專利名稱：一種n-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺的制備方法及其中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法、及其中間體和制備方法，具體的涉 及N-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺的制備方法、及其中間體和制備方法。
背景技術：
N-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺是一類具有多方向生物活性的化合物。例如， van Muijlwijk-Koezen小組，Ijzerman小組和Kim小組都報道這類化合物是 腺苷受體Al-A3選擇性拮抗劑，具有強的生物活性；Vaillancourt等人4還 發(fā)現這類化合物同樣是人體細胞巨化病毒DNA聚合酶抑制劑；另外，有研
究進一步發(fā)現這類化合物對乳腺癌細胞具有好的生物活性。
目前，合成N-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺(l)這類化合物的方法主要基于以
下路線(路線1):
(1) 對芳基乙酮(化合物2)進行(x鹵化制備a-鹵代芳基乙酮(化合物3) (參考文獻(a) Decreau, R. A.; Collman, J. P.; Yang, Y.; Yan, Y.; Devaraj, N. K.
Ctew. 2007, 72， 2794-2802; (b)Sekimata, K.; Han, S,Y.; Yoneyama, K.; Takeuchi, Y.; Yoshida， S.; Asami, T. /々Wcw/fwra/ Food C7zem&^y 2002, 50， 3486-3490.);
(2) 化合物3和硫脲反應生成4-芳基-2-噻唑胺(化合物4)(參考文獻 (a) Dickey et al.Og. C7ze肌1959, 2《187-188. (b) Eckenstein et al. //e/v. On.附.1950, _53， 1353-1360. (c) Katsura, Y.; Tomishi， T.; Inoue, Y.; Sakane， K.; Matsumoto， Y.; Morinaga, C.; Ishikawa， H.; Takasugi, H. / Me<i. C7z綴2000. 43,3315-3321);
(3) 最后對化合物4進行芳?；玫侥繕水a物(參考文獻(a) Reiter et al她d C/2緩丄饑2007， 7 7, 5447-5454. (b) Jung et alMed 2004， "， 613-624.)。
雖然通過這一反應路線，大量的N-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺(化合物1) 可得以合成，但該路線同時也存在一些缺陷(l)首先， 一些多取代芳基乙酮 目前還沒有實現商業(yè)化，因此，該方法對應一些特定的N-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺化合物合成有局限性； (2)對于芳基乙酮原料，當芳基上具有羥基， 氨基等活性基團時，需要對它們進行保護后才能實施后續(xù)反應；(3)a鹵化反 應產率不高，且對產物3和未反應完的原料1之間的分離存在困難。
2
H2N NH2
溶劑，加熱
路線1
其中，RH和R/2獨立的為H、 N02、 C02Me、 OH、 Cl、 Br、 I、 OMe、 Me、 F或CF3。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是為了克服在現有的制備N-芳?；?4-芳基 -2-噻唑胺的方法中，原料沒有完全實現商業(yè)化、制備某些特定結構的N-芳酰 基_4-芳基-2-噻唑胺較困難、原料中芳基的活性基團需要進行保護才能進行 后續(xù)反應、鹵化反應產率低且提純困難等缺陷，而提供了一種原料易得、制備某些特定結構產物較容易、容易提純、產率較高的制備!^-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺的方法。
本發(fā)明的制備N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的方法包括下列步驟有機溶 劑中，在催化劑和堿的作用下，如式7所示的化合物和如式8所示的化合物進 行反應，即可得如式1所示的N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺；
R7 F
其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5獨立的為H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、CF3、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、<:2-(:15全氟烷基、三甲基硅基(SiMe3)、 三乙基硅基(Sffit3)、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBut2)、 一叔丁基二苯基硅 基(SiButPh2)、 C2-C,5雜芳環(huán)(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩、 取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、嗎啉、取代嗎啉、吡嗪、取 代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、噠嗪、取代噠嗪、硫代嗎啉、取代硫代嗎啉、1,3,5-三嗪、取代l，3,5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代吡唑、咪唑、取 代咪唑、異噻唑、取代異噻唑、噁唑、取代噁唑、異噁唑、取代異噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1，3-二氧戊環(huán)、取代l,3-二氧 戊環(huán)、噴哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、異吲哚、取代異噴哚、卩引哚 啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、取代苯并噻吩、1H-吲唑、取代1H』引唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌呤、4H-喹嗪、 取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、異喹啉、取代異喹啉、噌啉、取 代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并吡嗪、取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取代咔唑、吖咬、取代吖
啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪和取代吩噁嗪等)、c2-c15
垸基、C3至C6環(huán)烷基、Q-d5芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基或帶 保護基的氨基；
R6、 R7、 R8、 R9和R。獨立的為H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 C2-ds全氟烷基、Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基(SiMe3)、 三乙基硅基(S正t3)、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBut2)、 一叔丁基二苯基硅 基(SiButPh2)、 C2-C,5雜芳環(huán)(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩、 取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、嗎啉、取代嗎啉、吡嗪、取 代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、噠嗪、取代噠嗪、硫代嗎啉、取代硫代嗎啉、1，3，5-三嗪、取代l，3,5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代吡唑、咪唑、取 代咪唑、異噻唑、取代異噻唑、噁唑、取代噁唑、異噁唑、取代異噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1,3-二氧戊環(huán)、取代l,3-二氧 戊環(huán)、吲哚、取代噴哚、中氮茚、取代中氮茚、異吲哚、取代異B引哚、n引哚 啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、取代苯并噻吩、1H-吲唑、取代lH-吲唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌呤、4H-喹嗪、 取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、異喹啉、取代異喹啉、噌啉、取 代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并吡嗪、取代苯并吡嗪、 1,8-萘啶、取代l，8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取代咔唑、吖啶、取代吖 啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪和取代吩噁嗪等)、C2-C15 垸基、C3至C6環(huán)烷基、C4-d5芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基或帶 保護基的氨基。
R"和R"獨立的為H、甲基、乙基，或相連為，其中波浪線代 表連接到氧原子上。
上述反應的機理為Suzuki反應。其中，反應的各條件可按常規(guī)的Suzuki 反應進行操作，優(yōu)選條件如下所述的如式8所示的化合物，即帶取代基的苯硼酸或苯硼酸酯的用量較
佳的為化合物7的1.0-3.0當量，更佳的為1.5-3.0當量。
所述的催化劑為現有的Suzuki反應中常用的過度金屬催化劑催化劑，較 佳的為Pd催化劑、Pt催化劑和Au催化劑中的一種或多種，更佳的為Pd催 化劑，優(yōu)選Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2、 Cul / PdCl2(PPh3)2、 Pd2(dba)3、 (t-Bu3P)2Pd、 PdCl2(dppf>CH2Cl2、 [3-(l，3-(MeO)2-C6H3-)C6H4-Cy2P]2PdCl2和 Pd2(dba)3'CHCl3中的一種或多種；所述的催化劑的用量為現有的Suzuki反應 的常規(guī)用量，較佳的為化合物7的0.01-0.2倍當量，更佳的為0.1-0.2倍當量。 其中，dppf表示雙(二苯基瞵基)二茂鐵；dba表示二亞芐基丙酮，OAc為 醋酸根。
所述的堿為現有的Suzuki反應中常用的堿，較佳的為N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、 NaHC03、 KF、 KHC03、 K2C03,、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03,、 NaOH、 KOH、 LiOH、 (Z-Pr)2NEt和K3P04中的一種或多種，更佳的為&2(303,、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03,、 NaOH、 KOH、 LiOH、 (/-Pr)2NEt，nK3P04 中的一種或多種；所述的堿的用量為現有的Suzuki反應的常規(guī)用量，較佳的 為化合物7的1.0-5.0倍當量，更佳的為2.0-5.0當量。其中，LiOH為氫氧化鋰； (Z-Pr)2NEt為二異丙基乙基胺。
所述的有機溶劑為現有的Suzuki反應中常用的溶劑，較佳的為MeOH、 i-PrOH、苯、四氫呋喃(THF)、甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基-乙烷、H20、 N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 EtOH、甲苯和二氧六環(huán)中的一 種或多種，更佳的為N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 EtOH、甲苯和二氧六環(huán) 中的一種或多種；所述的有機溶劑的用量為現有的Suzuki反應的常規(guī)用量， 與化合物7的體積摩爾比較佳的為lml: 0.02mmol lml: l.Ommol，更佳的為 lml: 0.04mmol lml: l.Ommol。
所述的反應的溫度為現有的Suzuki反應中的常規(guī)溫度，較佳的為 40-150°C，優(yōu)選為75-120'C;所述的反應的時間較佳的以TLC檢測反應完全為止， 一般為l-48小時。
本發(fā)明還涉及如式7所示的中間體化合物；
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5獨立的為H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(32-(:15全氟烷基、三甲基硅基 (SiMe3)、三乙基硅基(S正t。、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBut2)、 一叔丁 基二苯基硅基(SiButPh2)、 Crd5雜芳環(huán)(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代 呋喃、噻吩、取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、嗎啉、取代嗎 啉、吡嗪、取代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、噠嗪、取代噠嗪、硫代嗎啉、取代 硫代嗎啉、1,3,5-三嗪、取代l，3,5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代 吡唑、咪唑、取代咪唑、異噻唑、取代異噻唑、噁唑、取代噁唑、異噁唑、 取代異噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1，3-二氧戊 環(huán)、取代l,3-二氧戊環(huán)、吲哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、異吲哚、 取代異吲哚、吲哚啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、 取代苯并噻吩、1H』引唑、取代1H-B引唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、 取代嘌呤、4H-喹嗪、取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、異喹啉、取 代異喹啉、噌啉、取代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并 吡嗪、取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取 代咔唑、吖啶、取代吖啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪 和取代吩噁嗪)等、(Vd5烷基、Q至C6環(huán)烷基、Crd5芳基、帶保護基的羥 基、帶保護基的羧基或帶保護基的氨基。
本發(fā)明進一步涉及如式7所示的中間體化合物的制備方法，其包括下列步驟惰性氣體保護下，在有機溶劑中，在二異丙基胺基鋰(LDA)存在下， 加入化合物6，進行反應即得如式7所示的化合物；
其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5獨立的為H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、CF3、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、<:2-<:15全氟烷基、三甲基硅基(SiMe3)、 三乙基硅基(Sffit3)、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBu12)、 一叔丁基二苯基硅 基(SiBUtph2)、 CVd5雜芳環(huán)(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩、 取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、嗎啉、取代嗎啉、吡嗪、取 代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、噠嗪、取代噠嗉、硫代嗎啉、取代硫代嗎啉、1,3,5-三嗪、取代l，3,5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代吡唑、咪唑、取 代咪唑、異噻唑、取代異噻唑、噁唑、取代噁唑、異噁唑、取代異噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1,3-二氧戊環(huán)、取代l，3-二氧 戊環(huán)、噴哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、異吲哚、取代異吲哚、n引哚 啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、取代苯并噻吩、1H-B引唑、取代lH-吲唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌呤、4H-喹嗪、 取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、異喹啉、取代異喹啉、噌啉、取 代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并吡嗪、取代苯并吡嗪、 1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取代咔唑、吖啶、取代吖 啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪和取代吩噁嗪等)、C2-C15 烷基、C3至C6環(huán)烷基、Crd5芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基或帶 保護基的氨基。上述制備化合物7的方法的一較佳實施例為惰性氣體保護下，在非質
子有機溶劑中，冷卻到-10。C-l(TC，在二異丙基胺基鋰(LDA)存在下，加 入含化合物6的有機溶液，攪拌10-60分鐘，然后升至15-3(TC反應，即得如式 7所示的化合物。
其中，所述的二異丙基胺基鋰的用量較佳的為化合物6的2.0-4.0倍當 量，優(yōu)選3.0倍當量；所述的非質子有機溶劑較佳的為四氫呋喃(THF)和/ 或CH2Cl2;所述的非質子有機溶劑與化合物6的體積摩爾比較佳的為lml : 0.5mmol;所述的含化合物6的有機溶液的溶劑較佳的為四氫呋喃(THF)， 所述的溶劑與化合物6的體積摩爾比較佳的為lmL:0.2mmol-lml: l.Ommol。
所述的冷卻的溫度更佳的為0°C;所述的加入化合物6的方法較佳的為 滴加，滴加速度較佳的為使反應體系溫度保持在-5"C 5。C;所述的升至15 3(TC反應更佳的為升至25'C反應；所述的反應的時間可以TLC檢測反應完 全為止， 一般為30 60分鐘。
其中，所述的惰性氣體較佳的為氮氣和/或氬氣。
本發(fā)明中，如式6所示的化合物較佳的由下列方法制得有機溶劑中， 在堿的作用下，如式5所示的化合物和如式11所示的酰氯反應，即可得如式6 所示的化合物；
<formula>formula see original document page 16</formula>
堿
R4和R5獨立的為H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(^2-(:15全氟烷基、三甲基硅基 (SiMe3)、三乙基硅基(S正t3)、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBut2)、 一叔丁 基二苯基硅基(SiButPh2)、 CVd5雜芳環(huán)(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代 呋喃、噻吩、取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、嗎啉、取代嗎 啉、吡嗪、取代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、噠嗪、取代噠嗪、硫代嗎啉、取代 硫代嗎啉、1，3，5-三嗪、取代l，3，5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代 吡唑、咪唑、取代咪唑、異噻唑、取代異噻唑、噁唑、取代噁唑、異噁唑、 取代異噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1,3-二氧戊 環(huán)、取代l，3-二氧戊環(huán)、吲哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、異吲哚、 取代異吲哚、吲哚啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、 取代苯并噻吩、1H-吲唑、取代lH-吲唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、 取代嘌呤、4H-喹嗪、取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、異喹啉、取 代異喹啉、噌啉、取代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并 吡嗪、取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取 代咔唑、吖啶、取代吖啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪 和取代吩噁嗪等)、CVd5烷基、C3-C6環(huán)垸基、Crd5芳基、帶保護基的羥基、 帶保護基的羧基或帶保護基的氨基；R"為氯或溴。
此反應為胺的酰化反應。其中，反應的各條件可按常規(guī)的胺的?；?應進行操作，優(yōu)選條件如下
所述的堿為現有的胺的酰化反應中常用的堿，較佳的為吡啶、三乙胺 (Et3N)、 二異丙基乙基胺[('Pr)2NEt]、 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和氫氧化 鋰(LiOH)中的一種或多種，更佳的為Et3N和/或('Pr)2NEt;所述的堿的用 量為現有的胺的?；磻袎A的常規(guī)用量，較佳的為化合物5的1.0-2.0倍 當量，更佳的為U-1.5倍當量。
所述的如式ll所示的酰氯或酰溴為現有的胺的?；磻谐Ｓ玫孽Ｂ?或酰溴，較佳的為芳基羧酸酰氯和/或芳基羧酸酰溴；更佳的為己經商業(yè)化的芳基羧酸酰氯和/或芳基羧酸酰溴。
所述的酰氯或酰溴的用量為現有的胺的?；磻絮Ｂ然蝓ｄ宓某Ｒ?guī)
用量，較佳的為化合物5的1.0-2.0倍當量，更佳的為1.1-1.5倍當量。
所述的有機溶劑為現有的胺的?；磻谐Ｓ玫娜軇?，較佳的為N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)、乙醚(Et20)、丙酮、乙酸乙酉旨(EtOAc)、 四氫呋喃(THF)和CH2Cl2中的一種或多種，更佳的為THF禾B/或CH2Cl2;所 述的有機溶劑為現有的胺的?；磻腥軇┑某Ｒ?guī)用量，與化合物5的體積 摩爾比較佳的為lmL: 0.3-lml: 1.5mmo1，更佳的為lmL: l.Ommol。 該反應優(yōu)選反應溫度為5"C-3(TC 。 本發(fā)明還涉及一種如式6所示的化合物；
其中，R」H; R2=H; R3=H; R4=H; R5=H。
本發(fā)明還涉及如式4所示的化合物的制備方法，其包括下列步驟
(1) 有機溶劑中，在催化劑和堿的作用下，如式9所示的化合物和如式
8所示的化合物進行偶聯反應，即可得如式10所示的化合物；此反應機理為
Suzuki反應。
(2) 有機溶劑中，如式10所示的化合物進行脫氨基保護基反應，即可
得如式4所示的化合物；其中，R6、 R7、 R8、 R9和R"獨立的為H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、<22《15全氟烷基、三甲基硅基 (SiMe3)、三乙基硅基(S正t》、 一甲基二叔丁基硅基(SiMeBu、)、叔丁基 二苯基硅基(SiBi/Ph2)、 CVd5雜芳環(huán)(如吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋 喃、噻吩、取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代噻唑、嗎啉、取代嗎啉、 吡嗪、取代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、噠嗪、取代噠嗪、硫代嗎啉、取代硫代 嗎啉、1,3，5-三嗪、取代l,3，5-三嗪、噻重氮、取代噻重氮、吡唑、取代吡唑、 咪唑、取代咪唑、異噻唑、取代異噻唑、噁唑、取代噁唑、異噁唑、取代異 噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代4H-吡喃、1，3-二氧戊環(huán)、取 代l，3-二氧戊環(huán)、吲哚、取代吲哚、中氮茚、取代中氮茚、異吲哚、取代異 吲哚、吲哚啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯并呋喃、苯并噻吩、取代苯 并噻吩、1H』引唑、取代lH-噴唑、苯并噻唑、取代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌 呤、4H-喹嗪、取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯并吡啶、異喹啉、取代異喹 啉、噌啉、取代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、取代喹唑啉、苯并吡嗪、 取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取代蝶啶、咔唑、取代咔唑、 吖啶、取代吖啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取代吩噻嗪、吩噁嗪和取代吩 噁嗪)、CVd5烷基、C3至C6環(huán)烷基、Crd5芳基、帶保護基的羥基、帶保護 基的羧基或帶保護基的氨基； ，，
R"和R"獨立的為H、甲基、乙基，或相連為\+ ，其中波浪線表示和 氧原子相連。R"為氨基保護基，優(yōu)選叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、甲?；?、
乙?；?、C3-d5脂肪酸?；蚍蓟人狨；?如苯環(huán)、取代苯環(huán)、吡啶、取 代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩、取代噻吩、吡咯、取代吡咯、噻唑、取代 噻唑、嗎啉、取代嗎啉、吡嗪、取代吡嗪、嘧啶、取代嘧啶、噠嗪、取代噠
嗪、硫代嗎啉、取代硫代嗎啉、1，3,5-三嗪、取代l,3,5-三嗪、噻重氮、取代 噻重氮、吡唑、取代吡唑、咪唑、取代咪唑、異噻唑、取代異噻唑、噁唑、 取代噁唑、異噁唑、取代異噁唑、2H-吡喃、取代2H-吡喃、4H-吡喃、取代 4H-吡喃、1,3-二氧戊環(huán)、取代l,3-二氧戊環(huán)、吲哚、取代吲哚、中氮茚、取 代中氮茚、異吲哚、取代異吲哚、吲哚啉、取代吲哚啉、苯并呋喃、取代苯 并呋喃、苯并噻吩、取代苯并噻吩、1H-吲唑、取代1H』引唑、苯并噻唑、取 代苯并噻唑、嘌呤、取代嘌呤、4H-喹嗪、取代4H-喹嗪、苯并吡啶、取代苯 并吡啶、異喹啉、取代異喹啉、噌啉、取代噌啉、酞嗪、取代酞嗪、喹唑啉、 取代喹唑啉、苯并吡嗪、取代苯并吡嗪、1,8-萘啶、取代l,8-萘啶、蝶啶、取 代蝶啶、咔唑、取代咔唑、吖啶、取代吖啶、吩嗪、取代吩嗪、吩噻嗪、取 代吩噻嗪、吩噁嗪、取代吩噁嗪的羧酸?；?。
其中，步驟(l)中所述的反應的各條件可按常規(guī)的Suzuki反應進行操作，
優(yōu)選條件如下
所述的如式8所示的化合物，即帶取代基的苯硼酸或本硼酸酯的用量較 佳的為1.0-3.0當量，更佳的為1.5-3.0當量。
所述的催化劑為現有的Suzuki反應中常用的過度金屬催化劑催化劑，較 佳的為Pd、 Pt和Au過渡金屬催化劑中的一種或多種，更佳的為Pd過渡金 屬催化劑，優(yōu)選Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2、2PdCl2、 Cul / PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf).CH2Cl2、 Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3.CHCl3和(t-Bii3P)2Pd中的一種 或多種；所述的催化劑的用量為現有的Suzuki反應的常規(guī)用量，較佳的為化 合物9的0.01-0.2倍當量，更佳的為0.1-0.2倍當量。其中，dppf為雙(二苯
20基瞵基)二茂鐵；dba為二亞芐基丙酮；OAc為醋酸根。
所述的堿為現有的Suzuki反應中常用的堿，較佳的為N， N-二甲基甲 酰胺(DMF)、 NaHC03、 KF、 KHC03、 K2C03、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03、 NaOH、 KOH、 LiOH (/-Pr)2Net和K3P04中的一種或多種，更佳的 為K2C03、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03、 NaOH、 KOH、 LiOH 、 (/-Pr)2NEt
和K3P04中的一種或多種；所述的堿的用量為現有的Suzuki反應的常規(guī)用
量，較佳的為化合物9的1.0-5.0倍當量，更佳的為2.0-5.0當量。其中，LiOH 為氫氧化鋰，(Z-Pr)2NEt為二異丙基乙基胺。
所述的有機溶劑為現有的Suzuki反應中常用的溶劑，較佳的為甲醇 (MeOH)、異丙醇(i-PrOH)、苯、四氫呋喃(THF)、甲基吡咯垸酮、二氧六 環(huán)、1,2-二甲氧基-乙烷、H20、 N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 EtOH、甲苯 和二氧六環(huán)中的一種或多種，更佳的為N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 EtOH、 甲苯和二氧六環(huán)中的一種或多種；所述的有機溶劑的用量為現有的Suzuki反 應的常規(guī)用量，與化合物9的體積摩爾比較佳的為lml: 0.02mmol lml: l.Ommol，更佳的為lml: 0.04mmol lml: l.Ommol。
所述的反應的溫度為現有的Suzuki反應中的常規(guī)溫度，較佳的為 40-150°C，優(yōu)選為75-120"C;所述的反應的時間較佳的以TLC檢測反應完全 為止， 一般為l-48小時。
其中，步驟(2)中所述的反應的各條件可按常規(guī)的脫氨基保護基反應 進行操作，優(yōu)選的幾種脫氨基保護基條件如下
當^6=叔丁氧羰基(Boc)時，有機溶劑中，如式10所示的化合物與酸進 行脫氨基保護基反應，即可得如式4所示的化合物。所述的酸較佳的為醋酸 (HOAc)、對甲苯磺酸(TsOH)、 HC1、 &804和三氟醋酸(TFA)中的一種 或多種，更佳的為三氟醋酸(TFA);所述的酸的用量為現有的脫氨基的叔 丁氧羰基保護基時的常規(guī)用量，較佳的為化合物10的1.0-100.0倍當量，更佳 的為5.0-100.0倍當量；所述的有機溶劑為現有的脫氨基的叔丁氧羰基保護基
21時常用的溶劑，如二氧六環(huán)、CH2C12、四氫呋喃(THF)和Et20中的一種或 多種，較佳的為四氫呋喃(THF)和域Et20。所述的溶劑的用量為現有的脫 氨基的叔丁氧羰基保護基時的常規(guī)用量，與化合物10的體積摩爾比較佳的為 l.Oml: 0.1mmol 1.0ml: 1.5 mmol ，更佳的為1.0ml: l.Ommol。所述的反 應的溫度為現有的脫氨基的叔丁氧羰基保護基時的常規(guī)溫度，較佳的為 0-3(TC，更佳的為20-25X:。所述的反應的時間較佳的以TLC檢測反應完全為 止， 一般為0.5-24小時。
當尺16=芐氧羰基(Cbz)時，有機溶劑中，如式10所示的化合物在催化 劑和氫氣的作用下，進行催化氫化反應，即可得如式4所示的化合物。所述 的催化劑較佳的為Pd/C和/或Pd(OH)2/C，更佳的為Pd(OH)2/C;所述的 Pd/C中Pd的含量較佳的為質量分數0.5-40%，更佳的為質量分數5-10%; 所述的Pd(OH)2 / C中Pd(OH)2的含量較佳的為質量分數0.5-40%，更佳的為 質量分數10-20%;所述的氫氣的壓力較佳的為l-3atm，更佳的為latm;所 述的Pd / C和域Pd(OH)2 / C的用量為現有的脫氨基的芐氧羰基保護基時的 常規(guī)用量，較佳的為化合物10的1-15%當量，更佳的為10%當量；所述的 溶劑為現有的脫氨基的芐氧羰基保護基常用的溶劑，較佳的為乙酸乙酯 (EtOAc)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et20)、 二氧六環(huán)、甲醇(MeOH)、 乙醇(EtOH)、和異丙醇(Z-PrOH)中的一種或多種，更佳的為甲醇(MeOH)、 乙醇(EtOH)和異丙醇(z'-PrOH)中的一種或多種；所述的溶劑的用量為現 有的脫氨基的節(jié)氧羰基保護基時的常規(guī)用量，與化合物10的體積摩爾比較 佳的為lmL: 0.5mmol lmL: l.Ommol，更佳的為lmL: 1.0mmol;所述 的反應的溫度為現有的脫氨基的芐氧羰基保護基時的常規(guī)溫度，較佳的為 0°C-30°C，更佳的為20'C-25"C;所述的反應的時間較佳的以TLC檢測反應 完全為止， 一般為0.5-24小時。
當尺16=甲?；⒁阴；?、Crd5脂肪酸?；蚍蓟人狨；鶗r，有機溶 劑中，如式10所示的化合物在堿的作用下進行脫氨基保護基反應，即可得如
22式4所示的化合物。所述的堿較佳的為NaOH、 KOH、 LiOH和NaOMe中的一 種或多種，更佳的為NaOMe;所述的堿的用量為現有的脫氨基的酰基保護基 時的常規(guī)用量，較佳的為化合物10的1.0-2.0倍當量，更佳的為L2倍當量；所 述的溶劑為現有的脫氨基的?；Ｗo基常用的溶劑，較佳的為H20、四氫呋 喃(THF)、 二氧六環(huán)中、甲醇和乙醇中的一種或多種，更佳的為甲醇和/或 乙醇；所述的溶劑的用量為現有的脫氨基的?；Ｗo基時的常規(guī)用量，與化 合物10的體積摩爾比較佳的為lml: l.Ommol，更佳的為lml: 1.0mmol;所 述的反應的溫度為現有的脫氨基的?；Ｗo基的常規(guī)溫度，較佳的為 0°C-30°C，更佳的為2(TC-25"C;所述的反應的時間較佳的以TLC檢測反應完 全為止， 一般為0.5-24小時。
本發(fā)明還涉及一種如式10所示的新中間體化合物；
其中，R6=H; R7=H; 118=甲基；R9=H; R1G=H; R"-叔丁氧羰基(BoC)、芐
氧羰基(Cbz)、甲酰基、乙?；rd5脂肪酸?；蚍蓟人狨；?本發(fā)明中的試劑除特殊說明外均市售可得。
本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明的方法所使用的原料大多已經商業(yè)
化，制備某些特定結構的產物更容易，且容易提純，產率較高，純度也很高
(都在HPLC 99°/。以上)。
具體實施例方式
23下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
實施例l化合物6(R1、 R2、 R3、 R"和RS為H)的制備
3-溴-2-噻唑胺鹽酸鹽(1.0g,4.65mmo1)溶解于無水THF (30 mL)，該懸 浮物冰水冷卻到0'C。 Et3N (1.28 mL， 9.30 mmol)逐滴加入，隨后逐滴加入 苯甲酰氯(BzCl) (0.64 mL, 5.58 mmol)。所得反應混合物于室溫攪拌過夜。 H20 (5 mL)加入淬滅反應?；旌衔镛D移到250mL分液漏斗中，加入H20 (100 mL)。混合物用CH2Cl2萃取3次(3 x 50 mL)。合并萃取有機相，無水Na2S04 干燥。旋轉蒸發(fā)儀移去有機溶劑后，對殘余物進行快速硅膠柱層析分析(石 油醚/乙酸乙酯=5:1)得化合物6(R1、 R2、 R3、 R4和R5為H)(1.05g， 產率80%， HPLC:99.9%)。
&畫R (500 MHz, CDC13) S 12.41 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.69-7.66 (m， 1H)， 7.58-7.54 (m, 2H)， 6.94 (s， 0.63H), 6.85 (s, 0.36H).
實施例2化合物7(R1、 R2、 R3、 ！^和RS為H)的制備 氮氣保護下LDA (1.6 M, 2.0 mL, 3.2 mmol)和無水THF(l mL)的混合 物置于反應瓶中，該溶液冰水冷卻到O"C。隨后，向該反應液逐滴加入化合 物6(R1、 R2、 R3、 R4和R5為H)(282mg, 1.0mmol)的THF(2mL)溶液。反 應混合物(TC攪拌15min，隨后自然升至室溫反應30min。 H20 (60pL)加入淬 滅反應?；旌衔镛D移到100ml分液漏斗中，加入H2O(30mL)?；旌衔镉肅H2C12 萃取3次(3x20mL)。合并萃取有機相，無水Na2S04干燥。旋轉蒸發(fā)儀移 去有機溶劑后，對殘余物進行快速硅膠柱層析分析(石油醚/乙酸乙酯= 10 : 1 )得化合物7 (R1、 R2、 R3、 R4和R5為H) (140 g，產率50%， HPLC:99.9%)。
!HNMR (400 MHz, CDC13) 5 11.16 (s, 1H), 7.94-7.91 (m， 2H), 7.60 (tt， J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 6.89 (s, 1H);
13C畫R (100.5 MHz, CDC13) 5 165.7, 160.2, 133.3, 131.9, 129.2, 128.0， 122.5， 121.0, 111.8;
24MS (ESI) m/z 283 (M + H^， 285 (M + K), 305 (M + Na+), 307 (M + Na+); ESI-HRMS Calcd for C10H7BrN2OSNa (M + Na+)， 304.9360 Found: 304.9364.
實施例3化合物l (R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 119和111()為 H)的制備
化合物7 (R1、 R2、 R3、 R4和R5為H) (50 mg， 0.17 mmol)，苯基硼酸 (CAS:98-80-6， 35 mg, 0.26 mmol)以及Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.017 mmol)的混合物 溶于苯(4mL)中。隨后，向該混合物中加入K2CO3(73mg,0.53mmolin200nL H20)的水溶液。反應混合物加熱至9(TC回流至原料完全消失。反應體系冷 卻至室溫，加入H2O(20mL)，所得混合物用CH2Cl2萃取3次(3xl5mL)。 合并萃取有機相，無水Na2S04干燥。旋轉蒸發(fā)儀移去有機溶劑后，對殘余 物進行快速硅膠柱層析分析(石油醚/乙酸乙酯=15 : 1)得化合物1(R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 119和111()為H) (38 mg，產率80%， HPLC:99.8%)
JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ('H NMR data和文獻報道一致2) 3 12.77 (s， 1H)， 8.13 (dd， J = 8.2, 1.2 Hz， 2H)， 7.96 (dd， J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H)， 7.65-7.63 (m, 1H)， 7.58-7.54 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)， 7.40-7.32 (m, 1H);
13C NMR (100.5 MHz, DMSO-d6) 5 165.9, 159.2, 149.8, 135.0, 133.3， 132.7, 129.4, 129.3, 128.9, 128.5， 126.5, 122.6, 109.3;
MS (ESI) m/z 281 (M + H+), 303 (M + Na+);
ESI畫HRMS Calcd for C16H12N2OSNa (M + Na+), 303.0568 Found: 303.0570.
實施例4化合物10 (R6= H; R7=H; R8-甲基；R9=H; R1Q=H; R16=
叔丁氧羰基)的制備
化合物9 (R = Boc) (278 mg， 0.43 mmol)，對甲苯基硼酸(88 mg, 0.64 mmol)以及Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.043 mmol)的混合物溶于苯(4 mL)中。隨后， 向該混合物中加入K2C03(185mg, 1.3mmol溶于530pLH20中)的水溶液。
25反應混合物加熱至卯。C回流至原料完全消失。反應體系冷卻至室溫，加入H20 (20 mL)，所得混合物用CH2C12萃取3次(3 x 30 mL)。合并萃取有機相， 無水Na2S04干燥。旋轉蒸發(fā)儀移去有機溶劑后，對殘余物進行快速硅膠柱 層析分析(石油醚/乙酸乙酯=15 : 1 )得化合物10 (R6= H; R7=H; R8= 甲基；R9=H; R10=H; R"巧叔丁氧羰基)(93 mg，產率75%, HPLC:99.8%)。& NMR (400 MHz, CDC13) S 10.80 (br， 1H), 7.73 (d， J = 8.4 Hz， 2H), 7.21 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, IH)， 2.38 (s, 3H), 1.26 (s, 9H);13C NMR (100.5顧z， CDC13) 5 161.3, 150.2， 137.8, 131.8, 129.4， 126.3, 122.4， 105.9, 82.1,27.9,21.4;MS (ESI) m/z 291 (M + ft), 313 (M + Na+);ESI-HRMS Calcd for C15Hl8N202SNa (M + Na+), 313.0987 Found: 313.0990.實施例5化合物4(R、H; R7=H; R、甲基；R9=H; R^H)的制備化合物10(R^H; R7=H; R8-甲基；R9=H; R1G=H; 1116=叔丁氧羰基)(91 mg, 0.31 mmol)溶于無水CH2Cl2 (2.0 mL)中，體系冷卻到0。C。然后向反應體 系中逐滴加入三氟醋酸(TFA) (0.25 mL, 33.6 mmol)。隨后，反應體系自 然升溫到室溫，反應用TLC跟蹤至原料消失。水(lmL)淬滅反應，隨后加入 飽和NaHC03的水溶液(20 mL)。所得混合物用CH2Cl2萃取3次(3 x 20 mL)，合 并萃取有機相，無水Na2S04干燥。旋轉蒸發(fā)儀移去有機溶劑后，對殘余物進 行快速硅膠柱層析分析(石油醚/乙酸乙酯=3: 1)得化合物4 (R6= H; R7=H; R、甲基;R9=H; R10=H) (53 mg，產率90%， HPLC:99.7%)。& NMR (500 MHz， CDC13) 5 7.67 (d, J= 8.0 Hz， 2H), 7.20 (d， 《/= 8.0 Hz, 2H), 6.66 (s， 1H), 5.32 (br， 2H)， 2.37 (s, 3H);13C NMR (100.5 MHz, CDC13) 5 167.6， 151.5， 137.7， 132.2， 129.5, 126.1, 102.1,21.4;MS (ESI) m/z 191 (M + f).2權利要求
1、一種如式1所示的N-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺的制備方法，其特征在于其包括下列步驟有機溶劑中，在催化劑和堿的作用下，將如式7所示的化合物和如式8所示的化合物進行反應，即可；其中，R1、R2、R3、R4和R5獨立的為H、NH2、CN、NO2、CO2H、OH、F、CHF2、CF3、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、C2-C15全氟烷基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基硅基、C2-C15雜芳環(huán)、C2-C15烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基或帶保護基的氨基；R6、R7、R8、R9和R10獨立的為H、NH2、CN、NO2、CO2H、OH、F、CHF2、CF3、C2-C15全氟烷基、Cl、Br、I、乙烯基、乙炔基、三甲基硅基、三乙基硅基、一甲基二叔丁基硅基、一叔丁基二苯基硅基、C2-C15雜芳環(huán)、C2-C15烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C15芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基或帶保護基的氨基；R14和R15獨立的為H、甲基、乙基，或相連為 id="icf0002" file="A2008100407270002C2.tif" wi="8" he="11" top= "208" left = "132" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>。
2、 如權利要求l所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑為Pd催化 劑、Pt催化劑和Au催化劑中的一種或多種；所述的催化劑的用量為化合物7 的0.01-0.2倍當量。
3、 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的Pd催化劑為R"和R"獨立的為H、甲基、乙基，或相連為\-Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2、 [3-(l,3-(MeO)2-C6H3-)C6H4-Cy2P]2PdCl2、 Cul / PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf).CH2Cl2、 Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3.CHCl^n(t-Bu3P)2Pd中的一種或多種；其中，dppf代表雙(二苯基瞵基)二茂鐵；dba代表二亞芐 基丙酮；OAc表示醋酸根。
4、 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的堿為N，N-二甲 基甲酰胺、NaHC03、 KF、 KHC03、 K2C03、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03、 NaOH、 KOH、 LiOH、 (/-Pr)2NEt和K3P04中的一種或多種；所述的堿的用 量為化合物7的1.0-5.0倍當量。
5、 如權利要求l所述的制備方法，其特征在于所述的反應的溫度為 40-150°C。
6、 一種如式7所示的中間體化合物；其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5獨立的為H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(:2《15全氟烷基、三甲基硅基、 三乙基硅基、 一甲基二叔丁基硅基、 一叔丁基二苯基硅基、C2-Qs雜芳環(huán)、 CVd5烷基、CVC6環(huán)垸基、Crd5芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基 或帶保護基的氨基。
7、 一種如式7所示的化合物的制備方法，其特征在于包括下列步驟惰 性氣體保護下，在有機溶劑中，在二異丙基胺基鋰存在下，加入化合物6， 進行反應即得如式7所示的化合物；<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5獨立的為H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(32《15全氟烷基、三甲基硅基、 三乙基硅基、 一甲基二叔丁基硅基、 一叔丁基二苯基硅基、C2-ds雜芳環(huán)、 C2-d5垸基、CVC6環(huán)烷基、Crd5芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基 或帶保護基的氨基。
8、 如權利要求7所述的制備方法，其特征在于包括下列步驟惰性氣體 保護下，在非質子有機溶劑中，冷卻到-10-l(TC，在二異丙基胺基鋰存在下， 加入含化合物6的有機溶液，攪拌10-60分鐘，然后升至15-30。C反應，即得如 式7所示的化合物。
9、 如權利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的加入化合物6的 方法為滴加；所述的滴加的速度為使反應體系溫度保持在-5 °C 5°C。
10、 如權利要求7或8所述的制備方法，其特征在于所述的二異丙基 胺基鋰的用量為化合物6的2 4倍當量。
11、 如權利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的如式6所示的化 合物由下列方法制得有機溶劑中，在堿的作用下，如式5所示的化合物和 如式ll所示的酰氯或酰溴反應，即可得如式6所示的化合物；其中，R1、 R2、 R3、 R4和R5獨立的為H、麗2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、(^2-(:15全氟烷基、三甲基硅基、 三乙基硅基、 一甲基二叔丁基硅基、 一叔丁基二苯基硅基、C2-d5雜芳環(huán)、 CVd5垸基、C3至Q環(huán)烷基、Q-d5芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基 或帶保護基的氨基；R"為氯或溴。
12、 如權利要求ll所述的制備方法，其特征在于所述的堿為吡啶、三 乙胺、二異丙基乙基胺、4-二甲氨基吡啶中的一種或多種；所述的堿的用量 為化合物5的1.0-2.0倍當量;所述的如式11所示的酰氯或酰溴的用量為化合物 5的1.0-2.0倍當量。
13、 一種如式6所示的化合物；其中，R^H; R2=H; R3=H; R4=H; R5=H。
14、 一種如式4所示的化合物的制備方法，其特征在于其包括下列步驟:(1) 有機溶劑中，在催化劑和堿的作用下，如式9所示的化合物和如式8所示的化合物進行偶聯反應，即可得如式10所示的化合物；(2) 有機溶劑中，如式10所示的化合物在脫氨基保護基試劑的作用下，進行脫氨基保護基反應，即可得如式4所示的化合物；1L ,or14Rio or15nhr16堿，溶劑，加熱.其中，R6、 R7、 R8、 R9和R,蟲立的為H、 NH2、 CN、 N02、 C02H、 OH、 F、 CHF2、 CF3、 Cl、 Br、 I、乙烯基、乙炔基、0:2-(:15全氟烷基、三甲基硅基、 三乙基硅基、 一甲基二叔丁基硅基、叔丁基二苯基硅基、C2-ds雜芳環(huán)、C2-C15 烷基、C3至C6環(huán)垸基、Crd5芳基、帶保護基的羥基、帶保護基的羧基或帶 保護基的氨基；R"和R"獨立的為H、甲基、乙基，或相連為i;。R"為叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲?；?、乙酰基、C3-C,s脂肪酸酰基或芳 基羧酸?；?。
15、 如權利要求14所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的 催化劑為Pd催化劑、Pt催化劑和Au催化劑中的一種或多種；所述的催化 劑的用量為化合物7的0.01-0.2倍當量。
16、 如權利要求15所述的制備方法，其特征在于所述的Pd催化劑為 Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2、 [3-(l,3-(MeO)2-C6H3-)C6H4-Cy2P]2PdCl2、 Cul/ PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(dppf).CH2Cl2、 Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3.CHCl3和(t-Bii3P)2Pd 中的一種或多種；其中，dppf為雙(二苯基瞵基)二茂鐵；dba為二亞芐基 丙酮；OAc為醋酸根。
17、 如權利要求14所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的 堿為N， N-二甲基甲酰胺、NaHC03、 KF、 KHC03、 K2C03、 Na2C03、 Et3N、 CsF、 Cs2C03、 NaOH、 KOH、 LiOH、 (/-Pr)2NEt和K3P04中的一種或多種； 所述的堿的用量為化合物7的1.0-5.0倍當量。
18、 如權利要求14所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的如 式8所示的化合物的用量為化合物9的1.0-1.5當量。
19、 如權利要求14所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的反 應的溫度為40-15(TC。
20、 如權利要求14所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中， 當1116=叔丁氧羰基時，有機溶劑中，如式10所示的化合物與酸進行脫氨基保護基反應，即可得如式4所示的化合物；當1116=芐氧撥基時，有機溶劑中，如式10所示的化合物在催化劑和氫 氣的作用下，進行催化氫化反應，即可得如式4所示的化合物；當1116=甲?；⒁阴；?、C3-d5脂肪酸酰基或芳基羧酸?；鶗r，有機溶 劑中，如式10所示的化合物在堿的作用下進行脫氨基保護基反應，即可得 如式4所示的化合物。
21、 如權利要求20所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中， 當1116=叔丁氧羰基時，所述的酸為醋酸、對甲苯磺酸、HC1、 H》04和三氟醋酸中的一種或多種；所述的酸的用量為化合物10的1.0-100.0倍當量；當R、芐氧羰基時，所述的催化劑為Pd/C和/或Pd(OH)2/C;所述的 Pd/C和/或Pd(OH)2/C的用量為化合物10的1-15%當量；所述的氫氣的壓 力為l-3atm;當1116=甲?；?、乙?；?、C3-Q5脂肪酸?；蚍蓟人狨；鶗r，所述的堿為NaOH、 KOH、 LiOH和NaOMe中的一種或多種；所述的堿的用量為化 合物10的1.0-2.0倍當量。
22、 如權利要求20所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中， 當1116=叔丁氧羰基時，所述的反應的溫度為0-30°C;當1116=芐氧羰基時，所述的反應的溫度為0°C-30°C;當R'^甲?；⒁阴；?、C3-d5脂肪酸?；蚍蓟人狨；鶗r，所述的 反應的溫度為20'C-25'C。
23、 如權利要求l、 7、 11或14所述的制備方法，其特征在于所述的 反應的時間以檢測反應完全為止。
24、 一種如式10所示的化合物；<formula>formula see original document page 8</formula> 其中，R6=H; R7=H; 118=甲基；R9=H; R10=H; R、叔丁氧羰基、芐氧羰基-甲酰基、乙?；?、C3-C,5脂肪酸?；蚍蓟人狨；?。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N-芳酰基-4-芳基-2-噻唑胺的制備方法、及其中間體和制備方法。針對現有的制備N-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺的方法中，原料沒有完全實現商業(yè)化、制備某些特定結構的N-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺較困難、原料中芳基的活性基團需要進行保護才能進行后續(xù)反應、鹵化反應產率低且提純困難，本發(fā)明提供了一種原料易得、制備某些特定結構產物較容易、容易提純、產率較高的制備N-芳?；?4-芳基-2-噻唑胺的方法。
文檔編號C07D277/00GK101628898SQ20081004072
公開日2010年1月20日 申請日期2008年7月18日 優(yōu)先權日2008年7月18日
發(fā)明者劉艷琴, 曄 夏, 凱 方, 秦東光, 邱小龍 申請人:上海合力惠邦生物醫(yī)藥有限公司