專(zhuān)利名稱(chēng)：(±)對(duì)氟-2-(2-甲基-丙酰基)-4-氧-n,3-二苯基-苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(士)對(duì)氟一2 —(2—甲基一丙?；?一4 —氧一N， 3 — 二 苯基 一 苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中間體。
背景技術(shù)：
阿伐他定(atorvastatin)是一種具有肝臟組織選擇性的HMG—CoA 還原酶抑制劑，臨床用于治療高膽固醇和高血脂(Roth, B D, Blankley, C J, Chucholowski, A W, Ferguson, E, Hoefle, M L, Ortwine, D F, Newton, R S, Sekerke, C S, Sliskovic, D R, Stratton, C D, Wilson, M W. Inhibitors of cholesterol biosynthesis, J. Med. Chem. 1991, 34， 357-366.)。atorvastatin (1)據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道該化合物的合成有兩類(lèi)不同的策略 一類(lèi)是線形合成路線，另一類(lèi)是會(huì)聚合成路線(Butler, D E， Le, T V, Millar, A, Nanninga, T N. Process for the synthesis of (5R)-1, l-dimethylethyl-6-cyno-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate, US: 5155251, 1992-10-13; Butler, DE, Deering, CF， Millar, A, Nanninga, TN， Roth, BD, Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-l-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis, US: 5097045， 1992-05-17.)，但這兩類(lèi)合成方法中有數(shù)條合成路線均使用了一個(gè)共同的中間體化合物(1)。在US 5155251中，化合物(1)的合成是以異丁酰乙酰苯胺為起 始原料，在P —丙氨酸的催化下與苯甲醛進(jìn)行Knoevengale縮合，縮合 產(chǎn)物與對(duì)氟苯甲醛進(jìn)行Stetter加成得到化合物(1)的立體異構(gòu)體的混 合物<formula>formula see original document page 4</formula>68%但是，該方法中使用的作為起始原料的4一氟苯甲醛價(jià)格較貴，不 適合大規(guī)模的生產(chǎn)。另外，Stetter加成所用的催化劑也是非市售試劑。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的制備化合物(1)的方法， 其中所用的試劑均為常用的價(jià)格低廉的市售試劑。本發(fā)明的另 一個(gè)目的是提供上述制備方法中涉及的中間體。根據(jù)本發(fā)明，其提供一種制備化合物(1)的新方法，其包括以下 步驟(1) 新制的苯乙酰氯與氟苯在AlCl3催化下進(jìn)行Friedle-Craft酰 化反應(yīng)，得到對(duì)位?；a(chǎn)物(4);(2) 化合物(4)在少量AlCl3催化下進(jìn)行羰基ot位溴化，得到化合物(5);然后(3) 異丁酰乙酰苯胺在乙醇鈉作用下與化合物(5)縮合得到化 合物(1)。根據(jù)本發(fā)明的方法與US 5155251中的方法相比具有以下優(yōu)點(diǎn)(1) 雖路線較長(zhǎng)，但總收率為64.4%，仍然與文獻(xiàn)方法的68%相當(dāng)；(2) 起始原料價(jià)廉，氟苯的價(jià)格僅為4一氟苯甲醛的十分之一；和(3) 所用試劑均為常用試劑，避免了P—丙氨酸和3 —乙基一4一甲基一5 一噻唑乙醇溴化季銨鹽的使用。因此，本發(fā)明的方法更適合大量合成， 為阿伐他定合成關(guān)鍵中間體提供了一個(gè)具有實(shí)用價(jià)值的合成方法。根據(jù)化合物(1)的結(jié)構(gòu)，我們對(duì)其進(jìn)行反向了設(shè)計(jì)并基于以上設(shè)計(jì)發(fā)明了本方法，具體而言，是將苯乙酸(2)和氯化亞 砜作用而形成的新鮮制備的苯乙酰氯(3)與氟苯在AlCl3催化下進(jìn)行 Friedle-Craft?；磻?yīng)，得到對(duì)位?；a(chǎn)物(4)。化合物(4)在少量 A1C13催化下進(jìn)行羰基a位溴化得到化合物(5)。然后將按照已知方法(US 5155251)制備的化合物(6)在乙醇鈉作用下與化合物(5)縮 合得到化合物(1)。78.8% from (4)根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，其還提供上述中間體(5)，即a—溴 一4一氟苯基芐基酮。以下將參考實(shí)施例具體描述本發(fā)明的方法。 實(shí)施例l: 4一氟一苯基芐基酮(4)的制備將苯乙酸13.6g (O.lOmol)溶于14.5 ml (0.20 mol)氯化亞砜中， 加熱回流1小時(shí)，減壓蒸除剩余的氯化亞砜。殘余物加入30ml氟苯備用。將16 g (0.12 mol) AlCl3和17ml氟苯加入反應(yīng)瓶，冰浴冷卻下滴 加苯乙酰氯的氟苯溶液，約40分鐘加完。反應(yīng)液在5 10QC攪拌3小 時(shí)，升至室溫，傾入100g碎冰中，加入50ml乙醚，分去水層，有機(jī) 相以1NHC1 (50 mlX3)洗，飽和NaHC03洗，飽和NaCl水溶液洗 至中性，無(wú)水Na2S04干燥，濃縮。所得固體以75%乙醇重結(jié)晶得17.5 g產(chǎn)物，收率81.7 %。 熔點(diǎn)80 82 。C。'HNMR(300 MHz， CDC13) 5 8.04 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2 H), 7.40 7.20 (m,5 H), 7.12 (t， J = 8.4 Hz, 2 H), 4.26 (s, 2 H).實(shí)施例2: a—溴一4-氟一苯基芐基酮(5)的制備將化合物(4) 17.5 g (0.08 mol)溶于300 mL無(wú)水乙醚，冰浴冷卻下 加入0.12 g (0.81 mmol) A1C13,攪拌下滴加溴(13 g, 0.08 mol)， 1小時(shí)加完，繼續(xù)攪拌30分鐘，減壓蒸去乙醚。殘余物溶于乙酸乙酯，飽和 NaCl溶液洗至pH5，無(wú)水Na2S04干燥，濃縮。所得粗產(chǎn)物具有足夠 純度用于下步反應(yīng)。'HNMR(300 MHz, CDC13) 5 7.93 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 2 H), 7.50 7.20 (m, 5 H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.23 (s， 1 H)。實(shí)施例3: (土)-對(duì)-氟-2-(2-甲基-3-氧丙基)-4-氧-N， 3-二苯基-苯丁酰胺 (1)的制備將2.3 g (0.1 mol)金屬鈉溶于30 mL無(wú)水乙醇中，室溫下加入異丁 酰乙酰苯胺的無(wú)水乙醇溶液(25g, 0.12mol, 50mL)，攪拌10分鐘，加 入上步反應(yīng)所得化合物(5)的無(wú)水乙醇溶液(200 mL)。反應(yīng)混合物室 溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，減壓濃縮。殘余物溶于200 mL乙酸乙酯，水洗 至中性，無(wú)水Na2S04干燥，柱層析得26.5g產(chǎn)物，收率78.8 。％ 。 熔點(diǎn)206 208 °C。、HNMR(300 MHz, CDC13) 5 7.98 (dd， J = 8.7, 5.4 Hz, 2 H), 7.3 7.10(m: 10 H)， 7.03 (t， J = 8.7 Hz, 2 H), 5.35 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 10.7 Hz， 1 H), 2.99 (qintet, J = 6.8 Hz， 1 H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.15 (d， J =6.8Hz, 3H)。
權(quán)利要求
1、一種制備(±)對(duì)氟-2-(2-甲基-丙?；?-4-氧-N，3-二苯基-苯丁酰胺的方法，其特征在于異丁酰乙酰苯胺在乙醇鈉作用下與化合物α-溴-4-氟-苯基芐基酮進(jìn)行縮合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備(±)對(duì)氟-2-(2-甲基-3-氧丙基)-4-氧-N，3-二苯基-苯丁酰胺(1)的方法，其包括以下步驟新制的苯乙酰氯與氟苯在AlCl₃催化下進(jìn)行Friedle-Craft?；磻?yīng)，得到對(duì)4-氟-苯基芐基酮(4)；化合物(4)在少量AlCl₃催化下進(jìn)行羰基α位溴化，得到α-溴-4-氟-苯基芐基酮(5)；然后(3)異丁酰乙酰苯胺在乙醇鈉作用下與化合物(5)進(jìn)行縮合。本發(fā)明的方法具有成本低、產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還包括中間體化合物(5)。
文檔編號(hào)C07C231/00GK101250133SQ20081000675
公開(kāi)日2008年8月27日 申請(qǐng)日期2000年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月31日
發(fā)明者尹大力, 春 李 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所;浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司