專利名稱：：作為ppar配體的芳基化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)配體的由式(I)表示的化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽，它們可用于肥胖癥、高脂血癥、動脈硬化癥和糖尿病的治療，還涉及含有它們的藥物組合物、化妝品組合物、增強(qiáng)劑、記憶力改善劑、癡呆和帕金森病的治療劑、功能食品和飼料組合物。已經(jīng)知道，在核受體中，PPAR(過氧化物酶體增殖物激活受體)具有三種亞型，分別是PPARa、PPARy和PPARS(Nature，1990，347，p645-650.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91,p7335-7359)。PPARa、PPARy和PPARS具有體內(nèi)組織特異性功能和不同的表達(dá)區(qū)域。PPARa主要在人類心臟、腎臟、骨骼肌和大腸中有表達(dá)(Mol.Pharmacol.1998,53,pl4-22.,Toxicol.Lett.1999,110,pi19-127,J.Biol.Chem.1998,273,pl6710-16714)，并且與過氧化物酶體和線粒體的P-氧化有關(guān)(Biol.Cell.1993,77，p67-76，，J.Biol.Chem.1997，272,p27307-27312)。PPARy在骨骼肌中的表達(dá)水平較低，其主要在脂肪組織中有表達(dá)，用于誘使脂肪細(xì)胞分化和以脂肪形式儲存能量，并且與胰島素和葡萄糖的自我平衡調(diào)整有關(guān)(Moll.Cell.1999，4,p585-594.，p597-609.，p611-617)。PPAR5則是在包括人類在內(nèi)的哺乳動物和包括嚙齒類和海鞘類在內(nèi)的脊椎動物的進(jìn)化過程中所保留下來的亞型。在非洲爪蟾中率先發(fā)現(xiàn)的PPAR5被稱為PPARp(Cell1992,68,p879-887)，而在人類中發(fā)現(xiàn)的PPAR5則被不同地稱作NUCl(Mol.
背景技術(shù)：
：Endocrinol.1992,6，pl634-1641)、PPARS(Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994,91,p7355-7359)、NUCl(Biochem.Biophys.Res.Commun.1993,196,p671-677)和FAAR(J.Bio.Chem.1995,270，p2367-2371)等，但是最近它們都被重命名為PPARS。關(guān)于人類，已知PPAR5存在于染色體6p21.1-p21.2中。關(guān)于鼠，則在不同的細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)存在PPARSmRNA，但是其水平卻低于PPARa或PPARy的水平(Endocrinology1996，137，p354-366.，J.Bio.Chem.1995,270,p2367-2371,Endocrinology1996,137，p354-366)。早期研究確認(rèn)了PPAR5在生殖細(xì)胞表達(dá)中發(fā)揮著重要作用(GenesDev.1999，13,pl561-1574)，并且具有分化中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的神經(jīng)細(xì)胞的生理功能(J.Chem.Neuroanat2000，19，p225-232)，此外還可以促進(jìn)傷口愈合，同時(shí)具有抗炎作用(GenesDev.2001，15,p3263-3277，Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003,100，p6295-6296)。近期研究還確認(rèn)了PPAR5與脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝有關(guān)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2002，99，p303畫308.,Mol.Cell.Biol.2000,20，p5119-5128)。例如，PPARS會激活與脂肪酸分解代謝和解偶聯(lián)蛋白(UCP)中的p-氧化有關(guān)的關(guān)鍵基因的表達(dá)，所述基因與能量代謝有關(guān)，因而會帶來改善肥胖癥的作用(Nature2000,406,p415-418，Cell2003,113,pl59-170，PLoSBiology2004，2,pl532-1539)。PPARS的激活會提高HDL水平，改善2型糖尿病而不引起體重變化(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001，98,p5306-5311,2003,100，pl5924-15929，2006,103,p3444-3449)，還會通過抑制與動脈硬化有關(guān)的基因而為動脈硬化的治療提供幫助(Science,2003，302，p453-457)。因此，有關(guān)利用PPARS調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的研究，為發(fā)展肥胖癥、糖尿病、高脂血癥和動脈硬化的治療方法提供了一種思路。PPARS與肌肉中可提高耐力的線粒體生成和肌纖維轉(zhuǎn)化有關(guān)。肌肉具有提高耐力的脂肪酸分解代謝肌纖維(I型)和提高力量的糖酵解肌纖維(II型)。負(fù)責(zé)提高耐力的脂肪酸分解代謝肌纖維(I型)因具有大量線粒體和肌紅蛋白而呈紅色。負(fù)責(zé)提高力量的糖酵解肌纖維(II型)則呈白色。當(dāng)人為地使PPARS在大鼠肌肉中過表達(dá)時(shí)，除了肌紅蛋白、電子傳遞系統(tǒng)酶(細(xì)胞色素c、細(xì)胞色素c氧化酶II和IV)和脂肪酸p氧化酶增加外，I型肌纖維也顯著增加。因此，與野生型大鼠相比，其持續(xù)跑動時(shí)間和距離分別提高了67%和92%(PLoSBiology,2004,2:e294)。與其它PPARa和PPARy配體相比，目前開發(fā)的合成PPAR5配體具有的選擇性較低。早期的選擇性配體是由默克公司(Merk)開發(fā)的L-631033(J.SteroidBiochem.Mol.Biol.1997,63,pl-8)，所述配體基于其天然脂肪酸的形態(tài)通過引入能夠固定側(cè)鏈的官能團(tuán)來進(jìn)行制備。在此之后，同一研究團(tuán)隊(duì)還報(bào)道了更有效的配體L-165041(J,Med.Chem.1996，39，p2629-2654)，其中被稱作白三烯激動劑的化合物發(fā)揮著激活人類PPAR5的作用。此化合物對于hPPARS表現(xiàn)出極大的選擇性，所述選擇性為對于PPARa或PPARy的選擇性的10倍。并且該化合物的ec5()為530nM。作為其它配體的L-796449和L-783483具有改善的親和性(EC5Q=7.9nM)，但對其它hPPAR亞型卻幾乎不具選擇性。由GlaxoSm他Kline開發(fā)的PPAR5選擇性配體GW501516([2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基]甲基]硫基]苯氧基]乙酸)表現(xiàn)出比先前開發(fā)的任何其它配體好得多的生理效應(yīng)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001，98，p5306-5311)。GW501516具有對于PPAR5的優(yōu)異的親和性(1nM10nM)，同時(shí)具有對于PPARa或PPARy的優(yōu)異的選擇性，所述選擇性至少為先前配體的選擇性的1000倍。作為PPARS的選擇性激活劑，由式A表示的噻唑化合物在Glaxo集團(tuán)申請的WO2001-00603和WO2002-62774以及EliLilly申請的WO2003-072100中已有描述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>[其中，R'為CF3或F，R"為H、CH3或Cl，R'"為H、CH3或CH2CH3，R""為H、垸基或芳基烷基。]然而，目前開發(fā)的所有配體誘發(fā)的PPAR5活性只能由總配體結(jié)合袋的30%40%產(chǎn)生。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有高PPAR選擇性的新型化合物以及含有所述新型化合物的藥物組合物、化妝品組合物、增強(qiáng)劑、記憶力改善劑、癡呆和帕金森病的治療劑、功能食品和飼料組合物。本發(fā)明涉及對于過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR(下文稱作"PPAR")具有活性的由式(I)表示的化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽、其制備方法，以及含有所述物質(zhì)的藥物組合物、化妝品組合物、增強(qiáng)劑、記憶力改善劑、癡呆和帕金森病的治療劑、功能食品和飼料組合物。R2為H、C1C8烷基或"^^;Ro為H、C1C8烷基或鹵素；R4和Rs獨(dú)立地為H、C1C8烷基；Re為H、C1C8烷基、C2C7烯基、堿金屬或堿土金屬；Rn和Ri2獨(dú)立地為H、C1C8烷基或鹵素；R^為H、鹵素、C1C7烷基、雜環(huán)基團(tuán)或C1C7垸氧基；m和n獨(dú)立地為14的整數(shù)；p為15的整數(shù)；q為14的整數(shù)；r為13的整數(shù)；s為15的整數(shù)；并且R2、R3、R4、R5、R6、Rii、Ri2和R2i的烷基和烷氧基可以由一個(gè)或兩個(gè)以上鹵原子或者C1C5烷基胺取代。然而，其中不包括R2為H并且A為S的情況。]特別的是，對于過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)具有活性的由式(I)表示的芳基化合物中，R,優(yōu)選為選自以下結(jié)構(gòu)的芳基；(Rii)f(R")o";R3為R2為未被取代或被鹵素取代的C1C8烷基或未被取代或被鹵素取代的C1C5烷基或鹵素；R4和R5獨(dú)立地為H或未被取代或被鹵素取代的C1C5烷基；R6為H、C1C7烷基、堿金屬或堿土金屬；Ru和Ru獨(dú)立地為H、由一個(gè)或兩個(gè)以上氟原子取代的C1C5垸基或氟；R^為H、鹵素、未被取代或被鹵素取代的C1C5烷基或未被取代或被鹵素取代的C1C5垸氧基；p為15的整數(shù)；q為14的整數(shù)；并且s為l5的整數(shù)。由式(I)表示的化合物中的R2可以進(jìn)一步被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基取代，R2的芐基可以進(jìn)一步被氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、五氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基和五氟乙氧基取代；R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-乙基己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、五氟乙基、氟或氯；R4和Rs獨(dú)立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-乙基己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或五氟乙基；R6為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-乙基己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、五氟乙基、乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、Li+、Na+、K+、Ca"或Mg2+;Ru和R,2獨(dú)立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-乙基己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、五氟乙基、氟或氯。本發(fā)明的新型化合物可以通過以下反應(yīng)式制備。14工序E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>下面將詳細(xì)描述本發(fā)明的制備方法。制備由式(IV)表示的化合物為制備由式(IV)表示的化合物，使用格氏試劑處理由式(II)表示的化合物以保護(hù)酚基且不進(jìn)行獨(dú)立的分離工序，然后與有機(jī)金屬試劑和S或Se逐步反應(yīng)，最后與由式(III)表示的化合物反應(yīng)。此工序具有連續(xù)進(jìn)行的4個(gè)子反應(yīng)階段。下面詳細(xì)描述這些子反應(yīng)階段。此工序中所使用的無水溶劑選自由諸如二乙醚、四氫呋喃、己烷和庚垸等單一溶劑和包含這些溶劑中的至少兩種的混合溶劑組成的組。更優(yōu)選選擇二乙醚、四氫呋喃或者包含二乙醚和四氫呋喃的混合溶劑作為無水溶劑。最優(yōu)選選擇極性溶劑，所述極性溶劑可以是四氫呋喃。此處所用的格氏試劑可以選自由甲基氯化鎂、乙基氯化鎂、正丙基氯化鎂、異丙基氯化鎂、正丁基氯化鎂、仲丁基氯化鎂(R2MgCl)和烷基溴化鎂(R2MgBr)組成的組。其中最優(yōu)選異丙基氯化鎂((CH3》CHMgCl)。反應(yīng)溫度取決于溶劑，但是通常設(shè)定在-2(TC4(TC，優(yōu)選設(shè)定在(TC室溫(25"C)。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度和溶劑，但是通常為10分鐘60分鐘，優(yōu)選為10分鐘30分鐘。用于鹵素-鋰取代的有機(jī)金屬試劑可以選自由正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰組成的組。在這些化合物中，最優(yōu)選叔丁基鋰。優(yōu)選微粒形式的S或Se，可以將其在溶解于無水四氫呋喃中之后加入，或者直接加入。反應(yīng)溫度取決于溶劑，但通常設(shè)定在-78t:25nC。鹵素-金屬取代的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-75。C，而S或Se引入的溫度為-75。C室溫(25。C)。鹵素-金屬取代反應(yīng)歷經(jīng)10分鐘30分鐘，而S或Se引入反應(yīng)歷經(jīng)30分鐘120分鐘。為制備此工序中所使用的由式(III)表示的化合物，使用常規(guī)鈀催化劑引發(fā)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，隨后進(jìn)行鹵化反應(yīng)。由式(III)表示的化合物中的鹵素選自由氯、溴和碘組成的組。其中最優(yōu)選氯。反應(yīng)溫度取決于溶劑，但通常設(shè)定在-78t:25'C，更優(yōu)選設(shè)定在0°C10°C。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘120分鐘，優(yōu)選10分鐘60分鐘。制備由式(V)表示的化合物為制備由式(V)表示的化合物，優(yōu)選在堿存在下使由式(IV)表示的化合物與通常用作酚保護(hù)基的化合物反應(yīng)。酚保護(hù)基的示例性實(shí)例有C1C4低級垸基、烯丙基、諸如三甲基甲硅垸基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；烷基芳基甲硅烷基和四氫吡喃基。在這些化合物中，優(yōu)選叔丁基、四氫吡喃基和甲硅烷基。此工序中所使用的非質(zhì)子極性溶劑選自由N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜(dimethylsilfoxide)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿和二氯甲垸組成的組。此處所使用的醚可以選自由四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚和三乙二醇二甲醚組成的組。芳香烴的示例性實(shí)例有苯、甲苯和二甲苯。作為此處的溶劑，優(yōu)選非質(zhì)子極性溶劑，特別是更優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺、氯仿或二氯甲烷。此處的堿為包括吡啶、三乙胺、咪唑、N，N-二甲氨基吡啶的胺。對于烷基或烯丙基的醚化保護(hù)基的反應(yīng)，使用諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀等堿。特別的是，更優(yōu)選咪唑和碳酸鉀。四氫吡喃保護(hù)基通過3,4-二氫-2H-吡喃與垸基或烯丙基三苯基溴化鱗的催化反應(yīng)獲得。反應(yīng)溫度取決于溶劑，但通常設(shè)定在-10"C8(TC，更優(yōu)選設(shè)定在(TC室溫(25。C)。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度和溶劑，但通常歷經(jīng)1小時(shí)至1天。更優(yōu)選在4小時(shí)內(nèi)結(jié)束反應(yīng)。制備由式(VII)表示的化合物為制備由式(VII)表示的化合物，使用強(qiáng)堿對由式(V)表示的化合物的硫醚或硒醚的a-質(zhì)子進(jìn)行處理，以提供可與各種親電子試劑反應(yīng)的親核體。此工序中所使用的無水溶劑選自由諸如二乙醚、四氫呋喃、己烷和庚烷等單一溶劑和包含這些溶劑中的至少兩種的混合溶劑組成的組。更優(yōu)選選擇二乙醚、四氫呋喃或者包含二乙醚和四氫呋喃的混合溶劑作為無水溶劑。用于a-質(zhì)子引出的強(qiáng)堿選自由叔丁醇鉀(t-BuOK)、二異丙基胺鋰(LDA)、正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰組成的組，在這些化合物中，最優(yōu)選二異丙基胺鋰(LDA)。與硫醚或硒醚的親核體反應(yīng)的親電子試劑是可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法容易地獲得的或者根據(jù)參考文獻(xiàn)中所述的方法可以容18易地生產(chǎn)的任何化合物，其示例性實(shí)例有具有高反應(yīng)性鹵素、醛或酮基的那些化合物，它們或者溶解在要加入到反應(yīng)中的無水溶劑中，或者直接加入到反應(yīng)中。反應(yīng)溫度取決于溶劑，但通常為-7『C25'C。更優(yōu)選在強(qiáng)堿存在下，在-75。C下(在此溫度下加入親電子試劑)進(jìn)行a-質(zhì)子引出反應(yīng)。然后，將溫度緩緩升至室溫(25'C)。反應(yīng)時(shí)間隨每一反應(yīng)階段而不同。例如，通過強(qiáng)堿進(jìn)行a-質(zhì)子引出歷經(jīng)10分鐘30分鐘，而與親電子試劑反應(yīng)歷經(jīng)30分鐘90分鐘。制備由式(VIII)表示的化合物由式(vm)表示的化合物通過從由式(vn)表示的化合物中除去酚保護(hù)基而獲得。此工序中所使用的極性溶劑選自由N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜(dimethylsilfoxide)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氯化碳、氯仿和二氯甲垸組成的組。此處所使用的醚可以選自由四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚組成的組。醇可以是甲醇或乙醇。芳香烴的示例性實(shí)例有苯、甲苯和二甲苯。作為此處的溶劑，優(yōu)選極性溶劑，特別是更優(yōu)選四氫呋喃。為除去酚保護(hù)基，特別是為除去甲基、乙基、叔丁基、芐基或烯丙基醚保護(hù)基，可以使用三甲基甲硅烷基碘、乙烷硫醇鈉鹽、碘化鋰、鹵化鋁、鹵化硼或諸如三氟乙酸鹽等路易斯酸，為除去諸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅垸基、三異丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅垸基保護(hù)基，可以使用諸如四丁基氟化銨(Bii4N+F)等氟化物、氫鹵酸(氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸)或者氟化鉀。優(yōu)選使用氟化物除去甲硅烷基保護(hù)基，更優(yōu)選使用四丁基氟化銨。反應(yīng)溫度取決于方法和溶劑，但通常為0"C120'C，優(yōu)選為10°C25°C。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度，但通常歷經(jīng)30分鐘至1天。更優(yōu)選在2小時(shí)內(nèi)結(jié)束反應(yīng)。制備由式(IX)表示的化合物為制備由式(IX)表示的化合物，優(yōu)選將由式(VIII)表示的化合物在堿存在下與鹵代乙酸垸基酯或烷基鹵代乙酸烷基酯反應(yīng)。鹵代乙酸垸基酯或烷基鹵代乙酸烷基酯是可以容易地獲得的常用化合物。在垸基鹵代乙酸烷基酯中，不能容易地獲得的化合物可以通過烷基乙酸烷基酯的溴化制備。此處的鹵素的示例性實(shí)例有氯原子、溴原子和碘原子。此工序中所使用的溶劑可以是選自由N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜(dimethylsulfoxide)、乙腈、丙酮、乙醇和甲醇組成的組的可溶性單一溶劑，或者是通過將這些化合物與1%10%的水混合而制備的混合溶劑。最優(yōu)選的溶劑是通過將丙酮或二甲亞砜(dimethylsulfoxide)與1%5%的水混合而制備的混合溶劑。此工序所使用的堿不受限制，只要對于反應(yīng)不具不良影響即可，而不論其為強(qiáng)堿還是弱堿；其示例性實(shí)例有諸如氫化鈉和氫化鋰等堿金屬氫化物、諸如氫化鉀等堿土金屬氫化物、諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，以及諸如碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸銫等堿金屬碳酸鹽。在這些化合物中，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，更優(yōu)選碳酸鉀。反應(yīng)溫度不受限制，但是最高為達(dá)到溶劑沸點(diǎn)的溫度。然而，為抑制副反應(yīng)，不優(yōu)選高溫。優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0r9(TC。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度而不同，但是通常為30分鐘1天，優(yōu)選30分鐘120分鐘。制備由式(X)表示的化合物為制備由式(X)表示的化合物，將由式(IX)表示的化合物的羧酸酯在可溶性無機(jī)鹽和醇的混合溶液中水解?；蛘?，將酯的水解在包含由式(IX)表示的化合物、2.0M的氫氧化鋰、THF和水的混合溶液中進(jìn)行。此工序所使用的溶劑是可以與水混合的可溶性溶劑，例如為甲醇和乙醇等醇。此工序所使用的堿是通過將諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物與水進(jìn)行混合而制備的水溶液，根據(jù)羧酸堿金屬鹽的類型，其濃度為0.1N3N。用于獲得由式(X)表示的化合物的羧酸形式的酸優(yōu)選乙酸水溶液、硫酸氫鈉(NaHS04)水溶液或0.1N3N的鹽酸水溶液，更優(yōu)選0.5M的NaHSO4。為抑制副反應(yīng)，優(yōu)選在低溫下進(jìn)行反應(yīng)，所述溫度通常為0"C室溫。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度，但是通常為10分鐘3小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘1小時(shí)。當(dāng)2.0M的氫氧化鋰在THF和水的混合溶液中反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0"C，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)2小時(shí)。[工序F-2]制備由式(X)表示的化合物由式(X)表示的化合物通過在有機(jī)溶劑中使用2-乙基己酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽和金屬催化劑，對由式(IX)表示的化合物進(jìn)行烯丙基酯鹽取代而制備。此工序所使用的溶劑為選自由氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯組成的組的無水有機(jī)溶劑。此工序所使用的金屬催化劑為四(三苯基膦)鈀，其優(yōu)選含量為0.01當(dāng)量0.1當(dāng)量。為抑制副反應(yīng)，優(yōu)選在低溫下進(jìn)行反應(yīng)，所述溫度通常為0'C室溫。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度，但是通常為10分鐘3小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘1小時(shí)。通過離心分離或離子交換樹脂，可以容易地分離所述鹽化合物。所獲得的由式(X)表示的金屬鹽化合物比通過工序F-l(水解)制備的鹽化合物容易分離很多。所獲得的式(I)的Y型化合物是作為PPAR蛋白質(zhì)配體的非常重要的材料。此化合物包含手性碳，這意味著其中也包含其立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽。本發(fā)明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽可以被有效地用作PPAR激活劑的組合物。本發(fā)明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽可以激活PPAR，因而它們可以有效地用作用于預(yù)防和治療動脈硬化、高脂血癥、肥胖癥、糖尿病、癡呆或帕金森病以及用于降低膽固醇、增強(qiáng)肌肉、改善耐力和記憶力的藥物組合物，并且可用作用于功能食品與飲料、食品添加劑、功能化妝品和動物飼料的組合物。本發(fā)明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽可以用作用于預(yù)防和改善肥胖癥的功能化妝品組合物，以及用作用于增強(qiáng)肌肉和增強(qiáng)耐力的功能化妝品組合物。用于增強(qiáng)肌肉和增強(qiáng)耐力的功能化妝品組合物可以被配制為軟膏、洗液或乳膏，在鍛煉前/后將其擦涂在身體局部，為獲得滿意效果，可以長期使用。本發(fā)明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽可以被配制為軟膏，將其擦涂在身體局部可以預(yù)防或治療糖尿病或者糖尿病足潰瘍，后者即所謂的糖尿病潰瘍。本發(fā)明提供含有PPAR激活劑作為活性成分的藥物組合物、功能食品輔劑、功能飲料、食品添加劑和食品組合物，所述藥物組合物、功能食品輔劑、功能飲料、食品添加劑和食品組合物用于預(yù)防和治療動脈硬化、癡呆和帕金森病，用于增強(qiáng)肌肉、增強(qiáng)耐力或改善記憶力。本發(fā)明還提供用于預(yù)防和治療動脈硬化、癡呆和帕金森病，用于增強(qiáng)肌肉、增強(qiáng)耐力和改善記憶力的激活劑的篩選方法，所述方法包括以下工序向PPAR中加入PPAR激活劑候選物質(zhì)；和測量PPAR的活性。此處所述的可藥用的鹽包括能夠與式(I)的化合物的羧酸形成鹽的所有可藥用的有機(jī)鹽和諸如堿金屬離子和堿土金屬離子等無機(jī)鹽，其示例性實(shí)例有Li+、Na+、K+、Ca21nMg2+。本發(fā)明的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽的治療有效劑量可以根據(jù)化合物類型、給藥方法、目標(biāo)受治療者和目標(biāo)疾病確定，同時(shí)需要根據(jù)常規(guī)藥用標(biāo)準(zhǔn)確定。由式(I)表示的化合物的優(yōu)選劑量為1mg/kg(體重)/天100mg/kg(體重)/天。給藥頻率可以為在允許的日劑量范圍內(nèi)每天給藥1次或幾次。本發(fā)明的組合物可以口服或腸胃外給藥，并以普通形式的藥劑劑型使用。例如，本發(fā)明的組合物可以被配制為片劑、粉末、糖漿粉、咀嚼片、顆粒、膠囊、軟膠囊、丸劑、口服液和舌下含片等。本發(fā)明的片劑可以通過具有生物利用率地釋放有效劑量的片劑的方法或路徑為受治療者給藥，所述路徑為口服。給藥方法或路徑可以根據(jù)目標(biāo)疾病的特點(diǎn)、階段和其它狀況確定。當(dāng)本發(fā)明的組合物被制為片劑時(shí)，其中可以另外包含可藥用的賦形22劑。賦形劑的含量和特點(diǎn)可以由選定片劑的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、給藥路徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐確定。具體實(shí)施例方式下面說明本發(fā)明的實(shí)際和目前優(yōu)選的實(shí)施方式，其情況如以下實(shí)施例所示。然而，應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)這些公開內(nèi)容，在本發(fā)明的要旨和范圍內(nèi)進(jìn)行修改和改進(jìn)。實(shí)施例l:制備化合物S1將468mg(2mmol)4-碘-2-甲酚在氮?dú)獯嬖谙氯芙庠?0ml無水四氫呋喃中，其時(shí)將溫度保持為0°C。向其中緩緩加入1.5ml異丙基氯化鎂(2M)，然后反應(yīng)10分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至-78'C，并向其中緩緩加入2.00ml叔丁基鋰(1.7M己烷溶液，1.0當(dāng)量)。攪拌10分鐘后，在同樣溫度下向其中一次性加入64mg(2mmo1，1.0當(dāng)量)固體S(硫)。在升溫為15"C下持續(xù)反應(yīng)40分鐘。將541mg(2mmol，1.0當(dāng)量)式(III)的4-氯甲基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯溶解在10ml無水THF中，并在同樣溫度下將其緩緩加入上述反應(yīng)物中。再反應(yīng)一小時(shí)后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得630mg(收率84%)目標(biāo)化合物。NMR(300MHz，CDC13)S7.67(s,4H),S7.50(d,2H),57.28(t，2H)，S7.13(s，1H),S7.07(q，1H),56.68(d，1H)S5.20(s,1H),S4.02(s，2H)，S2.17(s,3H).實(shí)施例2:制備化合物S2將748mg(2mmol)化合物Sl和290mg(2.0當(dāng)量)咪唑完全溶解在20ml二甲基甲酰胺中。向其中緩緩加入165mg(l.l當(dāng)量)叔丁基二甲基氯硅烷，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化銨溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑。使用硫酸鎂干燥有機(jī)層中的水分。使用硅膠柱提純，并減壓蒸餾溶劑，獲得928mg(收率95%)目標(biāo)化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)57.67(s，4H),S7.50(d,2H)，57.27(t，2H),S7.13(s,1H),S7.05(q，1H)，S6.66(d,1H),S4.04(s,2H),52.15(s,3H),S1.01(s,9H),S0.20(s,6H).實(shí)施例3:制備化合物S3將977mg(2mmol)化合物S2溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78'C。向其中緩緩加入3.6m1(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入274^1(2.0mmol)芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，并通過硅膠柱色譜繼續(xù)處理殘余物，獲得961mg(收率83%)目標(biāo)化合物。&麗R(300MHz,CDC13)S7.67(s,4H),57.477.05(m,IIH)，36.63(d,1H)，S4.30(m，1H),S3.54(m,1H)，S3.24(m，1H),S2.12(s,3H)，51.01(s,9H)，S0.21(s，6H).實(shí)施例4:制備化合物S4將489mg(lmmol)化合物S2溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78。C。向其中緩緩加入1.8ml(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入270^d(2.0mmol)2-氯-5-氟芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，并通過硅膠柱色譜繼續(xù)處理殘余物，獲得523mg(收率83%)目標(biāo)化合物。&NMR(300MHz，CDC13)57.66(s，4H),S7.45(d,2H)，S7.31(d,2H),57.08(m，4H),56.85(m,1H)，S6.60(d,1H)，S4.50(t,1H)，53.41(d，2H),S2.ll(s，3H)，S1.01(s,9H),S0.20(s,6H).實(shí)施例5:制備化合物S5將489mg(lmmol)化合物S2溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78"C。向其中緩緩加入1.8m1(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入282(il(2.0mmol)3,4，5-三氟芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，并通過硅膠柱色譜繼續(xù)處理殘余物，獲得518mg(收率82%)目標(biāo)化合物。畫R(300MHz,CDC13)S7.74(q，2H),S7.14(m，4H),S7.03(d，1H):S6.79(t,4H)，56.61(q,1H),S6.41(d，1H),S4.39(t,1H)，53.26(d,2H)，S2.14(s，3H)，S1.01(s，9H),S0.20(s，6H).實(shí)施例6:制備化合物S6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將489mg(lmmol)化合物S2溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78'C。向其中緩緩加入1.8m1(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入259pl(2.0mmol)2,5-二氟芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，并通過硅膠柱色譜繼續(xù)處理殘余物，獲得503mg(收率82%)目標(biāo)化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)57.67(s，4H)，57.45(d,2H),57.30(d，2H),S7.09(m,4H)，56.75(m,1H),56.54(m,1H),S4.44(t,1H),53.35(m，2H),52.19(s，3H),1.01(s,9H)，S0.20(s，6H),實(shí)施例7:制備化合物S7將489mg(lmmol)化合物S2溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78。C。向其中緩緩加入1.8m1(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入300pl(2.0mmol)2,5-二氯芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得531mg(收率82%)目標(biāo)化合物。&NMR(300MHz，CDC13)57.66(s,4H),57.45(d,2H),S7.33(d,2H),57.08(m，2H),S7.05(m,3H),S6.52(d，1H),54.61(q,1H),53.58(m,2H)，52.19(s，3H)，1.01(s，9H)，S0.20(s，6H).實(shí)施例8:制備化合物S8將489mg(lmmol)化合物S2溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78。C。向其中緩緩加入1.8m1(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入514mg(2.0mmol)2-氯-5-三氟甲基芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得538mg(收率81。/。)目標(biāo)化合物(EIMS:665.2[M+H]+)。實(shí)施例9:制備化合物S9將1131mg(2mmol)實(shí)施例3中制備的化合物S3完全溶解在20ml四氫呋喃中。在室溫下向其中緩緩加入5ml(lM四氫呋喃溶液，2.5當(dāng)量)四丁基氟化銨(TBAF)。反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得873mg(收率94%)目標(biāo)化合物。]HNMR(300MHz，CDC13)57.67(s,4H)，57.477.05(m，IIH)，56.63(d,1H)，S4.30(m,1H),S3.54(m,1H),33.24(m,1H),S2.14(s,3H).實(shí)施例10:制備化合物SIO27OEtS10[工序E]在室溫下將465mg(lmmol)實(shí)施例9中制備的化合物S9與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入134pl(1.2mmol，1.2當(dāng)量)溴乙酸乙酯，然后劇烈攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯(v/v-5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得512mg(收率93%)目標(biāo)化合物。lH畫R(300MHz，CDC13)57.67(s,4H),S7.45(d，2H)，S7.22(m,5H),S7.05(m，4H)，S6.54(d,1H)，S4,59(s,2H)，54.26(m,3H),S3.24(m,2H),52.18(s，3H)，S1,27(t,3H).實(shí)施例11:制備化合物SllS11[工序E]在室溫下將465mg(lmmol)實(shí)施例9中制備的化合物S9與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入210pl(1.2mmo1，1.2當(dāng)量)2-溴-2-甲基丙酸乙酯。在劇烈攪拌下，于補(bǔ)充丙酮的同時(shí)將混合物加熱至60。C9(TC，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得463mg(收率80%)目標(biāo)化合物。'H麗R(300MHz,CDC13)S7.66(s,4H),S7.43(d，2H)，S7.22(m，5H)57.03(m，4H),56.50(d，1H),54.28(q，1H)，S4.19(m,2H)，S2.12(s，3H)S1.54(s，6H),51.19(t，3H).實(shí)施例12:制備化合物S12在室溫下將465mg(lmmol)實(shí)施例9中制備的化合物S9與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入146^(1.2mmol，1.2當(dāng)量)2-溴丁酸乙酯。在劇烈攪拌下，于補(bǔ)充丙酮的同時(shí)將混合物加熱至6(TC9(rC，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己微乙酸乙酯(v/v=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得470mg(收率83%)目標(biāo)化合物。畫R(300MHz,CDC13)S7.67(s,4H),S7.46(d，2H),S7.23(m，5H),57.03(m，4H),S6.51(d,1H)，54.53(t,1H)，S4.21(m,3H)，S3.27(m,2H),52.19(s，3H)，51.99(m，2H)，51.28(t，3H),S1.09(t,3H).實(shí)施例13:制備化合物S13在室溫下將465mg(lmmol)實(shí)施例9中制備的化合物S9與10ml含有5。/。水的丙酮和346mg(2.5mmo1，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入193^1(1.2mmol，1.2當(dāng)量)2-溴-2-甲基丁酸乙酯。在劇烈攪拌下，于補(bǔ)充丙酮的同時(shí)將混合物加熱至6(rC9(TC，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得474mg(收率80%)目標(biāo)化合物(EIMS:593.2[M+H]+)。實(shí)施例14:制備化合物S14將550mg(lmmol)實(shí)施例10中制備的化合物S10與15mlTHF和10ml水均勻混合，在0°。下向其中緩緩加入0.6ml2.0M氫氧化鋰溶液。在0t:下攪拌60分鐘后，向其中加入2.5ml0.5MNaHSO4。使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過LH-20柱色譜提純殘余物，獲得512mg(收率98%)目標(biāo)化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)57.67(s，4H),S7.45(d，2H)，57.22(m,5H)，S7.05(m,4H)，S6.54(d,1H),S4.59(s，2H)，54.24(m，1H),S3.24(m，2H),52.18(s,3H).實(shí)施例15:制備化合物S15在室溫下將465mg(lmmol)實(shí)施例9中制備的化合物S9與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入219mg(1.2mmo1，1.1當(dāng)量)溴乙酸烯丙酯，然后劇烈攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯(v/v-5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得529mg(收率94%)目標(biāo)化合物(EIMS:563.1[M+H]+)。實(shí)施例16:制備化合物S16將504mg(lmmol)實(shí)施例15中制備的化合物S15和56mg(0.05mmol，0.05當(dāng)量)四(三苯基膦)鈀溶解在20ml無水二氯甲烷中，然后在室溫下攪拌。將174mg(lmmo1，1.0當(dāng)量)2-乙基己酸鉀溶解在2ml無水二氯甲烷中，并將其緩緩加入反應(yīng)溶液中。在室溫下攪拌一小時(shí)后，進(jìn)行離心分離以除去溶劑。使用20ml二氯甲垸和20ml正己烷洗滌由此生產(chǎn)的固體，然后干燥，獲得509mg(收率91%)目標(biāo)化合物。NMR(300MHz,CDC13)57.67(s,4H)，57.45(d,2H),S7.22(m,5H),57,05(m，4H),56.54(d,1H)，54.59(s,2H),S4.24(m，1H),S3.24(m,2H),52.18(s，3H).實(shí)施例17150表1中所示的化合物通過實(shí)施例116的方法制備，每一化合物的NMR如表2中所示。[表1]R2人AEx.R2mR4R5ReA17HHHS18HHHS19HHHS20〈^H3HHHS21〈^H3HHHS22CH3CH3HS23〈^H3HCH3CH2HS24〈CH3CH3CH2HS25HHKS26〈1HHKS32<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>[表2]Ex.'H-NMR17S7.66(s,4H)，7.45(d'2H)，7.31(d,2H)，7,08(m,4H),6.55(d，1H)，6.85(m，1H)，4.58(s，2H),4.52(t，1H)，3.41(q，2H),2.05(s'3H).18S7.74(q，2H)，7.16(m，4H)，7.02(d，1H),6.80(t，4H)，6.61(q,1H),6.40(d,1H),4.64(s，2H)，4.38(t，'1H),3.23(q,2H)，2.14(s，3H).1957.67(s,4H)，7.45(d，2H),7.30(d，2H)，7.化(m，4H)，6.74(m，1H),4.59(s,2H)，4.44(t，1H),3.31(q，2H),3.41(q,2H)，2.16(s,3H).2057.66(s，4H),7.45(d，2H)，7.33(d,2H)，7.08(m,2H),7.05(m,3H),6.50(d，1H),4.61(t,1H),4.56(s，2H),3.56(m，2H),2.16(s,3H).2257.66(s，4H)，7.43(d'2H),7.22(m，5H),7.03(m，4H)，6.50(d，1H),4.19(m,2H)，2.14(s，3H),1.55(s，6H).'2367.67(s，4H)，7.45(d,2H)，7.23(m,5H)，7.03(m，4H)，6.51(d，1H)，4.54(t，1H)，4.30(q，1H),3.27(m，2H)，2.18(s，3H)，1.98(m,2H)，1.10(t，3H).25S7.67(s,4H),7.45(d'2H)，7.22(m,5H)，7.05(m，4H)，6.54(d，1H),4.59(s,2H)，4.24(m，1H)，3.24(m，2H)，2.18(s，3H).2657.66(s，4H)，7.45(d,2H),7.31(d,2H)，7.08(m，4H)，6.55(d，1H),6.85(m，1H)，4.58(s,2H)，4.52(t，1H),3.41(q，2H),2.05(s,3H).2757.74(q，2H)，7.16(m，4H),7.02(d,1H)，6.80(t，4H)'6.61(q,1H),6.40(d，1H)，4.64(s,2H),4.38(t，1H),3.23(q，2H)，2.14(s,3H).2857.67(s,4H)，7.45(d，2H)，7.30(d，2H)'7.10(m，4H)，6.74(m，1H),4.59(s,2H)，4.44(t，1H),3.31(q，2H)，3.41(q，2H),2.16(s，3H).2957.66(s,4H)，7.45(d，2H)，7.33(d，2H),7.08(m,2H),7.05(m，3H)，6.50(d，1H),4.61(t,1H)，4.56(s,.2H)'3.56(m，2H)，2.16(s,3H).3157.51(m，2H)，7.39(d,2H)，7.20~7.03(m,11H)，6.57(d，1H)，4.63(s，2H)，3.25(m，2H)，2.17(s，3H).3257.51(m，2H),7.39(d，2H)，7.29(d,2H)，7.10(m，6H)，6.84(t,1H)，6.55(d，1H)，4.57(s,2H),4.51(q，1H)，3.38(m,2H),2.17(s,3H).3357.52(t，2H)，7.42(d，2H)，7.18(d，2H)，7.10(m,4H),6,62(m，3H),4.65(s，2H)，4.19(q，1H)，3.17(m，2H),2.19(s，3H).3457.51(m，2H)，7.39(d，2H),7.27(d，2H),7.10(m,5H),6.75(t，2H),6.58(d，1H),4.64(s，2H)，4.44(q，1H),3.29(m,2H)，2.18(s，3H).36S7.52(m，2H),7.40(m，3H)，7.277.06(m，8H)，6.55(d,1H)，6.55(d，1H)，4.66(s，2H),4.47(q，1H)，3.44(m，2H)，2.17(s,3H).44<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>139S7.306.55(m，14H),6.54(d,1H),4.59(s，2H),4.34(q,1H)，3.24(m，2H),2.18(s，3H).140S7.296.52(m,14H)，6.52(d,1H),4.57(s,2H),4.50(q'1H),3.47(m,2H)，2.17(s，3H).145S7.306.57(m,16H),6.55(d,1H),4.59(s，2H),4.18(q,1H)'3.24(m，2H)，2.18(s,3H).14657.306.57(m'14H)，6.54(d,1H),4.58(s,2H),4.34(q,1H),3.24(m,2H)，2.18(s,3H).148S7.306.55(m，14H)，6.54(d'1H),4.59(s,2H),4.34(q,1H)，3.24(m,2H)，2.18(s,3H).149S7.296.52(m,14H),6.52(d，1H),4.57(s,2H),4.50(q,1H)，3.47(m，2H),2.17(s,3H).實(shí)施例151:制備化合物S151F3C_\//~^^S151[工序A]將590mg4-碘-2-甲酚在氮?dú)獯嬖谙氯芙庠?0ml無水四氫呋喃中，其時(shí)將溫度保持為0°C。向其中緩緩加入1.5ml異丙基氯化鎂(2M)，然后反應(yīng)10分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至-78"C，并向其中緩緩加入2.00ml叔丁基鋰(1.7M己烷溶液，1.0當(dāng)量)。攪拌10分鐘后，在同樣溫度下向其中一次性加入158mg(2mmo1，1.0當(dāng)量)固體Se(硒)。在升溫為15。C下持續(xù)反應(yīng)40分鐘。將541mg(2mmo1，1.0當(dāng)量)4-氯甲基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯溶解在10ml無水THF中，并在同樣溫度下將其緩緩加入上述反應(yīng)物中。再反應(yīng)一小時(shí)后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得712mg(收率:84%)目標(biāo)化合物。NMR(300MHz,CDC13)57.67(s,4H),57.50(d，2H)，S7.28(t，2H)，57.13(s,1H),S7.07(q，1H),S6.68(d,1H)S5.20(s,1H)，S4.02(s,2H),52.17(s,3H).實(shí)施例152:制備化合物S152:3C-OTBDMSS152[工序B]48將842mg(2mmol)化合物S151和290mg(2.0當(dāng)量)咪唑完全溶解在20ml二甲基甲酰胺中。向其中緩緩加入165mg(l.l當(dāng)量)叔丁基二甲基氯硅烷，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化銨溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑。使用硫酸鎂干燥有機(jī)層中的水分。使用硅膠柱提純，并減壓蒸餾溶劑，獲得1018mg(收率95%)目標(biāo)化合物。'HNMR(300MHz，CDC13)S7.67(s，4H)，S7.50(d，2H)，57.27(t，2H)，57.13(s,1H)，57.05(q，1H)，S6.66(d，1H)，54.04(s，2H),S2.15(s,3H),51.01(s，9H),50.20(s，6H).實(shí)施例153:制備化合物S153將1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78"。向其中緩緩加入3.6ml(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入301|il(2.2mmol)芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得938mg(收率75%)目標(biāo)化合物。&麗R(300MHz,CDC13)57.67(s,4H),57.477.05(m，11H),56.63(d，1H),54.30(m,1H),S3.54(m,1H),53.24(m,1H),52.12(s,3H)，51.01(s,9H)，50.21(s，6H).實(shí)施例154:制備化合物S154將1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78'C。向其中緩緩加入3.6ml(1.8M,2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入297(il(2.2mmol)2-氯-5-氟芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得1017mg(收率75%)目標(biāo)化合物。JHNMR(300MHz，CDC13)S7.66(s，4H)，S7.45(d，2H),S7.31(d,2H),S7.08(m，4H)，S6.85(m，1H),S6.60(d,1H)，54.50(t，1H),S3.41(d,2H),52.11(s，3H),51.01(s，9H)，50.20(s,6H).實(shí)施例155:制備化合物S155將1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78"。向其中緩緩加入3.6ml(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入310[il(2.2mmol)3,4，5-三氟芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得1020mg(收率75。/。)目標(biāo)化合物(EIMS:681.1[M+H]+)。實(shí)施例156:制備化合物S156[工序c][工序c]將1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78t:。向其中緩緩加入3.6ml(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入285pl(2.2mmol)2,5-二氟芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得992mg(收率75%)目標(biāo)化合物。'H薩R(300MHz,CDC13)57.67(s，4H),57.45(d,2H)，57.30(d,2H),S7.09(m，4H),S6.75(m,1H)，56.54(m，1H)，54.44(t,1H)，53.35(m,2H),52.19(s，3H),1.01(s,9H),50.20(s,6H).實(shí)施例157:制備化合物S157將1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78"C。向其中緩緩加入3.6ml(l,8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入330iil(2.2mmoI)2,5-二氯芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得1042mg(收率75%)目標(biāo)化合物。畫R(300MHz，CDC13)57.66(s,4H),57.45(d，2H),57.33(d，2H),57.08(m，2H),S7.05(m,3H)，56.52(d，1H)，54.61(q,1H),53.58(m，2H),S2.19(s，3H)，1.01(s,9H)，S0.20(s,6H)..實(shí)施例158:制備化合物S158[工序c][工序c]將1071mg(2mmol)化合物S152溶解在20ml無水四氫呋喃中，并將溫度降低至-78'C。向其中緩緩加入3.6ml(1.8M，2.0當(dāng)量)二異丙基胺鋰(LDA)。然后，向反應(yīng)溶液中加入561mg(2.2mmol)2-氯-5-三氟甲基芐基溴，并將溫度緩緩升至室溫。再反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液終止反應(yīng)，并使用乙酸乙酯和氯化鈉溶液萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得1068mg(收率75%)目標(biāo)化合物(EIMS:713.1[M+H]+)。實(shí)施例159:制備化合物S159將1251mg(2mmol)實(shí)施例153中制備的化合物S153完全溶解在20ml四氫呋喃中。在室溫下向其中緩緩加入5ml(lM四氫呋喃溶液，2.5當(dāng)量)四丁基氟化銨(TBAF)。反應(yīng)30分鐘后，使用氯化銨溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過硅膠柱色譜提純殘余物，獲得940mg(收率92%)目標(biāo)化合物。&麗R(300MHz，CDC13)S7.67(s，4H)，57.47~7.05(m，11H),56.63(d，1H),54.30(m，1H),S3.54(m，1H),53.24(m,1H),52.14(s,3H).實(shí)施例160:制備化合物S160[工序D]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>OEtS160[工序E]在室溫下將511mg(lmmol)實(shí)施例159中制備的化合物S159與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入134|il(1.2mm0l，1.2當(dāng)量)溴乙酸乙酯，然后劇烈攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯(v/v二5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得556mg(收率93%)目標(biāo)化合物。^畫R(300MHz，CDC13)57,67(s,4H)，57.45(d,2H),S7.22(m,5H),S7.05(m,4H),56.54(d，1H),54.59(s，2H),54.26(m，3H)，S3.24(m，2H),S2.18(s,3H)，51.27(t,3H).實(shí)施例161:制備化合物S161S161[工序E]在室溫下將511mg(lmmol)實(shí)施例159中制備的化合物S159與10ml含有5。/。水的丙酮和346mg(2.5mmo1，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中力口入210^1(1.2mmol，1.2當(dāng)量)2-溴-2-甲基丙酸乙酯。在劇烈攪拌下，于補(bǔ)充丙酮的同時(shí)將混合物加熱至6(TC9(rC，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己垸/乙酸乙酯(v/v=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得500mg(收率80%)目標(biāo)化合物。麗R(300MHz，CDC13)S7.66(s,4H)，S7.43(d,2H),57.22(m,5H):57.03(m,4H),56.50(d,1H),54,28(q,1H)，54.19(m，2H),S2.12(s，3H)S1.54(s，6H)，S1.19(t，3H).實(shí)施例162:制備化合物S162[工序E]在室溫下將511mg(lmmol)實(shí)施例159中制備的化合物S159與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入146(il(1.2mmol，1.2當(dāng)量)2-溴丁酸乙酯。在劇烈攪拌下，于補(bǔ)充丙酮的同時(shí)將混合物加熱至60。C90。C，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂迸行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯~=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得519mg(收率83%)目標(biāo)化合物。'HNMR(300MHz，CDC13)57.67(s,4H)，S7.46(d,2H),S7.23(m，5H),S7.03(m，4H)，S6.51(d,1H)，S4.53(t,1H)，54.21(m，3H)，S3.27(m,2H),S2.19(s,3H),S1.99(m,2H)，S1.28(t,3H),51.09(t，3H).實(shí)施例163:制備化合物S163[工序E]在室溫下將511mg(lmmol)實(shí)施例159中制備的化合物S159與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入193W(1.2mmo1，1.2當(dāng)量)2-溴-2-甲基丁酸乙酯。在劇烈攪拌下，于補(bǔ)充丙酮的同時(shí)將混合物加熱至6(TC9(rC，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得512mg(收率80%)目標(biāo)化合物(EIMS:641.1[M+H]+)。實(shí)施例164:制備化合物S164<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>[工序F]將597mg(lmmol)實(shí)施例160中制備的化合物S160與15mlTHF和10ml水均勻混合，在0。C下向其中緩緩加入0.6ml2.0M的氫氧化鋰溶液。在0。C下攪拌60分鐘后，向其中加入2.5ml0.5MNaHSO4。使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過LH-20柱色譜提純殘余物，獲得517mg(收率93%)目標(biāo)化合物。&NMR(300MHz,CDC13)57.67(s,4H)，57.45(d,2H),S7.22(m,5H)，57.05(m,4H),S6.54(d,1H),S4.59(s,2H),54.24(m,1H),53.24(m，2H),S2.18(s，3H).實(shí)施例165:制備化合物S165<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>[工序E]在室溫下將511mg(lmmol)實(shí)施例159中制備的化合物S159與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmo1，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入219mg(1.2mmo1，1.1當(dāng)量)溴乙酸烯丙酯，然后劇烈攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己像乙酸乙酯(v/v-5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得572mg(收率94%)目標(biāo)化合物(EIMS:611.1[M+H]+)。實(shí)施例166:制備化合物S166將504mg(lmmol)實(shí)施例165中制備的化合物S165和56mg(0.05mmol,0.05當(dāng)量)四(三苯基膦)鈀溶解在20ml無水二氯甲垸中，然后在室溫下攪拌。將174mg(lmmo1，1.0當(dāng)量)2-乙基己酸鉀溶解在2ml無水二氯甲垸中，并將其緩緩加入反應(yīng)溶液中。在室溫下攪拌一小時(shí)后，進(jìn)行離心分離以除去溶劑。使用20ml二氯甲烷和20ml正己烷洗滌由此生成的固體，然后干燥，獲得547mg(收率90%)目標(biāo)化合物。'HNMR(300MHz，CDC13)S7.67(s,4H)，57.45(d，2H)，S7.22(m,5H),57.05(m,4H)，S6.54(d，1H)，54.59(s，2H)，54.24(m，1H)，53.24(m,2H)，52.18(s,3H).實(shí)施例167301表3中所示的化合物通過實(shí)施例151166的方法制備，這些化合物的NMR與實(shí)施例17149的化合物相同。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>260F3C、hNJ々F1HHHSe261F3C、hNJ1HH.HSe262NJF^^CF31HHHSe263NJ1HHHSe2641HCH3CH2HSe265\^NJ1CH3CH3CH2HSe266F3C~ih1HHKSe267冬1HHKSe268F3C、h々F1HHKSe269F3C、h1HHKSe270F3C~4h1HHKSe271F3C_ih冬1HHKSe<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>29691HHKSe297冬1HHKSe298々F1HHKSe2991HHKSe300CI/C^~CI1HHKSe3011HHKSe實(shí)施例302:制備化合物S302S302[工序E]在室溫下將421mg(lmmol)實(shí)施例151中制備的化合物S151與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入134pl(1.2mmo1，1.2當(dāng)量)溴乙酸乙酯，然后劇烈攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯(v/v^5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得472mg(收率93%)目標(biāo)化合物。NMR(300MHz，CDC13)S7.66(d，4H),57.46(d,2H)，S7.23(m,4H)56.57(d,1H),54.61(s,2H)，54.25(q,2H),S4.04(s，2H)，52.23(s，3H),51.28(s,3H).實(shí)施例303:制備化合物S303[工序E]在室溫下將421mg(lmmol)實(shí)施例151中制備的化合物S151與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入210pl(1.2mmo1，1.2當(dāng)量)2-溴-2-甲基丙酸乙酯。在劇烈攪拌下，于補(bǔ)充丙酮的同時(shí)將混合物加熱至6trC9(TC，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己垸/乙酸乙酯(v/v=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得428mg(收率80%)目標(biāo)化合物。'H畫R(300MHz,CDC13)S7.66(d,4H),57.46(d,2H),57.23(m，4H):56.57(d,1H),S4.25(q,2H),S4.04(s，2H)，52.23(s，3H)，S1.56(s,6H)，51.28(s,3H).實(shí)施例304:制備化合物S304在室溫下將421mg(lmmol)實(shí)施例151中制備的化合物S151與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入146pl(1.2mmol，1.2當(dāng)量)2-溴丁酸乙酯。在劇烈攪拌下，于補(bǔ)充丙酮的同時(shí)將混合物加熱至60'C9(rC，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯~=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得444mg(收率83%)目標(biāo)化合物。'HNMR(300MHz，CDC13)S7.66(d,4H),57.46(d,2H),S7.23(m，4H)56.57(d,1H),54.33(t，1H)，S4.25(q，2H),54.04(s，2H)，52.23(s,3H),52.00(m,2H),S1.56(s,6H),S1.28(s，3H),51.25(m,3H),實(shí)施例305:制備化合物S305[工序E]在室溫下將421mg(lmmol)實(shí)施例151中制備的化合物S151與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入193pd(1.2mmo1，1.2當(dāng)量)2-溴-2-甲基丁酸乙酯。在劇烈攪拌下，于補(bǔ)充丙酮的同時(shí)將混合物加熱至6(TC9(rC，反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯(v/v=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得440mg(收率80%)目標(biāo)化合物(EIMS:551.1[M+H]+)。實(shí)施例306:制備化合物S306將460mg(lmmol)實(shí)施例302中制備的化合物S302與15mlTHF和10ml水均勻混合，在O"C下向其中緩緩加入0.6ml2.0M的氫氧化鋰溶液。在0。C下攪拌60分鐘后，向其中加入2.5ml0.5MNaHSO4。使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過LH-20柱色譜提純殘余物，獲得472mg(收率93%)目標(biāo)化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)S7.66(d，4H)，57.46(d，2H),S7.23(m,4H)56.57(d，1H)，S4.61(s,2H),54.04(s,2H),52.22(s,3H).實(shí)施例307:制備化合物S307在室溫下將421mg(lmmol)實(shí)施例151中制備的化合物S151與10ml含有5%水的丙酮和346mg(2.5mmol，2.5當(dāng)量)碳酸鉀均勻混合。向其中加入219mg(1.2mmo1，1.2當(dāng)量)溴乙酸烯丙酯，然后劇烈攪拌4小時(shí)。[工序F][工序E]反應(yīng)完成后，使用氯化鈉溶液和乙酸乙酯萃取有機(jī)溶劑，使用硫酸鎂進(jìn)行干燥，除去有機(jī)層中的水分。過濾后，減壓蒸餾所述溶劑，通過采用己烷/乙酸乙酯&"=5:l)的硅膠柱色譜提純殘余物，獲得467mg(收率:90。/。)目標(biāo)化合物(EIMS:521.1[M+H]+)。實(shí)施例308:制備化合物S308將519mg(1mmol)實(shí)施例307中制備的化合物S307和56mg(0.05mmol，0.05當(dāng)量)四(三苯基膦)鈀溶解在20ml無水二氯甲垸中，然后在室溫下攪拌。將174mg(lmmo1，1.0當(dāng)量)2-乙基己酸鉀溶解在2ml無水二氯甲烷中，并將其緩緩加入反應(yīng)溶液中。在室溫下攪拌一小時(shí)后，進(jìn)行離心分離以除去溶劑。使用20ml二氯甲垸和20ml正己烷洗滌由此生產(chǎn)的固體，然后干燥，獲得471mg(收率91%)目標(biāo)化合物。'H畫R(300MHz,CDC13)57.66(d,4H),57.46(d,2H),S7.23(m,4H)56.57(d,1H)，54.61(s,2H)，S4.04(s,2H),52.22(s，3H).實(shí)施例309348表4中所示的化合物通過實(shí)施例302308的方法制備，每一化合物的NMR如表5中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>[表5]Ex.H-NMR309S7.52(m,2H)，7.40(d，2H)，7.24(d，2H),7.18(d，2H),7.09(t，2H),6.57(d,1H)，4.61(s，2H)，4.04(s,2H),2.22(s，3H).31357.52(m，2H)，7.40(d，2H)，7.24(d，2H)，7.18(d,2H),7.09(t,2H)'6.57(d,1H)，4.61(s，2H),4.04(s,2H),2.22(s,3H).31457.34(d，2H)，7.24~7.13(m，6H),6.57(d,1H)，4.61(s,2H),4.02(s,2H)，2.23(s，3H).31857.34(d,2H),7.24~7.13(m，6H),6.57(d,1H)，4.61(s,2H)，4.02(s，2H)，2.23(s'3H).31957.56(d，2H),7.43(m，4H)，7.32(t，1H),7.22(m，4H),6.56(d，1H),4.61(s,2H),4.04(s，2H).2.23(s,3H).32357.56(d,2H),7.43(m，4H)，7.32(t，1H),7.22(m，4H)，6.56(d,1H)，4.61(s，2H)，4.04(s，2H).2.23(s，3H).32457.72(m，2H)，7.59~7.42(m,7H),7.21(d,1H)，6.59(d，1H),4.61(s，2H)，4.04(s，2H).2.23(s，3H).32857.72(m,2H),7.59~7.42(m，7H),7.21(d,1H)，6.59(d,1H),4.61(s,2H),4.04(s,2H).2.23(s，3H).329S8.94(s,1H)，8.04(q，1H),7.77(d,1H)'7.59(cl，2H)'7.25(d,1H)，7.08(d'1H)，6.69(q，1H)'6.34(d,1H),4.64(s，2H)，3.97(s，2H).2.24(s，3H).33358.94(s,1H),8.04(q，1H)，7.77(d，1H)，7.59(d,2H)，7.25(d，1H)，7.08(d,1H)，6.69(q，1H)，6.34(d,1H)，4.64(s,2H)，3.97(s,2H).2.24(s，3H).33957.71(m,2H)，7.34(s,1H)，7.27(m,1H)'7.13(t，2H),6.59(d，1H),6.28(s,1H)，4.62(s,2H)，3.97(s，2H).2.25(s，3H).34367.71(m,2H)，7.34(s，1H),7.27(m，1H),7.13(t，2H)，6.59(d，1H)，6.28(s，1H)'4.62(s,2H),3.97(s,2H).2.25(s，3H).34457.31(t，2H)，7.24(d,2H)，7.18(m，2H)，7.08(t，1H),6.93(d，2H)，6.89(d，1H)，6.82(q，1H)，6.76(s，1H),6.54(d,1H)，4.60(s,2H).3.95(s'2H).2.22(s,3H).34857.31(t,2H),7.24(d,2H),7.18(m,2H),7.08(t,1H),6.93(d,2H)，6.89(d,1H)，6.82(q,1H)，6.76(s,1H),6.54(d，1H),4.60(s,2H).53.95(s,2H).2.22(s，3H).實(shí)驗(yàn)例1:活性和細(xì)胞毒性測試本發(fā)明的由式(I)表示的化合物的PPARS活性通過轉(zhuǎn)染檢測確認(rèn)。另外，對于PPAR亞型PPARa和PPARy的選擇性也進(jìn)行檢驗(yàn)。通過MTT檢測測試細(xì)胞毒性，通過動物實(shí)驗(yàn)研究體內(nèi)活性。轉(zhuǎn)染檢測本檢測中使用的是CV-1細(xì)胞。將所述細(xì)胞接種至含有添加有10%FBS、DBS(非特異性牛血清，經(jīng)脫脂)和1%青霉素/鏈霉素的DMEM的96孔板中，并在37。C、5。/。C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)按照接種、轉(zhuǎn)染、樣品施用和確認(rèn)的步驟進(jìn)行。具體地說，將CV-1細(xì)胞接種至96孔板(5000個(gè)細(xì)胞/L)，24小時(shí)后轉(zhuǎn)染。將全長PPAR質(zhì)粒DNA、因具有熒光素酶活性而可以確認(rèn)PPAR活性的報(bào)告DNA、提供有關(guān)轉(zhuǎn)染效率信息的(3-半乳糖苷酶DNA和轉(zhuǎn)染試劑用于轉(zhuǎn)染。將樣品溶解在二甲亞砜(DMSO)中，通過介質(zhì)將其以不同濃度施用到細(xì)胞中。在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)細(xì)胞24小時(shí)后，通過使用裂解緩沖液使細(xì)胞裂解。使用光度計(jì)和酶標(biāo)儀測量熒光素酶活性和(3-半乳糖苷酶活性。使用P-半乳糖苷酶的值修正獲得的熒光素酶的值。利用這些值繪制圖形，并計(jì)算出ECso。EC5。數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>如表6中所示，本發(fā)明的化合物對于PPARS具有高選擇性。本發(fā)明的化合物對于PPARS的活性為2nM200nM。MTT檢測執(zhí)行MTT檢測是為了測試本發(fā)明的由式(I)表示的化合物的細(xì)胞毒性。MTT是溶于水的黃色物質(zhì)，但是當(dāng)其被引入活細(xì)胞中時(shí)會通過線粒體中的脫氫酶變成紫色不溶的晶體。在將MTT溶解在二甲亞砜中后可以通過測量OD^確認(rèn)細(xì)胞毒性。實(shí)驗(yàn)如下進(jìn)行。將CV-1細(xì)胞接種于96孔板中(5000個(gè)細(xì)胞/孔)。在37。C、5%C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)所述細(xì)胞24小時(shí)，并對其施用不同濃度的樣品。然后，再次將所述細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)，向其中加入MTT試劑。培養(yǎng)15分鐘后，生成的紫色晶體溶解在二甲亞砜中。使用酶標(biāo)儀測量光密度，以確認(rèn)細(xì)胞毒性。結(jié)果，由式(I)表示的化合物被確認(rèn)對于PPAR不具有細(xì)胞毒性，即使在其濃度為ECs。值的100倍1000倍時(shí)亦如此。動物試驗(yàn)肥胖癥抑制作用為確認(rèn)本發(fā)明的化合物的體內(nèi)作用，使用小鼠進(jìn)行了動物試驗(yàn)。使用的是8周的C57BL/6(SLCCo.)小鼠。為誘發(fā)肥胖癥，為其提供了含有35%脂肪的飼料。在喂食這種高脂肪詞料的60天內(nèi)，令小鼠口服載體、S14、S46和S106(10mg/kg/天)。結(jié)果，與載體組相比，只有31。/。的S14施用組小鼠顯示了體重增加，并且分別有43%和37%的S46施用組和S106施用組顯示了體重增加。糖尿病改善作用為確認(rèn)本發(fā)明的化合物的糖尿病改善作用，進(jìn)行了GTT(葡萄糖耐量試驗(yàn))。對預(yù)先口服施用樣品57天的小鼠腹腔內(nèi)注射葡萄糖(1.5g/Kg)。每小時(shí)測量血糖一次。相對于對照組，S14、S46和S106(10mg/Kg/天)施用組的空腹血糖較低。施用本發(fā)明的化合物的組在20分鐘40分鐘后表現(xiàn)出更快的血糖降低，在100分鐘后表現(xiàn)出更快的葡萄糖清除。另一方面，載體施用組的血糖水平即使在120分鐘后也未恢復(fù)正常。上述結(jié)果表明，化合物S14、S46和S106具有糖尿病改善作用。肌肉耐力增強(qiáng)和肌肉功能增強(qiáng)作用為確認(rèn)本發(fā)明的組合物的肌肉耐力增強(qiáng)和肌肉功能增強(qiáng)作用，進(jìn)行了動物試驗(yàn)。大多數(shù)肌肉都在發(fā)育階段形成。因此，對處于妊娠期或哺乳期的小鼠(pregnantmice)、或處于妊娠期和哺乳期的小鼠(pregnantmice)施用S14、S46和S106(10mg/Kg/天)。對照組和施用組的胎兒之間在體重增加和生長速度方面未出現(xiàn)明顯差異。剝?nèi)テつw后觀察肌肉。結(jié)果，與對照組不同，施用組的肌肉是紅色的。執(zhí)行ATPase染色和免疫染色。結(jié)果，施用組中I型肌纖維增加。通過采用跑臺運(yùn)動試驗(yàn)研究所述肌纖維變化在肌肉耐力和肌肉功能增強(qiáng)方面的作用。結(jié)果，與對照組相比，施用組的運(yùn)動時(shí)間延長了很多。[表7]肌肉耐力試驗(yàn)的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>將本發(fā)明的化合物施用于成年小鼠時(shí)，肌肉耐力和肌肉功能也得到增強(qiáng)。具體而言，對10周的C57BL/6小鼠口服施用濃度為10mg/kg的S14、S46和S106，期間強(qiáng)迫小鼠鍛煉。鍛煉通過利用跑臺進(jìn)行，每天一次，每次30分鐘，持續(xù)30天，并且精確地控制速度最初5分鐘的速度為2米/分鐘，接下來有5分鐘的速度為5米/分鐘，有5分鐘的速度為8米/分鐘，最后5分鐘的速度為20米/分鐘。結(jié)束時(shí)，利用跑臺測試肌肉耐力和肌肉功能增強(qiáng)作用。結(jié)果，與對照組相比，施用組的鍛煉時(shí)間(S14施用組提高1.5倍，S46施用組提高1.3倍，S106施用組提高1.4倍)和距離(S14施用組提高1.5倍，S46施用組提高1.3倍，S106施用組提高1.4倍)都有所提高。記憶力改善為根據(jù)本發(fā)明的化合物的記憶力改善作用研究其對癡呆和帕金森病的治療效果，進(jìn)行了動物試驗(yàn)。為確認(rèn)本發(fā)明的化合物在腦發(fā)育期的作用，在妊娠和哺乳期以10mg/kg的濃度對小鼠(pregnantmice)口服施用化合物。為檢測施用組和對照組的大腦功能有任何變化，進(jìn)行了Morris水迷宮試驗(yàn)。所述試驗(yàn)有助于對非常依賴于大腦中的海馬狀突起的空間學(xué)習(xí)和記憶力的研究。結(jié)果，與對照組相比，施用組發(fā)現(xiàn)平臺所花費(fèi)的平均時(shí)間要短很多；確切地說，施用組花費(fèi)了5.2秒發(fā)現(xiàn)平臺(S14施用組5.2秒，S46施用組7.8秒，S106施用組6.1秒)，而對照組平均花費(fèi)了24.2秒，這意味著施用組中的記憶力獲得了顯著提高。利用腦病動物模型(IO周的C57BL/6小鼠)，根據(jù)本發(fā)明的化合物的記憶力改善作用，研究了其對于癡呆和帕金森病的治療作用。首先，向小鼠大腦注射LPS，以建立腦病動物模型。然后根據(jù)施用和鍛煉情況，將小鼠分為四組。鍛煉通過利用跑臺進(jìn)行，最初5分鐘的速度為2米/分鐘，接下來有5分鐘的速度為5米/分鐘，有5分鐘的速度為8米/分鐘，最后5分鐘的速度為20米/分鐘。結(jié)束時(shí)，進(jìn)行Morris水迷宮試驗(yàn)。結(jié)果如表8中所總結(jié)。結(jié)果，通過本發(fā)明的化合物和鍛煉引起的記憶力增強(qiáng)，本發(fā)明的化合物對于癡呆和帕金森病的治療作用在腦病動物模型中得到了確認(rèn)。[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的新型化合物起到PPAR激活劑配體的作用，因而其是用于預(yù)防和治療心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、癡呆和帕金森病、用于降低膽固醇含量、用于增強(qiáng)肌肉或改善記憶力的藥物組合物的極具前途的候選物質(zhì)；其還可作為功能食品輔劑、功能飲料、食品添加劑、功能化妝品組合物和飼料組合物。權(quán)利要求1.一種由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽式(I)上述式(I)中，A為S或Se；B為H或id="icf0002"file="A2007800439920002C2.tif"wi="20"he="16"top="72"left="113"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R1為選自以下結(jié)構(gòu)的芳基上述結(jié)構(gòu)中，R2為H、C1～C8烷基或id="icf0004"file="A2007800439920002C4.tif"wi="30"he="10"top="165"left="115"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R3為H、C1～C8烷基或鹵素；R4和R5獨(dú)立地為H或C1～C8烷基；R6為H、C1～C8烷基、C2～C7烯基、堿金屬或堿土金屬；R11和R12獨(dú)立地為H、C1～C8烷基或鹵素；R21為H、鹵素、C1～C7烷基、雜環(huán)基團(tuán)或C1～C7烷氧基；m和n獨(dú)立地為1～4的整數(shù)；p為1～5的整數(shù)；q為1～4的整數(shù)；r為1～3的整數(shù)；s為1～5的整數(shù)；并且R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12和R21的烷基和烷氧基能夠被一個(gè)或兩個(gè)以上的鹵原子或C1～C5烷基胺取代；但其中不包括R2為H并且A為S的情況。2.如權(quán)利要求1所述的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽，其中，所述R,為選自以下結(jié)構(gòu)的芳基上述結(jié)構(gòu)中，R2是未被取代或被鹵素取代的C1C8烷基或;R3是未被取代或被鹵素取代的C1C5烷基或鹵素；&和Rs獨(dú)立地為H或未被取代或被鹵素取代的C1C5烷基;R6為H、C1C7烷基、堿金屬或堿土金屬；Rn和R,2獨(dú)立地為H、被一個(gè)或兩個(gè)以上氟取代的C1C5垸基或氟；R2,為H、鹵素、未被取代或被鹵素取代的C1C5烷基或未被取代或被鹵素取代的C1C5烷氧基；p為15的整數(shù)；q為l4的整數(shù)；并且s為l5的整數(shù)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.如權(quán)利要求1所述的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽，其中所述芳基化合物是由式(IV)表示的化合物，所述水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽是由式(IV)表示的化合物的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽；上述式(IV)中，A、R,、R3和m如權(quán)利要求1的式(I)中所定義。4.如權(quán)利要求1所述的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽，其中所述芳基化合物是由式(VIII)表示的化合物，所述水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽是由式(VIII)表示的化合物的水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽；式(vm)式(Vm)中，A、R,、R3、R21、m和s如權(quán)利要求1的式(I)中所定義。5.—種制備權(quán)利要求l中的由式(I)表示的芳基化合物的方法，所述方法包括以下工序a)分步將由式(II)表示的化合物與格氏試劑反應(yīng)，然后與有機(jī)鋰化合物反應(yīng)；b)向工序a)的混合物中加入S或Se粉；和c)使所述混合物與由式(III)表示的化合物反應(yīng)，以獲得由式(IV)表示的化合物；式(!D上述式中，A、Ri、R3和m如權(quán)利要求l的式(I)中所定義，X,為溴原子或碘原子，并且X2為氯原子、溴原子、碘原子或具有親核取代反應(yīng)性的離去基團(tuán)。6.如權(quán)利要求5所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括下述工序使由式(IV)表示的化合物與鹵代乙酸烷基酯或烷基鹵代乙酸垸基酯反應(yīng)，以獲得由式(XI)表示的酯化合物；式(ni)Ri式(IV)式(IV)式(XI)上述式中，A、RpR3、R4、R5和m如權(quán)利要求l的式(I)中所定義，并且R&為具有C1C4烷基或烯丙基的羧酸保護(hù)基。7.如權(quán)利要求6所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括如下工序?qū)⒂墒?XI)表示的酯化合物水解，以獲得由式(XII)表示的化合物；上述式中，A、R!、R3、R4、R5和m如權(quán)利要求1的式(I)中所定義，R&為具有C1C4烷基或烯丙基的羧酸保護(hù)基，并且R6b為H、堿金屬或堿土金屬。8.如權(quán)利要求5所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括如下工序利用強(qiáng)堿對由式(IV)表示的硫或硒醚化合物的a-氫進(jìn)行處理，然后與由式(VI)表示的化合物反應(yīng)，以獲得由式(XIII)表示的化合物;式(XI)式(XII)式(IV)式(VI)式(vm)上述式中，A、R,、R3、R21、m和s如權(quán)利要求l的式(I)中所定義，并且X3為氯原子、溴原子、碘原子或離去基團(tuán)。9.如權(quán)利要求8所述的制造芳基化合物的方法，其中利用烷基甲硅烷基對由式(IV)表示的化合物的酚基進(jìn)行保護(hù)，接下來使用強(qiáng)堿進(jìn)行處理，并向其中加入由式(VI)表示的化合物，然后除去所述酚保護(hù)基；式(IV)(R3)m式(VI)上述式中，A、R,、R3、R21、m和s如權(quán)利要求1的式(I)中所定義，并且X3為氯原子、溴原子、碘原子或離去基團(tuán)。10.如權(quán)利要求8所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括下述工序使由式(VIII)表示的化合物與鹵代乙酸垸基酯或烷基鹵代乙酸垸基酯反應(yīng)，以獲得由式(IX)表示的酯化合物；式(VIII)F4R！上述式中，A、R!、R3、R4、R5、R21、m和s如權(quán)利要求1的式(I)中所定義，并且R6a為具有ClC4垸基或烯丙基的羧酸保護(hù)基。11.如權(quán)利要求10所述的制備芳基化合物的方法，其中所述方法還包括如下工序?qū)⒂墒?IX)表示的酯化合物水解，以獲得由式(X)表示的化合物；式(ix)上述中，A、&、R3、R4、R5、R2l、m和s如權(quán)利要求1的式(I)中所定義，R6a為具有ClC4烷基或烯丙基的羧酸保護(hù)基，并且R6b為H、堿金屬或堿土金屬。12.—種藥物組合物，其用于對動脈硬化、高脂血癥、糖尿病、肥胖癥、癡呆和帕金森病進(jìn)行預(yù)防和治療，用于降低膽固醇水平、增強(qiáng)肌肉、增強(qiáng)耐力或改善記憶力，所述藥物組合物含有權(quán)利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽作為活性成分。13.—種功能食品輔劑、功能飲料、食品添加劑和動物飼料用組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽作為活性成分。14.一種用于預(yù)防和改善肥胖癥以及用于增強(qiáng)肌肉或耐力的功能化妝品用組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽作為活性成分。15.—種過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1中的由式(I)表示的芳基化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽作為活性成分。16.—種藥物組合物，其用于預(yù)防和治療動脈硬化、癡呆和帕金森病，用于增強(qiáng)肌肉、增強(qiáng)耐力或改善記憶力，所述組合物含有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑作為活性成分。17.—種功能食品輔劑、功能飲料、食品添加劑和動物飼料用組合物，所述組合物含有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑作為活性成分。18.—種激活劑的篩選方法，所述激活劑用于預(yù)防和治療動脈硬化、癡呆和帕金森病，用于增強(qiáng)肌肉、增強(qiáng)耐力或改善記憶力，所述方法包括向PPAR中加入PPAR激活劑候選物質(zhì)的工序；和測量PPAR活性的工序。全文摘要本發(fā)明涉及作為過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激活劑的化合物及其水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體和可藥用的鹽，還涉及含有上述物質(zhì)的藥物組合物、化妝品組合物、肌肉增強(qiáng)劑、記憶力改善劑、癡呆和帕金森病的治療劑、功能食品和飼料組合物。文檔編號C07C323/00GK101595089SQ200780043992公開日2009年12月2日申請日期2007年12月1日優(yōu)先權(quán)日2006年12月2日發(fā)明者姜憲中,李在桓,陳政郁申請人:財(cái)團(tuán)法人首爾大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力財(cái)團(tuán)