們均不是溶劑化物，它們具有差的結(jié)晶度和低分解溫度。對于環(huán)境溫度下的異丙醇，LOD最可能與失水相關(guān)(最可能HA形式)。在乙醇、乙醇和水以及異丙醇和水中均在環(huán)境溫度或60X:下的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生化學(xué)計量2:1(質(zhì)子堿:富馬酸鹽)的富馬酸鹽，即半—富馬酸鹽。在乙醇和水以及異丙醇和水(1:0.05)中在環(huán)境溫度或60匸下的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生相同的XRPD譜圖(無水形式A)。在環(huán)境溫度下通過乙醇形成的鹽的"i普圖雖然類似但顯示一些小的不同，并且可呈現(xiàn)類似結(jié)構(gòu)的獨特的半-富馬酸鹽多晶型物(形式B)。實施例6形成龍膽酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]^J^甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在lml表6所列溶劑中。將化學(xué)計量的2，5-二羥基苯甲酸(龍膽酸)隨后加入懸浮液中。將混合物在60。C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4°C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時iH-NMR分析固體。表6.溶劑T,CC物理外觀結(jié)晶度和形式LOD%T分解.EtOH:H20(1:0.05)60清澈溶液至FFP優(yōu)異A0.3235.54.18(Hbz)6.61(1H,龍膽酸鹽)所制備的龍膽酸鹽是高度結(jié)晶、無水和在非常高的溫度下分解的。才艮據(jù)NMR，鹽的化學(xué)計量為1:1。實施例7形成單水合乳酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基絲l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在lml表7所列溶劑中。將化學(xué)計量的乳酸隨后加入懸浮液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌并當形成清澈溶液時，并在4。C下繼續(xù)攪拌。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和"H-NMR分析固體。表7.<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在異丙醇和丙酮中在4X:下的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了化學(xué)計量的(l:l)單水合乳酸鹽。鹽是晶體，在高于77t:下開始脫水并在高于150r下分解。實施例8形成馬來酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基l絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單7jC合物懸浮在lml表8所列溶劑中。將化學(xué)計量的馬來酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4°C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時〗H-NMR分析固體。表8.溶劑T，。C物理外觀結(jié)晶度和形式LOD%T分解iHNMREtOH室溫至4清澈溶液至FFP優(yōu)異HA6.2(室溫)1504.22(Hbz)6.01(2H，馬來酸鹽)IPA60SAM至FFP優(yōu)異A0.2178.14.22(Hbz)6.01(2H，馬來酸鹽)丙酮60SAM至FFP優(yōu)異A0.2176.14.22(Hbz)6.01(2H,馬來酸鹽)在異丙醇和丙酮中在60'C下的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生了高度結(jié)晶的無水固體，該固體在高于約180。C下分解。馬來酸為僅有的與N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基〗苯基-2E-2-丙烯酰胺產(chǎn)生1:1鹽的二羧酸。其iH-NMR譜圖顯示在6.01ppm處有共振，相應(yīng)于兩個烯質(zhì)子，并且在10.79ppm處的共振是由于一個未質(zhì)子化的羧酸。馬來酸也形成在溫和加熱條件下失去高水含量的鹽。在乙醇中的成鹽反應(yīng)(室溫至4'C)同樣產(chǎn)生水合物(形式Ha)。實施例9形成半-蘋果酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基ttl曱基苯基〗-2E-2-丙烯酰胺游離堿單7K合物懸浮在lml表9所列溶劑中。將化學(xué)22計量的蘋果酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4。C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時，H-NMR分析固體。表9.<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在乙醇和水、乙醇和異丙醇中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生相同的結(jié)晶和無水半-蘋果酸鹽。在乙醇和水(1:0.05)與乙醇之間的LOD差別可反映兩種試樣中無定型材料的量的變化。丙酮中的成鹽反應(yīng)賦予在高于約95。C下連續(xù)失重的不同半-蘋果酸鹽。該鹽為丙酮溶劑化物(形式SA)。溶劑損失和分解是間隔很近的熱事件。實施例10形成半-丙二酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-4-2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在1ml表10所列溶劑中。將化學(xué)計量的丙二酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4。C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時^-NMR分析固體。表lO-溶劑T,QC物理外觀結(jié)晶度和形式LOD%T分解EtOH60SAM至FFP差A(yù)1.0169.5IPA60SAM至良好1.54.00(Hbz)FFPA174.12.69(IH，丙二酸鹽)丙酮60SAM至FFP良好A—一丙酮環(huán)境溫度FFP至SAM至FFP良好A所有反應(yīng)賦予相同的半-丙二酸鹽。結(jié)晶度通常良好，盡管無定型環(huán)也可在XRPD鐠圖中看到。與這些材料相關(guān)的水可能是由于無定型組分增加水分吸收。在合成過程中的環(huán)境溫度條件表現(xiàn)出產(chǎn)生更高質(zhì)量的鹽。實施例11形成甲磺酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲l甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿單7jC合物懸浮在lmi表11所列溶劑中。將化學(xué)計量的甲磺酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4。C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時^-匪R分析固體。表ll.溶劑T,Dc物理外觀結(jié)晶度和形式LOD%T分解丙酮60SAM至FFP優(yōu)異A+B1.6172.84.22(Hbz)2.33(~5H,甲磺酸鹽)AcOEt環(huán)境溫度FFP優(yōu)異A1.3+1.3(2步)170.94.22(Hbz)2.36(~5H，甲磺酸鹽)在乙酸乙酯中在室溫下攪拌的成鹽反應(yīng)賦予黃色鹽。鹽(形式A)為晶體，顯示2步重量損失并且根據(jù)NMR不含有任何溶劑，但表現(xiàn)出具有超過1分子甲磺酸鹽。在丙酮中的成鹽反應(yīng)在60。C下加熱后賦予分離的白色粉末。其顯示優(yōu)異的結(jié)晶度，但可為超過一種多晶型物(形式A和B)的復(fù)合物。根據(jù)NMR不含有任何溶劑，但表現(xiàn)出具有超過l分子曱磺酸鹽。其中在環(huán)境溫度下引發(fā)反應(yīng)，然后將所得淡黃色粉末懸浮液加熱至50匸的在乙酸乙酯中的另一成鹽反應(yīng)賦予分離的新形式B，如圖5所示。實施例12形成草酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基城甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在lml表12所列溶劑中。將化學(xué)計量的成鹽劑草酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60。C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4。C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時iH-NMR分析固體。表12.<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>盡管在將草酸加入]\-羥基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基I氨基甲基I苯基I-2E-2-丙烯酰胺懸浮液時立即沉淀，但草酸鹽難以分離且表現(xiàn)出在過濾過程中吸水。實施例13形成磷酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基絲甲基I苯基l-:2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在lml表13所列溶劑中。將化學(xué)計量的磷酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4。C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時力-NMR分析固體。表13.溶劑17。C物理外觀結(jié)晶度和形式LOD%T分解EtOH:H20(1:0.05)60FFP優(yōu)異HA7.0179.63.94(Hbz)EtOH環(huán)境溫度FFP良好sA~6.6(1.1~1.5H，EtOH)4.00(Hbz)IPA環(huán)境溫度FFP優(yōu)異sB~7.01.02(3-4H，IPA)4.00(Hbz)丙酮室溫至60SAM至FFP優(yōu)異A1.0187.44.00(Hbz)AcOEt室溫至60SAM至FFP良好A1.2175.5一在乙醇和異丙醇中的成鹽反應(yīng)得到乙醇和異丙醇的半溶劑化物(分別為形式SA和SB)。在乙醇和水中，盡管LOD大，但通過NMR僅檢測到痕量乙醇。材料為在溫和加熱時和真空條件下失水的吸水性的或水合物(形式Ha)(通近TGA以10。C/min在一0。C測得完全失水)。在丙酮和乙酸乙酯中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生相同結(jié)晶和無水的磷酸鹽(形式A)?；瘜W(xué)計量最可能為1:1。鹽顯示高分解溫度。實施例14形成丙酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基I絲甲基j苯基l-2E-2-丙締酰胺游離堿單7JC合物懸浮在lml表14所列溶劑中。將化學(xué)計量的丙酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4°C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、26<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>——在乙醇中的成鹽反應(yīng)賦予未反應(yīng)的游離堿(最可能的為形式hb)。異丙醇產(chǎn)生丙酸鹽的IPA溶刑化物(形式Sa)?；贜MR，IPA含量為0.5。鹽顯示15%的重量損失，這對應(yīng)于IPA加上未鑒別的組分的損失。在丙酮和乙酸乙酯中的成鹽反應(yīng)產(chǎn)生相同的結(jié)晶的且未溶劑化的鹽(形式A)。在100°C開始的6.3-7%的重量損失是由于水(如果鹽為水合物)、丙酸或分解產(chǎn)物引起的。在重量損失結(jié)束時(140。C),鹽分解。應(yīng)指出的是，當將材料溶于DMSO用于NMR時，檢測到游離丙酸和僅痕量的丙酸鹽。實施例15形成;克酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基j絲l甲基j苯基I-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在lml表15所列溶劑中。將化學(xué)計量的硫酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4°C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時^-NMR分析固體。表15.<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>在異丙醇中的成鹽反應(yīng)賦予分離的白色結(jié)晶鹽。其鑒別為異丙醇溶劑化物(形式Sa)，每通式單元含有1.5molIPA。在DMSO中，將0.5molIPA質(zhì)子化。在乙酸乙酯中的成鹽反應(yīng)賦予分離的黃色吸濕性粉末(形式A)。在過濾過程中，可看到試樣吸收水分，其差的結(jié)晶度歸因于該作用。實施例16形成半-琥珀酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在lml表16所列溶劑中。將化學(xué)計量的琥珀酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60°C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4°C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時！H-NMR分析固體。表16.溶劑T，物理外觀結(jié)晶度和形式LOD%T分解H陽匪REtOH:H20(1:0.05)60SAM至FFP優(yōu)異A1.1203.72.31(2H，琥珀酸鹽)3.86(Hbz)IPA:H20(1:0.05)60SAM至FFP優(yōu)異HA4.62.31(2H,琥珀酸鹽)3.85(Hbz)EtOH環(huán)境溫度FFP至SAM至FFP優(yōu)異A194.62.31(2H,琥珀酸鹽)3.85(Hbz)IPA環(huán)境溫度FFP良好sA2.8+4.6(90.6)(2步)155.81.02(~3H,IPA)2.32(2H，琥珀酸鹽)3.88(Hbz)丙酮環(huán)境溫FFP良好1.5+1.3(2步)2,31(2H,琥珀酸鹽)28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>分離出四種顯著不同的半琥珀酸鹽單7jc合物(形式A)(在乙醇中在環(huán)境溫度下)、異丙醇的半溶劑化物(形式SA)(異丙醇)和兩種未溶劑化形式A和B。形式A顯示較高結(jié)晶度，直至200C的最小重量損失和較高分解溫度。此外，可如在乙醇以及乙醇和水中在6ox:下再現(xiàn)合成。實施例17形成半-酒石酸鹽將約40-50mgN-羥基-3-4-2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在1ml表17所列溶劑中。將化學(xué)計量的酒石酸隨后加入懸浮液中。將混合物在60。C或環(huán)境溫度下攪拌(如果形成清澈溶液，則在4°C下繼續(xù)攪拌)。通過過濾收集固體并通過XRPD、TGA和有時iH-NMR分析固體。表17.<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>(1:0.05)FFPA207.63.95(Hbz)EtOH60SAM至優(yōu)異———FFPAIPA:H2060SAM至良好1.9和3.43.90(1H，酒石酸鹽)(1:0.05FFPB>160GC3.96(Hbz)游離堿和酒石酸的成鹽反應(yīng)需要加熱到升高溫度。在高于200"C下分解的高結(jié)晶無水鹽作為半酒石酸鹽分離并且標記為形式A。形式B在異丙醇和水中在60匸下立即分離，盡管非常類似于A的結(jié)構(gòu)，在其XRPD譜圖上看到顯著不同。實施例18形成無水乳酸鹽用水(27.2g)稀釋DL-乳酸(4.0g，85%水溶液,對應(yīng)于3.4g純DL-乳酸)，并將溶液加熱至90。C(內(nèi)部溫度)維持15小時。將溶液冷卻至室溫并作為乳酸溶液用于如下成鹽步驟。將N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基M甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿(10.0g)置于配有機械攪拌器的4頸反應(yīng)燒瓶中。加入軟化水(110.5g)并將懸浮液經(jīng)30分鐘加熱至65。C(內(nèi)部溫度)。將DL-乳酸溶液在65'C下經(jīng)30分鐘加入該懸浮液中。在加入乳酸鹽溶液的過程中，懸浮液轉(zhuǎn)化為溶液。用軟化水(9.1g)漂洗加料漏斗，并將溶液在^t:下額外攪拌30分鐘。將溶液冷卻至45。C(內(nèi)部溫度)并在該溫度下加入種晶(10mgN-羥基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-犯-2-丙烯酰胺單水合乳酸鹽)。將懸浮液冷卻至33X:并在該溫度下額外攪拌20小時。將懸浮液再加熱至65X:、在該溫度下攪拌1小時并經(jīng)1小時冷卻至33'C。在33。C下額外攪拌3小時之后，通過過濾分離產(chǎn)物，并用軟化水px;20g)洗滌濾餅。將濾餅在真空和50X:下干燥得到作為結(jié)晶產(chǎn)物的無水N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺乳酸鹽。在HPLC和^-NMR中，該產(chǎn)物等同于單水合物鹽(形式HA)，不同之處在于在力-NMR譜圖中的7jc信號積分。在根據(jù)上述程序進行的額外成鹽實驗中，將產(chǎn)物溶液在65'C下過濾，隨后冷卻至必"C，加種晶并結(jié)晶。在所有情況下，得到形式A(無水形式)作為產(chǎn)物。實施例19形成無水乳酸鹽用水(116g)稀釋DL-乳酸(2.0g，85%水溶液，對應(yīng)于1.7g純DL-乳酸)，并將溶液加熱至90。C(內(nèi)部溫度)維持15小時。使溶液冷卻至室溫并作為乳酸溶液用于如下成鹽步驟。將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿(5.0g)置于配有機械攪拌器的4頸反應(yīng)燒瓶中。加入軟化水(54.85g)并將懸浮液經(jīng)30分鐘加熱至48。C(內(nèi)部溫度)。將DL-乳酸溶液在48。C下經(jīng)30分鐘加入該懸浮液中。形成溶液。加入種晶(5mgN-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺乳酸鹽(無水形式A)在0.25g水中的懸浮液)并在48'C下額外持續(xù)攪拌2小時。將溫度經(jīng)30分鐘升至65。C(內(nèi)部溫度)，將懸浮液在該溫度下額外攪拌2.5小時。然后將溫度經(jīng)2小時冷卻至48'C，并在該溫度下額外繼續(xù)攪拌22小時。通過過濾分離產(chǎn)物并用軟化水(2xl0g)洗滌濾餅。將濕濾餅在真空和50。C下干燥得到作為結(jié)晶產(chǎn)物的無水N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基^J^甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺乳酸鹽(形式A)。實施例20將單水合乳酸鹽轉(zhuǎn)化為無水乳酸鹽用水(4.1g)稀釋DL-乳酸(0.59g，85%水溶液，對應(yīng)于0.5g純DL-乳酸)，并將溶液加熱至卯。C(內(nèi)部溫度)維持15小時。將溶液冷卻至室溫并作為乳酸溶液用于如下成鹽步驟。將10gN-羥基-3-4-l[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺單水合乳酸鹽置于4頸反應(yīng)燒瓶中。加入水(110.9g)，隨后加入乳酸溶液。用水(15.65g)漂洗乳酸的加料漏斗。將懸浮液加熱至82'C(內(nèi)部溫度)得到溶液。將溶液在82"C下攪拌15分鐘并熱過濾至另一反應(yīng)燒瓶得到清澈溶液。將溫度冷卻至50X:,并加入種晶(10mgN-羥基一3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺乳酸鹽(無水形式)在o.sg水中的懸浮液)。將溫度冷卻至33*€并在該溫度下額外繼續(xù)攪拌19小時。將形成的懸浮液經(jīng)45分鐘再加熱至65匸(內(nèi)部溫度)，在WC下攪拌1小時并經(jīng)1小時冷卻至33t:。在33C下額外攪拌3小時后，將產(chǎn)物通過過濾分離，并用水(50g)洗滌濕濾餅。將產(chǎn)物在50t:和真空下干燥得到結(jié)晶的無水N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-丐l咪-3-基)乙基l氨基l甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺乳酸鹽(形式A)。實施例21形成無水乳酸鹽用水(54.4g)稀釋DL-乳酸(8.0g,85%水溶液，對應(yīng)于6.8g純DL-乳酸)。將溶液加熱至90i:(內(nèi)部溫度)并維持15小時。使溶液冷卻至室溫并作為乳酸溶液用于如下成鹽步驟。將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基絲]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺(20g)置于1L玻璃反應(yīng)器，并加入乙醇/水(209.4g1:1重量比的混合物)。將淡黃色懸浮液經(jīng)30分鐘加熱至6(TC(內(nèi)部溫度)，并在該溫度下經(jīng)30分鐘加入乳酸溶液。用水(10g)漂洗加料漏斗。將溶液經(jīng)2小時冷卻至38。C并在38X:下加入種晶(20mgN-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基Ml甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺乳酸鹽，無水形式)。在38C下額外攪拌2小時后，將混合物經(jīng)6小時冷卻至25"C。經(jīng)5小時繼續(xù)從25'C冷卻至IO'C，經(jīng)4小時從10。C冷卻至5"C并且經(jīng)l小時從5。C冷卻至2t:。將懸浮液在2"C下額外攪拌2小時，并通過過濾分離產(chǎn)物。用水(2x30g)洗滌濕濾餅，將產(chǎn)物在真空和45X:下干燥得到結(jié)晶的無水N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲味-3-基)乙基1#^甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺乳酸鹽(形式A)。實施例22形成鈉鹽將約50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單7K合物懸浮在lml甲醇中。將化學(xué)計量的氫氧化鈉隨后加入懸浮液中。將混合物在50'C下攪拌。一旦形成清澈溶液，在4'C下繼續(xù)攪拌。通過過濾收集固體并通過XRPD和TGA分析。作為黃色的高度吸濕性粉末分離N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基I氨基I曱基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的鈉鹽，其在過濾過程中吸收水分。實施例23形成鉀鹽將約50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單7jC合物懸浮在imi甲醇中。將化學(xué)計量的氫氧化鉀隨后加入懸浮液中。將混合物在50。C下攪拌。一旦形成清澈溶液，在4X:下繼續(xù)攪拌。通過過濾收集固體并通過XRPD和TGA分析。作為黃色的高度吸濕性粉末分離N-羥基-3-4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的鉀鹽，其在過濾過程中吸收水分。實施例24形成鉤鹽將約50mgN-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單7jC合物懸浮在iml甲醇中。將化學(xué)計量的氫氧化鈉隨后加入懸浮液中。將混合物在50。C下攪拌。一旦形成清澈溶液，加入化學(xué)計量的二氯化鈣立即導(dǎo)致淡黃色固體沉淀。通過過濾收集固體并通過XRPD和TGA分析。N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺的鈣鹽的吸濕性小于N-羥基-3-[4-[[2-(L甲基-1H-吲哚-3-基)乙基l氨基l曱基]苯基l-2E-2-丙烯酰胺的鈉鹽或鉀鹽并且可易于分離。實施例25形成鋅鹽將約50mgN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲甲基l苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿單7JC合物懸浮在lml甲醇中。將化學(xué)計量的氫氧化鈉隨后加入懸浮液中。將混合物在50X:下攪拌。一旦形成清澈溶液，加入化學(xué)計量的硫酸鋅立即導(dǎo)致淡黃色固體沉淀。通過過濾收集固體并通過XRPD和TGA分析。N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基j-2E-2-丙烯酰胺的鋅鹽的吸濕性小于1\-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-111-吲哚-3-基)乙基l氨基甲基l苯基I-2E-2-丙烯酰胺的鈉鹽或鉀鹽并且可易于分離。33形成鹽酸鹽將3.67g(10mmol)游離堿單7jC合物(N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lHJ引哚-:3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-:2-丙烯酰胺)和40ml無水乙醇裝入配有磁力攪拌器和加料漏斗的250ml的3頸燒瓶中。向攪拌的懸浮液中滴加入7.5ml2MHCl(15mmo1,過量50%)，得到清澈溶液。在10分鐘內(nèi)沉淀出白色固體，并在環(huán)境溫度下繼續(xù)額外攪拌2小時。將混合物在水浴中大約冷卻鄧分鐘，通過過濾回收白色固體。用冷乙醇(10ml)洗滌一次并真空干燥過夜得到3.72gN-羥基-3-[4-2-(2-曱基-lH,引味-3-基)乙基I絲I甲基I苯基I-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽(96.2°/0)。應(yīng)注意的是，盡管等摩爾量HCl得到超過80。/o的產(chǎn)率，將HC1以過量使用以提高產(chǎn)率。甚至當HC1以大大過量使用時，并沒有發(fā)生經(jīng)由甲基-111-吲哚-3-基的環(huán)質(zhì)子化形成二鹽。與1、1.5和2當量HC1反應(yīng)得到相同的單鹽酸鹽作為產(chǎn)物。此外，NMR數(shù)據(jù)沒有顯示環(huán)鄰近質(zhì)子的任何位移，這在質(zhì)子化時會發(fā)生。實施例27形成L-酒石酸鹽將3.67g(10mmol)游離堿單水合物(1\-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-p引哚-3-基)乙基j氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺)和50ml無水乙醇裝入配有磁力攪拌器和加料漏斗的250ml的3頸燒瓶中。將混合物加熱至60。C，并向熱懸浮液中滴加入溶解在15ml無水乙醇中的0.83g(5.5mmo1，過量10%)L-酒石酸。最初，形成大量黃色聚集體并阻止足夠的攪拌，但過一段時間之后它們轉(zhuǎn)化為自由流動的且可攪拌的黃色粉末。在60t:下繼續(xù)攪拌2小時。隨后將混合物冷卻至室溫并將混合物在冰浴中大約放置30分鐘。通過過濾回收黃色粉末，用冷無水乙醇(10ml)洗滌一次。真空干燥過夜得到4.1gN-羥基_3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基1甲基I苯基l-2E-2-丙烯酰胺的L-酒石酸鹽(半-酒石酸鹽)(96.60/。)。實施例28形成單7JC合乳酸鹽將3.67g(10mmol)游離堿單水合物(N-羥基-3-4-[[2-(2-曱基-lH-丐l咪-3-基)乙基氨基]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺)和75ml丙酮裝入配有磁力攪拌器和加料漏斗的250ml的3頸燒瓶中。向攪拌的懸浮液中滴加入溶解在20ml丙酮中的10ml1M乳酸水溶液(10mmo1),得到清澈溶液。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌并在大約1小時后沉淀出白色固體。將混合物在冰浴中冷卻并額外攪拌1小時。通過過濾回收白色固體。用冷丙酮(15ml)洗滌一次。隨后在真空下干燥得到3.94gN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基M]曱基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的單7jC合乳酸鹽(86.2。/。)。實施例29形成甲磺酸鹽將3.67g(10mmol)游離堿單水合物(N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基#^曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺)和75ml乙酸乙酯裝入配有機械攪拌器和加料漏斗的250ml的3頸燒瓶中。向攪拌的懸浮液中滴加入溶解在20ml乙酸乙酯中的0.65ml(10mmol)甲磺酸，得到自由流動黃色粉末的可攪拌懸浮液。將混合物加熱至50X:并保持過夜，在此期間黃色粉末轉(zhuǎn)化為白色固體。將懸浮液冷卻至室溫并通過過濾回收白色固體。用冷乙酸乙酯(15ml)洗滌一次并真空下干燥過夜得到4.38gN-羥基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l絲]甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的曱磺酸鹽(訴.3%)。注意到起初形成的黃色粉末為甲磺酸鹽的多晶型物，其含有超過等摩爾量的甲磺酸。結(jié)果是，該固體非常高度吸濕。在溫和加熱至40或50°C并經(jīng)過2-4小時，黃色粉末轉(zhuǎn)化為含有等摩爾量的甲磺酸的白色結(jié)晶固體。該固體是非吸濕性的。還建議在環(huán)境溫度下加入曱磺酸，隨后升高溫度。觀察到，在較高溫度下加入立即作為軟且粘的材料得到鹽的沉淀。實施例30形成馬來酸鹽將3.67g(10mmol)游離堿單水合物(N-羥基-3-^[[2-P-甲基-lH-吲哚-S-基)乙基l氨基甲基苯基l-2E-:2-丙烯酰胺)和"ml丙酮裝入配有機械攪拌器和加料漏斗的250ml的3頸燒瓶中。將混合物加熱至45匸，并向熱懸浮液中滴加入溶解在25ml丙酮中的1.16g(10mmol)馬來酸。盡管加料緩慢，但作為軟粘固體沉淀出妨礙攪拌的鹽。在45X:下繼續(xù)攪拌過夜，在此期間，固體轉(zhuǎn)化為白色自由流動粉末。將混合物冷卻至室溫并在冰浴中放置大約30分鐘。通過過濾回收白色固體，用冷丙酮(15ml)洗滌一次并真空下干燥過夜得到4.21gN-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)乙基I氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的馬來酸鹽(90.5%)。注意到對合成更優(yōu)選的溶劑是2-丙醇。然而，在優(yōu)化過程中，觀察到除所需形式外，可從2-丙醇中作為黃色粉末分離具有低分解溫度(l18.9°C)的其它多晶型物。本發(fā)明已經(jīng)參考具體實施方案進行了以上描述，顯然可在不脫離本發(fā)明所公開的范圍作出許多改變、改進和變化。因此，意欲包括所有落在所附權(quán)利要求精神和范圍內(nèi)的所有這些改變、改進和變化。本文所引用的所有專利申請、專利和其它出版物均完全引入作為參考。實施例31形成乳酸鹽合成LBH589乳酸鹽的流程圖提供在圖A中。中間體的命名參考指數(shù)以如下命名參考指數(shù)提供命名參考指數(shù)化合物化學(xué)名14-溴-苯曱醛2丙烯酸曱酯3(2E)-3-(甲?；交?-2-丙烯酸甲基酯43-[4-[[2-(2-甲基-lH-巧l咮-3-基)乙基絲1甲基I苯基-2畫丙烯酸曱酯單鹽酸鹽5口E)-N-幾基-:3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-S-基)乙基氨基甲基苯基]-2-丙烯酰胺6與2(E)-N-羥基-S書-[[P-P-甲基-lH-吲哚各基)乙基I氨基甲基苯基-2-丙埽酰胺配混的2-羥基丙酸Z3a2-甲基-lH-丐l哚-3-乙胺Z3b5-氯-2-戊酮36Z3c苯基肼圖A:合成LBH589乳酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>LBH589乳酸鹽(6)藥物物質(zhì)經(jīng)由匯集合成生產(chǎn)；匯集點是吲哚-胺Z3a與醛3縮合。丐j咮-胺Z3a的合成包括使5-氯-2戊酮(Z3b)與苯基肼(Z3c)在乙醇中在回流下反應(yīng)(變化的費歇爾吲咮合成)。產(chǎn)物分離通過萃取后處理，隨后結(jié)晶進行。醛3通過把催化4-溴-苯甲醛(l)與丙烯酸甲酯(2)乙烯基化(Heck類型反應(yīng)；Pd(OAc)2/P(鄰甲苯基)3/Bu3N,在回流的CH3CN中)并經(jīng)由從稀HC1溶液中沉淀分離產(chǎn)物而制備。然后將中間體Z3a和3縮合為亞胺中間體，并使用硼氫化鈉在甲醇中在低于0X:下將其還原(還原胺化)。需要的話，將通it^稀HCl中沉淀分離的產(chǎn)物吲哚酯4從甲醇/水中再結(jié)晶。吲哚酯4經(jīng)由與羥胺和氫氧化鈉在水/甲醇中在低于0'C下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為粗LBH589游離堿5。需要的話，然后通過從熱乙醇/水中再結(jié)晶而純化粗LBH589游離堿5。用85%的含水外消旋乳酸和水在環(huán)境溫度下處理LBH589游離堿5。在加種晶之后，將混合物加熱至約65X:，在該溫度下攪拌并緩慢冷卻至45-50°C。將所得漿料過濾并用水洗滌，干燥得到LBH589乳酸鹽(6)。需要的話，可將LBH589乳酸鹽6在30mol。/。外消旋乳酸存在下從水中再結(jié)晶一次。最后，將LBH589乳酸鹽去塊(delump)得到藥物物質(zhì)。如果需要再加工LBH589乳酸鹽藥物物質(zhì)6，則在乙醇/水中用氫氧化鈉處理LBH589乳酸鹽以釋放LBH589游離堿5，隨后如上所述形成乳酸鹽并去塊。用于合成LBH589乳酸鹽的所有原料、試劑和溶劑根據(jù)內(nèi)部規(guī)定測試或購自確定的供應(yīng)商以免分析認證。38權(quán)利要求1.一種制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的結(jié)晶鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿溶解或懸浮在合適量的溶劑中；和(b)在合適的溫度下用成鹽劑處理N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿，其中所述成鹽劑選自鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、鈣或鋅離子的供應(yīng)源。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑選自乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醇/水混合物、異丙醇/水混合物、丙酮/水混合物、乙腈、四氫呋喃、2-丙醇及其混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)中的溫度范圍為環(huán)境溫度至約60°C。4.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述成鹽劑選自鹽酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、龍膽酸、蘋果酸、丙二酸、草酸、磷酸、丙酸、硫酸、琥珀酸、NaOH、KOH、CaCl2和ZnCh。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中N-羥基-3-[4-[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基l氨基甲基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺與成鹽劑的摩爾比為約l:l-約l:2。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用等摩爾量的1\-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l哚-3-基)乙基]絲曱基苯基-:2E-L丙烯酰胺與成鹽劑。7.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其進一步包括如下步驟(c)降低N-羥基一3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基甲基]苯基l-2E-2-丙烯酰胺與成鹽劑的混合物溫度。8.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其進一步包括如下步驟(d)分離所述鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其進一步包括如下步驟(d)干燥所迷鹽。10.—種制備N-羥基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺的鹽酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基]苯基卜2丑-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在乙醇中；(b)在環(huán)境溫度和攪拌下滴加入鹽酸，其中鹽酸以50。/。摩爾過量的量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使鹽酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其進一步包括如下步驟(e)分離沉淀的N-羥基-3-^[[卩-P-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基^l甲基苯基-2￡-2-丙烯酰胺鹽酸鹽；(f)用冷乙醇洗滌所述鹽；和(g)干燥所述鹽。12.—種制備N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)乙基絲曱基苯基j-2E-2-丙烯酰胺的L-酒石酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基l曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在乙醇中；(b)在60X:和攪拌下滴加入L-酒石酸，其中L-酒石酸以10%摩爾過量的量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使L-酒石酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其進一步包括如下步驟(e)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基lMl甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺L-酒石酸鹽；(f)用冷乙醇洗滌所述鹽；和(g)干燥所迷鹽。14.一種制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基絲j曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的單水合乳酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3書-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-l基)乙基l氨基l甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單7JC合物懸浮在丙酮中；(b)在環(huán)境溫度和攪拌下滴加入乳酸，其中乳酸以等摩爾量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使單水合乳酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其進一步包括如下步驟(e)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咪-3-基)乙基I絲]曱基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺單7jc合乳酸鹽；(f)用冷丙酮洗滌所述鹽；和(g)干燥所述鹽。16.—種制備N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-'引咪-3-基)乙基I氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)提供乳酸溶液；(b)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基畫lH陽吲哚-3-基)乙基氨基l甲基I苯基l-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在水中；(c)將懸浮液加熱至合適溫度；(d)加入乳酸溶液以形成溶液；(e)用N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基]甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽的懸浮液對溶液加種晶；(l)將溶液攪拌一定時間；(g)將溶液加熱至第二合適溫度；(h)將溶液攪拌一定時間；(i)冷卻溶液；和(j)將溶液攪拌足以使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基甲基]苯基1-2丑-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽沉淀的時間。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其進一步包括如下步驟(k)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]絲]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺無水乳酸鹽；(1)用7jC洗滌所述鹽；和(m)干燥所述鹽。18.—種制備N-羥基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]絲]曱基苯基-2E-2-丙烯酖胺的無水乳酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)提供乳酸溶液；(b)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基l苯基j-2E-2-丙烯酰胺游離堿懸浮在乙醇和水的1:1混合物中；(c)將懸浮液加熱至合適溫度；(d)加入乳酸溶液以形成溶液；(e)冷卻溶液；(f)用^羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)乙基氨基]甲基苯基I-2E-2.丙烯酰胺的無水乳酸鹽的懸浮液對溶液加種晶；(g)將溶液攪拌一定時間；(h)冷卻溶液；和(i)將溶液攪拌足以使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的無水乳酸鹽沉淀的時間。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其進一步包括如下步驟(j)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基lU甲基l苯基l-2E-2-丙烯酰胺無水乳酸鹽；(k)用水洗滌所述鹽；和(l)干燥所述鹽。20.—種制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基I甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的曱磺酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺游離堿單水合物懸浮在乙酸乙酯中；(b)在環(huán)境溫度和攪拌下滴加入曱磺酸，其中甲磺酸以等摩爾量存在，以產(chǎn)生沉淀；(c)將反應(yīng)混合物經(jīng)約2-約4小時從約40。C加熱至約50°C;和(d)冷卻反應(yīng)混合物以沉淀N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基jMl甲基l苯基j-2E-2-丙烯酰胺曱磺酸鹽。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其進一步包括如下步驟(e)分離沉淀的N-羥基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲l甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺曱磺酸鹽；(f)用冷乙酸乙酯洗滌所述鹽；和(g)干燥所述鹽。22.—種制備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基l氨基l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的馬來酸鹽的方法，其包括如下步驟(a)將N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基l曱基苯基]-2丑-2-丙烯酰胺游離堿單7jC合物懸浮在丙酮中；(b)在45。C和攪拌下滴加入馬來酸，其中馬來酸以等摩爾量存在；(c)將反應(yīng)混合物攪拌足以使馬來酸鹽沉淀的時間；和(d)冷卻反應(yīng)混合物。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其進一步包括如下步驟(e)分離沉淀的N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺馬來酸鹽；(f)用冷丙酮洗滌所述鹽；和(g)干燥所述鹽。全文摘要本發(fā)明涉及通過新的合成方法制備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]氨基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯酰胺，以及其原料(E)－3－(4－[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)－乙基氨基]甲基]苯基)丙烯酸甲酯鹽酸鹽和2－甲基色胺。文檔編號C07D209/14GK101466673SQ200780022059公開日2009年6月24日申請日期2007年6月7日優(yōu)先權(quán)日2006年6月12日發(fā)明者D·J·帕克,J·S·鮑伊瓦,J·斯萊德申請人:諾瓦提斯公司