專利名稱：制備2-羥基-4-甲基硒代丁酸或其與其含硫類似物的混合物的方法以及它們在營養(yǎng)學、尤 ...的制作方法
專利說明制備2-羥基-4-甲基硒代丁酸或其與其含硫類似物的混合物的方法以及它們在營養(yǎng)學、尤其在動物營養(yǎng)學中的用途 本發(fā)明涉及一種制備2-羥基-4-甲基硒代丁酸或2-羥基-4-甲基硒代丁酸與其含硫類似物的混合物的方法，以及它們在營養(yǎng)學、尤其在動物營養(yǎng)學中的用途。
硒是動物、尤其是人體的一種基本微營養(yǎng)成分。在硒代蛋白例如谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧化還蛋白還原酶和硒代蛋白.P的生物合成中，涉及L(+)-硒代半胱氨酸或L(+)-硒代甲硫氨酸。根據FDA-RDAs，人體日用所需的硒是對于兒童為10-30μg，對于青少年-成人是40-70μg，這些含量在婦女懷孕(65μg/天)和哺乳(75μg/天)期間特別高。哺乳婦女的L(+)-硒代甲硫氨酸補充(2.7μmol硒當量)顯著提高了乳汁中的硒濃度。
在一些情況下，例如營養(yǎng)不良、疾病或接觸輻射時，硒營養(yǎng)的補充證明是非常有益的。這在受基因疾病影響的兒童的情況下特別如此，例如苯丙酮尿癥或超苯丙酮尿癥，這些進行低蛋白水平的飲食。在另一個領域中，以無機形式例如L(+)-硒代甲硫氨酸與維生素結合的硒具有保護人體免受UV輻射影響的作用。最后，L(+)-硒代甲硫氨酸防止高能離子化輻射的有害生物影響。
本申請人的法國專利申請(FR 2 873376)首次描述了2-羥基-4-甲基硒代丁酸及其衍生物以及它們的合成方法。此外，其含硫類似物2-羥基-4-甲基硫代丁酸(也稱為液體甲硫氨酸)是公知的用于動物飼料的甲硫氨酸的前體(WO 9636598)。它在工業(yè)規(guī)模上以數(shù)十萬噸/年的產量生產。
所以，作為L(+)-硒代甲硫氨酸前體的2-羥基-4-甲基硒代丁酸以及作為L(+)-硒代甲硫氨酸前體的2-羥基-4-甲基硫代丁酸是動物營養(yǎng)學中主要受關注的化合物。所以，重要的是能容易地在工業(yè)規(guī)模上進行的合成方法，即能在大規(guī)模上以簡單的方式實施，其實施和成本沒有很大的困難。
申請人:開發(fā)了一種能滿足這些標準的方法，并且與現(xiàn)有技術方法相比具有許多優(yōu)點。
因此，在第一方面，本發(fā)明涉及一種制備2-羥基-4-甲基硒代丁酸的方法，其特征在于此方法包括以下步驟 ●使式(I)的3-甲基硒代丙醛與式M+CN-的堿性氰化物在極性質子溶劑中反應，
優(yōu)選在式M+HSO3-的堿性亞硫酸氫鹽的存在下進行，其中M表示堿金屬原子， 得到式(II)的2-羥基-4-甲基硒代丁腈化合物
●式(II)化合物在熱濃縮的強酸介質中在極性質子溶劑中水解，得到所需的式(IV)化合物
式(IV)化合物任選地在用生理學可接受的堿加合后被轉化成它的一種鹽。
在早先描述的另一個方法中，式(II)化合物在熱的濃硫酸介質中在極性質子溶劑中水解，得到式(III)化合物
式(III)化合物本身在熱濃縮的強酸介質中水解，得到式(IV)化合物。
根據本發(fā)明方法的有利實施方案，堿性氰化物反應試劑選自氰化鈉、氰化鉀和氰化鋰。
在極性質子溶劑例如水中進行操作。
隨后將式(IV)化合物轉換成其相應鹽的反應在本領域技術人員公知的標準條件下進行。
本發(fā)明方法的優(yōu)點是不需要復雜試劑例如有機金屬化合物，也不需要毒性試劑例如烷基化試劑，如在現(xiàn)有技術方法中使用的那些(FR2 573376)。另外，此方法可以以大規(guī)模在非毒性溶劑例如水中進行。除了可行性方面，這些優(yōu)點也能顯著降低生產成本。
用作本發(fā)明原料的式(I)化合物是公知的，其制備方法參見出版物Synthesis，1988，616-619頁。
上述式(IV)化合物的含硫類似物2-羥基-4-甲基硫代丁酸的優(yōu)點已得到廣泛認可(見上)，特別是在營養(yǎng)學的相同領域中。同時使用此化合物和式(IV)化合物毫無疑問地在使用和效率方面具有優(yōu)點。為了滿足工業(yè)化要求，重要的是能以混合物的形式得到這兩種化合物，另外能控制這些衍生物彼此之間的相對比例，同時或單獨地控制，在限定比例范圍內的配方也能提供明顯的優(yōu)點。
申請人:已經說明了本發(fā)明的制備方法，可以用于同時獲得兩種含硫和含硒的化合物的混合物，這顯著改進了工業(yè)生產率。
因此，在第二方面，本發(fā)明涉及一種制備限定比例的2-羥基-4-甲基硒代丁酸和2-羥基-4-甲基硫代丁酸的混合物的方法，其特征在于包括以下步驟 ●使式(I)的3-甲基硒代丙醛與式(Ia)的3-甲基硫代丙醛的混合物與式M+CN-的堿性氰化物在極性質子溶劑中反應，
優(yōu)選在式M+HSO3-的堿性亞硫酸氫鹽的存在下進行，其中M表示堿金屬原子， 得到式(II)的2-羥基-4-甲基硒代丁腈和式(IIa)的2-羥基-4-甲基硫代丁腈的混合物
●通過在熱濃縮的強酸介質中在極性質子溶劑中水解，得到所需的式(IV)和(IVa)兩種化合物的混合物
此混合物物任選地在用生理學可接受的堿加合后被轉化成它們的鹽的混合物， 應當理解的是，化合物(IV)和(IVa)的相對比例是通過化合物(I)和(Ia)的相對量從此方法開始時設定的，并且在所述制備方法期間保持。
在有利的方面，堿性氰化物反應試劑選自氰化鈉、氰化鉀和氰化鋰。
在極性質子溶劑例如水中進行操作。
在上述本發(fā)明方法中，控制式(IV)和(IVa)兩種化合物的相對比例，并可以根據預期用途調節(jié)。特別是，化合物(IV)和化合物(IVa)之間的比率在0.01-1重量％范圍內，優(yōu)選0.05-0.5重量％。
通過同時獲得式(IV)和(IVa)化合物分別作為硒代甲硫氨酸和甲硫氨酸的前體，也可以考慮制備含有此混合物的組合物，因為它們的處理得到簡化。
因此，本發(fā)明的目的也是一種組合物，特別是營養(yǎng)組合物，其含有作為活性成分的式(IV)2-羥基-4-甲基硒代丁酸和式(IVa)2-羥基-4-甲基硫代丁酸的混合物，以及含有生理學上可接受的介質?；衔?IV)和化合物(IVa)之間的比率特別在0.01-1.0重量％范圍內，優(yōu)選0.05-0.5重量％。
在本發(fā)明中，生理學上可接受的介質表示選自以下的介質 ●水溶液、醇溶液或油， ●水/油或油/水乳液，微乳液， ●含水凝膠， ●囊、微膠囊、微?；蚣{米粒子的分散體， ●包含一種或多種添加劑和/或賦形劑的固體介質，可以選自維生素、天然抗氧化劑、無機鹽、單糖、二糖、多糖、葉酸、維生素B6、維生素E或維生素C、乳糖、淀粉。包含上述一種或多種添加劑和/或賦形劑和包含至少一種通式(I)化合物的固體介質可以作為明膠膠囊、片劑或粉末配制。這些組分中式(IV)和(IVa)化合物之外的不同成分的量是常用于這些應用的那些量。
作為非限定性例子，不限制本發(fā)明的范圍，這些介質可以是營養(yǎng)液，例如食品牛奶、果汁、糖漿以及嬰兒牛奶，或母液、食鹽或一般任何以受控方式用硒補充的食品。
本發(fā)明還涉及式(IV)2-羥基-4-甲基硒代丁酸和式(IVa)2-羥基-4-甲基硫代丁酸的混合物作為食品成分、補充劑或添加劑的用途。
式(II)化合物2-羥基-4-甲基硒代丁腈是新的
其本身或其對映異構體構成本發(fā)明的一部分。
在本發(fā)明中，以非限制性的方式，可以提到的生理學上可接受的堿是無機堿例如鈉、鋰、鈣、鉀、鎂、銨或鋅的氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽例如鈉、鋰、鈣、鉀、鎂、銨或鋅的碳酸鹽和碳酸氫鹽，或有機堿例如甲基胺、丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥基甲基)氨基乙醇、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、普魯塞因(proceine)、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺，或它們的磷翁鹽例如烷基磷翁鹽、芳基磷翁鹽、芳基烷基磷翁鹽、鏈烯基芳基磷翁鹽，或季銨鹽例如四正丁基銨鹽。
在本發(fā)明范圍內，式(II)化合物用作獲得式(IV)化合物中的合成中間體，其可以被轉化成硒代甲硫氨酸。例如，本發(fā)明的目的也是上述式(II)化合物或其對映異構體作為硒代甲硫氨酸的來源和/或作為人體或動物中的硒來源的用途。
由此，表示所述式(II)化合物用作 -直接或在酶水解、氧化和體外轉胺化之后L(+)-硒代甲硫氨酸的前體；或 -硒的來源，用于補充部分或全部的硒不足；或 -用于制備動物飼料的營養(yǎng)組合物的食品成分、補充劑或添加劑(更特別地用于牛、羊、豬、馬、貓和狗以及家禽)。
以下實施例用于說明目的，不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1制備2-羥基-4-(甲基硒代)-丁腈
將463mg(3.1mmol)的3-甲基硒代丙醛(R.Dieden et L.Hevesi，Synthesis 1988，616-619頁)加入291mg(2.8mmol)亞硫酸氫鈉在1.2ml水中的溶液中。將此混合物在室溫電動攪拌10分鐘，然后加入155mg(3.16mmol)的氰化鈉。在室溫攪拌2小時后，加入5ml的二氯甲烷，并潷析有機相。第二次用5ml二氯甲烷萃取水相。收集有機相，然后在干燥(硫酸鈉)、過濾和蒸發(fā)后，得到無色油狀的所需化合物，其可以原樣用于隨后的步驟中。
Rf(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯，50/50)0.22。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)＝2.06(s，3H)；2.27(m，2H)；2.73(m，2H)；3.20(bs，IH，OH)；4,74(t，J＝8Hz，α-H). MS(IE，70eV)m/z(％)＝179(80，M+)；164(90)；153(100)；123(50)；109(80)。
實施例2通過水解2-羥基-4-(甲基硒代)-丁腈制備D，L-2-羥基-4-甲基硒代丁酸
將390mg(2.1mmol)的實施例1化合物加入1.7ml濃鹽酸和3.6ml水的混合物中。將混合物加熱回流6小時，然后在室溫攪拌14小時。接著，用3×10ml的叔丁基甲基醚萃取水相。在干燥(硫酸鈉)、過濾和蒸發(fā)之后，獲得冷結晶的油狀的所需化合物。
Rf(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯，50/50+1％CF3COOH)0.26。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)＝2.02(s，3H，SeCH3)；2.08(m，1H)；2.22(m，1H)；2.70(m(sym.)，2H)；4.41(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，IH，α-H). 實施例3制備D，L-2-羥基-4-甲基硒代丁酰胺
將262mg(1.47mmol)的實施例1的2-羥基-4-(甲基硒代)-丁腈加入0.13ml水和0.5ml濃硫酸的混合物中。將混合物在45℃加熱2小時，然后加入5ml水和5ml二氯甲烷。潷析有機相，第二次在5ml二氯甲烷中萃取水相。收集有機相，然后在干燥(硫酸鈉)、過濾和蒸發(fā)之后，獲得粘性無色油狀的所需化合物。
Rf(SiO2，環(huán)己烷/甲醇，90/10)0.13。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)＝2.06(s，3H，SeCH3)；2.08(m，1H)；2.30(m，1H)；2.75(m(sym.)，2H)；3.25(bs，1H，OH)；4，36(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，1H，α-H)；5，5(bs，1H，NH2)；6，5(bs，1H，NH2)。
MS(IC，NH3)m/z(％)＝215(40，M+NH4)+；198(100，M+H)+；181(20)；102(25)。
實施例4制備本發(fā)明的混合物 步驟A制備2-羥基-4-(甲基硫代)-丁腈和2-羥基-4-(甲基硒代)-丁腈的混合物
將120mg(0.8mmol)的3-甲基硒代丙醛(R.Dieden et L.Hevesi，Synthesis 1988，616-619頁)和273mg(2.5mmol)的3-甲基硫代丙醛加入312mg(3mmol)亞硫酸氫鈉在1.2ml水中的溶液中。將此混合物在室溫電動攪拌10分鐘，然后加入164mg(3.3mmol)的氰化鈉。在室溫攪拌2小時后，加入5ml的二氯甲烷，并潷析有機相。第二次用5ml二氯甲烷萃取水相。收集有機相，然后在干燥(硫酸鈉)、過濾和蒸發(fā)后，得到2-羥基-4-(甲基硫代)-丁腈和2-羥基-4-(甲基硒代)-丁腈的混合物，其是淺黃色的油，可以原樣用于隨后的步驟中。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)＝2.06(s，SeCH3)；2.16(s，SCH3)，2.10-2.35(m)；2.50-2.65(m)；2.64-2.90(m)；3,20(bs，OH)；4,74(t，J＝8Hz，2-H，Se化合物)；4,76(t，J＝8Hz，2-H，S化合物)。
步驟B制備D，L-2-羥基-4-甲基硒代丁酸和D，L-2-羥基-4-甲基硫代丁酸的混合物
將105mg的在步驟A中得到的產物加入0.6ml濃鹽酸和1.3ml水的混合物中。將混合物加熱回流5小時，然后用2×10ml的叔丁基甲基醚萃取水相。在干燥(硫酸鈉)、過濾和蒸發(fā)之后，獲得比例為3∶1的D，L-2-羥基-4-甲基硫代丁酸和D，L-2-羥基-4-甲基硒代丁酸的混合物，是淺黃色的油。
ES(LC-MS)tR＝1.69分鐘148.9(M[C5H10O3S]-H+)； tR＝2.24分鐘196，8(M[C5H10O3Se]-H+) 實施例5制備本發(fā)明的組合物 實施例5.A按照以下組成以標準方式制備明膠膠囊 L-2-羥基-4-甲基硒代丁酸0.2mg L-2-羥基-4-甲基硫代丁酸200mg 賦形劑＊和包封＊＊ qsq 1000mg的明膠膠囊 (＊玉米淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉，＊＊明膠、二氧化鈦、著色劑)。
實施例5.B按照以下組成以標準方式制備明膠膠囊 L-2-羥基-4-甲基硒代丁酸 0.05mg L-2-羥基-4-甲基硫代丁酸 50mg 賦形劑＊和包封＊＊ qsq 1000mg的明膠膠囊 (＊玉米淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉，＊＊明膠、二氧化鈦、著色劑)。
實施例5.C按照以下組成以標準方式制備明膠膠囊 L-2-羥基-4-甲基硒代丁酸 10mg L-2-羥基-4-甲基硫代丁酸 10g 水 qsq 1000ml
權利要求
1.一種制備2-羥基-4-甲基硒代丁酸的方法，其特征在于此方法包括以下步驟
●使式(I)的3-甲基硒代丙醛與式M+CN-的堿性氰化物在極性質子溶劑中反應，
優(yōu)選在式M+HSO3-的堿性亞硫酸氫鹽的存在下進行，其中M表示堿金屬原子，
得到式(II)的2-羥基-4-甲基硒代丁腈化合物
●式(II)化合物在熱濃縮的強酸介質中在極性質子溶劑中水解，得到所需的式(IV)化合物
式(IV)化合物任選地在用生理學可接受的堿加合后被轉化成它的一種鹽。
2.權利要求1的制備方法，其特征在于式(II)化合物在熱的濃硫酸介質中在極性質子溶劑中水解，得到式(III)化合物
式(III)化合物本身在熱濃縮的強酸介質中水解，得到式(IV)化合物。
3.權利要求1或2的制備方法，其特征在于堿性氰化物反應試劑選自氰化鈉、氰化鉀和氰化鋰。
4.權利要求1-3中任一項的制備方法，其特征在于極性質子溶劑是水。
5.一種制備2-羥基-4-甲基硒代丁酸和2-羥基-4-甲基硫代丁酸的混合物的方法，其特征在于包括以下步驟
●使式(I)的3-甲基硒代丙醛與式(Ia)的3-甲基硫代丙醛的混合物與式M+CN-的堿性氰化物在極性質子溶劑中反應，
優(yōu)選在式M+HSO3-的堿性亞硫酸氫鹽的存在下進行，其中M表示堿金屬原子，
得到式(II)的2-羥基-4-甲基硒代丁腈和式(IIa)的2-羥基-4-甲基硫代丁腈的混合物
●通過在熱濃縮的強酸介質中在極性質子溶劑中水解，得到所需的式(IV)和(IVa)兩種化合物的混合物
此混合物物任選地在用生理學可接受的堿加合后被轉化成它們的鹽的混合物，
應當理解的是，化合物(IV)和(IVa)的相對比例是通過化合物(I)和(Ia)的相對量從此方法開始時設定的，并且在所述制備方法期間保持。
6.權利要求5的制備方法，其特征在于堿性氰化物選自氰化鈉、氰化鉀和氰化鋰。
7.權利要求5或6的制備方法，其特征在于極性質子溶劑是水。
8.權利要求5-7中任一項的制備方法，其特征在于化合物(IV)和化合物(IVa)之間的比率在0.01-1重量％范圍內，優(yōu)選0.05-0.5重量％。
9.式(II)的化合物2-羥基-4-甲基硒代丁腈
以及其對映異構體。
10.權利要求9的式(II)化合物或其對映異構體作為硒代甲硫氨酸的來源和/或作為人體或動物中的硒的來源的用途。
11.一種營養(yǎng)組合物，其含有作為活性成分的式(IV)2-羥基-4-甲基硒代丁酸和式(IVa)2-羥基-4-甲基硫代丁酸的混合物，以及含有生理學上可接受的介質。
12.權利要求11的組合物，其特征在于化合物(IV)和化合物(IVa)之間的比率在0.01-1重量％范圍內，優(yōu)選0.05-0.5重量％。
13.式(IV)2-羥基-4-甲基硒代丁酸和式(IVa)2-羥基-4-甲基硫代丁酸的混合物作為食品成分、補充劑或添加劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從3-甲基硒代丙醛制備2-羥基-4-甲基硒代丁酸的新方法。2-羥基-4-甲基硒代丁酸單獨獲得或作為與其含硫類似物的混合物獲得。本發(fā)明還涉及組合物、特別是營養(yǎng)組合物，其含有2-羥基-4-甲基硒代丁酸和2-羥基-4-甲基硫代丁酸的混合物并含有生理學上可接受的介質，還涉及此混合物作為食品成分的用途。
文檔編號C07F11/00GK101573367SQ200780044007
公開日2009年11月4日 申請日期2007年10月26日 優(yōu)先權日2006年10月27日
發(fā)明者I·艾代梅爾, M·穆泰 申請人:四面體公司