專利名稱：制備3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在食品工業(yè)中作為增甜劑或其原料、或精細(xì)化學(xué)品的中間原 料等有用的3,4-二氬-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
作為3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物及其鹽的制備方 法，已知的方法有在惰性有機(jī)溶劑中，使S03作用于乙酰乙酰胺-N-磺酸 或其鹽，進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)使其閉環(huán)，然后通過水解反應(yīng)，制備6-曱基-3,4-二氫 -1,2,3-氧雜噻溱-4-酮-2,2-二氧化物或其鹽的方法(參照專利文獻(xiàn)1~3)。在該方 法中，上述水解是通過使閉環(huán)步驟的反應(yīng)產(chǎn)物與水混合來進(jìn)行的，由水解后 進(jìn)行分液，所得有機(jī)層得到3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻溱-4-酮-2,2-二氧化物化合 物。此外，專利文獻(xiàn)1記載了可將上述水解后進(jìn)行分液，所得有機(jī)層通過用 水或稀硫酸水溶液萃取進(jìn)行純化。但是，如果在環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)物的水解中使用 水，則存在下述問題，水解后進(jìn)行分液，所得的有機(jī)層著色明顯，其后目標(biāo) 化合物的純化負(fù)擔(dān)加重。此外，即使用水、稀石克酸水溶液對(duì)上述有機(jī)層進(jìn)行 萃取，也不能明顯改善有機(jī)層的色調(diào)。
特開昭62巧6481號(hào)公報(bào) [專利文獻(xiàn)2] 特開昭6tl29Z77號(hào)公報(bào) [專利文獻(xiàn)3] 特開2005-263779號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的目的在于提供能夠簡(jiǎn)便、高效地獲得高質(zhì)量3,4-二氫-1,2,3-氧 雜瘞。秦_4_酮_2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法。
3解決問題的方法
為了解決上述問題，本發(fā)明者們經(jīng)過潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將環(huán)化反應(yīng)所 得反應(yīng)產(chǎn)物與硫酸水溶液混合，進(jìn)行水解，使水解后水層中硫酸濃度為特定
濃度以上，分離有機(jī)層和水層；或者用特定濃度的硫酸水溶液洗滌水解反應(yīng) 后的有機(jī)層，可以簡(jiǎn)便、高效地得到含有著色少、色調(diào)良好的含有目的物的 有機(jī)溶劑溶液，完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供3,4-二氫-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合 物或其鹽的制備方法，該方法為將下述式(l)所示P-酮酰胺-N^黃酸或其鹽溶 解或分散于惰性溶劑中而形成的混合液、和酸酐溶解或分散在惰性溶劑中而 形成的混合液進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，然后進(jìn)一步進(jìn)行水解反應(yīng)，制備下述式(2)所示 3,4-二氫-1,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法，該方法包 括選自下述步驟(A)和步驟(B)中的至少一個(gè)步驟，步驟(A):將環(huán)化反應(yīng)所得 反應(yīng)產(chǎn)物與硫酸水溶液混合進(jìn)行水解，使水解后水層硫酸濃度為30重量％ 以上，分離有機(jī)層和水層；步驟(B):用濃度為30重量％以上的硫酸水溶液 洗滌水解反應(yīng)后的有機(jī)層。
(i)
(式(1)中，R1、 W相同或不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán) RS表示氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán)，X表示氫原子)
(式(2)中，R1、 R2、 R3與上述相同)。
在該制備方法中，作為步驟(A)中水解所用的硫酸水溶液，優(yōu)選濃度為 15 50重量％的硫酸水溶液。此外，作為步驟(B)中所用的硫酸水溶液，優(yōu)選 濃度為45~80重量％的硫酸水溶液。
此外，優(yōu)選將步驟(B)中洗滌后所得的洗滌液作為步驟(A)中水解用的硫 酸水溶液使用。
發(fā)明效果由于本發(fā)明用特定濃度的硫酸水溶液進(jìn)行環(huán)化產(chǎn)物的水解和/或水解 后有機(jī)層的洗滌，可以使含有目標(biāo)化合物的有機(jī)溶劑溶液色調(diào)良好，大幅降 低其后的純化負(fù)荷。
發(fā)明的
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明中，使上述式(l)所示P-酮酰胺-N-磺酸或其鹽溶解或分散于惰性 溶劑中而形成的混合液、和酸酐溶解或分散于惰性溶劑中而形成的混合液進(jìn)
行環(huán)化反應(yīng)，其后進(jìn)一步進(jìn)行水解反應(yīng)，制備上述式(2)所示3,4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或其鹽。
在上述式(l)中，作為R1、 112以及113中對(duì)反應(yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán)，只要 對(duì)反應(yīng)呈惰性即可，沒有特別限制，可以列舉，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、 酰基、芳烷基、以及芳基等。上述烷基包括直鏈狀或支鏈狀Cwo烷基(例如， 曱基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基等Q-6烷基等)。烯基包括直鏈狀 或支鏈狀C2.u)烯基(例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基
等C2.5烯基等)。炔基包括直鏈狀或支鏈狀C2-K)炔基(例如，乙炔基、丙炔基、
l-丁炔基、2-丁炔基等Cw炔基等)。作為環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、環(huán)己基等Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選(:4-8環(huán)烷基)。酰基包括直鏈狀或支鏈狀C2-10
脂肪族?；?例如，乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、或C7.u
芳香族?；?例如，苯曱酰基、曱苯曱?；⑤?xí)貂；?等。芳烷基包括Cwo
芳基-CM烷基(例如，苯曱基等)等，芳基包括苯基等Cw。芳基等。
在上述式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸化合物的鹽中，包括磺酸基被堿中 和的鹽(磺酸鹽)、以及RS為氫原子時(shí)式中-NH-基被^喊中和的鹽。作為該鹽(磺 酸的鹽、-NH-的鹽)，可以列舉，金屬鹽、銨鹽、有機(jī)堿的鹽等。作為上述 金屬鹽，可以列舉，Li、 Na、 K等堿金屬(周期表l族金屬)的鹽；Mg、 Ca、 Sr、 Ba等堿土金屬(周期表2族金屬)的鹽；Al、 Ga等周期表13族金屬的鹽； 過渡金屬(例如，周期表3族金屬、周期表4族金屬、周期表5族金屬、周 期表6族金屬、Mn等周期表7族金屬、Fe等周期表8族金屬、Cu、 Ag、 Au等周期表ll族金屬、Zn等周期表12族金屬、周期表14族金屬、周期表 15族金屬等)的鹽等。優(yōu)選的金屬鹽包括1~3價(jià)金屬的鹽，例如，堿金屬(Na、 K等)的鹽、堿土金屬(Mg、 Ca等)的鹽、Al鹽、過渡金屬(Mn、 Fe等)的鹽等。 考慮到經(jīng)濟(jì)性以及安全性等，特別優(yōu)選Na、 K等堿金屬的鹽。作為上述有機(jī)"咸，可以列舉，脂肪族胺[伯胺(例如，曱胺、乙胺等C,-，o 單烷基胺等)、仲胺(例如，二曱胺、乙基曱基胺等二Cwo烷基胺等)、叔胺(例 如，三曱胺、三乙胺等三Cwo烷基胺等)]、脂環(huán)胺(例如，環(huán)己胺等單、二或
三Cw2環(huán)烷基胺等)、芳香族胺(例如，苯胺、二曱基苯胺等單<:6.1()芳胺、二
苯胺等二C^。芳胺、三苯胺等三C6-K)芳胺、苯曱胺等芳烷胺等)、環(huán)狀胺類
(例如，哌啶、N-曱基哌嚏、嗎啉等)、含氮芳雜環(huán)化合物(例如，吡啶、壹
啉等、或其衍生物等)等。優(yōu)選的有機(jī)堿包括脂肪族胺。此外，不限于脂肪 族叔胺，還優(yōu)選任何叔胺。
在上述式(l)中，1^~113可適當(dāng)組合，例如，優(yōu)選R^以及I^分別為氬原 子或C,—4烷基，RS為氫原子或Cu4烷基的組合等。其中，作為式(l)所示化合 物，優(yōu)選R'為CM烷基，P^以及RS為氫原子的?；阴０?N-磺酸，特別 優(yōu)選R1為曱基的乙酰乙酰胺-N-磺酸。此外，作為式(l)所示化合物的鹽(磺 酸鹽)，特別優(yōu)選與叔胺形成的鹽。
在本發(fā)明中，上述酸酐作為式(l)所示P-酮酰胺-N-磺酸或其鹽(以下、有 時(shí)簡(jiǎn)稱為"基質(zhì)(基質(zhì)，substrate)，，)的環(huán)化劑(環(huán)化脫水劑等)發(fā)揮作用。作為該 酸酐，可以列舉，由硫酸、囟代硫酸(氟代硫酸、氯代硫酸等)、焦磷酸(焦磷 酸；氟代焦磷酸等囟代焦磷酸等)、硝酸、硼酸(正硼酸、偏硼酸等)等無機(jī)酸 等形成的酸酐；由磺酸、有機(jī)磷酸(曱基磷酸等d-4烷基磷酸；磷酸單曱酯、
磷酸單乙酯等磷酸單CM烷基酯等)等有機(jī)酸等形成的酸酐。酸酐可以是由1
分子酸脫水生成的酸酐，可以是由2分子以上相同酸脫水生成的酸酐，也可 以是由2分子以上不同酸脫水生成的酸酐(混合酸酐)等。酸酐可單獨(dú)使用或 可將2種以上混合使用。優(yōu)選酸酐為由含有硫酸的酸形成的酸酐，特別優(yōu)選
硫酸酐(S03)。
通常，相對(duì)于l摩爾基質(zhì)，至少使用1摩爾以上(例如，1~20摩爾)， 優(yōu)選1 ~ 10摩爾左右，特別優(yōu)選4 ~ 8摩爾左右比例的酸酐。
式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽的環(huán)化反應(yīng)(環(huán)化脫水反應(yīng)等)在溶劑 存在下進(jìn)行。作為反應(yīng)溶劑，可使用對(duì)反應(yīng)呈惰性(尤其是不與酸酐反應(yīng))的 各種無機(jī)或有機(jī)溶劑，通常使用對(duì)反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑。此外，作為反應(yīng) 溶劑，通常使用實(shí)質(zhì)上無水的溶劑。
在本發(fā)明中，使式(l)所示p-酮酰胺-N-磺酸或其鹽溶解或分散的惰性溶
6劑，可以列舉，脂肪族烴(例如，戊烷、己烷、辛烷等)、脂環(huán)族烴(例如，環(huán) 己烷等)、芳香族烴(例如，苯、曱苯、二曱苯、乙基苯等)、卣代烴類(二氯 曱烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟代乙烯等卣代烷等)、 酯類(例如，乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸曱酯等羧酸酯)、酮類(例
如，丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基酮等脂肪族酮；環(huán)己酮等環(huán)狀酮等)、 醚類(例如，二乙基醚、二異丙基醚、1,2-二曱氧基乙烷、溶纖劑、卡必醇、 二甘醇二甲醚(Diglyme)、 二乙二醇二曱基醚等鏈狀醚；茴香醚、1,2-二曱氧 基苯、二苯基醚等芳香族醚；四氫呋喃、二氧雜環(huán)戊烷、二p惡烷等環(huán)狀醚等)、 亞砜類(例如，二甲基亞砜、環(huán)丁砜、2-曱基環(huán)丁砜、3-曱基環(huán)丁砜等)等。 這些溶劑可以單獨(dú)使用或?qū)?種以上組合使用。作為優(yōu)選溶劑，可以列舉， 卣代烴類，特別優(yōu)選使用二氯曱烷。
優(yōu)選環(huán)化反應(yīng)使用流動(dòng)式連續(xù)反應(yīng)器連續(xù)進(jìn)行。作為流動(dòng)式連續(xù)反應(yīng) 器，可優(yōu)選使用管型反應(yīng)器或靜止型混合器(靜止型混合器)。為了提高環(huán)化
中，預(yù)先冷卻至例如10。C以下(-100。C 1(TC左右)，優(yōu)選-80。C 10。C，特別優(yōu) 選-3(TC 10。C。關(guān)于供給于反應(yīng)器的含基質(zhì)混合液中的基質(zhì)濃度，可在不損 害操作性等的范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)選擇，通常為0.1~50重量％左右，優(yōu)選0.5~30 重量°/。左右，進(jìn)一步優(yōu)選1~20重量％(特別是5~15重量％)左右。此外，供給 于反應(yīng)器的含酸酐混合液中的酸酐濃度也可在不損害操作性等的范圍內(nèi)進(jìn) 行適當(dāng)選擇，通常為0.1-50重量％左右，優(yōu)選0.5-30重量°/。左右，進(jìn)一步優(yōu) 選5 20重量％左右。
關(guān)于反應(yīng)溶劑的總使用量，可考慮反應(yīng)性、操作等進(jìn)行適當(dāng)選擇，相對(duì) 于1重量份基質(zhì)，通?？稍?~1000重量份左右的廣范圍內(nèi)進(jìn)行選擇，優(yōu)選 5 500重量份，進(jìn)一步優(yōu)選10~100重量份左右，特別優(yōu)選15~50重量份左 右。
關(guān)于環(huán)化反應(yīng)，優(yōu)選通過連續(xù)向流動(dòng)式管型反應(yīng)器、靜止型混合器中連 續(xù)供給式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽與惰性溶劑的混合液、以及酸酐和 惰性溶劑的混合液來進(jìn)行，所述流動(dòng)式管型反應(yīng)器、靜止型混合器可具有致 冷劑用套管、冷卻槽(致冷劑槽)等由外部冷卻的冷卻裝置。環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng) 溫度可根據(jù)反應(yīng)速度等進(jìn)行適當(dāng)設(shè)定。
作為管型反應(yīng)器，可使用普通不銹鋼管、玻璃或特氟隆(注冊(cè)商標(biāo))等襯管(，^二y夕、、管)等，但材質(zhì)并不限于此。此外，對(duì)所用管的內(nèi)徑?jīng)]有特別
限制，考慮到除去環(huán)化反應(yīng)時(shí)放出的熱量，優(yōu)選內(nèi)徑為數(shù)十mm以下(例如， 0.2 30mm左右)，特別優(yōu)選內(nèi)徑為10mm以下(例如，0.2 10mm左右)。進(jìn)一 步，管的長(zhǎng)度為滿足反應(yīng)必需滯留時(shí)間的必要長(zhǎng)度。滯留時(shí)間為0.001-60 秒左右，優(yōu)選0.01 40秒，進(jìn)一步優(yōu)選0.1-10秒(特別是l-10秒)。此外，滯 留時(shí)間(秒)為以反應(yīng)器容量(ml) /原料混合液總供給量(ml/秒)計(jì)算的值。
在上述管型反應(yīng)器中，作為用于促進(jìn)式(l)所示(3-酮酰胺-N-磺酸或其鹽 與酸酐混合的裝置，可在該管型反應(yīng)器的投料口部設(shè)置攪拌式混合器、超聲 波式混合器、或靜態(tài)混合器之類的靜止型混合器、配管接頭(以下，有時(shí)將 這些簡(jiǎn)稱為"預(yù)混合器")。在管型反應(yīng)器投料口部設(shè)置預(yù)混合器時(shí)，預(yù)混合器 中的滯留時(shí)間例如為0.0005 30秒，優(yōu)選0.01~20秒，進(jìn)一步優(yōu)選0.1~10秒 (特別是1 10秒)左右，其后在管型反應(yīng)器中的滯留時(shí)間例如為0.001~60秒， 優(yōu)選0.01 40秒，進(jìn)一步優(yōu)選0.1 30秒(特別是1~30秒)左右。
此外，在本發(fā)明中，作為反應(yīng)器，可使用靜態(tài)混合器之類的靜止型混合 器。靜止型混合器作為反應(yīng)器使用時(shí)，由于具有高除熱能力，與上述管型反 應(yīng)器相比可使用內(nèi)徑大的混合器。例如，該靜止型混合器的內(nèi)徑為0.2~30mm 左右，優(yōu)選0.5 20mm左右。此外，靜止型混合器的類型沒有特別限制，作 為代表的靜止型混合器，可以使用Sulzer (7少一if一)型靜態(tài)混合器、 Kenics(y 二 、_y夕7 )型靜態(tài)混合器等。使用靜止型混合器作為反應(yīng)器時(shí)的滯 留時(shí)間例如為0.001 60秒左右，優(yōu)選0.01-40秒左右，進(jìn)一步優(yōu)選0.03 10 秒左右。此外，此時(shí)也可在靜止型混合器的投料口設(shè)置上述預(yù)混合器。此時(shí) 預(yù)混合器中的滯留時(shí)間例如為0.0005-30秒左右，優(yōu)選0.01 20秒左右，進(jìn) 一步優(yōu)選0.1-10秒左右(特別是1~10秒左右),其后在靜止型混合器中的滯留 時(shí)間例如為0.001 60秒左右，優(yōu)選0.01-40秒左右，進(jìn)一步優(yōu)選0.03-10秒 左右。
上述靜態(tài)混合器的元件(工l/乂 y卜)數(shù)，沒有特別限制，例如為5以上 (5~25左右)，優(yōu)選10以上。
經(jīng)上述環(huán)化反應(yīng)，通常脫去水或堿[使用式(l)所示化合物的鹽作為基質(zhì) 時(shí)等],生成上述式(2)所示3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合 物。此時(shí)，沖艮據(jù)所用酸酐種類、量的不同，有時(shí)生成式(2)所示3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物與該酸酐的加成物等。此時(shí)，通過在上述
8環(huán)化反應(yīng)后進(jìn)一步進(jìn)行水解反應(yīng)，可得到式(2)所示3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻。秦 -4-酉同-2，2-二氧化物化合物。
關(guān)于水解，例如，必要時(shí)對(duì)經(jīng)環(huán)化反應(yīng)所得反應(yīng)液進(jìn)行適當(dāng)處理后，通 過與水或含水液(例如石克酸水溶液等)混合來進(jìn)行。水解可以以連續(xù)式、間歇 式、半間歇式等任意的方法進(jìn)行。進(jìn)行連續(xù)水解時(shí)，除使用攪拌槽外，還可 使用上述環(huán)化反應(yīng)所用的連續(xù)處理裝置。供給于水解反應(yīng)的水或含水液的溫 度以及反應(yīng)溫度例如為0~50°C，優(yōu)選10 40。C。此外，相對(duì)于l摩爾環(huán)化反 應(yīng)中使用的酸酐，水(或含水液中含有的水)的量為例如1~100摩爾，優(yōu)選1~50 摩爾，進(jìn)一步優(yōu)選2 20摩爾左右。也可使用過量的水。水解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí) 間(連續(xù)式時(shí)為滯留時(shí)間)為例如1小時(shí)以內(nèi)(O.l分~1小時(shí)左右)，優(yōu)選1~10 分左右。
這樣得到的式(2)所示3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物 可通過例如洗滌、分液、濃縮、溶劑交換、萃取、結(jié)晶析出、再結(jié)晶、色譜 柱等分離方法進(jìn)行分離純化。例如，分離水解結(jié)束后的反應(yīng)液為含目標(biāo)化合 物的有機(jī)層(惰性溶劑層)和水層，用水或含水液(例如硫酸水溶液等)洗滌該 有機(jī)層后，通過濃縮、溶劑交換、結(jié)晶析出等操作可分離目標(biāo)化合物。此外， 向上述水層中添加與水呈非相溶性(或非可混性(非混和性》的溶劑[環(huán)化反 應(yīng)使用的溶劑、有機(jī)單羧酸或有機(jī)二羧酸的S旨(上述反應(yīng)溶劑中所列舉的酯 類等)等]，可萃取，回收水層中殘留的目標(biāo)化合物。
本發(fā)明制備方法的重要特征為，環(huán)化反應(yīng)后的步驟包括選自下述步驟 (A)、步驟(B)中的至少一個(gè)步驟步驟(A),將環(huán)化反應(yīng)所得反應(yīng)產(chǎn)物與硫 酸水溶液相混合，進(jìn)行水解，使水解后水層中石克酸濃度為30重量％以上， 分離有機(jī)層和水層；步驟(B)，用濃度30重量％以上的^5克酸水溶液洗滌水解 反應(yīng)后的有機(jī)層。進(jìn)行步驟(A)，則使水解后的反應(yīng)混合液分液為有機(jī)層(含 有目標(biāo)化合物)和水層時(shí)，分液明顯，抑制了雜質(zhì)(著色物質(zhì)等)向有機(jī)層的轉(zhuǎn) 移、分配，可以得到色調(diào)良好(著色度低)雜質(zhì)含量少的有機(jī)層(含有目標(biāo)化合 物的溶液)。此外，進(jìn)行步驟(B)，則有機(jī)層中含有的雜質(zhì)(著色物質(zhì)等)轉(zhuǎn)移 至含有硫酸水溶液的水層中，有機(jī)層的色調(diào)、雜質(zhì)含量得到大幅改善。究其 原因，通過步驟(A)和/或步驟(B)，可簡(jiǎn)化其后的純化步驟，減輕了純化負(fù)荷， 因此可簡(jiǎn)便且高效地得到高質(zhì)量的目標(biāo)化合物。更具體的進(jìn)行說明，即使進(jìn) 行其后的純化步驟，例如結(jié)晶析出操作、活性炭處理，也很難除去環(huán)化反應(yīng)以及水解產(chǎn)生的著色成分。此外，通常將上述式(2)所示化合物衍生為式(2) 所示化合物的鹽，但若式(2)所示化合物含有著色成分，則為了脫色，在式(2) 所示化合物的鹽的純化步驟中仍必須進(jìn)行多次結(jié)晶析出操作。進(jìn)一步，進(jìn)行 結(jié)晶析出操作用于上述鹽的純化時(shí)，由于濾液中的制品損失量大，使收率降 低，在上述鹽的制造步驟中必須再次使用濾液，但由于著色成分使上述鹽的 結(jié)晶析出濾液的色調(diào)明顯加深，很難再次使用。由于本發(fā)明的制備方法可高 效地除去著色成分，可使其后式(2)所示化合物的鹽的結(jié)晶析出操作次數(shù)減少 為例如1 2次，可簡(jiǎn)化純化步驟。此外，結(jié)晶析出操作產(chǎn)生的濾液可再次使 用，提高了收率。
本發(fā)明的制備方法優(yōu)選包括步驟(A)和步驟(B)中的至少 一個(gè)步驟。例如， 進(jìn)行步驟(A)時(shí)，水解反應(yīng)后的有機(jī)層的洗滌不是必須用濃度30重量°/。以上 的硫酸水溶液進(jìn)行，可用例如，水、濃度小于30重量％的硫酸水溶液等進(jìn) 行洗滌，也可省去洗滌操作。此外，進(jìn)行步驟(B)時(shí)，進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)所得反 應(yīng)產(chǎn)物的水解不是必須與硫酸水溶液混合以使水解后水層的硫酸濃度為30 重量％以上，例如，也可用水進(jìn)行水解。但是，為了更簡(jiǎn)便且更高效地得到 更高質(zhì)量的目標(biāo)化合物，優(yōu)選實(shí)施步驟(A)以及步驟(B)中的任意步驟。
在步驟(A)中，水解后水層的硫酸濃度可以為30重量％以上(例如，30~80 重量％)，優(yōu)選35~75重量％，更優(yōu)選40~70重量％,進(jìn)一步優(yōu)選45-70重量 %。水解后水層的硫酸濃度過低，則分液所得有機(jī)層色調(diào)易變差，分液性也 易降低。 一方面，水解后水層的硫酸濃度過高，則有時(shí)分液后有機(jī)層產(chǎn)生白 色渾濁、分液性降低。優(yōu)選水解使用硫酸水溶液的濃度為15~50重量°/。左右， 進(jìn)一步優(yōu)選20 45重量％左右，特別優(yōu)選20 40重量°/。左右。在水解時(shí)所使 用的硫酸水溶液的濃度過低，則所得有機(jī)層色調(diào)易變差，此外分液性也易降 低。另一方面，在水解時(shí)所使用的硫酸水溶液濃度過高，則有時(shí)有機(jī)層產(chǎn)生 白色混濁、分液性降低，目標(biāo)化合物在有機(jī)層的分配系數(shù)降低。關(guān)于水解中 所使用硫酸水溶液的量，只要含有水解所必需量的水，且為水解后硫酸濃度 在上述范圍內(nèi)的量即可。例如，在水解中所使用的硫酸水溶液的量根據(jù)酸酐 種類、使用量等的不同而不同，通常，相對(duì)于IOO重量份的酸酐使用量，為 80 400重量j分左右，優(yōu)選100~300重量份左右。
在步驟(B)中，在洗滌水解反應(yīng)后的有機(jī)層時(shí)所用的硫酸水溶液的濃度 可以為30重量％以上(例如，30~80重量％)，優(yōu)選45~80重量％，更優(yōu)選50 80重量％,進(jìn)一步優(yōu)選60 78重量％。在洗滌中所使用的上述硫酸水溶液的濃 度過低，則有機(jī)層色調(diào)改善效果不明顯，此外分液性也易降低。另一方面， 在洗滌中所使用的上述硫酸水溶液的濃度過高，則有時(shí)有機(jī)層產(chǎn)生白色混 濁、分液性降低。關(guān)于上述洗滌所用硫酸水溶液的量，例如，相對(duì)于100重 量份供于洗滌的有機(jī)層，為1 100重量份，優(yōu)選2 50重量份左右。如上所 述，通過對(duì)洗滌后的有機(jī)層進(jìn)行濃縮、溶劑交換、結(jié)晶析出等操作，可以得 到質(zhì)量良好的目標(biāo)化合物。
步驟(B)洗滌后的洗滌液可直接或進(jìn)行適當(dāng)稀釋或濃縮后作為上述步驟 (A)水解用硫酸水溶液使用。通過將洗滌液作為水解用硫酸水溶液使用，不 僅可大幅減少?gòu)U棄物處理量、廢棄量，而且可回收洗滌液中含有的式(2)所示 化合物。
此外，式(2)所示3，4-二氫-1，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽 可通過使式(2)所示化合物(R3為氫原子的化合物)與堿反應(yīng)等常用的生成鹽 的反應(yīng)而得到。作為式(2)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化 合物的鹽，可以列舉，金屬鹽、銨鹽、有機(jī)堿的鹽等。關(guān)于金屬鹽的種類、 有枳J威的種類，其優(yōu)選例與上述式(l)所示p-酮酰胺-N-磺酸化合物的鹽的優(yōu) 選例相同。特別優(yōu)選的鹽為鈉鹽、鉀鹽等》咸金屬的鹽。
式(2)所示3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物化合物的堿金屬鹽 可通過使式(2)所示化合物(R3為氫原子的化合物)與含有堿金屬的堿反應(yīng)得 到，所述含有堿金屬的堿例如，堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、 堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等) 等。
式(2)所示3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化物化合物的鹽可通過 例如，濃縮、萃取、結(jié)晶析出、再結(jié)晶、色語柱等分離方法進(jìn)行分離純化。
作為式(2)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻溱-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽 的代表例，可以列舉，6-曱基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物、 6-乙基-3，4-二氫-1,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物、6-正丙基-3,4-二氫-1，2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物、6-異丙基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二 氧化物等6-d-4烷基-3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻溱-4-酮-2，2-二氧化物；6-苯基-3， 4-二氫-l，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物等6-芳基-3，4-二氫-l，2,3-氧雜噻溱 -4-酮-2，2-二氧化物；5-曱基-6-曱基-3,4-二氫-l，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物、5-曱基-6-乙基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物等5,6-二 CM 烷基-3，4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物；5-苯基-6-曱基-3，4-二氫 -1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物等5-芳基-6-Cm烷基-3,4-二氫-l,2,3-氧雜 "塞。秦_4-酮-2,2-二氧化物；5-曱基-6-苯基-3,4-二氫-l，2，3-氧雜噻嗓-4-酮-2，2-二 氧化物等5-CM烷基-6-芳基-3,4-二氫-l，2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物；6-環(huán)戊基-3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酉同-2，2-二氧化物、6-環(huán)己基-3，4-二氬-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物等6-C3.8環(huán)烷基-3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮 -2，2-二氧化物；5-環(huán)戊基-6-曱基-3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、 5—環(huán)己基-6-曱基-3,4-二氬-l,2，3-氧雜噻口秦-4-酮-2,2-二氧化物等5-C3.8環(huán)烷基 -6-CM烷基刁,4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物；5-甲基-6-環(huán)戊基 -3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物、5-曱基-6-環(huán)己基-3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物等5-CM烷基-6-C3-8環(huán)烷基-3,4-二氫-l，2，3-氧雜 蓬。秦—4-S同—2,2-二氧化物；6-乙烯基-3，4-二氫-l，2，3-氧雜噻口秦-4-酮-2,2-二氧化 物等6-C2-4烯基-3，4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物；6-乙酰基-3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物等6-C2.6酰基-3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻 。秦_4—酮—2,2-二氧化物、以及這些化合物的鹽等。
特別優(yōu)選上述式(2)中W為甲基的3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻溱-4-酮-2，2-二 氧化物化合物(例如，6-曱基-3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物等)， 因?yàn)椴糠制渖砩峡山邮艿柠}(例如，與Na、 K、 Ca等的鹽)作為食品工業(yè)中 的增甜劑使用。其中，與鉀的鹽以乙酰舒泛(乙酰舒泛鉀)特別有用。
實(shí)施例
以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1
準(zhǔn)備內(nèi)徑3.4mm，長(zhǎng)10cm，元件數(shù)為17的Kenics型靜態(tài)混合器作為 原料混合器(預(yù)混合器)，將內(nèi)徑4mm,有效長(zhǎng)度2m的不銹鋼管作為反應(yīng)器 使用，進(jìn)行反應(yīng)。使乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨0.47mol溶解于二氯曱烷 1885g中，冷卻至-10。C。此外，將硫酸酐2.70mmo1溶解于二氯曱烷1784g 中，同樣冷卻至-10。C。向在-30。C致冷劑中浸漬了的上述反應(yīng)器中以201g/min 的速度連續(xù)注入乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨溶液10分鐘，以200g/min的速
12度連續(xù)注入硫酸酐溶液IO分鐘。滯留時(shí)間為5.1秒。反應(yīng)液連續(xù)從反應(yīng)器中 取出，加入至2L可分離燒瓶中，同時(shí)以500rpm攪拌，同時(shí)向所述燒瓶中以 37g/min的速度供給水解用40重量％硫酸水溶液。在15~25°C下進(jìn)行水解反 應(yīng)，將反應(yīng)液連續(xù)取出，靜置，分離二氯曱烷層和水層。水層中硫酸濃度為 52重量％。將二氯曱烷層在344nm進(jìn)行吸光度分析時(shí)，吸光度為0.531。此 外，用HPLC對(duì)二氯曱烷層所含6-曱基-3,4-二氳-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二 氧化物進(jìn)行定量，其收率(以乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨為基準(zhǔn))為70%。
實(shí)施例2
準(zhǔn)備內(nèi)徑3.4mm,長(zhǎng)10cm,元件數(shù)為17的Kenics型靜態(tài)混合器作為原 料混合器(預(yù)混合器)，將內(nèi)徑4mm，有效長(zhǎng)度2m的不銹鋼管作為反應(yīng)器使 用，進(jìn)行反應(yīng)。使乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨0.47mol溶解于1885g二氯曱 烷中，冷卻至-10。C。此外，將硫酸酐2.70mmol溶解于二氯曱烷1784g中， 同樣冷卻至-10。C。向在-30。C致冷劑中浸漬過的上述反應(yīng)器中以201g/min的 速度連續(xù)注入乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨溶液10分鐘，以200g/min的速 度連續(xù)注入硫酸酐溶液IO分鐘。滯留時(shí)間為5.1秒。反應(yīng)液連續(xù)從反應(yīng)器中 取出，加入至2L可分離燒瓶中，同時(shí)以500rpm攪拌，同時(shí)向所述燒瓶中以 37g/min的速度供給水解用40重量％硫酸水溶液。在15 25。C進(jìn)行水解反應(yīng)， 將反應(yīng)液連續(xù)取出，靜置，分離二氯曱烷層和水層。水層中硫酸濃度為52 重量％。向取出的二氯曱烷層中添加75重量％的硫酸水溶液，其添加比例為 每1重量份二氯曱烷層添加75重量％的硫酸水溶液0.05重量份，充分?jǐn)嚢琛?攪拌后靜置分液。將所得有機(jī)層(二氯曱烷層)在344nm進(jìn)行吸光度分析時(shí)， 吸光度為0.261。此外，用HPLC對(duì)有機(jī)層(二氯曱烷層)中所含6-曱基-3,4-二氫-l,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二氧化物進(jìn)行定量，結(jié)果其收率(以乙酰乙酰胺 -N-磺酸三乙基銨為基準(zhǔn))為65%。
在洗滌步驟中，有時(shí)收率降低5% ，由于洗滌后的洗滌液(石危酸水溶液層) 可作為部分水解步驟中水解用硫酸水溶液使用，洗滌液中含有的6 -曱基-3,4-二氫-1,2，3-氧雜噻噪-4-酮-2,2-二氧化物可全部回收。
比豐交例1
準(zhǔn)備內(nèi)徑3.4mm，長(zhǎng)10cm,元件數(shù)為17的Kenics型靜態(tài)混合器作為
13原料混合器(預(yù)混合器)，將內(nèi)徑4mm，有效長(zhǎng)度2m的不銹鋼管作為反應(yīng)器 使用，進(jìn)行反應(yīng)。使乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨0.82mol溶解于3390g二氯 曱烷中，冷卻至-10。C。此外，將硫酸酐4.90mmol溶解于二氯曱烷3241g中， 同樣冷卻至-10。C。向在-30。C致冷劑中浸漬了的上述反應(yīng)器中以362g/min的 速度連續(xù)注入乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨溶液10分鐘，以363g/min的速度 連續(xù)注入硫酸酐溶液IO分鐘。滯留時(shí)間為2.8秒。反應(yīng)液連續(xù)從反應(yīng)器中取 出，加入至2L可分離燒瓶中，同時(shí)以500rpm攪拌，同時(shí)向所述燒瓶中以 100g/min的速度供給水解用的水。在15 25。C下進(jìn)行水解反應(yīng)，將反應(yīng)液連 續(xù)取出，靜置，分離二氯曱烷層和水層。水層中硫酸濃度為26重量％。將 二氯甲烷層在344nm進(jìn)行吸光度分析時(shí)，吸光度為0.845。此外，用HPLC 對(duì)二氯曱烷層中所含6 -曱基-3,4-二氫-1,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物進(jìn) 行定量，結(jié)果其收率(以乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙基銨為基準(zhǔn))為70%。
工業(yè)實(shí)用性
可以提供可大幅減輕了純化負(fù)荷的3,4-二氫-1，2,3-氧雜噻。秦-4-酮-2,2-二 氧化物化合物或其鹽的制備方法，3，4-二氫-1,2，3-氧雜噻。秦-4-酮-2，2-二氧化 物化合物或其鹽作為食品工業(yè)的增甜劑或其原料、或精細(xì)化學(xué)品中間原料等 是很有用的。
權(quán)利要求
1. 制備3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法，該方法為將下述式(1)所示β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽溶解或分散于惰性溶劑中而形成的混合液、和酸酐溶解或分散在惰性溶劑中而形成的混合液進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，然后進(jìn)一步進(jìn)行水解反應(yīng)，制備下述式(2)所示3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法，該方法包括選自下述步驟(A)和(B)中的至少一個(gè)步驟，步驟(A)將環(huán)化反應(yīng)所得反應(yīng)產(chǎn)物與硫酸水溶液混合進(jìn)行水解，從而使水解后水層硫酸濃度為30重量％以上，分離有機(jī)層和水層；步驟(B)用濃度30重量％以上的硫酸水溶液洗滌水解反應(yīng)后的有機(jī)層，式(1)中，R1、R2相同或不同，表示氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán)，R3表示氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán)，X表示氫原子，式(2)中，R1、R2、R3與上述相同。
2. 權(quán)利要求1所述3,4-二氫-l,2,3-氧雜噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物化合物或 其鹽的制備方法，其中，步驟(A)中水解所用的硫酸水溶液是濃度為15~50 重量。/。的辟b酸水溶液。
3. 權(quán)利要求1所述3，4-二氫-l,2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或 其鹽的制備方法，其中，步驟(B)中所用硫酸水溶液是濃度為45~80重量％ 的硫酸水溶液。
4. 權(quán)利要求1或3所述3，4-二氫-l,2,3-氧雜噻"秦-4-酮-2，2-二氧化物化合 物或其鹽的制備方法，其中，將步驟(B)中洗滌后所得洗滌液用作步驟(A)中 的水解用辟b酸水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了簡(jiǎn)便、高效地得到高質(zhì)量3，4-二氫-1，2，3-氧雜噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物化合物或其鹽的方法。本發(fā)明方法為使式(1)所示β-酮酰胺-N-磺酸或其鹽(式(1)中，R¹、R²、R³表示氫原子或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的有機(jī)基團(tuán)，X表示氫原子)與惰性溶劑的混合液、和酸酐與惰性溶劑的混合液進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，然后進(jìn)一步進(jìn)行水解反應(yīng)，制備式(2)所示化合物或其鹽，該方法至少包括下述步驟(A)或(B)步驟(A)將環(huán)化反應(yīng)所得反應(yīng)產(chǎn)物與硫酸水溶液混合進(jìn)行水解，使水解后水層硫酸濃度為30重量％以上，分離有機(jī)層和水層；步驟(B)用濃度30重量％以上的硫酸水溶液洗滌水解反應(yīng)后的有機(jī)層。
文檔編號(hào)C07D291/00GK101501010SQ20078002901
公開日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2007年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月3日
發(fā)明者山本靖, 齋藤玲, 石黑裕規(guī) 申請(qǐng)人:大賽璐化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社