專利名稱：：抑制trpv1的吲唑衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其為TRPV1的拮抗劑并可用于治療疾病或障礙，例如疼痛，神經(jīng)性疼痛，異常性疼痛，與炎癥或炎癥性疾病有關(guān)的疼痛、炎癥性痛覺過敏、膀胱過度活動癥或尿失禁。還包括了包含式(I)化合物的藥物組合物和用于治療疼痛，神經(jīng)性疼痛，異常性疼痛，與炎癥或炎癥性疾病有關(guān)的疼痛、炎癥性痛覺過壽丈、膀胱過度活動癥或尿失禁的方法。
背景技術(shù)：
：傷害性感受器是初級感覺傳入(C和AS纖維)神經(jīng)元，其可被廣泛的有害刺激(包括化學(xué)、機(jī)械、熱以及質(zhì)子(pH〈6)感覺)激活。親脂性香草素(辣椒素)通過特異性細(xì)胞表面辣椒素受體(為瞬時受體勢香草素受體-l(TRPVl))激活初級感覺纖維。皮下施用辣椒素的特點在于最初產(chǎn)生灼熱感或辛夢束感(hotsensation),隨后是長時間的痛覺喪失。素誘導(dǎo)性脫敏作用介導(dǎo)。因此，辣椒素長時間持f的抗傷害效應(yīng)促進(jìn)了辣椒素類似物作為止痛劑的臨床應(yīng)用。另外，辣椒素受體拮抗劑capsazepine，在動物沖莫型中能夠減少炎癥誘發(fā)的痛覺過敏。TRPV1受體還位于位于感覺傳入，它促使膀胱活動。當(dāng)注射到膀胱中時，辣椒素或resmiferatoxin顯示可改善失禁癥狀。TRPV1受體被稱作有害刺激的"多信號探測器"，因為它可被多種方式激活。受體通道可被辣椒素和其他香草素激活，因此可被歸類為配體門控離子通道。辣椒素激活TRPV1受體可被竟?fàn)幮訲RPV1受體拮抗劑capsazepine阻斷。所述通道還可^皮質(zhì)子激活。在弱酸性條件下(pH6-7),辣椒素對受體親和力增加，而在pH〈6時，直接激活所述通道。另外，當(dāng)細(xì)胞膜的溫度達(dá)到43。C時，通道開啟。因此，在配體不存在的情況下，熱可以直接控制通道的開放。辣椒素類似物capsazepine是辣椒素的竟?fàn)幮赞卓箘勺钄囗憫?yīng)辣椒素、酸或熱的通道激活。所述通道是非特異性陽離子導(dǎo)體。細(xì)胞外鈉和4丐通過該通道孔進(jìn)入，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。這種去極化增加了神經(jīng)元的興奮性，導(dǎo)致動作電位激發(fā)并將有害的神經(jīng)脈沖傳遞到脊髓。另外，外周終端的去極化可導(dǎo)致炎癥性肽，例如但不限于P物質(zhì)和CGRP的釋放，從而增強(qiáng)組織的外周致敏。最近，兩個小組報道了缺乏TRPV1受體的"敲除"小鼠的產(chǎn)生方法。這些動物的感覺神經(jīng)元(背側(cè)根神經(jīng)節(jié))電生理研究揭示期對包括辣椒素、熱和pH降低的有害刺激明顯沒有反應(yīng)。這些動物沒有顯示任何明顯的行為缺陷并且相對于野生型小鼠，對急性無害熱刺激和機(jī)械刺激的響應(yīng)沒有差異。TRPVl(-/-)小鼠也顯示對神經(jīng)損傷誘發(fā)的機(jī)械或熱傷害感受的敏感性沒有降低。但是，TRPV1敲除小鼠對皮下施用辣椒素、暴露于強(qiáng)熱(50-55。C)的有害效應(yīng)不敏感，并且在皮下施用角叉菜膠后沒有發(fā)生熱痛覺過敏。進(jìn)一步地，如本領(lǐng)域所已知的，細(xì)胞色素P450酶是含有血紅素的膜蛋白，其位于很多組織，包括特別是肝臟的平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。這種酶家族催化廣泛的氧化和還原反應(yīng)，并且對于化學(xué)上不同種類的底物具有活性。這些酶是藥物生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要催化劑，并且還在體內(nèi)發(fā)揮重要的解毒作用。CYP3A是最豐富并且最具有臨床意義的細(xì)胞色素P450酶的亞族。CYP3A亞族具有四種人類亞型，3A4、3A5、3A7和3A43,CYP3A4是最通常與藥物相互作用有關(guān)的酶。CYP3A亞型占肝臟總細(xì)胞色素P450酶的大約50%,并且在整個胃腸道、腎臟和肺中廣泛表達(dá)，因此最終造成大多數(shù)的藥物和毒素的首過代謝，導(dǎo)致它們由體內(nèi)被處置。這點是重要的，因為首過代謝的增加或減少會使施用的藥物劑量比平常小得多或大得多。抑制這些酶可能導(dǎo)致危及生命的病癥，其中酶不能發(fā)揮其功能。已知有150種以上的藥物是CYP3A4的底物，包括4艮多阿片類止痛劑、類固醇、抗心律失常藥、三環(huán)抗抑郁藥、4丐通道阻滯劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。在美國專利6,933,311中討論了某些VR1拮抗劑。但是這些化合物與CYP3A4的相互作用是未知的。因此，需要開發(fā)對藥物代謝酶CYP3A4顯示低抑制活性的TRPV1拮抗劑。此類拮抗劑與人類藥物代謝中的CYP3A4所具有的藥物-藥物相互作用的風(fēng)險應(yīng)該低得多，并且可用作安全性良好的藥劑，對包括藥物聯(lián)合的療法限制較少。此類藥物還應(yīng)該提供有益的藥學(xué)特性，同時使不希望的通常與抑制細(xì)胞色素P450酶有關(guān)的副作用最小。概述本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中L是C廣C5亞烷基；R3是CrCs烷基；R7是選自由氫和離素組成組的基團(tuán)；和R9是芳基；條件是排除以下化合物N-(4-氯千基)-N'-(1-曱基-lH-。引唑-4-基)脲，N-(4-叔丁基千基)-N'-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲，N-(3-氟-4-(三氟曱基)千基)-N'-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲，N-(4-氟-3-(三氟曱基)千基)-N'-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲，N-(3,4-二氯千基)-N'-(1-曱基-1H-吲唑-4-基)脲，^(2,4-二氯千基)-:^'-(1-曱基-lH-口引唑-4-基)脲，N-(4-乙基千基)-N'-(1-曱基-1H-。引唑-4-基)脲，N-(2-氯卡基)-N'-(1-曱基-1H-丐l唑-4-基)脲，N-(4-氟節(jié)基)-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(2-氟節(jié)基)-N'-(l-甲基-1H-丐l唑-4-基)脲N-[l-(4-溴苯基)乙基-N'-(1-曱基-1H-卩引唑-4-基)脲，和N-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)-N'-(4-[(三氟曱基)硫代]千基〉脲。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含單獨的或與一種或多種非甾體抗炎藥(NSAID)聯(lián)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。還包括治療如本文以下定義的疾病或障礙的方法，所述方法包括給有需要的受試者施用治療有效量的單獨的或與一種或多種非甾體抗炎藥(NSAID)聯(lián)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。更進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備單獨的或與一種或多種非甾體抗炎藥(NSAID)聯(lián)合治療如本文以下定義的疾病或障礙的藥物的用途。應(yīng)該理解前文的一般描述和以下的詳細(xì)描述是示例性的，而不是限制本發(fā)明。發(fā)明詳述在本發(fā)明中公開了式(I)化合物，其中R3、R7、R9和L在以上本發(fā)明概述和以下詳述中進(jìn)行了定義。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物是TRPV1拮抗劑，其對CYP3A4顯示出^氐抑制活性。進(jìn)一步地，還公開了包含此類化合物的組合物和使用此類化合物和組合物治療病癥和障礙的方法。在各種實施方案中，本發(fā)明提供了至少一種變量，所述變量在任每種情i)的變量的定義與另二種情況下的變、量i義無關(guān)。進(jìn)一步地，只有當(dāng)此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，取代基的組合才是允許的。穩(wěn)定的化合物是可從反應(yīng)混合物中分離的化合物。a.定義當(dāng)在說明書和所附權(quán)利要求書中使用時，除非說明相反的含義，下列術(shù)語具有以下指明的含義。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烯基"是指含有2至10個碳原子并含有至少1個除去兩個氫原子形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。烯基的代表實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-曱基-l-庚烯基和3-癸烯基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷氧基"是指通過氧原子連接于母體分子部分的烷基(如本文定義)。烷氧基的代表實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷氧基烷氧基"是指通過烷氧基(如本文定義)連接于母體分子部分的烷氧基(如本文定義)。烷氧基烷氧基的代表實例包括但不限于甲氧基曱氧基、乙氧基甲氧基和2-乙氧基乙氧基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷氧基烷基"是指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子上的烷氧基(如本文定義)。烷氧基烷基的代表實例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基和甲氧基曱基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷氧基羰基"是指通過羰基(如本文定義)連接于母體分子部分的烷氧基(如本文定義)。烷氧基羰基的代表實例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷氧基羰基烷基"是指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子上的烷氧基羰基(如本文定義)。烷氧基羰基烷基的代表實例包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、3-甲氧基羰基-3,3-二甲基丙基，乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷基"是指含有l(wèi)-10個碳原子、例如1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、3,3-二曱基丁基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷基羰基"是指通過羰基(如本文定義)連接于母體分子部分的烷基(如本文定義)。烷基羰基的代表實例包括但不限于乙?；?、l-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷基羰基烷基"指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子部分的烷基羰基(如本文定義)。烷基羰基烷基的代表實例包括但不限于2-氧代丙基、3,3-二曱基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷基羰基氧基"是指通過氧原子連接于母體分子上的烷基羰基(如本文定義)。烷基羰基氧基的代表實例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"亞烷基，，是指由l至IO個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價基團(tuán)。亞烷基的代表性實例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2^p-CH2CH(CH3)CH2-。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷基磺?；?指通過磺?；?如本文定義)連接于母體分子部分的烷基(如本文定義)。烷基磺?；拇韺嵗ǖ幌抻诩谆酋；鸵一酋；?。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"烷硫基"是指通過硫原子連接于母體分子部分的烷基(如本發(fā)明定義)。烷硫基的代表實例包括但不限于曱硫烷基(methylsulfanyl)、乙辟b烷基、^又丁硫烷基和己石危烷基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"炔基"是指含有2-10個碳原子并含有至少1個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴。炔基的代表實例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"芳基"是指苯基，或其中一個或多個環(huán)為苯基的雙環(huán)稠合環(huán)系。雙環(huán)稠合環(huán)系是例如與單環(huán)環(huán)烷基、單環(huán)環(huán)烯基或另一個苯基稠合的苯基。芳基的代表實例包括但不限于茚滿基、茚基、萘基、苯基和四氫萘基。本發(fā)明的芳基通過苯基內(nèi)任何可取代的原子連接于母體分子部分。本發(fā)明芳基可被l、2、3、4或5個獨立選自以下的基團(tuán)取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基磺?；⑼榱蚧?、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、曱?；?、甲?；榛?、卣代烷氧基、面代烷基、卣代烷硫基、卣素、羥基、羥烷基、亞曱二氧基、巰基、巰基烷基、硝基、-NZCZD、(NZcZo)烷基、(NZcZd)羰基、(NZcZo)羰基烷基、(NZcZo)磺酰基、-NRAS(0)2RB、-S(0)2ORA和-S(0)2Ra，其中Ra和Rb各自獨立地逸自由氫和烷基組成的組。取代芳基的代表實例包括不限于2-(3,3-二甲基丁基)-4-(三氟甲基)苯基、2-異丁基-4-(三氟曱基)苯基、2-異丙基-4-(三氟甲基)苯基、曱基2,2-二曱基-4-(4-(三氟曱基)苯基)丁酸酯(butanoate)、2,2-二甲基曱基-4-(4-(三氟曱基)苯基)丁酸、2-(4-羥基-3,3-二甲基丁基)-4-(三氟曱基)苯基、4-氯-3-(3,3,-二甲基丁基)苯基和4-氯-3-異丙苯基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"羰基"指-C(O)-基團(tuán)。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"羧基"指-C02H基團(tuán)。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"羧基烷基"是指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子部分的羧基(如本發(fā)明定義)。羧基烷基的代表實例包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基-3,3-二甲基丙基和3-羧基丙基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"氰基"指-CN基團(tuán)。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"氰基烷基"是指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子部分的氰基(如本文定義)。氰基烷基的代表實例包括但不限于氰基曱基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"單環(huán)環(huán)?；?是指在環(huán)中含有3、4、5、6、7或8個碳原子和0個雜原子的單環(huán)烴環(huán)系。三元或四元環(huán)系具有一個雙4建，五元或六元環(huán)系具有一個或兩個雙4建，七元或八元環(huán)系具有一、二或三個雙鍵。單環(huán)環(huán)系代表實例包括但不限于環(huán)己烯基和環(huán)戊烯基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"單環(huán)環(huán)烷基，，指在環(huán)中含有3至8個^_原子和0個雜原子的飽和單環(huán)烴環(huán)。單環(huán)環(huán)系的代表實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"曱?；?是指-C(O)H基團(tuán)。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"甲酰基烷基"是指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子部分的曱?；?如本文定義)。甲?；榛拇韺嵗ǖ幌抻诩柞；鶗趸?-曱?；一．?dāng)在本文中使用時，術(shù)語"鹵代"或"鹵素"是指-Cl、-Br、-I或隱F。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"卣代烷氧基"是指通過烷氧基(如本文定義)連接于母體分子部分的至少一個卣素(如本文定義)。卣代烷氧基的代表實例包括但不限于氯曱氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"卣代烷基"是指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子部分的至少一個卣素(如本文定義)。卣代烷基的代表實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"面代烷硫基"是指通過烷硫基(如本文定義)連接于母體分子部分的至少一個卣素(如本文定義)。囟代烷硫基的代表實例包括但不限于三氟曱硫基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"羥基"是指-OH基團(tuán)。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"羥烷基"是指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子部分的羥基(如本文定義)。羥烷基的代表實例包括但不限于羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基、4-羥基-3,3-二曱基丁基和2-乙基-4-羥基庚基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"巰基"是指-SH基團(tuán)。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"巰基烷基"是指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子部分的巰基(如本發(fā)明定義)。巰基烷基的代表實例包括但不限于2-巰基乙基和3-巰基丙基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"硝基"是指-N02基團(tuán)。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"-NZcZd"是指通過氮原子連接于母體分子部分的兩個基團(tuán)Zc和ZD。Zc和Zo各自獨立地選自氫、烷基、烷基羰基和曱?；?NZCZD的代表實例包括但不限于氨基、曱基氨基、乙酰基氨基和乙?；谆被．?dāng)在本文中使用時，術(shù)語"(NZcZD)烷基"指通過烷基(如本文定義)速接于母體分子部分的-NZcZd基團(tuán)(如本文定義)。(NZcZo)烷基代表實例包括但不限于氨基曱基、2-(曱基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基和(乙基甲基氨基)甲基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"(NZcZo)羰基"指通過羰基(如本文定義)逸接于母體分子部分的-NZcZd基團(tuán)(如本文定義)。(NZcZo)羰基代表實例包括但不限于氨基羰基、(曱基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氨基)羰基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"(NZcZD)羰基烷基"指通過烷基(如本文定義)連接于母體分子部分的(NZcZo)羰基(如本文定義)。(NZcZo)羰基烷基代表實例包括但不限于(氨基羰基)曱基、2-((甲基氨基)羰基)乙基和((二曱基氨基)羰基)曱基。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"(NZcZD)磺?；?指通過磺酰基(如本文定義)連接于母體分子部分的-NZcZD基團(tuán)(如本文定義)。(NZcZD)磺?；韺嵗ǖ幌抻诎被酋；?、(曱基氨基)磺?；?、(二曱基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺?；．?dāng)在本文中使用時，術(shù)語"氧代"指=0。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"磺酰基"指-S(0)2-基團(tuán)。b.化合物本發(fā)明的化合物具有如上所述通式(I)。式(I)可變基團(tuán)的具體值如下。在適合的情況下，此類值可與上文或下文定義的其他值、定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。本發(fā)明的實施方案包括式(I)的化合物，其中R9是選自由茚滿基、茚基、萘基、苯基和四氫萘基組成組的基團(tuán)，其各自任選胺定義中公開的內(nèi)容被取代。特別地，R9是苯基。更特別地，R9是取代的苯基。另一個實施方案涉及式(I)的化合物，其中L是-CH2-。一個進(jìn)一步的實施方案涉及式(I)的化合物，其中R3是甲基。式(I)的化合物的實例包括其中R7是氫；R3是甲基；L是-CH2-,和R9是苯基的那些化合物。本發(fā)明的化合物的其他實施例包括其中R7是氟；R3是曱基；L-CH2-，和R9是苯基的式(I)的化合物。應(yīng)該理解當(dāng)R9是苯基時，苯基可任選被如本文定義的1、2、3、4或5個取代基取代。特別地，苯基被兩個選自由烷基、卣素、卣代烷基、羥基烷基、羧基烷基和烷氧基羰基烷基組成組的取代基取代。優(yōu)選地，苯基被兩個選自如下取代基組成組的取代基取代烷基(例如異丁基、異丙基、3,3-二甲基丁基)、卣素(例如C1)和卣代烷基(例如，三氟曱基)。本發(fā)明的示例性化合物包括但不限于，l-(2-(3,3-二甲基丁基)-4-(三氟曱基)千基)-3-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲；甲基2,2-二曱基-4-(2-((3-(1-甲基-lH-吲唑-4-基)脲基)曱基)-5-(三氟曱基)苯基)丁酸酯；l-(2-(4-羥基-3,3-二曱基丁基)-4-(三氟甲基)千基)-3-(1-曱基-111-吲唑-4-基)脲；2,2-二甲基-4-(2-((3-(1-甲基-lH-吲唑-4-基)脲基)曱基)-5-三氟甲基)苯基)丁酸；1-[4-氯-3-(3,3-二甲基丁基)千基]-3-(1-甲基-111-吲唑-4-基)脲；1-(2-異丁基-4-(三氟甲基)芐基)-3-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲；l-(2-異丙基-4-(三氟甲基)千基)-3-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)脲；和l-(4-氯-3-異丙基千基)_3-(1-甲基-1H-巧l唑-4-基)脲。本發(fā)明的另一個實施方案是一種藥物組合物，其包括單獨或與一種或多種非甾體抗炎藥(NSAID)聯(lián)合的治療有效量的式(I)化合物，特別是l-(2-(3,3-二曱基丁基)-4-(三氟甲基)千基)-3-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體。c.生物數(shù)據(jù)(i)體外數(shù)據(jù)-測定抑制效力Dulbecco's改良的Eagle培養(yǎng)基(D-MEM)(含有4.5mg/mL葡萄糖)斗口月臺牛血;青由HycloneLaboratories,Inc.(Logan,Utah)獲才尋。Dulbecco's緩沖鹽水(D-PBS)(含有1mg/mL葡萄糖和3.6mg/1丙酮酸Na)(不含有酚紅)，L-谷氨酰胺，潮霉素B和Lipofectamine由LifeTechnologies(GrandIsland，NY)。獲得。G418硫酸鹽由Calbiochem-NovabiochemCorp.(SanDiego,CA)獲得。l束椒素(8-曱基-N-香草基-6-壬烯酰胺)由Sigma-Aldrich，Co.(St.Loms,MO)獲得。Fluo-4AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)曱氧基]-2,7-二氟-3-氧代-311-帖噸-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-[(乙氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-曱基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸，(乙氧基)曱基酯)由MolecularProbes(Eugene,OR)購買。通過反轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)由Clontech(PaloAlto，CA)提供的人小腸polyA+RNA使用經(jīng)設(shè)計的圍繞與公開的序列相同的起始密碼子和終止密碼子的引物分離人TRPVI受體的cDNA(Hayes等人.Pain88:205-215,2000)。將所得的cDNAPCR產(chǎn)物亞克隆入pCIneo哺乳動物表達(dá)載體(Promega)中，使用熒光染料-終止子試劑(Prism,Perkin-ElmerAppliedBiosystemsDivision)和Perkin誦ElmerAppliedBiosystemsModel373DNA測序儀或Model310基因分析儀進(jìn)行全部測序。使用LipofectamineTM將編碼hTRPVlcDNA的表達(dá)質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染入1321N1人星形細(xì)胞瘤細(xì)胞。在轉(zhuǎn)染48小時后，用含有800pg/mL遺傳霉素(GibcoBRL)的生長培養(yǎng)基選擇耐受新霉素的細(xì)胞。分離存活的各個集落并篩選TRPV1受體活性。將表達(dá)重組同聚TRPV1受體的細(xì)胞在37°C于含有4mML-谷氨酰胺、300昭/mLG418(Cal-biochem)和10%月臺牛血清的D-MEM中在潮濕的5。/oC02下維持。使用Ca^流入量分析并測量細(xì)胞內(nèi)Ca^水平([Ca"h)來測定化合物對TRPV1受體的功能活性。所有化合物在11個點的半對數(shù)濃度范圍內(nèi)進(jìn)行測試。在D-PBS中制備化合物溶液(4x終濃度)，使用Biomek2000自動工作站(Beckman-Coulter,Inc.,Fullerton,CA)在96孑LV底組織培養(yǎng)板進(jìn)行連續(xù)稀釋。還在D-PBS中制備0.2的TRPV1激動劑辣椒素的溶液。使用熒光Ca2+螯合染料fluo-4作為96孔板中[Ca2+]i相對水平的指示物，使用熒光成像平板讀數(shù)儀(FLIPR)(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)。細(xì)胞在96孔黑壁組織培養(yǎng)板生長至融合。然后在分析前，在23QC向每孔細(xì)胞加入100fluo-4AM(在D-PBS中2|LiM),作用1-2小時。進(jìn)行細(xì)胞洗滌以除去細(xì)胞外fluo-4AM(每孔2xlmLD-PBS)，然后將細(xì)胞放置在FLIPR設(shè)備的讀數(shù)室中。在實驗運行的第10秒時向細(xì)胞中加入50pL化合物溶液。然后在3分鐘時滯后，在第l卯秒加入50(iL辣椒素(0.05jiM終濃度)(終體積=200]iL)以攻擊TRPV1受體。實馬全運行的時間長度為240秒。在實-瞼運行過程中以1至5秒的間隔進(jìn)行熒光讀數(shù)。計算從190秒直到實驗結(jié)束的相對熒光單位(減去基礎(chǔ)值)的峰值增量，表達(dá)為0.05pM辣椒素(對照)反應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。<吏用GraphPadPrism(GmphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CA)中的四參數(shù)對數(shù)希爾方程進(jìn)行數(shù)據(jù)的曲線擬合，計算IC50值。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是瞬時受體勢香草醛受體-l(TRPVl)的拮抗劑，IC逢為1000nM至0.1nM。在優(yōu)選的范圍，所測試的化合物具有的ICs。s為500nM至0.1nM。在更優(yōu)選的范圍，所測試的化合物具有的IC5。s為50nM至0.1nM。(ii)體內(nèi)數(shù)據(jù)-測定抗疼痛效力在400只成年雄性129J小鼠(Jacksonlaboratories,BarHarbor,ME上進(jìn)行實驗，體重為20-25g。將小鼠留在動物飼養(yǎng)所，保持在22GC,12小時交替光暗循環(huán)，自由進(jìn)食和飲水。全部實驗在光照循環(huán)期間進(jìn)行。將動物隨機(jī)分配單獨的組，每組10只。每只動物僅在一項實-瞼中使用，在實驗完成后，立即處死動物。全部動物的處理和實馬全規(guī)程得到了IACUC委員會的批準(zhǔn)。使用的抗疼痛的測試為在Collier等.，Br.J.Pharmacol.Chemother.32(1968)295-310中描述的腹部收縮分析法的改良。每只動物接受腹膜內(nèi)注射0.3mL在生理鹽水中的0.6%乙酸以誘發(fā)扭體。將動物分別放置在透明圓筒內(nèi)，觀察和量化腹部收縮。腹部收縮定義為輕度收縮，從尾部沿著腹壁的伸展，伴隨有軀干的輕微扭動，隨后是后肢兩側(cè)的伸展。在注射乙酸后記錄5至20分鐘的總的腹部收縮數(shù)目。測定基于i.p.注射的ED50s。發(fā)現(xiàn)所測試的本發(fā)明化合物具有抗疼痛效力，ED5Qs為1mg/kg至500mg/kg。體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物對抗TRPV1受體并可用于治療由TRPV1受體活性引起或加重的障礙。(iii)體外數(shù)據(jù)-CYPSA抑制間依賴抑制效應(yīng)。CYP3A4活性間接通過測量咪達(dá)唑侖向代謝物l'-羥基-咪達(dá)唑侖的轉(zhuǎn)化來測定。典型的實^r包括在^^粦酸鉀緩沖液(50mM,pH7.4)中的人肝^f敖粒體(0.1mg/mL蛋白質(zhì))(BDGentestfromBDbioscience,BDBiosciences,SanJose,CA)和任何不同漸增濃度的本發(fā)明化合物。將lpM、3pM和lOjaM本發(fā)明的代表化合物與在磷酸鉀緩沖液(50mM,pH7.4)中的人肝微粒體(0.1mg/ml蛋白)混合。在37匸水浴中將混合物預(yù)熱5分鐘，加入NADPH(lmM)開始預(yù)培養(yǎng)。在15分鐘預(yù)培養(yǎng)后，加入咪達(dá)唑侖(2pM)，繼續(xù)培養(yǎng)另外5分鐘。通過加入相當(dāng)于培養(yǎng)體積一半的甲醇和乙腈的混合物(含有內(nèi)標(biāo))(50/50,v/v)來終止反應(yīng)。在離心后，在分析條件下將上清液用于LC-MS-MS測定抑制咪達(dá)唑侖向代謝物l'-羥基-咪達(dá)唑侖的轉(zhuǎn)化。在如上所述的CYP3A4抑制分析中測試本發(fā)明的化合物。ICso列于表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>本發(fā)明的化合物抑制CYP3A4的IC50大于30|iM,例如30-50pM。表1中數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物對藥物代謝酶，例如CYP3A4影響很小或者沒有影響。這種有利的特性可產(chǎn)生更好的TRPV1拮抗劑劑量，其可誘發(fā)同樣的有益治療效應(yīng)，而沒有或至少與抑制細(xì)胞色素P450酶有關(guān)的通常的不希望的副反應(yīng)最小。d.使用化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的一個實施方案提供了用于治療通過抑制需要此類治療的宿主哺乳動物中香草素受體亞型l(TRPVl)而改善的障礙的方法。該方法包括施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選地，化合物是l-(2-(3,3-二曱基丁基)-4-(三氟甲基)芐基)-3-(l-甲基-lH-p引唑—4-基)脲。本發(fā)明的另一個實施方案提供了治療需要此類治療的哺乳動物中疼痛的方法。該方法包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在該方法中，化合物也是l-(2-(3,3-二曱基丁基)-4-(三氟曱基)千基)-3-(1-曱基-lH-吲唑-4-基)脲。本發(fā)明的另一個實施方案提供了治療哺乳動物，尤其人中如下病癥的方法包括急性腦缺血的局部缺血，包括慢性痛的疼痛，神經(jīng)性疼痛，傷害性疼痛、異常性疼痛，炎癥性疼痛，炎癥性痛覺過壽丈，皰滲后神經(jīng)痛，神經(jīng)病，神經(jīng)痛，糖尿病神經(jīng)病變，HIV-相關(guān)神經(jīng)病，神經(jīng)損傷，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，燒傷，背痛，內(nèi)臟痛，癌癥痛，牙痛，頭痛，偏頭痛，腕管綜合4i,纖維^l痛，神經(jīng)炎，坐骨神經(jīng)痛，骨盆過每丈癥(pelvichypersensitivity),骨盆痛，月經(jīng)痛，膀胱疾病，例如失禁和膀胱過度活動癥、排尿障礙、腎絞痛；和膀胱炎；炎癥，例如燒傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；神經(jīng)變性疾病，例如中風(fēng)、中風(fēng)后疼痛和多發(fā)性硬化癥；肺部疾病，例如哮喘、咳嗽、肺慢性阻塞性疾病(COPD)和支氣管痙攣(bronchoconstriction);胃腸疾病，例如胃食管返流疾病(GERD)、吞咽困難、潰瘍、腸易激綜合征(IBS)、炎性腸病(IBD)、大腸炎和克羅恩病；局部缺血，例如腦血管局部缺血；嘔吐，例如癌癥化療誘發(fā)的嘔吐和肥胖癥。例如，將本發(fā)明的化合物用于治療疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛。該方法包括給需要的受試者施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。治療如Nolano,M.等人，Pain81(1999)135;Caterina,M丄和Julius,D.,A醒.Rev.Neurosci.24,(2001)487-517;Caterina,M.J.等人.，Science288(2000)306-313;Caterina,MJ.等人.，Nature389(1997)816-824所述的疼痛。本發(fā)明的化合物包括但不限于在實施例中所列舉的那些，可用于治療如Fowler,C.Urology55(2000)60所述的膀胱過度活動癥和/或尿失禁。本發(fā)明的化合物包括但不限于在實施例中所列舉的那些，可用于治療如Davis，J.等人，Nature405(2000)183-187所述炎癥性熱痛覺過敏。本發(fā)明的化合物可以單獨施用，或與一種或多種本發(fā)明的其他化合物聯(lián)合施用，或與一種或多種另外的藥劑聯(lián)合施用(即共同施用)。例如，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物可以與一種或多種非甾體抗炎藥(NSAID)聯(lián)合施用，非甾體抗炎藥為例如，但不限于阿司匹林、樸熱息痛、雙氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、曱氯芬那酸、甲滅酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奧沙拉秦、奧沙普秦、保泰松、吡羅昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美丁和佐美酸。聯(lián)合治療包括施用含有一種或多種本發(fā)明化合物和一種或多種另外的藥劑的單一藥物劑量制劑，以及以其各自分離的藥物劑量制劑來施用本發(fā)明的化合物和每種另外的藥劑。例如，(I)化合物和一種或多種另外的藥劑可以一起以具有固定比各活性成分的單一口服劑量組合物給患者施用，例如片劑或膠嚢；或各藥劑可以以分離的口服劑量制劑施用。在使用分離的劑量制劑的情況下，可將本發(fā)明的化合物與一種或多種另外的藥劑在基本上相同的時間(例如，同時)一起施用或分別地在交錯時間(例如，順序)施用。本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實際劑量可以改變以達(dá)到對于特定患者、組合物及施用方式的所需治療反應(yīng)有效的活性化合物的量。所選擇的劑量水平依據(jù)特定化合物的活性、施用途徑、所治療病癥的嚴(yán)重程度以及所治療患者的病癥和既往史而定。但是，一4i先^M氐于達(dá)到所要求治療效果的化合物劑量水平開始給藥，然后逐漸增加劑量直至達(dá)到所要求的效果，這屬于本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。本發(fā)明化合物可以以藥物組合物形式給藥，該藥物組合物含有目的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。短語本發(fā)明化合物的"治療有效量"是指對任何醫(yī)學(xué)治療能提供合理益處/風(fēng)險比的足以治療障礙的化合物的量。但是，應(yīng)該知道，本發(fā)明化合物及組合物的總?cè)談┝繉⒂芍髦吾t(yī)生根據(jù)合理的醫(yī)療判斷范圍決定。對于任何具體患者的具體治療有效量水平將根據(jù)多種因素變化，包括所治療的障礙和障礙的嚴(yán)重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別以及飲食；施用時間、施用途徑以及所用具體化合物的排泄率；療程；與所用具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的其它因素。例如，一般先從低于達(dá)到所要求治療效果的化合物劑量水平開始給藥，然后逐漸增加劑量直至達(dá)到所要求的效果，這屬于本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。對于人或低等動物，本發(fā)明化合物的總的每日劑量范圍為大約0.10pg/kg體重至大約10mg/kg體重。更優(yōu)選的劑量范圍可在大約0.10貼/kg體重至大約1mg/kg體重。如果需要，可將有效的日劑量分為多次給藥來施用；因此，單一劑量組合物可含有所述劑量或達(dá)到所述曰劑量的多個分劑量。e.藥物組合物本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。該藥物組合物包含與一或多種無毒性藥學(xué)上可接受的載體配制在一起的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一個方面是包括與一種或多種非甾體抗炎藥(NSAID)聯(lián)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物?？蓪⒈景l(fā)明藥物組合物通過口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹腔內(nèi)、局部(粉末劑、軟膏劑或滴劑形式)、頰內(nèi)給藥形式或以口腔或鼻腔噴霧劑形式施予人或其它哺乳動物。本文所用術(shù)語"腸胃外，，是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下及關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注在內(nèi)的施用方式。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"藥學(xué)可接受的載體"是指無毒、惰性的固體、半固體或液體的填充劑、稀釋劑、包嚢材料或任何類型的制劑用助劑?？捎米魉帉W(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的一些實例是糖類，但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如但不限于如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末化西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如〗旦不限于如可可油和栓劑蠟；油，例如〗旦不限于如花生油、棉子油、纟工花油、芝麻油、橄纟覽油、玉米油禾口大豆油；二醇類々p丙二醇；酯，例如但不限于如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；ll沖劑，例如但不限于如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水、等滲生理鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，根據(jù)配制者的判斷，其它無毒的相容潤滑物，例如^f旦不限于如月桂基石克酸鈉和硬脂酸4美以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、芳香劑和香料、防腐劑和抗氧化劑也可存在于所述組合物中。用于腸胃外注射的本發(fā)明的藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的滅菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液和用于在使用前重構(gòu)進(jìn)滅菌可注射溶液或分散液中的滅菌粉末。適當(dāng)?shù)乃院头撬暂d體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄欖油)和可注射有機(jī)酯如油酸乙酯和它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔?、。例如可通過采用包衣材料如卵磷脂、在分散液的情況下保持所需的粒度以及使用表面活性劑來保持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。這些組合物可以包含輔藥如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯曱酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來防止微生物的作用。將等張劑例如糖類、氯化鈉等包括進(jìn)來也可能是可取的。通過使用延遲吸收的試劑例如一硬脂酸鋁和明膠可以使可注射劑型的吸收延長。在一些情況下，為了延長藥物作用，通常希望減慢從皮下或肌內(nèi)注射的藥物的吸收。這可以通過采用水溶性差的晶體或無定形物質(zhì)的液體混懸液來實現(xiàn)。于是藥物的吸收速率取決于其溶解速率，而溶解速率轉(zhuǎn)而又取決于結(jié)晶大小和晶型?；蛘?，腸胃外施用的藥物形式可以通過將藥物溶解或懸浮于油性媒介物中來延長其吸收?？勺⑸涞膬煨问娇赏ㄟ^在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成藥物的微型包嚢基質(zhì)來制造。根據(jù)藥物與聚合物的比率和具體所用聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也可以通過將藥物捕獲進(jìn)與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳狀劑中來制備。注射制劑可以通過例如用除菌濾器過濾或?qū)缇腆w組合物形式的滅菌劑結(jié)合進(jìn)來進(jìn)行殺菌，所述滅菌劑可在臨使用前溶于滅菌水或一些其它滅菌可注射介質(zhì)中。用于經(jīng)口施用的固體劑型包括膠嚢、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸鈣和/或下述各種物質(zhì)混合a)填料或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸4丐、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；g)潤濕劑如鯨蠟醇和一硬脂酸甘油酯；h)吸收劑如高嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑如滑石、硬脂酸釣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物。在膠嚢、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。在使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充明膠膠嚢中，還可以使用近似類型的固體組合物作為填料。片劑、糖衣丸、膠嚢、丸劑和顆粒的固體劑型可以在制備時進(jìn)行包衣和包殼，如腸溶衣和其它制藥領(lǐng)域熟知的包衣。它們可4壬選含有遮光劑，并且可以是任選以延遲的方式在腸道的某些部位只釋放或優(yōu)先釋放活性成分的組合物。可用的包埋組合物的例子包括聚合物質(zhì)和蠟。所述活性化合物也可以是微嚢形式，如果適當(dāng)，可包含一或多種以上提到的載體?？诜┯玫囊后w劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除所述活性化合物外，這些液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，助溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸千基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油類(尤其是棉子油、花生油、玉米油、麥芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇，聚乙二醇和山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括輔助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。除所述活性化合物外，混懸液還可包括懸浮劑，如，乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂-瓊脂、黃芪膠及其混合物。直腸或陰道施用的組合物優(yōu)選栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與適當(dāng)非刺激性賦形劑或載體(如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合制備，這些賦形劑或載體室溫下為固體，^旦在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道內(nèi)融化而釋放出活性化合物。還可以以脂質(zhì)體形式施用本發(fā)明化合物。如本領(lǐng)域所知，脂質(zhì)體一般源于磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體可通過分散于水溶性介質(zhì)中的一或多層水合液體晶體形成?？墒褂萌魏螣o毒的、生理上可接受的并且能形成脂質(zhì)體的可代謝脂質(zhì)。除本發(fā)明化合物外，本發(fā)明脂質(zhì)體形式組合物可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為可單獨或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。形成脂質(zhì)體的方法在本領(lǐng)域是已知的。見，例如，Prescott,Ed.,MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976),p.33以及下列等等。本發(fā)明化合物的用于局部施用的劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏和吸入劑?？蓪⒒钚曰衔镌跓o菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。眼用制劑、眼膏、粉末和溶液也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以以由無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。"藥學(xué)上可接受的鹽"是指那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人和低等動物的組織接觸時沒有不當(dāng)毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等并與合適的益處/風(fēng)險比相匹配的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences,1977,66:l以及下列等等中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽可以在最終分離和純化本發(fā)明化合物期間原位制備，或者使游離堿官能團(tuán)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸反應(yīng)單獨制備。具有代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸化物、氫溴酸鹽(hydrobromide)、氬碘酸鹽(hyd畫dide)、2-羥基乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。另外，可將含堿性氮的基團(tuán)用試劑季銨化，所述試劑為例如低級烷基卣，如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、石克酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈卣化物，如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；芳基烷基卣，如千基和苯乙基溴和其他。因此可得到水或油溶性或可分散產(chǎn)物。用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸實例包^^例如無才幾酸，如鹽酸、氫溴酸、石危酸和-壽酸，以及例如有才幾酸，如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲苯石黃酸、琥珀酸和4寧檬酸。堿加成鹽可在本發(fā)明化合物的最后分離和純化過程中，通過使含有羧酸的部分與適當(dāng)?shù)膲A(如但不限于藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氪鹽)或者與氨或有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)制備。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，如但不限于鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及非毒性季氨和胺陽離子，包括銨、四曱基銨、四乙基銨、曱胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它可用于形成石成加成鹽的代表性有才幾胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌。秦等。當(dāng)在本文中使用時，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的前藥"或"前藥"代表那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人和低等動物的組織接觸時沒有不當(dāng)毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等并與合適的益處/風(fēng)險比相匹配的，并且對其預(yù)定用途有效的本發(fā)明化合物的前藥。本發(fā)明包括通過合成形成或在體內(nèi)通過前藥生物轉(zhuǎn)化形成的式(I)化合物。物形式，如半-水合:。一般對本發(fā)明來講，帶有藥學(xué)i可接受的溶劑(如其中的水和乙醇)的溶劑化物形式等同于非溶劑化物形式。f.一般合成本發(fā)明意欲包括通過合成過程或代謝過程制備的化合物。通過代謝過程制備本發(fā)明的化合物包括那些在人或動物體(體內(nèi))發(fā)生的過程或在體外發(fā)生的過程。在所附的流程圖1-6中例舉了式(I)化合物的合成，其中除非另外指出，基團(tuán)L、R3、R7和R9具有在概述部分所述含義。當(dāng)在以下流程圖和實施例說明中使用時，某些縮寫具有如下含義dba指二亞千基丙酮；BINAP指指2,2，-雙(二苯膦基)-1,1，-聯(lián)萘基；DIEA指二異丙基乙胺；DMF指N,N-二甲基甲酰胺；DMSO指二曱基亞砜；HPLC是指高效液相色譜；Pd指釔；Ph指苯基；和THF指四氬呋喃。流程圖1式1的吲唑可以由流程圖1中所示的式1_的取代苯基來制備，當(dāng)在大約-55。C至大約-78。C的溫度，在溶劑，例如四氫呋喃中用二異丙基酰胺鋰處理，隨后用DMF處理(或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的曱?；葍r物)時，式1_的化合物可提供式2_的化合物。當(dāng)在式L的肼化合物存在時加熱式2_的化合物，可提供式l的化合物。流程圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>如流程圖2所示，式l的化合物(可由商購獲得或按流程圖1所示的程序制備)可用于產(chǎn)生式2_的化合物。因此，式l的胺可通過(a)在升高的溫度，堿(例如，但不限于叔丁醇鈉)存在時，在惰性氣氛下，用在溶劑，例如甲苯中的二苯曱酮亞胺、乙酸鈀(II)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基卩占噸處理式丄的化合物，和(b)用無機(jī)酸(例如，但不限于鹽酸)處理步驟(a)的產(chǎn)物來獲得。當(dāng)用在溶劑(例如，但不限于乙腈)中的N,N'-二琥珀酰亞胺基^5灰酸酯處理時，式丄的胺可提供式2_的化合物。流程圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>如流程圖3所示，當(dāng)用式l的胺處理時，式2_的化合物可提供式(I)的化合物。用于這一反應(yīng)的典型條件包括但不限于在溶劑(例如乙腈)中在堿(例如但不限于二異丙基乙胺)存在或不存在時，攪拌式2_的化合物和式8的化合物。流程圖4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>可選地，式(I)的化合物可通過流程圖4中所示一般程序合成。當(dāng)用在加熱的四氳吹喃和水的混合物中的氰酸4f和乙酸處理時，式L的化合物可提供式2_的化合物。當(dāng)在溶劑(例如，但不限于二嗯烷)中在乙酸鈀(II)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基帖噸(乂&111Phos)存在時在加熱的條件下用式l的化合物處理時，式￡_的化合物提供式(I)的化合物。流程圖5當(dāng)用在溶劑，例如DMF中的石咸(例如，不限于氫化鈉)處理，隨后加入碌u酸二曱酯或曱基碘處理時，式l的化合物可提供式(I)的化合物，其中R3是曱基。在加入堿，例如氫化鈉后當(dāng)用其他烷化試劑，26例如R3X(其中X是卣素)處理，式l的化合物可轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物?？墒褂萌缌鞒虉D6所述的一般程序制備式i的胺，其中R9是取代的苯基，和L是CKb。流程圖6NC、(R10)2Znnc、--13PdCI2dppf14、~phalo一11Pd2dba3,CHCI3NCH2u阮內(nèi)4臬10a15H2阮內(nèi)鎳當(dāng)在鈀催化劑(例如，但不限于[i,r-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(11))存在時用式11_的化合物(其中Rw代表式(i)化合物中苯基部分的任選取代基)處理式11_的化合物，可提供式11_的化合物。類似地，在Pd2dba3:CHCl3和2-二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二曱基氨基)二苯基、硪化銅和三乙胺存在時在加熱的條件下，用含有式K化合物的乙炔(其中R他為烷基)處理式1的化合物可提供式j(luò)JJ々化合物。當(dāng)在氬存在時用阮內(nèi)鎳處理式11_或式11_的化合物分別可提供式i和式12_的化合物。以下實施例是說明性的，而不是易于限制在附加的權(quán)利要求中定義的本發(fā)明范圍。g.實施例實施例1l-(2-(3,3-二曱基丁基〗-4-(三氟曱基)芐基)-3-(lH-吲唑-4-基)脲實施例1A2-(3,3-二曱基丁-l-炔基)-4-(三氟甲基)芐腈將Pd2dba3:CHCl3(0.439g,0.424mmol,1.5%)、二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二曱基氨基)二苯基(0.640g，1.63mmol,6%)和Cul(0.155g,0.816mmol，3%)放置在燒瓶中，并用Nz凈化，向混合物中加入三乙胺(16mL)并攪拌混合物5分鐘，隨后加入3-氯-4-氰基三氟曱苯(4.00mL,27.0mmol)和3,3-二甲基丁炔(4.00mmol,1.2叫)。在lSb下在65。C將混合物加熱2小時，冷卻至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯(~300mL)稀釋。混合物順序用~2%NH4OH水溶液(120mL)和飽和的NH4C1的水溶液洗滌(10OmL)。將有機(jī)層干燥(Na2SO4),過濾，濃縮，并通過Si〇2(~90mL)用4%二乙醚/Hex過濾以提供標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDC13)57.71-7.75(m,2H)，7.58(dd，IH),1.37(s,9H)。實施例1B(2-^3-二甲基丁基〗-4-(三氟曱基)苯基)甲胺將實施例lA的產(chǎn)物溶解于20。/。NH3/甲醇(150mL)中，在H2(60psi)下與RaNi(75g)振搖16小時。將混合物過濾并減壓蒸發(fā)以提供標(biāo)題化合物。實施例1C4-(2,5-二氣代-p比咯烷-l-基氧基羰基氨基)-吲唑-l-羧酸曱基酯將4-氨基-吲唑-1-羧酸甲基酯(1.9g，10mmol)和二琥珀酰亞胺基碳酸酯(2.8g,11mmol)在乙腈(100mL)中在氮氣氣氛下混合48小時。濾出固體，用新鮮的乙腈(IOmL)洗滌并在減壓下干燥以提供標(biāo)題化合物。實施例1Dl-(2-(3,3-二甲基丁基V4-(三氟曱基)芐基)-3-nH-吲唑-4-基)脲向在DMF(80mL)中溶解的實施例1B的產(chǎn)物加入二異丙基乙胺(5.6mL，32.1mmo1,1.2eq)，隨后加入實施例1C的產(chǎn)物(8.82g,26.5mmol,1eq)。將混合物攪拌l小時，用乙酸乙酯(600mL)稀釋，所得溶液順序用H2〇(lx250mL)和4t和NH4Cl水溶液(lx250mL)洗滌，干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮。將殘留物溶解于2:1曱醇:THF(90mL)中，加入1NNaOH(30mL)。將溶液攪拌45分鐘，減壓濃縮以除去有才幾溶劑。所得殘留物用乙酸乙酯(600mL)稀釋，順序用H2O(2x200mL),鹽水(lx200mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮。將4且制固體通過Si02(80mL)用在乙酸乙酯中的4%乙醇過濾，在炭上攪拌，過濾并減壓濃縮，并與4:1己烷和乙醚(150mL)研磨。將固體從甲醇和水中重結(jié)晶，過濾并減壓干燥以提供標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-dfl)512.99(brs,1H)，8.79(brs,1H),8.08(s,1H),7.61(d,1H),7.50-7.59(m，3H),7.20(t,1H),7.02(d,1H),6.81(t,1H),4.45(d,2H),2.70(ddd,2H),1.45(ddd,2H),0.97(s,9H)。實施例2l-(2-異丁基-4-〖三氟曱基)芐基)-3-n-曱基-lH-吲唑-4-基)脲實施例2A(2-異丁基-4-(三氟曱基)苯基)甲胺在(TC將2-甲基丙烯基溴化鎂(在THF中0.5M,6.0mL,3.0mmol)溶液加入到ZnCl2(在二乙醚中1.0,3.0mL，3.0mmol)溶液中。將混合物冷攪拌10分鐘，除去冷卻浴后攪拌另外30分鐘。加入2-氯-4-三氟曱基-節(jié)腈(0.35mL,2.4mmol),隨后加入在THF(1mL)中的含有Pd2dba3.CHC13(48.5mg,0.047mmol)和二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二曱基氨基)二苯基(56.3mg,0.14mmol)的溶液。將混合物在60。C攪拌3小時，用乙酸乙酯稀釋，并將所得混合物順序用O.lNHCl水溶液(2x)和鹽水(lx)洗滌。將有^L層干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮，通過快速色譜法(5%二乙醚/己烷)進(jìn)行純化，提供0.264g為澄明油狀物的腈，其使用時沒有做進(jìn)一步純化。將油溶解于4:1甲醇乙酸乙酯(25mL),在H2(60psi)下在10%Pd/C和RaNi(催化量)存在時4展搖過夜。將混合物過濾并減壓濃縮，通過快速色i普法(在二氯甲烷中的20-100%乙酸乙酯的梯度洗脫)純化殘留物以提供標(biāo)題化合物。1HNMR(CDC13)57.43-7.52(m,2H)，7.37(brs,1H)，3.94(brs,2H),2.57(d,2H),1.87(m,1H),1.49(brs,2H),0.94(d，6H)。實施例2B2-溴-6-氟苯甲醛在-70。C至-75。C將1-溴-3-氟苯(17.3g,0.1M)在5分鐘內(nèi)加到在THF中的二異丙基酰胺鋰(由向11.5g0.1M的二異丙基胺中加入40mL2.5N在己烷中的丁基鋰來制備)的溶液中。在IO分鐘內(nèi)加入DMF(8mL)后將混合物冷攪拌1小時。將混合物冷攪拌另外40分鐘，隨后加入乙酸(26g)。將混合物加溫至環(huán)境溫度，轉(zhuǎn)移到200mL曱基叔丁基醚，200mL水和150mL鹽酸(4N)中。分離有機(jī)層并減壓濃縮以提供標(biāo)題化合物。、畫R(CDC13)510.36(s,1H)，7.49(dt，1H)，7.40(dt,m),7.15(tdd，1H)。實施例2C4-溴-l-曱基-lH-卩引唑?qū)嵤├?B的產(chǎn)物(2.0g)溶于DMSO(2g)中，并將溶液加到曱肼(98%,3.2g,7eq.)中。將混合物在85。C加熱24小時，冷卻至環(huán)境溫度并用水(50mL)稀釋。用CH2Cl2(2x50mL)萃取溶液并將合并的有機(jī)層在MgS04上干燥，過濾并減壓濃縮以提供標(biāo)題化合物。實施例2Dl-曱基-lH-吲唑-3-胺在環(huán)境溫度攪拌在曱苯(IOmL)中的乙酸4巴(11)(82mg,2%mol)和xantphos(287mg,3%mo1)5分鐘。向溶液中加入在甲苯(30mL)中的實施例2C(3.68g，17.4mmol)和二苯曱酮亞胺(3.0g,17.4mmol)。將混合物抽真空并用氮氣凈化兩次，然后在環(huán)境溫度攪拌15分鐘，加入叔丁醇鈉(1.9g,1.4eq)并將混合物抽真空并用氮氣凈化。將混合物加熱到80-85。C2小時，冷卻到環(huán)境溫度并用水(30mL)稀釋。分離水層并用另外的曱苯(20mL)萃取。將合并的有機(jī)層與6NHC1(10mL)—起攪拌l小時，加入40mL水溶解固體。丟棄甲苯層并過濾水層以除去不溶材料。用50。/。NaOH調(diào)節(jié)含水層pH至14并過濾以提供標(biāo)題化合物。將固體溶解于乙腈(25mL)中，隨后緩慢加入12MHC1調(diào)節(jié)pH至1。濾出沉淀物，用水洗滌并干燥以提供標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。iHNMR(DMSO)58.03(d,1H),7.02(dd,1H),6.64(dt,1H),6.14(dd，1H),5.73(brs,2H)，3.90(s,3H)。實施例2El-(2-異丁基-4-(三氟甲基)芐基V3-n-曱基-lH-吲唑-4-基)脲將在乙腈(0.4mL)中的實施例2D(24mg,0.16mmol)和二琥珀酰亞胺基碳酸酯(38mg,0.15mmol)的混合物在40。C攪拌90分鐘。加入在DMF(0.4mL)中的實施例2A和二異丙基乙胺(0.028mL,0.16mmol)的溶液并將混合物攪拌90分鐘。用乙酸乙酯稀釋溶液并用水(2x)和鹽水(lx)萃取。將有機(jī)層干燥(Na2S04)并減壓濃縮以提供標(biāo)題化合物。]HNMR(DMSO)58.86(s,1H),8.05(d，1H),7.64(dd,1H),7.54-7.57(m,2H),7.48(s,1H),7.25(t,1H),7.14(dt,1H),6.86(t，1H),4.45(d,2H),3.99(s，3H),2.64(d,2H),1.88(m,IH)，0.92(d,6H)。實施例3l-(2-3,3-二曱基丁基)-4-(三氟曱基)芐基V3-a-甲基-lH-吲唑-4-基)脲實施例3Al-(2-a3-二甲基丁基)-4-〖三氟曱基)芐基)脲在60。C攪拌在THF(70mL)和水(7mL)中的實施例1B(9.0g,35mmol)、氰酸鉀(4.2g,52mmol)和冰醋酸(3.1mL,52mmol)的混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋，并順序用飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。減壓濃縮有機(jī)層以才是供標(biāo)題化合物。iH-NMR(DMSO-d6)57.41(m，3H),4.69(brs,1H),4.45(d，2H),4.37(brs,2H)，2.64(ddd,2H),1,45(ddd,2H),0.99(s,9H)。實施例3Bl-(2-3,3-二曱基丁基)-4-(三氟甲基)芐基)-3-(1-甲基-lH-吲唑-4-基)脲將在二嗯烷(60mL)中的實施例3A(5.12g,16.9mmol)、實施例2C(3.78g,17.9mmol)、Pd2dba3:CHCl3(264mg，0.255mmol)、xantphos(442mg,0.764mmol)和Cs2C〇3(8.28g,25.4mmol)的混合物用N2沖洗并在9(TC攪拌16小時。將混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，順序用水和鹽水洗滌，通過快速色譜法(O至35%乙酸乙酯/二氯曱烷)進(jìn)行純化以提供標(biāo)題化合物。iH-NMR(DMSO-d6)58.82(s,1H),8.05(s，1H),7.64(d,1H),7.50-7.53(m,3H),7.20(t，1H),7.14(d,1H)，6.81(t,1H)，4.45(d，2H)，4.00(s，3H),2.70(ddd,2H),1.45(ddd,2H),0.97(s,9H)。實施例4l-(lH-吲唑-4-基)-3-(2-異丙基-4-(三氟甲基)苯曱基)脲實施例4A2_異丙基_4_(三氟甲基)芐腈向在15mL二嗯烷中的2-氯-4-三氟曱基-千腈(0.67mL,4.5mmol)和[l,l，-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(110mg，0.14mmol)的溶液中加入Zn(異-丙基)2(在甲苯中1N,9mmol)。將混合物加熱至回流18小時，冷卻至環(huán)境溫度并用曱醇稀釋。將混合物用醚進(jìn)一步稀釋并順序用1NHC1、水和鹽水洗滌。將有才幾層在Na2S04干燥，過濾，然后減壓濃縮。通過快速柱色鐠法(0%至10%乙酸乙酯/己烷)來純化粗制產(chǎn)物以提供標(biāo)題化合物。iHNMR(CDCl3)S7.73(d,1H)，7.63(s,1H),7.55(d，1H),3.45(sept,1H)，1.36(d,6H)。實施例4B(2-異丙基-4-(三氟曱基)苯基〗曱胺將4-氨基-吲唑-1-羧酸甲基酯(1.9g,10mmol)和二琥珀酰亞胺基碳酸酯(2.8g,11mmol)在氮氣氣氛下在乙腈(100mL)中混合48小時。濾出固體，用新鮮的乙腈(IOmL)洗滌并在環(huán)境溫度下減壓干燥以提供標(biāo)題化合物。實施例4Cl-(lH-吲唑-4-基)-3-(2-異丙基-4-(三氟甲基)芐基)脲如實施例1D所示獲得標(biāo)題化合物，用實施例4B代替實施例1C:JH-NMR(DMSO-d6)S12.99(s，1H),8.78(s,1H),8.07(s，1H),7.55-7.62(m,4H),7.20(t,1H)，7.07(d,1H),6.81(t，1H),4.49(d,2H),1.26(d,6H)。實施例5l-(2-異丙基-4-(三氟甲基)芐基)-3-n-曱基-lH-吲唑-4-基)脲向在DMF(6mL)中的實施例4C(0.468g,2.2mmol)的溶液中加入NaH(0.104g,2.6mmol)并將混合物攪拌90分鐘。加入石危酸二曱酯(Me2SO4'0.22mL，2.3mmol)，攪拌混合物2小時。用乙酸乙酯(1200mL)稀釋混合物，順序用H2O(400mL)和鹽水(400mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，減壓濃縮，通過色譜法(75%二乙醚/己烷至100%二乙醚)進(jìn)行純化以提供標(biāo)題化合物。iH-NMR(DMSO-d6)58.81(s，1H)，8.04(s,1H),7.64(d,1H),7.60(s，1H),7.55(m,2H),7.25(t,1H),7.14(d,1H)，6.81(t,1H),4.49(d,2H),3.99(s,3H),3.30(m,1H),1.25(d,6H)。實施例6甲基2,2-二甲基-4-(2-(T3-n-甲基-lH-吲唑-4-基)脲基)甲基)-5-(三氟曱基)苯基)丁酸酯實施例6A甲基4-(2-氰基-5-(三氟甲基)苯基-2-2'-二甲基丁-3-酸酯根據(jù)實施例1A所列程序制備標(biāo)題化合物，用甲基2,2-二曱基丁-3-酸酯(J.Med.Chem,1995,38,1831)代替3,3-二曱基丁炔。1HNMR(CDC13)S7.79(s,1H),7.77(d,1H),7.62(d,1H),3.81(s,3H),1.64(s,6H)。實施例6B曱基4-(2-氨基甲基)-5-(三氟曱基)苯基V2,2-二曱基丁酸酯根據(jù)實施例1B所列程序制備標(biāo)題化合物，用實施例6A代替實施例1A。iH畫R(CDCl3)57.46(m,2H)，7.38(s,1H),3.94(brs,2H),3.71(s,3H)，2.62(quin,2H),1.79(quin,2H),1.27(s,6H)。實施例6C曱基2,2-二甲基-4<2-"3-(1-甲基-lH-吲唑-4-基)脲基)甲基V5-(三氟甲基)苯基)丁酸酯根據(jù)實施例2E所示程序制備標(biāo)題化合物，用實施例6B代替實施例2A。！HNMR(DMSO)S8.84(s,1H),8.05(d，1H)，7.64(d,1H),7.56(m，3H),7.25(t,1H),7.15(dt,1H),6.82(t,1H),4.43(d,2H)，4.00(s,3H),3.63(s，3H)，2.65(qum,2H),1.76(quin,2H)，1.22(s,6H)。實施例71-(2-(4-羥基-3,3-二甲基丁基)-4-(三氟曱基)芐基)-3-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲在-78。C向在CH2C12(6mL)中的實施例6C(1.16g,2.36mmol)混合物中加入二異丁基氬化鋁溶液(在CH2C12中1M,6.0mL,6.0mmol)。將混合物冷攪拌2小時，加溫至環(huán)境溫度，用曱醇(4mL)和飽和的Rochelle's鹽水溶液(5mL)進(jìn)行淬滅，攪拌1小時。然后用水稀釋混合物并用在CHCl3中的10。/。iPrOH萃取。將合并的有機(jī)層(Na2S04)干燥，過濾并減壓濃縮以提供標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO)S8.82(s,1H),8.05(d,1H),7.64(d，1H),7.52(m,3H),7.25(t,1H),7.14(dt,1H)，6.82(t,1H)，4.55(t,1H),4.45(d,2H),3.95(s，3H)，3.19(d,2H),2.68(qmn,2H),1.45(qmn，2H),0.89(s，6H)。實施例82,2-二曱基-4-(2-(T3-n-曱基-lH-吲唑-4-基)脲基)曱基-5-(三氟曱基)苯基)丁酸將在曱醇和四氫吹喃2:1混合物(30mL)中的實施例6C(2.90g，6.09mmol)和1NNaOH(12.5mL,12.5mmol)水溶液的溶液在70。C攪拌4小時，冷卻至環(huán)境溫度，然后用1NHC1(15mL)酸化，用7K稀釋，用在CHCl3中的10。/。iPrOH萃取。將合并的有機(jī)層(Na2S04)干燥，過濾并減壓濃縮，與二乙醚一起研磨以提供標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO)512.26(brs1H),8.88(s,1H),8.06(d,1H),7.64(d,1H)，7.53(m,3H),7.25(t,1H),7.14(d,1H),6.87(t,1H),4.44(d,2H),3.99(s,3H),2.67(quin,2H),1.73(quin,2H),1.19(s，6H)。實施例9l-「4-氯-3-(3,3-二甲基丁基)爺基l-3-n-曱基-lH-吲唑-4-基)脲實施例9A3-溴-4-氯苯曱酸乙酯向在150mL無水乙醇中的3-溴-4-氯苯甲酸溶液(5.0g,21mmol)中加入15mL4NHC1/二H惡烷。將混合物加熱至回流24小時，然后冷卻至環(huán)境溫度并減壓濃縮，所得殘留物在乙酸乙酯和H20之間分配，分離的有機(jī)相順序用飽和NaHC03溶液，鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮以提供標(biāo)題化合物?！紿NMR(DMSO-d6)58.22(d,1H)，7.94(dd,1H),7.80(d,1H),4.33(q，2H),1.33(t,3H);MS(DCI+)m/z263CM+H)+。實施例9B4-氯-3-(3,3-二曱基丁基)苯甲酸乙酯在環(huán)境溫度下將3,3-二甲基-l-丁基氯化鎂(8.00mmo1,0.5MTHF,PlatteValleyScientific)逐滴加入到1,4誦二H惡烷(15mL)的ZnCl2(4.00mmol,1M二乙醚，Aldrich)溶液中。將混合物攪拌30分鐘，隨后加入3-溴-4-氯苯曱酸乙酯(1.05g，3.99mmol)和Pd(dppf)2Cl2(131mg,0.160mmol)。混合物加熱至回流30分鐘，冷卻至環(huán)境溫度，用二乙醚稀釋并用H20淬滅。將混合物通過硅藻土過濾，濾液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮。快速色i普法用5%至15%乙酸乙酉旨/己烷洗脫提供標(biāo)題化合物。iHNMR(DMSO-d6)57.89(d,1H),7.78(dd,1H),7.56(d,1H),4.32(q,2H),2.73(m,2H),1.41(m,2H),1.32(t,3H)，0.97(s,9H);MS(DCI+)m/z286(M+NH4)+,269(M+H)+。實施例9C4-疊氮基曱基-l-氯-2-(3,3-二甲基丁基)苯.在0'C將氫化鋁鋰溶液(3.8mmol,1MTHF,Aldrich)加入到在10mL無水THF中的4-氯-3-(3,3-二甲基丁基)苯甲酸乙酯(1.0g,3.8mmo1)中。將混合物加溫至環(huán)境溫度并攪拌2小時，隨后加入Na2SCV10H20(固體)。用二乙醚稀釋混合物，過濾并減壓濃縮。將所得化合物(0.86g，3.8mmol)和二異丙基乙基胺(0.97mL,5.6mmol)溶解于CH2C12(15mL)中，并冷卻至0。C。加入曱基磺酰氯(0.31mL,4.1mmo1)，攪拌混合物2小時，然后減壓濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯中，并順序用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并減壓濃縮。將井且制的甲烷石黃酸酯溶解于DMF(10mL)中，隨后加入疊氮化鈉(0.36g,5.6mmol)。將混合物加熱至65°C1.5小時，冷卻至環(huán)境溫度并減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯溶解并順序用H20、鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮?？焖偕V法(10%乙酸乙酯/己烷)提供標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)57.43(d,1H)，7.34(d,1H)，7.21(dd，1H),4.43(s，2H),2.66(m,2H),1.41(m,2H)，0.96(s,9H);MS(DCI十)m/z224(M+H-N2)+。實施例9D4-氯-3-(3,3-二甲基丁基)芐基胺在(TC將氫化鋁鋰溶液(3.2mmol,1MTHF,Aldrich)逐滴加入在15mLTHF中的實施例9C(0.80g,3.2mmol)的溶液中。將混合物攪拌1小時，用Na2SO4:10H2O淬滅，用乙酸乙酯稀釋，過濾并減壓濃縮?？焖偕V法使用在二氯甲烷中的5%至10%甲醇洗脫提供標(biāo)題化合物。iHNMR(DMSO-d6)S7.29(m,2H),7.15(dd,1H),3.66(s，2H)，2.62(m,2H)，1.84(bs，2H),1.40(m,2H),0.96(s,9H);MS(DCI+)m/z243(M+NH4)+,226(M+H)+。實施例9El-『4-氯-3-(3,3-二曱基丁基)芐基l-3-nH-吲唑-4-基)脲標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1D所示程序制備，用實施例9D代替實施例1B。iHNMR(DMSO-d6)S12.98(bs,1H),8.75(s,1H)，8.08(s,1H),7.60(d,1H),7.37(d，1H),7.30(d,1H),7.20(m,2H)，7.07(m,1H)，6.81(t，1H)，4.31(d,2H),2.65(m,2H),1.41(m,2H),0.96(s,9H);MS(ESI+)m/z385(M+H)+。實施例9Fl-r4-氯-3-(3,3-二曱基丁基)芐基l-3-n-曱基-lH-吲唑-4-基)脲.在環(huán)境溫度將一^f分氫化鈉(41mg,l.Ommol,在礦物油中60%的分散液)力。入在DMF(8mL)中的實施例9E的溶液(320mg,0.83mmol)中。將混合物攪拌1.5小時，隨后加入硫酸二甲酯(89)iL，0.93mmol)。將混合物攪拌l小時，然后在乙酸乙酯和NaCl水溶液之間分配。順序用H20、鹽水洗滌分離的有機(jī)層，干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮?？焖偕?i普法用在二氯曱烷中4%曱醇洗脫提供標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)58.77(s,1H),8.04(s,1H),7.63(d,1H),7.37(d,1H)，7.33-7.10(m,4H),6.80(t，1H),4.31(d,2H),3.99(s,3H),2.65(m，2H),1.41(m,2H)，0.95(s,9H);MS(ESI+)m/z399(M+H)+。實施例10n4-氯-3—異丙基芐基)-3-n-曱基-lH-吲唑-4-基)脲實施例10A4-氯-3-異丙基苯曱酸乙酯將一份3-溴-4-氯苯曱酸乙酯(1.05g,3.99mmol)加入到在10mL1,4-二P惡烷中的二異丙基鋅(10.0mmo1,1M甲苯，Aldrich)的溶液中，隨后加入Pd(dppf)2Cl2(4.0mmol)。將混合物加熱至回流3小時，冷卻至環(huán)境溫度并攪拌過夜?；旌衔镉?NHC1水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋，并通過硅藻土過濾。分離的有機(jī)層順序用1NHC1水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并減壓濃縮。通過色譜法用4%乙酸乙酯/己烷洗脫純化殘留物以提供標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSO-d6)37.92(d,1H),7.78(dd，1H),7.58(d,1H),4.32(q,2H),3.35(sept,1H)，1.32(t,3H)，1.24(d,6H)。實施例10B4-疊氮甲基-l-氯-2-異丙基苯標(biāo)題化合物根據(jù)實施例9C所示程序制備，用實施例10A代替實施例9B。NMR(DMS0-d6)57.44(d,1H)，7.40(d,1H),7.22(dd,1H),4.46(s,2H)，3.31(sept，1H)，1.22(m,6H);MS(DCI+)m/z182(M+H-N2)+。實施例10C4-氯-3-異丙基爺基胺標(biāo)題化合物根據(jù)實施例9D所示程序制備，用實施例10B代替實施例9C。iHNMR(DMSO-d6)S7.35(d,1H),7.31(d,1H)，7.16(dd,1H),3.68(s，2H),3.29(sept，1H),1.83(bs,2H),1.21(m,6H)。實施例10Dl一(4-氯-3-異丙基芐基)-3-nH-吲唑-4-基)脲.標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1D所示程序制備，用實施例10C代替實施例1B。！HNMR(DMSO-d6)S12.97(bs,1H)，8.82(s，1H),8.12(s,1H),7.61(d,1H),7.38(m,2H),7.20(m,2H),7.07(d,1H),6.90(t,1H),4.35(d,2H),3.31(sept,1H),1.22(d,6H);MS(ESI+)m/z343(M+H)+。實施例10E1一(4-氯-3-異丙基卡基)-3-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲.標(biāo)題化合物根據(jù)實施例9F所示程序制備，用實施例10D代替實施例9E。JHNMR(DMSO-d6)58.79(s,1H),8.05(s,1H)，7.63(d,1H)，7.38(m,2H),7.30-7.10(m，3H),6.81(t，1H)，4.34(d,2H),3.99(s,3H)，3.31(sept,1H),1.22(d,6H);MS(ESI+)m/z356(M+H)+。應(yīng)理解以上的詳細(xì)i兌明和所附的實施例例^f又^又是i兌明性的而不作為對本發(fā)明范圍的限制，發(fā)明的范圍完全由附加的權(quán)利要求及其等同物確定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯然可對公開的實施方案進(jìn)行多種改變和調(diào)整。這種改變和調(diào)整，沒有限制地包括涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或發(fā)明的使用方法等內(nèi)容，可以在不背離發(fā)明的精神和范圍的前提下做出。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中L是C1-C5亞烷基；R3是C1-C5烷基；R7是選自由氫和鹵素組成的基團(tuán)；和R9是芳基；條件是排除以下化合物N-(4-氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(4-叔丁基芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(3，4-二氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(2，4-二氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(4-乙基芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(2-氯芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(4-氟芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，N-(2-氟芐基)-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲N-[1-(4-溴苯基)乙基-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲，和N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]芐基}脲。2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R9是苯基。3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是氪；L是陽CH2-;R3是甲基；和R9是苯基。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是氟；L是-CH2-;R3是甲基；和R9是苯基。5.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中苯基被獨立地選自由烷氧基羰基烷基、烷基、卣代烷基、卣素、羧基烷基和羥基烷基組成的組的兩個取代基取代。6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物在體外不抑制CYP3A4，優(yōu)選在體內(nèi)。7.4又利要求1的化合物，選自由以下組成的組1隱(2-(3,3-二曱基丁基)-4-(三氟曱基)芐基)-3-(1-甲基-lH-吲唑-4-基)脲；甲基2,2-二甲基-4-(2-((3-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲基)甲基)-5-(三氟曱基)苯基)丁酸酯；l-(2-(4-羥基-3,3-二曱基丁基)-4-(三氟甲基)芐基)-3-(1-曱基-lH-吲唑_4-基)脲；2,2-二曱基-4-(2-((3-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲基)曱基)-5-三氟甲基)苯基)丁酸；l-[4-氯-3-(3,3-二曱基丁基)千基]-3-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)脲；l-(4-氯-3-異丙基節(jié)基)-3-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲；l-(2-異丁基-4-(三氟曱基)芐基)-3-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)脲；和l-(2-異丙基-4-(三氟曱基)千基)-3-(1-曱基-lH-吲唑-4-基)脲；或其藥學(xué)上可接受的鹽。8.藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中化合物是l-(2-(3,3-二甲基丁基)-4-(三氟甲基)千基)-3-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)脲或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的載體。10.用于治療障礙的方法，其中所述障礙通過抑制需要此類治療的宿主哺乳動物中香草素受體亞型l(TRPVl)而改善，包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.權(quán)利要求10的方法，其中化合物是l-(2-(3,3-二曱基丁基)_4-(三氟曱基)千基)-3-(l-曱基-lH-吲唑-4-基)脲。12.治療需要此類治療的哺乳動物中疼痛的方法，包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.權(quán)利要求12的方法，其中化合物是l-(2-(3,3-二曱基丁基)-4-(三氟甲基)芐基)-3-(l-甲基-lH-吲唑-4-基)脲。14.一種治療急性腦缺血，疼痛，慢性痛，神經(jīng)性疼痛，傷害性疼痛、異常性疼痛，炎癥性疼痛，皰滲后神經(jīng)痛，神經(jīng)病，神經(jīng)痛，糖尿病神經(jīng)病變，HIV-相關(guān)神經(jīng)病，神經(jīng)損傷，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎痛，骨關(guān)節(jié)炎疼痛，燒傷，背痛，內(nèi)臟痛，癌癥痛，牙痛，頭痛，偏頭痛，腕管綜合征，纖維肌痛，神經(jīng)炎，坐骨神經(jīng)痛，骨盆過敏癥，骨盆痛，月經(jīng)痛，膀胱疾病，排尿障礙，腎絞痛；炎癥，神經(jīng)變性疾病，肺部疾病，胃腸疾病，局部缺血，嘔吐或月巴胖癥的方法，所述方法包括纟會需要的受試者施用治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。15.權(quán)利要求14的方法，其中化合物是l-(2-(3,3-二曱基丁基)-4-(三氟曱基)千基)-3甲基-1H-吲唑-4-基)脲。16.權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括共同施用一種或多種非甾體抗炎藥的步驟。17.權(quán)利要求16的方法，其中非甾體抗炎藥選自由樸熱息痛和布洛芬或其組合組成的組。18.藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，一種或多種非甾體抗炎藥，和藥學(xué)可接受的載體。全文摘要式(I)化合物，其中R₃、R₇、R₉和L在說明書中進(jìn)行了定義，其為TRPV1拮抗劑，對CYP3A4顯示出低抑制活性。還公開了包含此類化合物的組合物和使用此類化合物和組合物治療病癥和障礙的方法。文檔編號C07D231/00GK101541758SQ200780031736公開日2009年9月23日申請日期2007年8月24日優(yōu)先權(quán)日2006年8月25日發(fā)明者B·S·布朗,J·達(dá)比希爾,R·J·佩爾納,李志宏申請人:艾博特公司