專利名稱：抑制香草素受體亞型1(vr1)受體的稠合化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療香草素受體活性引起或加劇的疾病的式(I) 化合物、包含式(I)化合物的藥用組合物。本發(fā)明化合物可用于治療疼 痛、膀胱過度活動(dòng)癥、或尿失禁。
背景技術(shù)：
傷害感受器是被許多有害刺激(包括化學(xué)、機(jī)械、熱和質(zhì)子(pH〈6) 感覺)激活的初級(jí)感覺傳入(C和AS纖維)神經(jīng)元。親脂性香草素(辣椒 素)通過特異性細(xì)胞表面辣椒素受體(克隆為VR1)激活初級(jí)感覺纖維。 皮內(nèi)給予辣椒素的特征是最初產(chǎn)生灼熱感，然后是持續(xù)的痛覺缺失。
椒素誘導(dǎo)性脫敏作用介導(dǎo)。因而，辣椒素的持久抗傷害效應(yīng)促進(jìn)臨床 上使用辣椒素類似物作為止痛藥。此外，辣才權(quán)素受體拮抗劑capsazepine 可以減少動(dòng)物才莫型中炎癥誘導(dǎo)性痛覺過l文。VR1受體還位于感覺傳 入，它促使膀胱活動(dòng)。已證實(shí)將辣椒素或resiniferatoxin注射到膀胱后， 可改善失禁癥狀。
VR1受體被稱為有害刺激的"多型信號(hào)探測(cè)器"，因?yàn)樗杀欢喾N方式激活。受體通道被辣椒素和其它香草素激活，由此歸為配體門
離子通道。辣椒素的VR1受體激活作用可以被竟?fàn)幮缘腣R1受體拮 抗劑capsazepine阻斷。受體通道還可被質(zhì)子激活。在弱酸性條件(pH 6-7)下，辣椒素對(duì)VR1受體的親和力增加，而在pH〈6時(shí)，直接激活 所述通道。另外，當(dāng)細(xì)胞膜溫度達(dá)到43。C時(shí)，受體通道打開。因此在 沒有配體下，熱可以直接控制通道的開啟。辣椒素類似物capsazepine 是辣椒素的竟?fàn)幮赞卓箘钄嗨鐾ǖ理憫?yīng)辣椒素、酸或熱的激 活作用。
所述通道是非特異性陽離子導(dǎo)體。細(xì)胞外的鈉和輛均通過通道孔 進(jìn)入，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。這種去極化作用增加了神經(jīng)元興奮性，導(dǎo) 致動(dòng)作電位點(diǎn)燃，有害神經(jīng)脈沖傳遞到脊髓。此外，外周末端的去極 化可能導(dǎo)致釋放炎性肽(例如P物質(zhì)和CGRP)，從而增強(qiáng)組織的外周 致敏作用。
最近，兩個(gè)研究小組報(bào)告了缺少VR1受體(VR1 (-A))的"敲出" 小鼠的產(chǎn)生方法。使用這些小鼠進(jìn)行感覺神經(jīng)元(背根神經(jīng)節(jié))的電生 理學(xué)研究，顯示其對(duì)包括辣椒素、熱和pH降低的有害刺激明顯沒有 反應(yīng)。這些小鼠沒有顯示出任何明顯的行為障礙癥狀，并且與野生型 小鼠相比，對(duì)急性無害的熱刺激和機(jī)械刺激的響應(yīng)也沒有差別。VR1 (-A)小鼠對(duì)神經(jīng)損傷誘導(dǎo)性機(jī)械或熱的傷害感受的敏感性沒有降低。 但是，VR1敲出小鼠對(duì)皮下辣椒素、酷熱(50-55r)的有害影響不敏感， 并且在皮內(nèi)給予角叉菜膠后沒有形成熱痛覺過敏。
本發(fā)明化合物是新型VR1拮抗劑，可用于治療疼痛、膀胱過度 活動(dòng)癥或尿失禁。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了新型化合物、z使用這些化合物抑制哺乳動(dòng)物VR1 受體的方法、控制哺乳動(dòng)物疼痛的方法、包含這些化合物的藥用組合 物以及制備這些化合物的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及下式(I)化合 物或其藥學(xué)上可"J妄受的鹽或前體藥物
9<formula>formula see original document page 10</formula> —-不存在或?yàn)閱捂I； X!為N或CI^;
乂2為N或CR2; Xs為N、 NR3或CR3; X4為化學(xué)鍵、N或CR4; X5為N或C;
前提條件是至少X!、 X2、 X3和X4之一為N; Z!為O、 NH或S; Z2為化學(xué)鍵、NH或O; An選自以下基團(tuán)
<formula>formula see original document page 10</formula>
R!、 R3、 R5、 Re和R7各自獨(dú)立選自氳、烯基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、 氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、曱?；⒓柞；榛?、卣代 烷氧基、卣代烷基、鹵代烷硫基、由素、羥基、羥基烷基、巰基、巰 基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RaO(SO)2-、 RB0(SO)2-、 ZAZBN-、 (ZaZbN)坑基、(ZAZBN)羰基、(ZAZsN)羰基烷基和(ZAZBN)磺?；?br> R2和R4各自獨(dú)立選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧
基烷基、烷氧基羰基、烷氧基叛基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、M 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、曱?；?、曱酰基烷基、由代烷氧基、面 代烷基、由代烷硫基、面素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝
基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RaO(SO)2-、 RbO(SO)2-、 ZAZBN-、 (ZaZbN)坑基、(ZAZsN)烷基羰基、(ZaZbN)叛基、(ZAZBN)羰基烷基、 (ZAZBN)磺酰基、(ZAZBN)C(=NH)- 、 (ZAZBN)C(=NCN)NH-和 (ZAZBN)C(=NH)NH-; R&為氫或烷基；
Rsb不存在或?yàn)闅?、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰?氧基、烷基磺酰氧基、卣素或羥基；
R9、 R1()、 Ru和1112各自獨(dú)立選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷 基、氰基、氰基烷基、甲?；?、甲?；榛Ⅺu代烷tt、鹵代烷基、 鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷 基、硝基、(CF3)2(HO)C- 、 RB(SO)2RAN- 、 RaO(SO)2- 、 RbO(SO)2- 、 ZAZBN-、 (ZAZsN)烷基、(ZaZbN)叛基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基，其
中ZA和ZB各自獨(dú)立為氫、烷基、烷基羰基、甲?；⒎蓟蚍蓟?br> 基，前提條件是至少R9、 Ru)、 Rn或Ru之一不是氫，或者Ru)和Rn 與它們連接的原子一起構(gòu)成環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)；
Rn選自氬、烷基、芳基、雜芳基和卣素；
IU為氫或烷基；
RB為烷基、芳基或芳基烷基；
前提條件是當(dāng)Xs為N時(shí)，Rsb不存在。


本發(fā)明將就附圖作進(jìn)一步介紹，其中
圖1顯示實(shí)施例13A的化合物的差示掃描量熱法(DSC)測(cè)試結(jié)果。
圖2顯示實(shí)施例13A的化合物的X射線衍射(XRD)測(cè)試結(jié)果。
圖3顯示實(shí)施例13B的化合物的DSC測(cè)試結(jié)果。
圖4顯示實(shí)施例13B的化合物的XRD測(cè)試結(jié)果。
圖5顯示實(shí)施例13C的化合物的DSC測(cè)試結(jié)果。
圖6顯示實(shí)施例13C的化合物的XRD測(cè)試結(jié)果。
圖7顯示實(shí)施例13D的化合物的DSC測(cè)試結(jié)果。
圖8顯示實(shí)施例13D的化合物的XRD測(cè)試結(jié)果。
具體實(shí)施方案
(1)實(shí)施方案
在主要實(shí)施方案中，公開了下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或前體藥物
—不存在或?yàn)閱蝆:;
&為N或CRs 乂2為N或CR2; X3為N、 NR3或CR3; X4為化學(xué)4建、N或CR4; Xs為N或C;
12前提條件是至少X。 X2
Z,為O、 NH或S; Z2為化學(xué)鍵、NH或O; Ar,選自以下基團(tuán)
乂3和父4之一為N;
IV R3、 R5、 &和117各自獨(dú)立選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基 烷基、氰基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、甲酰基、甲?；?基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、 巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RaO(SO)2-、 RbO(SO)2-、 ZAZBN-、 (ZAZsN)烷基、(ZaZbN)叛基、(2^^)羰基烷基 和(ZAZeN)磺酰基；
112和114各自獨(dú)立選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰 基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、 氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、甲?；貂；榛?、卣代烷氧 基、卣代烷基、卣代烷硫基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基 烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RA0(SO)2-、 RB0(SO)2-、
zaZbN-、 (ZAZsN)烷基、(zAzBN^^^a_&、 (ZaZbN)疑基、(zazbn;^
基烷基、(ZaZbN)磧醜基、(ZaZbN)C(=NH)-、 (ZaZbN)C(-NCN)NH-和 (ZAZBN)C(=NH)NH-; R^為氫或夂克基；
R能不存在或?yàn)闅洹⑼檠趸?、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰?氧基、烷基磺酰M、卣素或羥基；R9、 R1Q、 Ru和R^各自獨(dú)立選自氬、烯基、烷氧基、烷氧基烷 氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、 羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲?；?、甲?；榛⒇沾檠趸?、 鹵代烷基、卣代烷硫基、卣素、雜芳基、雜環(huán)、羥基、羥基烷基、 巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、 RA0(SO)2-、 RB0(SO)2-、 ZAZBN-、 (Z八ZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(2八2^^)羰基烷基 和(Z^BN)磺?；渲衂八和ZB各自獨(dú)立為氫、烷基、烷基羰基、 曱?；?、芳基或芳基烷基，前提條件是至少&、 R1D、 Ru或R^之一 不是氫，或者R,。和Ru與它們連接的原子一起構(gòu)成環(huán)烷基、環(huán)烯基 或雜環(huán)；
1113選自氫、烷基、芳基、雜芳基和卣素；
R八為氫或夂克基；
RB為烷基、芳基或芳基烷基；
前提條件是當(dāng)X;為N時(shí)，R^b不存在。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中— -為單鍵；^為CRi; 乂2為012; 乂4為014; X3和X5為N; Z,為0; Z2為麗；Ai^選自以下基團(tuán)
'10
、R"' XT"R",和\人入一
Rt2 ， Ri2 R12
則 0V) (V)
R8b不存在；Rl、 R2、尺4、 &5、 &、尺7、 R8a、 ^9、 RlO、 Rll、 R!2和Rl3
為式oo中的定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--為單鍵；X,為CRj X2為CR^ 乂4為CR4; X3和X;為N; Za為O; 4為NH; A^為<formula>formula see original document page 15</formula>
R!、 R4、 R5、 R6、 R7和R^為氫；R化不存在；R2、 R9、 R10、 Rir R12 和Ru為式(I)中的定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中— -為單鍵；X,為CRp' 乂2為012; 乂4為014; X3和X5為N; ^為O; Z2為NH; Ar,為
Rr R4、 R5、 R6、 117和1^為氫；至少R9、 R1()、 Ru和R^之一獨(dú)立 選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、面素、卣代烷 基、面代烷氧基和雜環(huán)；112為氫或烷基；R化不存在；112和1113為式(1) 中的定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--為單鍵；X!為CIV， 乂2為012; 乂4為CR4; 乂3和乂5為化Z！為0; Z2為NH; Ai^為
Rr R4、 R5、 &、 R7和R^為氫；至少R9、 R1()、 Rn和R^之一獨(dú)立 選自烷基、面素和卣代烷基；112為氫或烷基；R幼不存在；R2和R13 為式(I)中的定義。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--為單鍵；X,為CR^; 乂2為CR2; 乂4為CR4; 乂3和父5為化Z！為0; Z2為NH; A^為
(IV) (V)
R" R4、 R5、 &、 117和118&為氫；R化不存在；R2和R13為式(I)中的定 義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中-畫為單鍵；X,為CR!; 乂2為012; X4為CR4; X3和X5為N; 為O; Z2為NH; Ai^為
Rr R4、 R5、 &、 R7和R^為氫；至少&、 R1()、 Ru和R^之一獨(dú)立 選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、卣素、卣代烷 基、鹵代烷氧基和雜環(huán)；112為氫或烷基；R化不存在；R13為式(I)中 S々定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--為單鍵；Xi為CR^; 乂2為CR2; 乂4為CR4; Xg和Xs為N; ^為0; Z2為NH; Afi為
R。 R4、 R5、 Re、 R7和R^為氫；至少R9、 R1()、 Ru和R^之一獨(dú)立選自烷基、鹵素和鹵代烷基；R^為氫或烷基；R&不存在；1113為式(1) 中的定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--不存在；X!為CRi; 乂2為化乂3為NR3; 乂4為化學(xué)鍵；Xs為N; ^ 為0; Z2為NH; Ai^選自以下基團(tuán)
R化不存在；R!、 R3、 R5、 Re、 R7、 R8a、 &、 R10、 R"、 R12和R13為 式(l)中的定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中— -不存在；^為CRj 乂2為化又3為服3; 乂4為化學(xué)鍵；Xs為N; Zt 為0; Z2為NH; Ai^選自以下基團(tuán)
Ri選自氫、烷基、鹵素和羥基烷基；R3、 R5、 Re、 R7和R"為氫；R8b 不存在；IV R1Q、 R 、 1112和1113為式(1)中的定義。 、
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--不存在；Xi為CRi; 乂2為N;父3為服3; 乂4為化學(xué)鍵；Xs為N; Zi 為0; Z2為NH; Ai^選自以下基團(tuán)<formula>formula see original document page 17</formula>Ri選自氫、烷基和羥基烷基；R3、 R5、 &、 R7和R^為氫；至少R9、 R1()、 Ru和1112之一獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰 基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷M和雜環(huán)；11813不存在；1113為式 (I)中的定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中— -不存在；X!為CR,; 乂2為化乂3為服3;又4為化學(xué)鍵；X;為N; Z, 為0; Z2為NH; A^選自以下基團(tuán)
R,選自氫、烷基和羥基烷基；R3、 R5、 R6、 R7和R"為氫；至少R9、 RI()、 Ru和1112之一獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、 離素、卣代烷基和卣代烷氧基；R能不存在；1113為式(1)中的定義。
在本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開了式(I)化合物的無定形 形式。
在本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開了式(I)化合物的鹽形式。 在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中—
-不存在；X,為CR,;又2為N; 乂3為服3; 乂4為化學(xué)鍵；X;為N; Zj
為O; Z2為NH; Ai^選自以下基團(tuán)
!^選自氫、烷基和羥基烷基；&選自烷氧基羰基、烷基和烷基羰基; R5、 Rg、 117和118&為氫；至少119、 R1Q、 Ru和&2之一獨(dú)立選自烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、M烷基、卣素、卣代烷基和鹵代烷氧基；R8t 不存在；R。為式(I)中的定義。
18在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--不存在；X,為CRj X2為N; 乂3為艦3; 乂4為化學(xué)鍵；乂5為N; Z
為O; Z2》NH; Ai^選自以下基團(tuán)
R;選自氫、烷基和羥基烷基；R3、 R5、 Re、 R7和R化為氫；至少R9、 R1Q、 Ru和R^之一為雜環(huán)；R能不存在；R13為式(I)中的定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--不存在；X,為CR^; 乂2為N; 乂3為肌3; 乂4為化學(xué)鍵；乂5為N; ^ 為O; Z2為NH; A^選自以下基團(tuán)
Rt選自氫、烷基和羥基烷基；R3、 R5、 &、 R7和R化為氫；至少&、 R1Q、 Ru和R。之一選自以下基團(tuán)氮雜二環(huán)辛基、氮雜二環(huán)庚基、 異喹啉基、嗎啉基、氧氮雜庚烷基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、 哌溱基或六氫-lH-氮雜庚因基；R化不存在；Rl3為式(I)中的定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--不存在；X!為CR,; 乂2為化乂3為服3; 乂4為化學(xué)鍵；X;為N; Z！ 為O; Z:為NH; A^選自以下基團(tuán)Ri選自氬、烷基和羥基烷基；R;選自烷氧基羰基和烷基羰基；R5、 Rg、 R7和R^為氫；至少&、 R1()、 R15和R12之一選自以下基團(tuán)氮雜二 環(huán)辛基、氮雜二環(huán)庚基、異喹啉基、嗎啉基、氧氮雜庚烷基、哌啶 基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基或六氫-lH-氮雜庚因基；R能不存在； Ru為式(I)中的定義。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了這樣的式(I)化合物其中--不存在；X,為CR,; 乂2為化乂3為順3; 乂4為化學(xué)4建；Xs為N; Z！ 為0; Z2為NH; Ar,選自以下基團(tuán)
R,選自氫、烷基和羥基烷基；R3、 R5、 R6、 R7和R化為氫；至少R9、 R1Q、 Ru和R^之一獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、 鹵素、囟代烷基、鹵代烷氧基和雜環(huán)；R化不存在；&3為式(1)中的定 義。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及通過抑制哺乳動(dòng)物香草素受體亞型1 治療疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及通過抑制哺乳動(dòng)物香草素受體亞型1 治療疼痛的方法，該方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或前體藥—物。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及通過抑制哺乳動(dòng)物香草素受體亞型1 治療膀胱過度活動(dòng)癥的方法，該方法包括給予治療有效量的式(I)化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及通過抑制哺乳動(dòng)物香草素受體亞型1 治療尿失禁的方法，該方法包括給予治療有效量的式(I)化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案涉及通過抑制哺乳動(dòng)物香草素受體亞型1 治療炎性熱痛覺過敏的方法，該方法包括給予治療有效量的式(I)化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備具有結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物的方
法，
(VI)
其中&為氫或烷基，該方法包括以下所有步驟
(a)將2-烷基取代的3-硝基-苯胺(VIa)的乙酸溶液用亞硝酸鈉處 理，得到式(VIb)化合物
(b)將式(VIb)化合物用氯甲酸烷基酯和堿處理，得到式(VIc)化
合物
(c)將式(VIc)化合物用氫氣和鈀碳在溶劑(例如甲醇)中處理，得 到式(VId;)化合物
^02 R.烷基
(VId)f o
(d)將式(VId)化合物用式(VIe)化合物在溶劑(例如乙腈)中處理， 得到式(VI)化合物
烷基
烷基
o
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備具有結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物的方 法，在步驟(b)中使用氯曱酸甲酯和堿(例如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十 一碳_7_烯)，然后進(jìn)行步驟(c)和(d)，得到式(VI)化合物。
本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案公開了制備具有結(jié)構(gòu)式(vn)的化合物的
方法，
h2n r12 CVII)
其中Rg、 R1Q、 Rn和R^為式(I)中的定義，該方法包括以下所有步驟 (a)將3-氯丙酰氯用三氯化鋁在二氯甲烷中處理，然后加入取代 的苯(VIIa)，其中IV R10、 Rn和Ru為式(I)中的定義，得到式(VIIb) 化合物<formula>formula see original document page 23</formula>
(b)將式(viib)化合物用濃硫酸處理，得到式(vnc)化合物 <formula>formula see original document page 23</formula>
(c)在酸(例如三氟乙酸或?qū)妆绞S酸)存在或不存在下，將式 (VIIc)化合物、式(VIId)化合物和甲苯(或類似溶劑)在配備Dean-Stark 脫水裝置的燒瓶中加熱，直到收集到基于初始原料的約等摩爾量的 水后，在約O"C或0。C以下將混合物加入硼氬化鈉的乙醇溶液，隨后 攪拌約3h或更長(zhǎng)時(shí)間，直到式(VIIc)化合物耗盡，接著緩慢加入水， 然后用乙酸乙酯萃取，得到式(VIIe)化合物，任選在提純后用于步驟(d) <formula>formula see original document page 23</formula>(d)在酸存在下，將式(VIIe)化合物用約40 psi的氫氣以及約 20%鈀碳在溶劑中處理，得到式(VII)化合物，任選將其提純
<formula>formula see original document page 23</formula>在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(C)中用氫氣、鈀碳或柏碳 以及諸如甲醇的溶劑替代硼氫化鈉和乙醇，然后進(jìn)行步驟(d)，將獲
得式(vn)化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，制備具有結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物的
方法在步驟(d)中使用甲醇作為容劑，得到式(vn)化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，制備具有結(jié)構(gòu)式(vn)的化合物的 方法在步驟(d)中使用溶劑(包括舍p/。乙酸的曱醇水溶液)，得到式(vn) 化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，制備具有結(jié)構(gòu)式(VII)的化合物的 方法在步驟(d)中使用含6。/。乙酸的甲醇，得到式(vn)化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了制備式(VII)化合物的方法， 其中在步驟(d)之前，通過利用酸制備鹽和再結(jié)晶進(jìn)一步提純式(VIIe)
化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了制備式(vn)化合物的方法，
其中在步驟(d)之前，通過制備甲苯磺酸鹽和再結(jié)晶進(jìn)一步提純式(VIIe)
化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了制備式(vn)化合物的方法， 其中通過利用酸制備鹽和再結(jié)晶進(jìn)一步提純式(vn)化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了制備式(vn)化合物的方法， 其中通過制備甲苯磺酸鹽和再結(jié)晶進(jìn)一 步提純式(vn)化合物。
本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案中，公開了制備具有結(jié)構(gòu)式(vni)的化合 物的方法，
其中R,為氮或烷基，Rg、 R1()、 Ru和R,2為式(I)中的定義，該方法包括以下所有步驟:
(a)將式(VI)化合物用式(VII)化合物處理，得到式(VIIIa)化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
(b)將式(VIIIa)化合物用氫氧化鈉或氫氧化鉀在曱醇中處理，得
到式(vni)化合物
<formula>formula see original document page 25</formula>
本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案中，公開了在制備式(VIII)化合物的方法
中式(vi)化合物的用途，式(vm)化合物是代表性式(i)化合物。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了在制備式(vm)化合物的方法
中式(vi)化合物的用途，式(VIII)化合物是代表性式(I)化合物，式(i)
化合物可通過抑制哺乳動(dòng)物香草素受體亞型i治療疾病，所述治療 包括給予治療有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥 物。
本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案中，公開了在制備式(vm)化合物的方法 中式(vi)化合物的用途，式(vin)化合物是代表性式(i)化合物，式(i) 化合物可用于治療哺乳動(dòng)物疼痛，所述治療包括給予治療有效量的 式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案中，公開了在制備式(vm)化合物的方法 中式(vn)化合物的用途，式(vni)化合物是代表性式(i)化合物。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了在制備式(vm)化合物的方法 中式(vn)化合物的用途，式(vni)化合物是代表性式(i)化合物，式(i) 化合物可通過抑制哺乳動(dòng)物香草素受體亞型i治療疾病，所述治療 包括給予治療有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥 物。
本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案中，公開了在制備式(vm)化合物的方法 中式(vn)化合物的用途，式(vni)化合物是代表性式(i)化合物，式(i) 化合物可用于治療哺乳動(dòng)物疼痛，所述治療包括給予治療有效量的 式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備具有結(jié)構(gòu)式(ix)的化合物的方
法，
(K)
該方法包括以下所有步驟
(a)將2-曱基-3-硝基-苯胺(IXa)的乙酸溶液用亞硝酸鈉處理，得 到式(IXb)化合物
(b)將式(IXb)化合物用氯甲酸甲酯和堿(例如1,8-二氮雜二環(huán) [5.4.0]十一碳-7_烯)處理，得到式(IXc)化合物
、"(C)將式(IXC)化合物用氫氣和鈀碳在溶劑(例如甲醇)中處理，得
到式(IXd)化合物
NO，
NH，
(DCc) o"^cZ
(d)將式(IXd)化合物用式(IXe)化合物在溶劑(例如乙腈)中處理， 得到式(DQ化合物
。0
NH,
P o 9 . 義
,N-0 O-N
(IXd)0^-0 O , O (K) 0- 。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備具有結(jié)構(gòu)式(X)的化合物的方
法，
(X)
該方法包括以下所有步驟
(a)將3-氯丙酰氯用三氯化鋁在二氯甲烷中處理，然后加入叔丁 基苯(Xa)，得到式(Xb)化合物(Xb) (Xc) ;
(c)在酸(例如三氟乙酸或?qū)妆交撬?存在或不存在下，將式(Xc) 化合物、式(Xd)化合物和甲苯在配備Dean-Stark脫水裝置的燒瓶中加 熱，在約O'C將混合物加入硼氫化鈉的乙醇溶液，隨后攪拌，接著緩 慢加入水，然后用乙酸乙酯萃取，得到式(Xe)化合物，任選在提純后 用于步驟(d)
(d)在酸存在或不存在下，—夸式(Xe)化合物用40 psi的氫氣以及 約5-20%把碳在溶劑中處理，得到式(X)化合物，任選將其提純
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟(c)中用氫氣、鈀^^或鉑碳和諸如曱醇的溶劑替代硼氫化鈉和乙醇，然后進(jìn)行步驟(d),得到式(X) 化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備具有結(jié)構(gòu)式(X)的化合物的方法在步 驟(d)中使用甲醇作為溶劑，得到式(X)化合物。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，制備具有結(jié)構(gòu)式(X)的化合物的方法在步
驟(d)中使用溶劑(包括含1%乙酸的曱醇水溶液)，得到式(X)化合物。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備具有結(jié)構(gòu)式(X)的化合物的方法在步
驟(d)中使用含6。/o乙酸的曱醇，得到式(X)化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了制備式(X)化合物的方法，
其中在步驟(d)之前，通過利用酸制備鹽和再結(jié)晶進(jìn)一步提純式(Xe)
化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了制備式(X)化合物的方法， 其中在步驟(d)之前，通過制備曱苯^t酸鹽和再結(jié)晶進(jìn)一步提純式(Xe) 化合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，公開了制備式(X)化合物的方法， 其中通過利用酸制備鹽和再結(jié)晶進(jìn)一步提純式(X)化合物。
在本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案中，公開了制備式(X)化合物的方法， 其中通過制備曱苯磺酸鹽和再結(jié)晶進(jìn)一步提純式(X)化合物。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備具有結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物的方
法，
<formula>formula see original document page 29</formula>(XI)
該方法包括以下所有步驟
(a)將式(IX)化合物用式(X)化合物處理，得到式(XIa)化合物
尺(b)將式(XIa)化合物用氫氧化鈉在甲醇中處理，得到式(XI)化合
物
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及在制備式(I)化合物的方法中式(IX)化 合物的用途。
本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案涉及在制備式(XI)化合物的方法中式(IX) 化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通 過抑制哺乳動(dòng)物香草素受體亞型1治療疾病，所述治療包括給予治 療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案涉及在制備式(XI)化合物的方法中式(IX) 化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可用 于治療哺乳動(dòng)物疼痛，所述治疔包括給予治療有效量的式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明另 一個(gè)實(shí)施方案涉及在制備式(I)化合物的方法中式(X)化 合物的用途。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案涉及在制備式(XI)化合物的方法中式(X) 化合物的用途，式(XI)化合物是代表性式(I)化合物，式(I)化合物可通 過抑制哺乳動(dòng)物香草素受體亞型1治療疾病，所述治療包括給予治 療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可^I妄受的鹽或前體藥物。
人
人本發(fā)明另 一 個(gè)實(shí)施方案涉及在制備式(XI)化合物的方法中式(X)
化合物的用途，式(xi)化合物是代表性式oo化合物，式(i)化合物可用 于治療哺乳動(dòng)物疼痛，所述治療包括給予治療有效量的式(i)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
本發(fā)明還提供包含本發(fā)明^匕合物的藥用組合物。包含本發(fā)明化 合物的藥用組合物可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的無毒載體一起 配制。
口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(通過散劑、 軟膏劑或滴劑)、含服，或者作為口噴霧劑或鼻噴霧劑給藥。
可以用作藥學(xué)上可接受載體材料的部分例子包括糖，例如乳糖、
葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍 生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃 蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；油， 例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油； 二元醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩 沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水； 林格氏溶液；乙醇、磷酸鹽緩沖液，以及其它無毒相容的潤滑劑， 例如硫酸月桂酯鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、防粘劑、涂層劑、甜 味劑、調(diào)味劑和香味劑，防腐劑和抗氧劑也可根據(jù)配方設(shè)計(jì)者的判 斷加入組合物中。
胃腸外注射用本發(fā)明藥用組合物包括藥學(xué)上可接受^無菌水性 或非水性溶液劑、分散體、混懸劑或乳劑以及在臨用前重構(gòu)為無菌 注射溶液或分散體的無菌粉末。合適的水性或非水性載體、稀釋劑、 溶劑或溶i某的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙 二醇等)、植物油(例如橄欖油)、注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)以及它 們的合適混合物。可以通過例如以下方式維持合適的流動(dòng)性使用 包被材料(例如卵磷脂)、在為分散體情況下保持必需的粒徑、以及使用表面活性劑。
這些組合物還可以包含佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和 分散劑?？梢约尤敫鞣N抗菌劑和抗真菌劑(例如對(duì)羥基苯曱酸酯、氯 代丁醇、苯酚、山梨酸等)防止《敎生物的作用。還可能需要包括等滲 劑，例如糖類、氯化鈉等?？梢酝ㄟ^加入延遲吸收作用的試劑(例如 單硬脂酸鋁和明膠)獲得延長(zhǎng)吸收的注射藥用劑型。
在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的效力，需要減緩皮下或肌內(nèi)注 射藥物的吸收。這可以通過使用水溶性差的晶體或無定形材料的懸 浮液實(shí)現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速率耳又決于其溶解速率，而溶解速率 又取決于晶體尺寸和晶形?；蛘?，使藥物溶于或懸浮于油類溶媒， 從而實(shí)現(xiàn)胃腸外給予的藥物劑型的延遲吸收。
用可生物降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)形成藥物的微膠 嚢基質(zhì)，從而制備注射用貯庫劑型。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及 所用具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋放速率。其它可生物降
解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。將藥物包封在與身體組 織相容的脂質(zhì)體或微乳劑，也可以制備貯庫注射制劑。
注射制劑可以通過例如以下方式滅菌通過細(xì)菌過濾器過濾， 或者在無菌固體組合物中加入滅菌劑，這些組合物可以在臨用前溶 于或分散于無菌水或其它無菌注射介質(zhì)。
口服固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑和粒劑。在這樣 的劑型中，活性化合物可以與至少一種藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑 或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二釣和/或a)填充劑或增補(bǔ)劑，例 如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑，例如羧 基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠； c)濕潤劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉、 木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液延遲劑，例如石蠟； f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸 甘油酯；h)吸收劑，例如高呤土和膨潤土； i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸4丐、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉以及它們的混 合物。在為膠嚢劑、片劑和丸劑時(shí)，制劑中還可包含緩沖劑。
相似類型的固體成分還可以用作軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠嚢劑的 填充劑，使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等載體。
片劑、糖衣丸、膠嚢劑、丸劑和粒劑的固體劑型可以包括包衣 和外殼，例如腸包衣和藥學(xué)配制領(lǐng)域公知的其它包衣。它們?nèi)芜x包 含遮光劑，還可以為這樣的組合物任選以延遲方式，只在或優(yōu)選 在腸道的某部分釋放活性成分。可以使用的包埋成分的例子包括聚 合物質(zhì)和蠟。
活性化合物還可以為微嚢化形式，如果適合，可包含一種或多 種上述載體。
口服液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖 漿劑和酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域通常使 用的惰性稀釋劑(例如水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、
異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、卡基醇、苯甲酸千基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油類(尤其是棉子油、花生油、玉米油、胚 芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、山 梨聚糖的脂肪酸酯以及它們的混合物。
除了惰性稀釋劑外，口服組合物還可以包含佐劑，例如潤濕劑、 乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。
除活性化合物外，混懸劑還可以包含懸浮劑，例如乙氧基化異 十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、水合氧 化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂、西黃蓍月交以及它們 的混合物。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，可以將本發(fā)明化合物與 合適的無刺激載體或載體混合制備栓劑，所述載體為例如可可脂、 聚乙二醇或栓劑蠟，它們?cè)诔貫楣腆w，而在體溫為液體，因此在 直腸或陰道熔化，釋放出活性化合物。
33本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體形式給藥。正如本領(lǐng)域已知那樣， 脂質(zhì)體通常用磷脂或其它脂類物質(zhì)獲得。脂質(zhì)體由單層或多層水合 液晶形成，它分散于水性介質(zhì)?？梢允褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何生 理上可接受的、可代謝的無毒脂類。除本發(fā)明化合物以外，本發(fā)明 脂質(zhì)體形式的組合物還可以包舍穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選 的脂類是單獨(dú)或 一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷
脂)。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見例如Prescott主編， Methods in Cell Biology，第XIV巻,Academic Press， New York, N.Y. (1976), p.33以及以下所述的。
本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸 入劑?；钚曰衔锟梢栽跓o菌條件下與藥學(xué)上可接受的栽體以及任
何需要的防腐劑、緩沖劑或發(fā)射劑混合。眼部制劑、眼用軟膏劑、 散劑和溶液劑也屬于本發(fā)明范圍。
本發(fā)明藥用組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可以變化，以便 在特定患者、組合物以及給藥模式下獲得有效實(shí)現(xiàn)所需治療反應(yīng)的 活性化合物劑量。所選劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥 途徑、所治療疾病的嚴(yán)重程度、患者的疾病以及患者以前的病史。
在以上或其它治療方法中j吏用時(shí)， 一種治療有效量的本發(fā)明化 合物可以其純凈形式使用，或者以藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥 物形式(存在這樣的形式時(shí))使用。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明化合物 和組合物的總?cè)談┝繉⒂芍髦吾t(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。 對(duì)于任何特定患者的具體治療有效量一爭(zhēng)取決于各種因素，包括所治 療疾病、疾病的嚴(yán)重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組 合物；患者的年齡、體重、 一般健康狀況、性別和飲食；給藥時(shí)間、 給藥途徑、以及所用具體化合物的排泄速率；治療持續(xù)時(shí)間；與所 用具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公知的類似因 素。
本發(fā)明化合物可以使用其衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。例如S.M. Berge等詳 細(xì)介紹的藥學(xué)上可才妄受的鹽(丄Pharmaceutical Sciences, Vol.66 p.l 以及以下所述的，1977)。所述鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和 提純步驟在原位制備，或者通過游離堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng) 而單獨(dú)制備。代表性的酸加成鹽包括但不限于苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、 氯苯磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、^琉氰酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸 鹽、樟腦磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、 2-M酸鹽、硫酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。例如，可用于形成藥學(xué)上可接 受的酸加成鹽的酸包括諸如鹽酸、氫溴酸和硫酸的無機(jī)酸。
堿性加成鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和提純步驟在原位 制備，通過含羧酸部分與合適的堿反應(yīng)，所述堿包括但不限于藥學(xué) 上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或與氨水 或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于基于堿 金屬或堿土金屬的陽離子，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和 鋁鹽等，以及無毒季銨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、曱 胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等?？捎糜谥苽鋲A加 成鹽的其它代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、 哌嗪等。
本發(fā)明包括通過合成方法或者前體藥物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化形成的 式I化合物。本發(fā)明前體藥物可以在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化(通過例如血液中
水解)為式(I)化合物。
本發(fā)明化合物可能以非溶劑化物以及溶劑化物(包括水合物，例 如半水合物)形式存在。用于本發(fā)明時(shí)，與藥學(xué)上可接受的溶劑(尤其 是水和乙醇)的溶劑合物形式通常等價(jià)于非溶劑化物形式。
給予人或低等動(dòng)物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝靠梢詾榧s0.01至 約100 mg/kg/天。對(duì)于口服給藥，更優(yōu)選的劑量可以是約0.1至約 25mg/kg/天。如果需要，有效日劑量可以分為多個(gè)分劑量給藥；因此，單一劑量組合物可以包含構(gòu)成日劑量的劑量或其分劑量。 (2)術(shù)語定義
以下術(shù)語在整個(gè)說明書和所附權(quán)利要求書中具有下面的含義
本文使用的術(shù)語"烯基"是指直鏈或支鏈烴，其中含2-10個(gè)碳 以及至少 一個(gè)通過脫去兩個(gè)氫形成的碳碳雙鍵。烯基的代表性例子 包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊 烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。
本文使用的術(shù)語"烷氧基"是指此通過氧原子連接到母體分子 的此處定義的烷基。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙 氣基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氣基、戊氧基和己氡基。
本文使用的術(shù)語"烷氧基烷氧基"是指通過此處定義的烷氧基 連接到母體分子的此處定義的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性例子 包括但不限于甲氧基曱氧基、乙氧基甲氧基和2-乙氧基乙氧基。
本文使用的術(shù)語"烷氧基烷基，，是指通過此處定義的烷基連接 到母體分子的此處定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性例子包括但 不限于叔丁氧基甲基、2-乙tt乙基、2-曱M^乙基和甲氧基甲基。
本文使用的術(shù)語"烷氧基羰基"是指通過此處定義的羰基連接 到母體分子的此處定義的烷氧基。烷氧基羰基的代表性例子包括但 不限于甲M羰基、乙氧基羰基和叔丁tt羰基。
本文使用的術(shù)語"烷氧基羰基烷基"是指通過此處定義的烷基 連接到母體分子—的此處定義的-烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表 性例子包括但不限于3-甲氣基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔 丁氧基羰基乙基。
本文使用的術(shù)語"烷基"是指1-10碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基 的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲 基己基、2,2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文使用的術(shù)語"烷基羰基"是指通過此處定義的羰基連接到 母體分子的此處定義的烷基。烷基羰基的代表性例子包括但不限于
乙?；?、l-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文使用的術(shù)語"烷基羰基烷基"是指通過此處定義的烷基連接 到母體分子的此處定義的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性例子包
括但不限于2-氧代丙基、3,3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧 代戊基。
本文使用的術(shù)語"烷基羰基氧基"是指通過氧原子連接到母體分 子的此處定義的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性例子包括但不限 于乙?；趸⒁一驶趸褪宥』驶趸?。
本文使用的術(shù)語"烷基磺酰基，，是指通過此處定義的磺?；B接 到母體分子的此處定義的烷基。烷基磺?；拇硇岳影ǖ?限于甲石黃?；鸵一酋；?。
本文使用的術(shù)語"烷硫基"是指通過硫原子連接到母體分子的此 處定義的烷基。烷硫基的代表性例子包括但不限于曱硫基、乙硫基、 叔丁基硫基和己基硫基。
本文使用的術(shù)語"炔基"是指直鏈或支鏈烴基，其中含2-10個(gè) 碳原子以及至少一個(gè)碳碳三鍵。炔基的代表性例子包括但不限于乙 炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文使廚的術(shù)語"Ar廣是指選自以下的芳基二氫-lH-茚基、1H-茚基、四氫萘基或二氫萘基。A^基團(tuán)通過任何位置連接到母體分子。 代表性例子包括但不限于2，3-二氫-lH-茚-l-基、2，3-二氫-lH-茚-2-基、 2,3-二氫-lH-茚-4-基、2,3-二氫-lH-茚-5-基、1H-萍-l-基、1H-茚-2-基、 1H-茚-3-基、1H-茚畫4-基、1H-茚-5-基、1,2,3,4-四氪畫1-萘基、1,2,3,4-四氫-2-萘基、1,2,3,4-四氫-5-萘基、1，2,3,4-四氫-6-萘基、1，2-二氫-1-萘基、1,2-二氫-2-萘基、1,2-二氫-3-萘基、1,2-二氫-4-萘基、1,2-二氫-5-萘基、1,2-二氫-6-萘基、1,2-二氫-7-萘基、1,2-二氫-8-萘基、3，4-二氫萘-l-基和3，4-二氫萘-2-基。
本發(fā)明的Ar,可以被l、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基 取代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、 烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲?；?、甲酰 基烷基、鹵代烷氧基、囟代烷基、面代烷硫基、鹵素、羥基、羥基 烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 -NRAS(0)2RB、 -S(〇)2ORA、 -S(0)2RB、 -NZAZB、 (NZAZs)烷基、(NZAZB)羰基、(NZaZb)叛基坑基 或(NZ^b)磺?；?，其中ZA和Ze各自獨(dú)立為氫、烷基、烷基羰基、 甲?；⒎蓟蚍蓟榛?。取代的A^1的代表性例子包括但不限于5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基、 5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-2-基、5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基、(3R)-5-叔丁基-3-甲基-2，3-二氫-lH-茚-l-基和(3S)-5-叔丁基-3-甲基-2,3-二氬-m-茚-l-基。
本文使用的術(shù)語"芳基"是指苯基、或二環(huán)-或三環(huán)-稠合環(huán)系，其 中一個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)為苯基。二環(huán)稠合環(huán)系的例子有稠合此處定義 的環(huán)烷基或稠合另一個(gè)苯基的苯基。三環(huán)稠合環(huán)系的例子有稠合此 處定義的環(huán)烷基或稠合另一個(gè)笨基的二環(huán)稠合環(huán)系。芳基的代表性 例子包括但不限于蒽基、甘菊環(huán)基、芴基、茚基、萘基、苯基和四 氫萘基。
本發(fā)明芳基可以被1、 2、 3、 4或5個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取 代烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、 烷基磺?；?、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、乙二氧基、甲酰基、曱酰基烷基、卣代烷氧 基、卣代烷基、卣代烷硫基、卣素、羥基、羥基烷基、亞甲二氧基、 巰基、巰基烷基、硝基、-NZCZD、 (NZcZd)坑基、(NZcZo)羰基、(NZCZD) 羰基烷基、(NZcZ。)磺酰基、-NRAS(0)2RB、 -S(0)2ORA和-S(0)2Ra，其中R^和RB為本文中的定義。
本文使用的術(shù)語"芳基烷基"是指通過此處定義的烷基連接到母 體分子的此處定義的芳基。芳基烷基的代表性例子包括但不限于千
基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文使用的術(shù)語"芳氧基"是指通過氧原子連接到母體分子的此 處定義的芳基。芳氧基的代表性例子包括但不限于苯氧基、萘氧基、 3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯絲和3，5-二甲氧基苯絲。
本文使用的術(shù)語"芳硫基"是指通過硫原子連接到母體分子的此 處定義的芳基。芳硫基的代表性例子包括但不限于苯硫基、萘-2-基 辟b基和5-苯基己基辟b基。
本文使用的術(shù)語"羰基"是指-C(O)-。
本文使用的術(shù)語"羧基"是指-CC^H。
本文使用的術(shù)語"羧基烷基，，是指通過此處定義的烷基連接到母 體分子的此處定義的羧基。羧基烷基的代表性例子包括但不限于羧 基甲基、2-絲乙基和3-^&丙基。
本文使用的術(shù)語"M"是指-CN。
本文使用的術(shù)語"氰基烷基"是指通過此處定義的烷基連接到母 體分子的此處定義的氰基。氰基烷基的代表性例子包括但不限于氰 基甲基、2-氰基乙基和3-絲丙基。
本文使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指3-8個(gè)碳原子的飽和單環(huán)環(huán)系。環(huán) 烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛 基。
本文使用的術(shù)語"乙二氧基，，是指-0(0^2)20-，其中乙二氧基的氧 原子連接到母體分子的一個(gè)碳原子構(gòu)成5元環(huán)，或者乙二氧基的氧 原子連接到母體分子的兩個(gè)相鄰^友原子構(gòu)成6元環(huán)。
本文使用的術(shù)語"甲?；?是指-C(O)H。
本文使用的術(shù)語"鹵基"或"鹵素"是指-Cl、 -Br、 -I或-F。
本文使用的術(shù)語"囟代烷氧基，，是指至少一個(gè)此處定義的鹵素通過此處定義的烷氧基連接到母體分子。卣代烷氧基的代表性例子包
括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氣基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊基氧基 和五氟乙氧基。
本文使用的術(shù)語"卣代烷基"是指至少一個(gè)此處定義的面素通過 此處定義的烷基連接到母體分子。卣代烷基的代表性例子包括但不 限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文使用的術(shù)語"卣代烷疏基，，是指至少一個(gè)此處定義的卣素通 過此處定義的烷硫基連接到母體分子。卣代烷硫基的代表性例子包 括但不限于三氟甲硫基。
本文使用的術(shù)語"雜環(huán)"是指含1-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜 原子的3-8元環(huán)。三元環(huán)含有0個(gè)雙鍵。4-5元環(huán)含有0-1個(gè)雙鍵。6 元環(huán)含有0-2個(gè)雙鍵。7-8元環(huán)含有0-3個(gè)雙鍵。本發(fā)明雜環(huán)基可以 通過碳原子或氮原子連接母體分子。雜環(huán)的代表性例子包括但不限 于氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.1]辛烷基、氮雜環(huán)丁烷基、 六氫-lH-氮雜庚因基、六氫吖辛因-(2H)-基、吲唑基、嗎啉基、八氫 異喹啉、哌溱基、派啶基、吡"定基、吡咯烷基和硫代嗎啉基。
本發(fā)明雜環(huán)可以被O、 1、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取 代烯基、烷氧基、烷氧基烷氡基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、炔基、 芳基、芳基烷基、芳基烷氧基羰基、共友基、氰基、甲?；?、卣代烷 氧基、面代烷基、卣基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、哌啶基和 氧代。
本文使用的術(shù)語"羥基"是指-OH。
本文使用的術(shù)語"羥基烷基，，是指至少一個(gè)此處定義的羥基通過 烷基連接到母體分子。羥基烷基的代表性例子包括但不限于羥基甲 基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
本文使用的術(shù)語"巰基"是指-SH。
本文使用的術(shù)語"巰基烷基"是指通過此處定義的烷基連接到母
40體分子的此處定義的巰基。巰基烷基的代表性例子包括但不限于2-
巰基乙基和3-巰基丙基。
本文使用的術(shù)語"亞甲二氧基"是指-00^20-，其中亞甲二氧基的 氧原子連接到母體分子的兩個(gè)相鄰碳原子。
本文使用的術(shù)語"硝基"是指-NC^
本文使用的術(shù)語"-NZ^b"是指Za和Zs兩個(gè)基團(tuán)通過氮原子連 接到母體分子。ZA和Ze各自獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、曱?；?、 芳基和芳基烷基。-NZAZB的代表性例子包括但不限于氨基、曱基氨 基、乙?；鵐、千基M、苯基M和乙?；谆鵐。
本文使用的術(shù)語"(NZAZe)烷基"是指通過此處定義的烷基連接到 母體分子的此處定義的-NZ八Ze。 (NZaZb)坑基的代表性例子包括但不 限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基和(乙基甲基 氨基)甲基。
本文使用的術(shù)語"(NZAZB)羰基，，是指通過此處定義的羰基連接到 母體分子的此處定義的-NZAZB。 (NZaZb)叛基的代表性例子包括但不 限于M羰基、(曱基氨基)R^、 (二曱基氨基)羰基和(乙基甲基^S、) 紘
本文使用的術(shù)語"(NZAZe)羰基烷基"是指通過此處定義的烷基連 接到母體分子的此處定義的(NZ^ZB)羰基。(NZAZs)羰基烷基的代表性 例子包括但不限于(氨基羰基)甲基、2-((曱基氨基)羰基)乙基和((二甲 基M)羰基)甲基。
本文使用的術(shù)語"(NZAZB)磺?；?是指通過此處定義的磺?；B 接到母體分子的此處定義的-NZAZB 。 (NZ^b)磺酰基的代表性例子包 括但不限于氨基磺?；?曱基M)磺?；?、(二曱基氨基)磺?；?乙 基甲基氨基)磺酰基。
本文使用的術(shù)語"-NZcZD"是指Zc和ZD兩個(gè)基團(tuán)通過氮原子連 接到母體分子。Ze和ZD各自獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、曱?；?芳基和芳基烷基。-NZCZD的代表性例子包括但不限于氨基、曱基氨基、乙?；被⒖ɑ被?、苯基氨基和乙酰基甲基氨基。
本文使用的術(shù)語"(NZcZD)烷基"是指通過此處定義的烷基連接到
母體分子的此處定義的-NZcZo。 (NZcZD)烷基的代表性例子包括但不 限于氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基和(乙基甲基 氨基)甲基。
本文使用的術(shù)語"(NZcZD)羰基"是指通過此處定義的羰基連接到 母體分子的此處定義的-NZcZd。 (NZcZd)叛基的代表性例子包括但不 限于M羰基、(甲基M)m、 (二曱基M)羰基和(乙基甲基氨基) 羰基。
本文使用的術(shù)語"(NZcZo)羰基烷基"是指通過此處定義的烷基連 接到母體分子的此處定義的(NZ。Zd)氛基。(NZcZD)羰基烷基的代表性 例子包括但不限于(氨基羰基)曱基、2-((曱基M)羰基)乙基和((二甲 基氨基)羰基)甲基。
本文使用的術(shù)語"(NZcZD)磺?；?是指通過此處定義的磺酰基連 接到母體分子的此處定義的-NZCZD。 (NZcZ。)磺酰基的代表性例子包 括但不限于氨基磺?；?曱基氨基)磺?；?、(二曱基 0磺?；?乙 基曱基M)磺酰基。
本文使用的術(shù)語"氧代"是指-O。
本文使用的術(shù)語"磺?；?是指-S(OV。
本文使用的術(shù)語"胃腸外"是指給藥模式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、 腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射及輸注。
本文使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"是指無毒、惰性的固體、 半固體或液體的填充劑、稀釋劑、膠嚢材料或任何類型的制劑用助 劑。
術(shù)語本發(fā)明化合物"治療有效量"是指治療疾病的化合物的有 效量，對(duì)于任何醫(yī)學(xué)治療具有合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比。
術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽，，是指這樣的鹽在合理的醫(yī)學(xué)判斷 內(nèi)，適合與人和低等動(dòng)物的組織^接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，具有合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比。
本文使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的前體藥物"或"前體藥物" 是指本發(fā)明化合物的這樣的前體藥物在合理的醫(yī)學(xué)判斷內(nèi)，適合 與人和低等動(dòng)物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng) 等，具有合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比，可有效用于它們的預(yù)定目的。
本文使用的術(shù)語"無定形"是指基本沒有結(jié)晶度的固體。關(guān)于缺
乏結(jié)晶度的術(shù)語"基本沒有，，是指至少約95%無定形，優(yōu)選約97% 無定形，更優(yōu)選約99%無定形，最優(yōu)選約100%無定形。
本發(fā)明化合物可能以立體異構(gòu)體存在，其中存在不對(duì)稱或手性 中心。立體異構(gòu)體指定為(R)或(S)，取決于手性碳原子周圍的取代基 的構(gòu)型。本文使用的術(shù)語(R)和(S)是IUPAC 1974 Recommendations for Section E， Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. Vol. 45， pl3-30 (1976)中定義的構(gòu)型。本發(fā)明包括各種立體異構(gòu)體以及它們的 混合物，明確包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、 非對(duì)映異構(gòu)體、以及對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明
料合成制備，或者先制備外消旋混合物，然后拆分，拆分是本領(lǐng)域 普通技術(shù)人員公知的技術(shù)。拆分方法舉例如下:(1)將對(duì)映異構(gòu)體混 合物固定在手性手性輔助劑，通過再結(jié)晶或色譜法分離所得非對(duì)映 異構(gòu)體混合物，從輔助劑釋^:旋光純產(chǎn)物，(2)在手性色譜柱直接分 離旋光性對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或者(3)先制備非對(duì)映異構(gòu)體鹽，然 后選擇性再結(jié)晶一種非對(duì)映異構(gòu)體鹽。
本發(fā)明化合物由ACD/ChemSketch 5.0版(Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada)命名，或者指定的名稱與 ACD命名規(guī)則一致。
縮寫
以下是流程和實(shí)施例中使用的縮寫atm 大氣壓；DBU 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC 1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺； DMAP 4-二曱基氨基吡啶；DMF N,N-二曱基甲酰胺；DMSO 二 甲亞砜；EDCI或EDC 1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亞胺 鹽酸鹽；Et CH3CH2; HPLC 高壓液相色譜；Me CH3; Ph 苯基； psi 磅/平方英寸；THF 四氫p夫喃。
(3)制備本發(fā)明化合物
結(jié)合以下的合成流程及實(shí)施例能夠更好地理解本發(fā)明的化合物 和方法，所述流程和實(shí)施例示例i兌明制備本發(fā)明化合物的方法。
流程1
<formula>formula see original document page 44</formula>
通式(4)的脲，其中IV R2、 R4、 R5、 R6、 R 和為式(I)中的 定義，可以按照流程1制備。通式(l)的5-氨基異喹啉(購買的或用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法制備)可以用三氯乙酰氯和石咸 (例如三乙胺)在溶劑(例如二氯甲烷)中處理，得到通式(2)的三氯乙酰
胺。通式(2)的三氯乙酰胺可以用通式(3)的胺和非親核堿(例如DBU) 在溶劑(例如乙腈)中處理獲得通式(4)的脲。
通式(6)的氨基曱酸酯，其中R,、 R2、 R4、 R5、 R6、 R 和Ar!為 式(I)中的定義，也可以按照流程1制備。通式(2)的三氯乙酰胺可以 用通式(》的醇和非親核堿(例如DBU)在溶劑(例如乙腈)中處理，得到 通式(6)的氨基甲酸酯。
<formula>formula see original document page 45</formula>通式(4)的脲，其中Rr R2、 R4、 R5、 IV R 和A^為式(I)中的 定義，可以按照流程2制備。通式(3)的胺可以用光氣或三光氣和DMAP 在溶劑(例如二氯甲烷)中處理，得到通式(8)的異氰酸酯。通式(1)的5-氨基異喹啉可以用通式(8)的異氰酸酯在溶劑(例如甲苯或THF或它們 的組合)中處理，獲得通式(4)的脲。流程3
R4 R,
(4)
通式(4)的脲，其中Rp R2、 R4、 R5、 Rg、 117和A^為式(I)中的 定義，可以按照流程3制備。通式(l)的5-氨基異喹啉可以用光氣或 三光氣和DMAP在溶劑(例如二氯曱烷)中處理，得到通式(10)的異氰 酸酯。通式(10)的異氰酸酯可以用通式(3)的胺在溶劑(甲苯或THF或 它們的組合)中處理，獲得通式(4)的脲。
流程4
(22) K3 Rs R3 Rs
(23) (24)
通式(20)的脲，其中Ri、 R2、 R3、 R5、 R6、 117和Ar,為式(I)中的 定義，以及通式(21)的氨基曱酸酯，其中R「 R2、 R3、 R5、 R6、尺7和為式(I)中的定義，可以按照流程4制備。通式(19)的4-氨基巧|咮(購 買的或用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法制備)可以按照流 程1-3制備，獲得通式(20)的脲和通式(21)的氨基甲酸酯。
通式(23)的脲，其中Rp R3、 R5、 R6、 117和A^為式(I)中的定義， 以及通式(24)的氨基曱酸酯，其中&、 R3、 R5、 R6、 R7和Ar,為式(1) 中的定義，可以按照流程4制備。通式(22)的4-氨基吲唑(購買的或 用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法制備)可以按照流程1-3 制備，獲得通式(23)的脲和通式(24)的氨基甲酸酯。R4 R5
(33)
通式(32)的酰胺，其中Rp R2、 R4、 R5、 R^、 R7和Ar!為式(T)中 的定義，可以按照流程5制備。通式(l)的胺可以用酸(例如濃硫酸)和 N-溴丁二酰亞胺(NBS)處理，得到通式(27)的溴化物。通式(27)的溴 化物可以用有機(jī)鋰試劑(例如正丁基鋰)和乙二酸二乙酯在溶劑(例如 THF)中處理，得到通式(28)的酮酯。通式(28)的酮酯可以用還原劑(例 如10% Pd/C)在氫氣氛(50 psi)下在溶劑(例如乙醇)中處理，得到通式 (29)的羥基酯。通式(29)的羥基酯可以用?；?例如乙酰氯)在溶劑(例如吡咬)中處理，得到通式(30)的二酯。通式(30)的二酯可以用10%Pd/C 和堿(例如三乙胺)在氫氣氛(60 psi)下在溶劑(例如乙醇)中處理，得到 通式(31)的酯。通式(31)的酯可以用通式(3)的胺處理，得到通式(32) 的酰胺?；蛘?，通式(31)的酯可以用堿水溶液(例如氫氧化鈉水溶液 或氳氧化鉀水溶液)處理得到酸，然后可以將酸用通式(3)的胺在本領(lǐng) 域乂^知的標(biāo)準(zhǔn)DCC或EDCI偶合方法處理，轉(zhuǎn)化為通式(32)的酰胺。
通式(33)的酯，其中R。 R2、 R4、 R5、 IV 117和A^為式(I)中的 定義，可以按照流程5制備。通式(31)的酯可以用通式(5)的醇按照本 領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)酯交換反應(yīng)條件處理，得到通式(3 3)的酯。
流程6
(37)
Pd/C H2
關(guān)O,
ROC(O)CI一 N,
1) CIC(O)CI (3)
歸H/NaOH
(39)
通式(39)的脲和通式(40)的脲，其中R5、 R6、 117和A^為式(I)中 的定義，R為本文定義的烷基，可以按照流程6制備。通式(35)的硝 基苯胺可以用亞硝酸鈉和酸(包括但不限于乙酸)在水中處理，獲得通
4式(36)的吲唑。通式(36)的吲唑可以用氯甲酸酯處理，獲得通式(37) 的吲唑。通式(37)的吲唑可以用過渡金屬催化劑(包括但不限于鈀碳) 在氫氣氛下(約1 atm至約60 atm)處理，獲得通式(38)的吲唑。通式(38) 的吲唑可以按照流程1-3制備，獲得通式(39)的吲唑。通式(39)的吲 唑可以用堿(包括但不限于氬氧化鈉或氫氧化鉀)處理，獲得通式(40) 的口引唑。
流程7
通式(44)的2，3-二氫-lH-萍-l-基胺，其中R為1、 2、 3、 4或5 個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基 烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、象基烷基、氰基、氰 基烷基、甲?；貂；榛?、卣代烷氧基、卣代烷基、卣代烷硫 基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、巰基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、 -NRAS(0)2RB、 -S(0)2ORA、 -S(0)2RB、 -NZAZB、 (NZ^B)烷基、(NZAZB) 羰基、(NZJJ羰基烷基或(NZAZe)磺酰基，其中ZA和ZB各自獨(dú)立為 氫、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷基，可以按照流程7 制備。通式(42)的萍滿-l-酮可以用羥基胺(包括但不限于O-甲基羥基 胺)處理，得到通式(43)的肝。通式(43)的將可以用4巴碳在氬氣氛(約1 atm至約60 atm)下處理，得到通式(44)的2,3-二氫-lH-茚-l-基胺。流程8
如流程8所示，將式(45)的2-烷基取代的3-硝基-苯胺化合物(其 中為烷基)用亞硝酸鈉的乙酸溶液處理，得到式(46)化合物。將式(46) 化合物用氯甲酸烷基酯和堿(例如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯) 處理，得到式(47)化合物。將式(47)化合物用氬氣和鈀碳在溶劑(例如 甲醇)中處理，得到式(48)化合物?；蛘撸軇┛梢园ê?%乙酸的 曱醇水溶液或者含6%乙酸的曱醇溶液。將式(48)化合物用式(49)化合 物在溶劑(例如乙腈)中處理，得到式(50)化合物。流程9<formula>formula see original document page 52</formula>
如流程9所示，將氯丙酰氯用氯化鋁在溶劑(例如二氯曱烷)中處 理，然后加入式(51)化合物，得到式(52)化合物。將式(52)化合物用 濃^e危酸處理，然后加熱，得到式(53)化合物。在催化量酸存在或不存 在下，將式(53)化合物和式(54)化合物的甲苯溶液在Dean-Stark條件 下加熱一段時(shí)間，直到除去摩爾當(dāng)量水，然后用硼氫化鈉的乙醇溶 液還原，得到式(55)化合物。在鈀碳催化劑存在下，將式(55)化合物 用40 psi氫氣在含催化量乙酸的溶劑(例如曱醇或乙醇)中處理，得到 式(56)化合物。O
如流程10所示，將式(56)化合物用式(50)化合物處理獲得式(57) 化合物。典型溶劑包括但不限于乙腈或DMF。將式(57)化合物用氪 氧化鈉處理得到式(58)化合物，式(58)化合物是本發(fā)明的典型化合物。 典型溶劑包括但不限于曱醇、乙醇和溶劑混合物(例如DMF和甲醇)。 以上兩個(gè)步驟可以在分離或不分離產(chǎn)物(57)的情況下順序進(jìn)行。
流程8-10概述的一般方法
式H6)化合物 4-硝基-3-取代的-lH-吲唑
將亞硝酸鈉(l.5-2.7當(dāng)量)和水(0.5-2.5 mL/g苯胺)攪拌直到所有 固體溶解，然后冷卻至約0-10。C。將2-烷基取代的-3-硝基苯胺(式(45) 化合物，其中3位可以被氫或烷基替代)和乙酸(10-50 mL/g苯胺)在 第二個(gè)反應(yīng)器中混合，冷卻至約10-30°C。將亞硝酸鈉溶液盡快轉(zhuǎn)移 到第二個(gè)反應(yīng)器。攪拌混合物，監(jiān)測(cè)苯胺的消耗情況。減壓濃縮混 合物，得到橙色固體。將固體用水(10-50 mL/g苯胺)再調(diào)成漿狀物， 過濾，用水洗滌，然后在約40-90。C干燥獲得4-硝基-3-取代的-1-; -p引哇(通常80-85%收率)。式(47)化合物 4-硝基-3-取代的-丐|唑-1-羧酸烷基酯
將4-硝基-3-取代的-。引唑(式(46)化合物，其中3位可被氬或烷基 替代)和DMF (5-15 mL/g硝基吲唑)在反應(yīng)器中攪拌，直到所有固體 溶解，冷卻至約0-2(TC。將1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.0-2.5 當(dāng)量)加入反應(yīng)器，然后加入氯甲酸甲酯(1.0-2.5當(dāng)量)。監(jiān)測(cè)混合物 中硝基吲唑的消耗情況，此后將10%磷酸二氫鉀水溶液(1-10 niL/g硝 基。引唑)加入反應(yīng)器。濾出固體，依次用10%磷酸二氫鉀水溶液、水 洗滌，然后在盤架干燥器中于約40-9(TC干燥。將深褐色固體用醋酸 異丙酯(5-30mL/g p引唑)制成漿狀，過濾，用新鮮的醋酸異丙酯洗滌， 然后在約40-90°C干燥獲得4-硝基-3-取代的-吲唑-1-羧酸烷基酯(式(47) 化合物)(通常80-90%收率)。
式(48)化合物 4-氨基-3-烷基-丐|唑-l-羧酸烷基酯，HC1鹽
將4-硝基-3-取代的-吲唑-l-羧酸烷基酯(式(47)化合物)和THF (5-20 mL/g硝基吲唑)力。入壓力反應(yīng)器。將5%4￡^友(0.1-0.5 g/g硝基吲唑 氨基甲酸酯)加入反應(yīng)器。將混合物脫氣，然后在20-60 psi氫氣氛下 振蕩。監(jiān)測(cè)混合物中初始原料的消耗情況。濾出催化劑，用新鮮THF 沖洗，濾液用12M HC1 (1.0-3.0當(dāng)量無水HC1)處理。濾出固體沉淀， 用異丙醇洗滌，然后在約40-9(TC干燥，得到式(48)化合物4-氨基-3-取代的-吲唑-l-羧酸烷基酯HCl鹽(通常80-90%收率)。-
式50化合物 活化的氨基曱酸酯3-烷基-巧|唑 將4-氨基吲唑-l-曱酸曱酯HC1鹽(式(48)化合物)(1.0當(dāng)量)和乙 腈(5-20 mL/g鹽)加入壓力反應(yīng)器。將N,N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯 (1.0-3.0當(dāng)量)加入反應(yīng)器，然后加入吡啶(l.0-3.0當(dāng)量)。將混合物加 熱至約25-60。C最少15-25 h。冷卻混合物至15-35°C。濾出固體，用
54乙腈洗滌，在約40-90。C干燥，得到式(50)化合物活化的氨基曱酸酯 p引唑(通常80-90%收率)。
式(52)化合物 l-(取代的畫笨基)-3-氯-丙-l-酮
在-10至2CTC將3-氯丙酰氯加入氯化鋁(1.0-1,5 eq)與溶劑(例如 二氯曱烷)的漿狀物。攪拌混合物1-3 h，此后在-10-25。C將式(51)化 合物(1.0-1.5eq)加入混合物，攪纟半混合物1-15 h?；旌衔镉名}酸水溶 液稀釋，分離各層。減壓濃縮有^/L層，得到標(biāo)題化合物。
式63)化合物 (4，5，6,7-取代的)茚酮
將式(52)化合物加入12摩爾硫酸(3-15 ml/g)，在70-1 l(TC加熱1-3 h?；旌衔镉盟♂?，用有機(jī)溶劑(例如乙酸乙酯)萃取。分離出有機(jī) 層，減壓濃縮，得到油狀標(biāo)題化合物(通常80%收率)。
式(55)化合物
N-faR)-2,3-二氫"4，5，6，7取代的V4H-茚-l-基l-N-f(lRVl-苯基乙基l胺
反應(yīng)容器中加入式(53)化合物(其中4,5,6和7位可以替代為式(I) 的Rs、 R10、 Ru和RJ (分析確定1.0 eq)、溶劑(甲苯或庚烷或THF， 5-15 vol;最好8vol甲苯)、(11)-甲基千基胺(1.0-5.0 eq;最好2.0eq)， 使用或不使用催化劑，例如<1% TFA， <2% TsOH-H20， <2.0 eq MgS04， <2eqCaS04， <2.0eqTiCl4， <2.0 eq Ti(OEt)4， <200 wt% 4A 分子篩。將溶液加熱至80-120。C 6-29h。以上裝置可以使用Dean-Stark 裝置或冷凝器或常壓蒸餾裝置。將反應(yīng)容器中的NaBH4 (1.0-2.5 eq; 最好2.0 eq)的EtOH (5-15 vol;最好10 vol)懸浮液冷卻至〈l(TC(最好 0°C)。用加液漏斗加入亞胺溶液，同時(shí)j呆持內(nèi)部溫度為〈10。C(最好0
°c)。用乙醇沖洗，加入反應(yīng)混合物。將混合物在< io°c (最好o-rc)
攪拌。加入水猝滅反應(yīng)物。減壓濃縮混合物的體積。將蒸餾殘余物溶于水和EtOAc，然后分離。水層用EtOAc再次 萃取。合并有機(jī)層，用10%NaCl洗滌，然后濃縮。將殘余物溶于甲 苯和EtOAc。將產(chǎn)物萃取到1 M H3P04t。合并水層，用MTBE洗 滌。
為了分離仲胺，將水性餾分與MTBE混合，將pH調(diào)節(jié)至10。 濃縮所得有機(jī)層，得到粗制油狀物。將粗制油狀物用于下一步驟無 需再提純。
式(56)化合物 (lR)-2，3-(4，5，6,7取代的)-二氬-lH-茚-l-^g^
反應(yīng)容器中裝入式(55)化合物(1.0 eq)、 MeOH (4-10 vol;最好4 vol)、酸(HOAc、 H3P04、 H3B03， 1-5 eq;最好2.5 eq HOAc)、水(0-50 wto/。)以及催化劑(不同裝載量的Pd/C或Pd(OH)2/C或Pt/C， Pt〇2, 0-50wt%)。對(duì)混合物施加一定壓力的H2 (40-100 psi;最好40psi)，在 室溫振蕩。過濾混合物，除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
通過形成N-Ac-D-亮氨酸鹽拆分式(56〗化合物
反應(yīng)容器中裝入N-Ac-D-亮氨酸(0.8-1.5 eq;最好U eq)、胺(分 析確定1.0 eq)和溶劑(MeOH或EtOH， 8-20 vol;最好13 vol)。在將 混合物加熱至回流后，分批加入更多的溶劑以溶解所有固體。將溶 液冷卻至室溫，過濾漿狀物'。洗、滌濕濾餅，在真空烘箱干燥。
將白色固體溶于苛性堿溶液，胺用質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑(IPAc或 MTBE或甲苯或CH2Cl2)萃取。合并有機(jī)層，濃縮。將粗制胺無需提 純直接用于偶合反應(yīng)。
式(56)化合物的其它制備方法
將式(53)化合物(其中4，5，6和7可以被式(I)的R9、 R,。、 R 和R12 替代)(分析確定l.O eq)、 (11)-甲基芐基胺(1.0-5.0 eq;最好2.0 eq)與 溶劑(曱苯或庚烷或THF, 5-15 vol;最好8 vol甲苯)的混合物(包含或不包含乙酸、三氟乙酸或?qū)妆交撬?加熱至80-120°C 6-29 h。混 合物中加入催化劑(不同裝載量的Pd/C或Pd(OH)2/C或Pt/C， Pt02，
0- 50wt。/。)和溶劑(MeOH或EtOH)。將混合物在0-40。C 、 112壓力下(40 -100 psi)氬化。反應(yīng)混合物中裝入酸催化劑(HOAc、 H3P04、 H3B03,
1- 5 eq;最好2.5 eq HOAc)。在&氣氛(40-100 psi)、室溫至40。C下 進(jìn)行脫千基化反應(yīng)。在反應(yīng)完全后，濾出催化劑，用溶劑洗滌。
將反應(yīng)容器中的產(chǎn)物和TsOH-H20 (0.8-2.0 eq;最好是相對(duì)產(chǎn)物 的1.0 eq，通過溶液分析確定)的溶液減壓濃縮。加熱稠油狀物，然 后將水緩慢加入沉淀產(chǎn)物。任選進(jìn)行加熱/冷卻循環(huán)。過濾收集粗制 的晶體，濕濾餅用水洗滌。將濕濾餅與甲苯和甲醇(0-3%相對(duì)甲苯的 體積；最好1%)—起重新加入燒并瓦?！饺蛇x進(jìn),于加熱/冷卻循環(huán)。過濾 分離所需產(chǎn)物，濕濾餅用甲苯洗滌。在真空烘箱干燥產(chǎn)物。
式58化合物
N-f(lR)-2，3-二氫-(4，5，6，7取代的)1H-茚-l-基l-N，-lH-吲唑-4-基脲
在0-40。C，將二異丙基乙胺(2-3 eq)加入式(57)化合物、式(56)化 合物(其中4,5,6和7位可以被式(I)的R9、 R10、 R 和1112替代)(0.9-1.3 eq)與DMF的漿狀物。然后在0-40。C將氫氧化鈉的甲醇溶液(2-3eq) 加入混合物中。在10 min后，混合物用水稀釋，過濾收集標(biāo)題化合 物。
(4)實(shí)施例
以下實(shí)施例僅用于說明，而不是限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明范 圍由所附的權(quán)利要求書界定。
57實(shí)施例1
N-(5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-5-異喹啉基脲
實(shí)施例1A l-(4-叔丁基笨基V3-氯-l-丙酮
在0。C,將叔丁基苯(31 ml， 200 mmol)和3-氯-丙酰氯(19 ml， 200 mmol)的二氯甲烷(75 ml)溶液滴加到氯化鋁(29.33g， 220 mmol)的二 氯曱烷(300 ml)懸浮液。讓反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌16 h,滴加水 猝滅。反應(yīng)混合物用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濾液，得到 標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟無需再提純。
或者，配備機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟?、熱電偶和加液漏斗的燒?中裝入三氯化鋁(67.2 g， 0.505 mol)和二氯曱烷(600 mL)。將懸浮液 冷卻至 1。C，在5 min內(nèi)加入3-氯丙酰氯(64.1 g, 0.505 mol)。所得 澄清溶液中用加液漏斗加入叔丁基苯(64.4 g， 0.48 mol)，同時(shí)保持內(nèi) 部溫度低于5。C。在0-rC攪拌20 min后，HPLC發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完全，將 混合物緩慢轉(zhuǎn)移到鹽酸水溶液(通過960 mL水與240 ml濃鹽酸混合 制備)，保持內(nèi)部溫度低于5°C。分離有機(jī)層，用5%鹽酸(600 mL)洗 滌。分離有機(jī)層，用庚烷(150ml)稀釋，用硫酸鎂(10g)干燥。過濾后 真空濃縮，得到氯代酮中間體112 g (99%收率)，將其用60 ml二氯 曱烷稀釋，用于環(huán)化步驟。
實(shí)施例1B 5-叔丁基-l-茚酮
將1-(4-叔丁基苯基)-3-氯-1-丙酮(22.25 g， 99 mmol)溶于濃硫酸 (100 ml)，用水浴在95。C加熱2.5 h。冷卻反應(yīng)混合物，傾在冰上， 用乙醚萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和碳酸氬鈉水溶液洗涂，用硫 酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步 驟無需再提純。
或者，在2 h內(nèi)將氯代酮中間體加入力。熱至90。C的濃硫酸(600mL)。在90'C再過1 h后，HPLC監(jiān)測(cè)反現(xiàn)反應(yīng)完全，冷卻混合物至 15°C。將混合物緩慢轉(zhuǎn)移到水(1.2 L)、 MTBE (0.3 L)和庚烷(0.3 L)的 混合物(預(yù)先冷卻至0°C)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度〈10。C。分離有機(jī)層， 用碳酸鉀水溶液(10%，200 mL)先滌。真空濃縮有機(jī)層，用庚烷(100 mL) 溶解(chase)。所得黃色油狀物在冷卻至室溫后結(jié)晶，得到71 g茚酮 (89%收率)。1H-NMR(CDC13, 400 MHz): 7.68 ppm (br. d, 1H), 7.47 (br.s. , 1H)， 7.42 (br. d， 1H)， 4.14-4。 06 (m， 2H)， 3.12(m， 2 H)， 2.68(m, 2H), 1.36 (s， 9H)。
實(shí)施例1C 5-叔丁基-l-茚酮O-甲基肟
將5-叔丁基-1-茚酮(13.41 g， 71.23 mmol)和曱氧基胺鹽酸鹽(6.68 g, 80 mmol)溶于吡啶(75 ml)，在室溫?cái)嚢?6 h。減壓蒸發(fā)混合物， 將殘余物在水和乙醚(X 2)間分配。合并的有^L層用1N鹽酸水溶液洗 滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物，將其直接用 于下一步驟無需再提純。
實(shí)施例1D 5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺
將5-叔丁基-l-茚酮0-甲基肟(4.37g，20.2 mmol)和10。/o鈀碳(2.2g) 在曱醇(50 ml)和氨水(10 ml)中混合，放入Parr裝置中，將該裝置充 滿氫(60 psi)。在5(TC振蕩反應(yīng)物16 h。過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā) 濾液。殘余物用乙醚(IOO ml)處理，用鹽酸(1N， 3x 50ml)萃取。合并 的水性萃取液用氪氧化鈉(6g)的水(25ml)溶液中和，用乙醚萃取。合 并有機(jī)萃取液，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物， 將其直接用于下一步驟無需再提純。實(shí)施例IE 5-異氰酸基異壹啉
光氣(20 ml， 20%甲苯溶液，F(xiàn)luka)的CH2C12 (300 mL)溶液在0 。C用DMAP (10 g)的CH2C12(100 mL)溶液緩慢處理。在完全加入后， 混合物中滴加S-氨基異喹啉(5 g)的CH2C12 (100 mL)溶液。讓混合物 升至室溫，然后攪拌過夜。減壓除去溶劑。固體殘余物用乙醚(400mL) 萃取。過濾乙醚溶液，得到標(biāo)題化合物的乙醚淺黃色〉容液。將乙醚 溶液用于隨后的反應(yīng)無需再提純。
實(shí)施例1F
N-(5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N，-5-異奮啉基脲
5-叔丁基-2,3-二氳-lH-萍-1-基胺(150 mg, 1.13 mmol)的乙醚(10 mL)溶液用5-異氰酸基異喹啉的乙醚溶液處理。攪拌混合物2 h,過 濾，濾餅用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物。NMR (DMSO-d6) 1.29 (s， 9H)， 1.78-1.90(m， 1H), 2.43-2.54(m, 1H,位于DMSO下)，2.76-3.05(m， 2H)， 5.19(m， 1H)， 7,27(m， 2H)， 7.31(m， 1H)， 7.43 (d, 1H)， 7.89 (t, 1H)， 8,05 (d， 1H), 8.63 (d， 1H)， 8.69 (d， 1H)， 9.33 (s， 1H)， 9,73 (s， 1H); MS (ESI+) 360 (M+H)+;元素分析C23H25N3O'HC1.0.5H2O計(jì)算 值C68.22, H6.72, N10.38;實(shí)測(cè)值C68,31, H6.81， N10.16。
實(shí)施例2
N-(5-叔丁基-2》二氫-lH-茚-l-基)-N'-(3-甲基-5-異查琳基諷
實(shí)施例2A 5-異氰酸基-3-甲基異喹啉
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1E的方法制備，用3-甲基-5-異喹啉胺 替代5-氨基異喹啉。
60實(shí)施例2B
N"5-叔丁基-2，3-二氫-1H-茚-l-基)-N'-(3-曱基-5-異喹啉基)脲
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1F的方法制備，用5-異氰酸基-3-曱基異 喹啉替代5-異氰酸基異喹啉。NMR(DMSO-d6) 1.29(s， 9H), 1.78-1.91 (m， 1H), 2.43-2.53 (m， 1H,位于DMSO下)，2.75 (s, 3H)， 2.79-2.87 (m, 1H)， 2.91-3.02 (m， 1H)， 5.19 (m, 1H)， 7.29 (m， 4H)， 7.80 (t， 1H), 7.97 (d， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 8.61 (d， 1H)， 9.13 (s， 1H)， 9.64 (s， 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)+;元素分析C24H27N3O'HCl'0.8H2O計(jì)算 值C67.93, H7.03, N9.90;實(shí)測(cè)值C67.85, H7.06， N9.66。
實(shí)施例3
f+) N"5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N，-。-曱基-5-異喹啉基)脲
將外消旋的N-(5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-(3-曱基-5-異喹 啉基)脲用手性HPLC拆分，使用ChiralcelOD, 20微米，5cmlDx25 cm柱，流動(dòng)相90/10至92/8己烷(含0.1% DEA)/乙醇。流速為50 ml/min，樣品裝載量為100-200 mg/次。[a〗D +14.4。 (c 1.0; MeOH); NMR(DMSO-d6) 1.29(s, 9H)， 1.78-1.91 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H， 位于DMSO下)，2.75 (s, 3H)， 2.79-2.87 (m， 1H)， 2.91-3.02 (m， 1H)， 5.19 (m， 1H), 7.29 (m, 4H)， 7.S0 (t， 1H)， 7.97 (d， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 8.61 (d， 1H)， 9.13 (s， 1H), 9.64 (s， 1H); MS (ESI+) 374 (M+H)+; 元素分析C24H27N3O.HC1.0.9H2O計(jì)算值C67.64, H7.05, N9.86; 實(shí)測(cè)值C67.77, H7.12, N9.77。
實(shí)施例4
N-f5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-NW3-曱基-5-異喹啉基)脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例3中介紹的HPLC獲得。[a]D國l5.3。 (c 0.89; MeOH); NMR(DMSO-d6) 1.29 (s, 9H)， 1.78-1.91 (m， 1H)， 2.43-2.53 (m, 1H,位于DMSO下)，2.75 (s， 3H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.91-3.02 (m， m)， 5.19 (m， 1H)， 7.29 (m, 4H)， 7.80 (t， 1H), 7.97 (d, 1H)，
618.40 (s， 1H)， 8.61 (d， 1H)， 9.13 (s, 1H), 9.64 (s， IH); MS (ESI+) 374 (M+H)+;元素分析C24H27N3O.HCl'H20計(jì)算值C67.36, H7.07， N9.82; 實(shí)測(cè)值C67.29, H7.20, N9.91。
實(shí)施例5
(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-5-異喹啉基脲
將外消旋的N-(5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-5-異奮啉基脲 用手性HPLC拆分，使用ChiralcelOD， 20微米，5 cm ID x 25 cm柱， 流動(dòng)相卯/10至92/8己烷(含0.1% DEA)/乙醇，流速為50 ml/min。 [a〗D-29.40 (c 0.89; MeOH); NMR (DMSO-d6) 1.06 (t， 0.3H(EtOH))， 1.29 (s, 9H)， 1.78-1.90(m， 1H), 2.43-2.54(m， 1H,位于DMSO下)， 2.76-3.05(m， 2H)， 3.44 (q， 0.2H(EtOH))， 5.19(m， 1H), 7.27(m， 2H), 7.31(m, 1H)， 7.43 (d， 1H), 7.89 (t， 1H)， 8.05 (d， 1H)， 8.63 (d， 1H)， 8.69 (d, 1H)， 9.33 (s， 1H)， 9.73 (s， IH); MS (ESI+) 360(M+H)+; 元素分析C23H25N3O.HC1.0.4H2O'0.1EtOH計(jì)算值C68.34, H6.77, N10.31;實(shí)測(cè)值C68.44, H6.77， N10.30。
實(shí)施例6
(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-5-異喹啉基脲
將外消旋的N-(5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-5-異喹啉基脲 用手性HPLC拆分，使用Chiralcel OD， 20微米，5 cm ED x 25 cm柱， 流動(dòng)相己烷(含0.1% DEA)/乙醇90/10至92/8，流速為50 ml/min。 [a]D+33.3。 (c 0.84; MeOH); NMR (DMSO-d6) 1.06 (t， 0.6H(EtOH))， 1.29 (s， 9H)， 1.78-1.90(m， 1H)， 2.43-2.54(m， 1H,位于DMSO下)， 2.76隱3.05(m， 2H)， 3.44 (q, 0.4H(EtOH))， 5.19(m， 1H)， 7.27(m, 2H), 7.31(m， 1H), 7.43 (d, 1H)， 7.89 (t， 1H)， 8.05 (d， 1H)， 8.63 (d， 1H)， 8.69 (d， 1H)， 9.33 (s， 1H), 9.73 (s， IH); MS (ESI+) 360 (M+H)+; 元素分析C23H25N3O.HC1.0.2H2O.0.2EtOH計(jì)算值C68.76, H6.81, N10.28;實(shí)測(cè)值C68.69, H6.83， N10.27。實(shí)施例7
N-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基、-N'-5-異喹啉基脲
實(shí)施例7A 5-溴-l-茚酮0-甲基肟
將5-溴-l-萍酮和O-甲基幾基胺鹽酸鹽在吡啶中合并，在室溫?cái)?拌16 h。減壓濃縮混合物，將殘余物懸浮于乙醚。過濾懸浮液，濾 餅用乙醚洗涂。濾液用水、1N HC1、水洗滌，然后濃縮，得到標(biāo)題 化合物。！HNMR(300MHz， d6-DMSO) 7.63 (m， 2H)， 7.48 (m， 2H), 3.90 (s， 3H)， 3.00(m, 2H), 2.80(m， 2H); MS (DCI/NH3) m/e 240 (M+H)+。
實(shí)施例7B 5-溴-l-氨基茚
標(biāo)題化合物用5-溴-l-茚酮0-甲基肟按照Synthesis,995-996 (19S8)
的方法制備。
實(shí)施例7C
N-(5-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基VN'-5-異喹啉基脲
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1F的方法制備，用5-溴-1-氨基茚替代5-叔丁基-2，3-二氬-lH-茚-l-基胺。NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.80 (s， 1H)， 9.52 (s， 1H)， 8.72(m, 3H), 8.08 (d， 1H)， 7.90 (t， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 7.49(m， 1H)， 7.40 (m， 1H)， 7.31 (d， 1H)， 5.20 (in， 1H), 3.02-2.80 (m, 3H)， 1.83(m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 382 (M+H)+; CwE^N3OBr丄0HCl丄5H2O計(jì)算值C 51.20; H4.52; N9.43。實(shí)測(cè) 值C51.21; H4.18; N8.90。實(shí)施例8
4-"f(5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-曱酸
甲酯 實(shí)施例8A 4-硝基-lH,引唑
在4。C,將2-曱基-3-硝基苯胺(20 g)的乙酸(~200 mL)溶液用NaN02 (20 g)的水(50 mL)溶液處理(機(jī)械攪拌)。讓反應(yīng)混合物升至室溫，攪 拌過夜。減壓除去溶劑。殘余物用水(700 mL)處理，過濾混合物。在 真空烘箱于45。C干燥固體過夜，得到標(biāo)題化合物。^NMR(DMS0)8 8,56 (s， 1H)， 8.2-8.05 (dd, 2H), 7.6 (t， 1H)。
或者，帶夾套的四頸5L圓底燒瓶配備機(jī)械攪拌器和熱電偶，向 其加入硝基苯胺(IOO g， 1.0叫.)和乙酸(2000 mL)。將溶液冷卻至14 °C。快速一次性加入冷卻至 rC(水水浴)的亞硝酸鈉(100 g， 2.2 eq.) 的水(250 mL)溶液。內(nèi)部溫度在5 min內(nèi)從14。C升至27.6°C,保持此 溫度5min,然后逐步冷卻至15。C。攪拌混合物24 h,此后真空濃縮 至約500 mL。在室溫將殘余物用水(1800 mL)重新制成漿狀物21 h。 過濾橙色固體，用水(3X250 mL)洗滌，然后在真空烘箱于7(TC干燥， 獲得97.0 g鮮橙色固體4-硝基"|唑。
實(shí)施例8B 4-硝基-lH,引唑-l-甲酸曱酯
將NaH(0.3 g， 12.5 mmol)的DMF (5mL)溶液用4-硝基-lH-吲唑 (1.33 g， 10 mmol)在(TC處理。讓反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌1 h。 混合物用氯甲酸甲酯(0.9 mL)處理，在室溫?cái)嚢? h?；旌衔镉盟?理，過濾，得到固體標(biāo)題化合物。！HNMR(300MHz， DMSO-d6)S4.1 9(s， 3H)， 7.9 (t, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.62 (d， 1H)， 8.85 (s， 1H)。
或者，帶夾套的三頸2L燒^f瓦配備機(jī)械攪拌器、熱電偶和加液漏 斗，向其加入95.2 g 4-硝基W唑和DMF (650 mL)。將深色溶液冷卻
64至10。C,用加液漏斗加入DBU (96.0 g, 1.1 eq.),保持內(nèi)部溫度不超 過15。C。在混合物冷卻至1CTC后，用加液漏斗加入氯甲酸甲酯(108.5 g, 2.0eq.),保持內(nèi)部溫度不超過25。C。在10。C攪拌lh后，加入10% 磷酸二氬鉀的水溶液(500 mL),攪拌混合物15h。過濾得褐色固體， 反應(yīng)容器用10。/o磷酸二氫鉀的水溶液(2X150 mL)沖洗。將沖洗液加 入過濾器上的固體。所得固體用10。/c^壽酸二氫鉀的水溶液(2X200 mL)、水(2X200 mL)洗滌，在真空烘箱于7(TC干燥獲得122.2 g深褐 色固體。將固體用IPAc (2000 mL)重新制成漿狀物2 h。濾出固體， 用新鮮EPAc (2X250 mL)洗滌，然后在真空烘箱于7(TC干燥獲得110.2 g淺褐色固體4-硝基吲唑-1 -曱酸甲酯
實(shí)施例8C 4-氨基-lH-吲唑-l-曱酸甲酯
將4-竭基-lH-p引唑-l-甲酸甲酉旨1.66 g, 7.5 mmol)和10% Pd/C在 乙醇(20 mL)中合并，暴露于氫氣氛。將反應(yīng)混合物在80。C加熱20 min，讓其冷卻至室溫，通過Celite過濾。蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合 物jHNMR(300MHz,DMSO-d6)5 6.1 (s，2H)，"l (dd, 1H)， 7.21(m， 2H), 8.42 (s， 1H)。
或者，反應(yīng)容器中裝入硝基吲唑氨基甲酸酯、MeOH (2000mL) 和5% Pd/C (10.6 g)。將混合物置于氫氣氛(40 psi)，在室溫振蕩。反 應(yīng)在1.5 h內(nèi)完成。過濾混合物獲4尋產(chǎn)物的MeOH溶液。將37%濃HC1 (100 mL)加入反應(yīng)混合物。濃縮產(chǎn)物溶液，獲得淺褐色固體。將固體 用IPA(200mL)重新制成漿狀物15min。濾出固體，用新鮮IPA(3X50 mL)洗滌，然后在真空烘箱干燥，得到94.9 g淺褐色固體4-氨基吲唑 -l-甲酸甲酯HCl鹽。實(shí)施例8D
4-(m5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-曱酸
曱酯
4-氨基-lH-吲唑-l-甲酸甲酯(4.59 g, 24 mmol)的曱苯(800 ml)溶 液用光氣(20%甲苯溶液，25.4 ml， 48 mmol)處理。將混合物回流加 熱3h，冷卻，真空除去溶劑。過濾殘余物的乙醚(800ml)和三乙胺(20 ml)溶液，然后用5-叔丁基-2，3-二氬曙lH畫茚-l-基胺(20mmo1，用4.52 g HC1鹽制備的游離堿)處理。在室溫?cái)嚢?6h后，真空除去溶劑，將 殘余物與1:1乙醚:己烷研磨，得到標(biāo)題化合物。^NMR(DMSO-d》5 1,28 (s， 9H)， 178曙1.91(m, 1H)， 2.39-2,48(m， 1H)， 2.75- 2.88 (m, 1H)， 2.91-3.02 (m, 1H)， 4.04 (s， 3H)， 5.17 (m， 1H)， 6.73 (d， 1H)， 7.27 (s， 2H), 7.30(m， 1H), 7.50 (m, 1H), 7.69 (d, 1H)， 7.88 (d， 1H), 8.41 (s, 1H)， 8.87 (s， 1H); MS (ESI+): 407 (M+H)+;元素分 析C23H26N4O3.0.35Et2O0.15甲苯計(jì)算值C68.50, H6.93， N12.56; 實(shí)測(cè)值C68.42, H6.66， N12.42。
實(shí)施例9
N曙(5-叔丁基-2,3-二氬-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲
4-({[(5-叔丁基-2,3-二氫-11^茚-1-基)氨基羰基}氨基)-111-吲唑-1-曱酸曱酯(5.67 g， 14 mmol)的四氳呋喃(20 ml)溶液用5M氪氧化鈉 的甲醇溶液(8ml， 40mmo1)處理。在攪拌30min后，反應(yīng)混合物用 水稀釋，過濾。風(fēng)干固體，然后用HC1的乙醇溶液處理，得到標(biāo)題 化合物的鹽酸鹽。^NMR(DMSO-d6)5 1.06(t， 1.8H, EtOH), 1,27 (s， 9H)， 1.75-1.88(m, 1H)， 2唇2.48(m， 1H)， 2.76- 2.88(m, 1H)， 2.90-3.01(m， 1H), 3.44 (q， 1.2H， EtOH)， 5.12 (m, 1H)， 6.84(brd, 1H)， 7.05 (d， 1H)， 7.20， (m， 1H), 7.26 (s， 2H)， 7.31 (s, 1H), 7.69 (d， 1H)， 8.10 (s, 1H)， 8.70 (s, 1H); MS (ESI+): 349(M+H)+;元 素分析C21H24N4O'HC1.0.6EtOH'0.6H2O計(jì)算值C62.98, H7.09,
66N13.23;實(shí)測(cè)值C63.09, H6.97, N13.18。
實(shí)施例10
4-f(fKlS)-5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基l氨基}羰基)#J^lH-吲唑-l-甲酸曱酯 實(shí)施例10A (1S)-5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺
將5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺(25.51g， 93%效力)、N-乙酰 基-(L)-亮氨酸(23.34g)和甲醇(315 mL)混合，在65。C加熱lh。讓溶液 冷卻至室溫。濾出固體，用甲苯先滌。然后將固體重新懸浮于甲醇(125 mL)，使其回流。讓溶液冷卻至室溫，濾出固體。在40。C減壓干燥 固體，得到標(biāo)題化合物(98.7。/。ee)。
實(shí)施例10B
4-KffaSV5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基l氨基〗羰基)氨基l-lH-吲唑-l-
曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8D的方法制備，但是用(1 S)-5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺(用N-乙?；?(L)-亮氨酸鹽制備的游離堿)替代5-叔丁基-2,3-二氫誦lH-茚-l-基胺。WNMR(DMSO-d6) 5 1.28 (s， 9H)， 1.78-1.91 (m， 1H)， 2.39-2.48(m， 1H)， 2.75-2.88(m, 1H)， 2.91-3.02(m， 1H), 4.04 (s， 3H), 5.17(m, 1H)， 6.73 (d， 1H)， 7,27 (s， 2H)， 7.30(m， 1H), 7.50(m， 1H), 7.69 (d, 1H)， 7.88 (d， 1H), 8.39 (s, 1H)， 8.84 (s， 1H); MS(ESI+): 407 (M+H)+。實(shí)施例11
4^『(111)-5-叔丁基-2,3-二氫-111-茚-1-基1氨基}羰基)氨基1-11{-吲喳-1-
曱酸曱酯 實(shí)施例11A (1R)-5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺
將5-叔丁基-2，3-二氬-lH-茚-l-基胺(11.70g, 44.4% ee)、 N-乙酰 基-(D)-亮氨酸(11.78g)和甲醇(120 mL)混合，在65。C加熱1 h。讓溶 液冷卻至室溫。濾出固體，用曱苯洗滌。然后將固體重新懸浮于甲 醇(125 mL)，使其回流。讓溶液冷卻至室溫，濾出固體。在40。C減 壓干燥固體，得到標(biāo)題化合物(98.7% ee)。
flR)-5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺的替代制備方法 GRW5-叔丁基-茚滿-l-亞基Wl-苯基-乙基V胺
5 L圓底燒瓶中加入5-叔丁基-茚滿-1-酮(370 g， ~95%純度)、甲 苯(3.2L， 9vo1)、 (R)-甲基千基胺(266 mL， 1.05 eq)和TFA (0.5 mL)。 將溶液用Dean-Stark裝置加熱至回流。在回流~9.5 h后"t敬去加熱罩 (HPLC分析顯示 5%酮未反應(yīng))。將褐色亞胺溶液用冰浴進(jìn)一步冷卻， 準(zhǔn)備用于還原步驟。
(111)-(5-叔丁基-茚滿-1-基)-(1-苯基-乙基)-胺
將12 L圓底燒瓶中NaBH4 (148.7 g， 2.0 eq)的EtOH (3.0 L)懸浮 液冷卻至< 0°C。在~100 min內(nèi)用加液漏斗加入亞胺溶液。控制加入 速率，使內(nèi)部溫度在加料期間不超過0°C。用乙醇(200 mL)沖洗，加 入反應(yīng)混合物。將混合物在0士5。C攪拌。在2.75 h后加入水(470 mL) 猝滅反應(yīng)物。減壓濃縮混合物體積至-2.2 L。將反應(yīng)容器中剩余的部 分白色固體緩慢溶于水(200 mL)。
將蒸餾殘余物溶于水(l L)和EtOAc (2 L)，然后分離。水層用 EtOAc (0.5 L)再次萃取。萃取時(shí)觀測(cè)到氣泡從水層冒出。合并有機(jī)層， 用10%NaCl(l L)洗滌，然后濃縮。將殘余物溶于曱苯(l L)和EtOAc(l
68L)。將產(chǎn)物萃取到1M H3P04 (2x2 L)中。合并水層，用MTBE(1L) 洗滌。
為了分離仲胺，將水性餾分與MTBE (2 L)混合，加入10%K2CO3 (3.5 L)和50% NaOH (225 mL)將pH調(diào)節(jié)至10。濃縮獲得的有機(jī)層(緣 色)得到405 g油狀物。將粗制油狀物用于下一步驟無需再提純。1H-NMR(CDC13, 400 MHz): 7.43-7.38 ppm(m， 2H), 7.35-7.28(m， 3H)， 7.25畫7.19(m， 3H), 4.14-4.06(m, 2H), 2.92(m， 1H)， 2.69(m， 1H)， 2.21(m， 1H)， 1.70(m， 1H)， 1.37 (d, J= 6.5 Hz， 3H)， 1.31 (s， 9H)。 13C-NMR(CDC13， 100 MHz): 150.0 ppm, 146.0， 143.1， 143.0， 128.1， 126.5， 123.3， 123.0， 121.4， 60.8， 56.7， 35.5， 34.8， 31.8， 30.7， 25.0。
或者，仲胺的甲苯磺酸鹽可以從亞胺還原產(chǎn)物分離。濃縮4.3Kg 仲胺得到油狀物。將其溶于EtOAc (7.2 Kg)，加入TsOH-H20 (1.25 eq) 的EtOAc (26.2 Kg)溶液。析出大量固體。將混合物加熱至-65。C，然 后冷卻至室溫。過濾收集鹽。濕濾餅用EtOAc (2 x 6.5 Kg)洗滌，然 后在4(TC真空烘箱中干燥過夜。產(chǎn)量-6.0Kg，白色固體，88%w/w 收率。
5-叔丁基-茚滿-基胺
反應(yīng)容器中裝入仲胺(380 g, 75242-165)、 MeOH (1卯0 mL)、 HOAc (10.5 g)、水(190mL)和20。/。Pd(OHyC(190g)。將混合物置于氫氣氛 (40psi)，在室溫振蕩。在6.5h后過濾混合物，獲得產(chǎn)物的MeOH溶 液。濃縮產(chǎn)物溶液得到醋酸鹽(逐漸固化的澄清油狀物)。
粗步分析顯示產(chǎn)量為212.0 g胺，86.5%收率。GC觀測(cè)顯示相應(yīng) 的茚滿為混合產(chǎn)物的次要成分，氨基茚滿茚滿>30:1。用醋酸鹽制 備Mosher酰胺，以確定胺混合物具有80.2% ee (9.1:1,主要是R-胺)。
使粗產(chǎn)物在HC1水溶液(~1200 mL)和有機(jī)溶劑(675 mL， 2:1 IPAc/MTBE)間分配，萃取到水層。用6N NaOH將水層pH調(diào)節(jié)至>11,將產(chǎn)物胺用CH2C12萃取多次。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液(400 mL) 洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，HPLC分析顯示油狀 物為30.5g胺。將此產(chǎn)物直接使用無需再提純。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.42-7.32 ppm (m， 3H)， 4.87 (bs， 3H)， 4.72 (dd， J=4.8Hz， 7.8 Hz， 1H)， 4.32 (dd， J=4.2Hz， 9.9 Hz， 1H)， 3.05 (dddd， J=8.6Hz， 9.6 Hz, 15.3 Hz， 72.5 Hz， 2H), 2.58(m， 1H), 2.08(m， 1H), 1.95 (s, 3H), 1.75-1.45(m, 3H)， 1.31 (s， 9H)， 0.93(dd， J=3.6Hz， 6.2 Hz, 6H)。 13C-NMR(CD3OD， 100 MHz): 179.2 ppm, 171.8， 153.7, 144.8, 136.7, 125.0， 124.6， 122.7， 56.6, 54.7, 43.2, 35.7， 32.1， 31.9， 31.2, 26.4， 23.9， 22.9， 22.3。
或者，可以如下分離胺的甲苯磺酸鹽將脫千基作用的產(chǎn)物溶 液(38.33 g 5-叔丁基-氨基茚滿)減壓蒸餾至~390 mL。加入甲苯(460 mL),然后再次減壓蒸餾混合物至 390 mL。使用甲苯的驅(qū)逐蒸餾再 重復(fù)三次(每次460 mL),以有效減少甲醇和乙酸。在驅(qū)逐蒸餾期間 析出產(chǎn)物。過濾得到產(chǎn)物。濕濾餅用曱苯洗滌，在真空烘箱干燥。 收率=96.4%(w/w)， 99.2%純度，99.6%ee。
通過形成N-Ac-D-亮氨酸鹽拆分5-叔丁基-茚滿-基胺
帶夾套的5L圓底燒瓶中裝入N-Ac-D-亮氨酸(232.0 g， 1.1 eq)、 胺(分析確定230.5 g)和MeOH (3 L)。在將混合物加熱至回流后，分 批加入MeOH,以溶解所有的固體。為了獲得澄清溶液總共需要4025 mLMeOH(〗7.5 vol)。
通過夾套溫度控制將溶液在13 h內(nèi)冷卻至室溫。在室溫?cái)嚢柚?少4h后，過濾漿狀物。濕濾餅用曱苯(460 mL)洗滌，然后在真空烘 箱于40'C干燥 20h。
獲得的白色固體為243.9 g, 55.3%收率，100%有效(127.4 g胺)。 通過Mosher酰胺確定產(chǎn)物為98.8% ee (170:1,主要是R-胺)。合并 濾液，濃縮，放置在一邊。此產(chǎn)物76.5%有效(包含92.0 g胺)，61.5%ee
70將白色固體溶于0.5M NaOH (1.5 L)，胺用CH2C12(2 L， 2 x 250 mL) 萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。
粗制胺重132.56 g, 93.7%純度。將此黃色油狀物無需提純直接 用于偶合反應(yīng)。
N-乙?；?D-亮氨酸可以用以上的水層回收(用0.5 M NaOH游離 堿化)。溶液中加入濃HC1直到pH達(dá)到~1。濾出白色固體，在真空 烘箱于40。C干燥過夜。需要約75 mL濃HCl完成pH調(diào)整?；厥盏?白色固體為107.97 g (93.0%w/w回收率)，95.7%PA (0.7%胺的PA)。 剩余的水溶液仍然包含部分N-Ac-D-亮氨酸。
(m)-5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺的另一種替代制備方法
2L三頸圓底燒瓶中裝入5-叔丁基-茚滿-1-酮(120.84 g)、甲苯(卯6 mL， 7.5 vol)和(R)-甲基千基胺(165.5 mL, 2.0 eq)。在弱氮?dú)饬飨聦?溶液加熱至U0士10。C，以實(shí)現(xiàn)緩t曼的常壓蒸餾 22 h。通過真空蒸餾 進(jìn)一步減少總體積至 420 mL。
1 L反應(yīng)器中裝入5% Pd/C (14.0 g)、亞胺溶液(148 g以上制備的 溶液)和甲醇(350 mL)。將混合物調(diào)節(jié)至 0。C,然后在40 psi氫壓力 下氫化過夜。反應(yīng)混合物中加入冰醋酸(34.4mL, 2.5 eq)。脫千基反 應(yīng)在40psi氫壓力、 40。C下進(jìn)4亍。在反應(yīng)完全后，濾出催化劑，用 甲醇洗滌。
在l L三頸圓底燒瓶中，將產(chǎn)物和TsOH-H20 (43.31 g,溶液分 析確定相對(duì)產(chǎn)物1.0 eq)的溶液減壓濃縮至 245 mL。將稠油狀物加熱 至〉6(TC，然后緩慢加入水(410 mL)，同時(shí)保#內(nèi)部溫度為NLT 60 。C。在 65。C混合 30 min后，；令卻混合物至室溫。過濾收集4且制的 晶體，濕濾餅用水(2 x 205 mL)洗滌。將濕濾餅與甲苯(300 mL)和甲 醇(3.0 mL)—起重新加入燒瓶。將混合物加熱至 65。C 30 min，然后 冷卻至室溫。過濾分離所需產(chǎn)物，濕濾餅用曱苯(2 x 100 mL)洗滌。
71在65'C真空烘箱干燥產(chǎn)物。收率=77.9%(w/w), 100%ee。
實(shí)施例11B
4- [({(111)-5-叔丁基-2,3-二氫-111-茚-1-基1氨基}羰基)氨基1-111-吲唑-1-
曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8D的方法制備，但是用(lR)-5-叔丁基曙 2,3-二氫-lH-茚-l-基胺(用N-乙?；?(D)-亮氨酸鹽制備的游離堿)替代
5- 叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺。'HNMR(DMSO-ds)5 1.28(s， 9H)， 1.78-1.91(m, 1H)， 2.39-2.48 (m， 1H)， 2.75-2.88(m, 1H)， 2.91-3.02(m, 1H)， 4.04 (s， 3H)， 5.17 (m， 1H)， 6.73 (d， 1H), 7.27 (s， 2H)， 7.30(m， 1H), 7.50(m， 1H)， 7.69 (d， 1H), 7.88 (d， 1H)， 8.39 (s， 1H)， 8.84 (s， 1H); MS (ESI+) 407 (M+H)+;元素分析C23H26N403計(jì)算值C67.96, H6.45, N13.78;實(shí)測(cè)值C67.85， H6.51, N13.56。
實(shí)施例12
N-I(lS)-5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-lH-巧l唑-4-基脲
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例9的方法制備，但是用4-[(U(lS)-5-叔丁 基-2,3-二氫-lH-茚-l-基]M)羰基)絲]-lH-吲唑-l-甲酸甲酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基]氨基)羰基)氨基]-lH-吲唑-l-甲酸甲 酯(Ex.應(yīng))。'HNMR(DMSO-d6)5 1.27(s， 9H)， 1.75-1.88(m， 1H)， 2.40-2,48(m， 1H)， 2.76-2.88(m， 1H)， 2.90-3.01 (m， 1H)， 5.15(ra， 1H)， 6.84(brd, 1H), 7.05 (d, 1H)， 7.20， (m, 1H)， 7.26 (s， 2H)， 7.31 (s， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 8.11 (s， 1H)， 8.72 (s， 1H); MS (ESI+): 349(M+H)+;元素分析'C21H24N4O.HC1.0.17己烷計(jì)算值C66.19, H6.91, N14.02;實(shí)測(cè)值C66.ll， H6.94, N13.96
實(shí)施例13
N-『aR)-5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基卜N，-lH-丐l唑-4-基脲
標(biāo)題化合物接照實(shí)施例9的方法制備，但是用4-[(([(lR)-5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基]氨基〉羰基)M]-lH-吲唑-l-甲酸曱酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基]氨基)羰基)氨基]-m-吲唑-l-甲酸曱 酯(Ex.llB)。 WNMR(DMSO-d6) S 1.27 (s， 9H)， 1.75-1.88(m， 1H)， 2.40-2.48(m， 1H)， 2.76-2.88(加，1H), 2.90-3.01(m， 1H)， 5.15(m, 1H)， 6.84 (br， 1H), 7.05 (d， 1H)， 7.20, (m， 1H)， 7.26 (s， 2H), 7.31 (s， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 8.17 (s， 1H), 8.83 (s, 1H); MS (ESI+): 349 (M+H六 元素分析C^H^N40HC1計(jì)算值:C65.53, H6.55, N14.56;實(shí)測(cè)值 C65.29, H6.63, N14.23。
制備N-faR)-5-叔丁基-2,3-二氬-lH-茚-l-基1-N'-lH-丐l唑-4-基脲的替
代方法 步驟A
4-(2,5-二氧代-吡咯烷-l-基氧基羰基氨基V吲唑-l-曱酸曱酯
配備機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诘?L三頸燒瓶中裝入氨基吲唑M 甲酸酯(94.5g， l.Oeq.)、 N，N'-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(l 13.8 g， 1.07eq) 和無水乙腈(950 mL， KF = 0.06%)。將吡卩定(32.8 g， 1.0eq)加入混合 物，加熱.至40°C，攪拌15 h,在此期間析出固體。濾出固體，用新 鮮無水乙腈(3X100 mL)洗滌，然后在4(TC真空烘箱干燥獲得130.1 g (92.9%調(diào)整后效力)為淺褐色固體的活化琥珀酰亞胺基氨基甲酸酯。
步驟B
"R)-443-(5-叔丁基-萍滿-l-基)-脲基l-"引唑-l-曱酸曱酯
將吲唑琥珀酰亞胺基氨基曱酸酯(33 g， 0.1 mol)分兩次加入(在5 min內(nèi))茚滿基胺(20.4 g， 0.105 mol， 1.05 eq)和二異丙基乙胺(13.4 g， 0.104 mol)的DMF (165 mL)溶液，在氮?dú)夥障掠盟⑵淅鋮s至20 °C。觀測(cè)到放熱至24°C。在 1 h后，形成澄清深褐色溶液，HPLC 顯示完全反應(yīng)。步驟c
4-f3-(5-叔丁基-茚滿-l-基V脲基l-p引唑-l-甲酸甲酯
將氫氧化鈉的曱醇溶液[將氫氧化鈉(4.8 g 1.2 eq)溶于甲醇(100 mL)]加入上述脲的溶液(用水浴預(yù)先冷卻至20°C)。在攪拌0.5 h后， HPLC顯示完全反應(yīng)，將混合物傾入水(825 mL)中。觀測(cè)到放熱至30 °C。在冷卻至室溫后，濾出沉淀，用1:1曱醇/水(200 mL)洗滌。洗 滌過程緩慢，因?yàn)闈駷V餅容易吸收溶劑。在65。C真空干燥濕濾餅過 夜得到34.1 g產(chǎn)物，HPLC分析確定含30.7 g產(chǎn)物。在回流下將粗 產(chǎn)物溶于600 mL甲醇。趁熱過濾溶液，蒸條至~180 mL。將所得漿 狀物冷卻至室溫，混合2 h,過濾，用曱醇(50 mL)洗滌，在65。C真 空干燥15 h,得到27.8標(biāo)題化合物(80%收率)。
實(shí)施例13A
N-『(lR)-5-叔丁基-2，3-二氬-lH-薛-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲
在室溫真空蒸發(fā)實(shí)施例13的THF溶液(lg/30mL)，得到實(shí)施例 13的無定形形式。圖1和2分別展示了差示掃描量熱法和X射線衍 射的結(jié)果。
實(shí)施例13B
N-f(lR)-5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲鹽酸鹽
將鹽酸(37% aq， 17mg)加入實(shí)施例13的化合物(60 mg，0.17 mmol) 的THF 4 mL溶液。在混合15 h后，濾出沉淀，干燥得到27 mg (40%) 標(biāo)題鹽。圖3和4分別展示了差示掃描量熱法和X射線衍射的結(jié)果。
實(shí)施例13C
N4aRV5-叔丁基-2，3-二氬-lH-茚-l-基l-N，-lH-丐l唑-4-基脲甲苯磺酸
盞
將曱苯石黃酸一水合物(33 mg， 0.17 mmol)加入實(shí)施例13化合物(60 mg, 0.17 mmol)的THF 4 mL溶液。在混合15 h后，濾出沉淀，干燥得到65 mg (73%)標(biāo)題鹽。圖5和6分別展示了差示掃描量熱法和 X射線衍射的結(jié)果。
實(shí)施例13D
N-(lR)-5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲苯磺酸鹽
將苯磺酸(26 mg)加入實(shí)施例13化合物(60 mg， 0.17 mmol)的THF 4 mL溶液。在混合15 h后，濾出沉淀，干燥得到45 mg (52%)標(biāo)題 鹽。圖7和8分別展示了差示掃描量熱法和X射線衍射的結(jié)果。
實(shí)施例14
44W5-(三氟甲基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基1氨基!羰基)氨基l-lH-吲唑-l-
甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8D的方法制備,但是用5-(三氟曱基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺替代5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺。W NMR (DMSO-d6) 5 1.85-1.98 (m， 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.86-2.97 (m， 1H)， 3.00-3.12 (m， 1H)， 4.04 (s, 3H), 5.29(m， 1H)， 6.85 (d, 1H)， 7.51 (m， 1H)， 7.57 (m, 2H)， 7.64 (s， 1H)， 7.70 (d， 1H)， 7.85 (d，H)， 8.42 (s, 1H)， 8.96 (s， IH); MS (ESI+): 419 (M+H)+;元素分析C2。H17N403F3 計(jì)算值C57.42, H4.10, N13.39;實(shí)測(cè)值C57.44, H4.21， N13.03。
實(shí)施例15
N-lH-吲唑-4-基-N'-5-(三氟甲基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l脲
'標(biāo)題化合物按照實(shí)施例9的方法制備，但是用4-[({[5-(三氟曱 基)-2,3-二氫-111-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-111-吲唑-1-曱酸甲酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基]M〉羰基)氨基]-lH-吲唑-l-曱酸曱 酯"iHNMR(DMSO-d6)5 1.06(t， 2.4H, EtOH)， 1.82-1.94 (m， 1H)， 2.52-2.60 (m, 1H)， 2.85-2.97 (m, 1H)， 2,98-3.10 (m， 1H)， 3.44 (q， .6H， EtOH), 5.28 (m, 1H)， 7.08 (m， 2H)， 7.21 (m， 1H), 7.56 (m,2H)， 7.63 (s， 1H)， 7.69 (d， 1H)， 8.17 (s， 1H)， 8.91 (s, 1H); MS (ESI+) 361(M+H)+;元素分析C18H15N4OF3.HCl'0.8EtOH'0.1H2O計(jì)算值 C54.06, H4.86, N12.87;實(shí)測(cè)值C54.02， H4.58' N12.62。
實(shí)施例16
4-(0(5-哌梵-l-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-曱
酸甲酯 實(shí)施例16A 5-哌啶-l-基茚滿-l-酮
將5-氟茚滿-1-酮(5 g, 33.3 mmol)和哌啶(8.52g， 100 mmol， 10 ml) 溶于吡啶(20ml)，加熱至回流3 h 。冷卻反應(yīng)混合物，真空除去溶劑， 殘余物溶于乙醚。乙醚溶液用1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫酸 鎂干燥，過濾，真空除去濾液，得到標(biāo)題化合物，將其直接使用無 需再提純。W NMR(CDC13) 5 1.67(m， 6H)， 2.63(m， 2H)， 3.02(m, 2H), 3.40(m， 4H), 6.78 (d， 1H)， 6.86 (dd， 1H)， 7.62 (d, 1H); MS (DCI)216(M+H)+。
實(shí)施例16B 5-哌咬-l-基萍滿-l-酮O-曱基肝
5-哌啶-1-基茚滿-1-酮(4.31 g， 20 mmol)的吡啶(20 ml)用甲氧基 胺鹽酸鹽(1.84 g， 22 mmol)處理。在室溫?cái)嚢?0 h后，真空除去溶 劑，將殘余物溶于水，用乙醚萃耳又。合并的有4幾層用水洗滌，用硫 酸鎂干燥，過濾，真空除去濾液，得到標(biāo)題化合物，將其直接使用 無需再提純。！HNMR(CDCl3)5 1.56-1.73(m， 6H)， 2.78-2.89(m， 1H)， 2.91-3.02(m， 1H)， 3.20-3.30(m， 2H)， 3.95 (s， 3H)， 6.78(m, 1H)， 6.84(m， 1H)， 7.54 (d, 1H); MS (DCI): 245 (M+H)+。
76實(shí)施例16C 5-哌啶-l-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺
將5-哌啶-l-基萍滿-l-酮0-甲基坊(2.95g, 12 mmol)、 10%釔碳 (1.45g)和20%氨的甲醇溶液(80 ml)放入Parr裝置，Parr裝置中充入 氫氣至60 psi。在室溫振蕩混合物1 h，過濾。真空除去濾液，得到 標(biāo)題化合物，將其直接使用無需再提純。！H NMR(CDC13) 5 1.53-1.60(m， 2H)， 1.65-1.79(m, 4H), 2.42-2.53(m， 1H), 2.69-2.81(m, 1H)， 2.86-2.96(m, 1H)， 3.12 (t, 4H), 4.31 (t， 1H), 6.82(m， 2H), 7.20 (d， 1H); MS(DCI)217(M+H)+。
實(shí)施例16D
4-(W5-哌啶-l-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)氨基l羰基i氨基)-lH-吲唑-l-甲
酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8D的方法制備，但是用5哌啶-1-基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺替代5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺。'H NMR (DMSO-d6) 5 1.48-1.66(m, 6H), 1.75-1.89(m， 1H)， 2.39-2,47(m， 1H)， 2.70-2.82 (m， 1H), 2.85-2.95 (m, 1H)， 3.10(m， 4H), 4,04 (s， 3H), 6.61 (d， 1H)， 6.81(m, 2H)， 7.12 (d， 1H)， 7.49 (m, 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.88 (d, 1H), 8.38 (s， 1H)， 8.82 (s， 1H); MS (ESI+) 434(M+H)十； 元素分析C24H27N5O3.0.3CH2Cl2計(jì)算值C63.59, H6.06, N15.26; 實(shí)測(cè)值C63.68， H6.02， N15.14。
實(shí)施例17
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(5-哌咬-l-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例9的方法制備，但是用4-({[(5-哌啶-1-基 -2,3-二氫-111-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-11^吲唑-1-甲酸甲酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氫-m-茚-l-基]^J^羰基)氨基]-lH-吲唑-l-甲酸曱 酯。'HNMR(DMSO-d6)5 1.09(t， 1.2H， Et20)， 1.40-2.20 (br m， 7H)， 2.52-2.59 (m, 1H), 2.84-2.96 (m， 1H)， 2.96-3.07 (m， 1H), 3.38 (q，0.8H, E^O), 3.52 (m, 4H), 5.24 (m, 1H)， 5.76 (s， 0.2H, CH2C12)， 7.05 (d, 1H)， 7.21 (m, 1H), 7.33 (m， 1H)， 7.50 (d， 1H)， 7.65-7.77 (m, 3H)， 8.29 (s， 1H)， 9.15 (s， 1H); MS (ESI+) 376 (M+H)+;元素分析 C22H25N5O.2HCI.0.1CH2Cl2.0.2Et2O計(jì)算值C58.31, H6,24， N14.85; 實(shí)測(cè)值C58.22, H6.54, N15肌
實(shí)施例18
4-U『(5-六氫-lH-氮雜庚因-l-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨
基)-lH-丐l唾-l-曱酸甲酯 實(shí)施例18A 5-六氫-lH-氮雜庚因-l-基茚滿-l-酮
將5-氟茚滿-1-酮(5 g， 33.3 mmol)和氮雜庚烷(9.92g, lOOmmol) 溶于吡啶(20 ml),回流加熱3h,在室溫?cái)嚢?6h，再回流加熱6 h。 真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷和水間分配。有機(jī)層用1N氫氧化 鈉水溶液洗滌，用碌u酸鎂千燥，過濾，真空濃縮濾液。通過石圭膠墊 過濾殘余物(l:l乙酸乙酯己烷)，真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物， 將其直接使用無需再提純。'HNMR(CDCl3)5 1.56(m， 4H)， 1.81 (m， 4H), 2.62 (m， 2H)， 3.02 (m， 2H)， 3.55 (t， 4H)， 6.59 (d, 1H)， 6.68 (dd， 1H)， 7.61 (d， 1H); MS (DCI) 230 (M+H)+。
實(shí)施例18B 5-六氬-lH-氮雜庚因-l-基茚滿-l-酮O-曱基肟
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1.6B的方法制備，但是用5-六氫-lH-氮 雜庚因-l-基茚滿-l-酮替代5-哌啶-l-基茚滿-l-酮。NMR (CDC13) 5 1.55 (m, 4H)， 1.79 (m， 4H)， 2.77-2.88 (m， 1H)， 2.92-3,00 (m， 1H)， 3.48 (m, 2H)， 3.94 (s, 3H)， 6.55 (m， 1H)， 6.6〗.(m, 1H)， 7.51 (d， 1H) MS (DCI): 259 (M+H)+。.
78實(shí)施例18C
5-六氫-lH-氮雜庚因-l-基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16C的方法制備，但是用5-六氬-lH-氮 雜庚因-l-基茚滿-l-酮O-甲基肟替代5-哌啶-l-基茚滿-l-酮O-甲基 肝。^NMR(CDCl3)5 1.55(m， 4H), 1.60-1.74 (m， 1H)， 1.77 (m， 4H)， 2.41-2.52 (m， 1H)， 2.69-2.69 (m, 1H)， 2.86-2.97 (m, 1H)， 3.43 (t， 4H)， 4.31 (t， 1H)， 6.57 (m, 2H)， 7.16 (d, 1H); MS (DCI) 231 (M+H)+。
實(shí)施例18D
4-W(5-六氫-lH-氮雜庚因-l-基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)氨基l羰基l氨
基)-lH-吲唑-l-甲酸曱酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16D的方法制備，但是用5-六氬-lH-氮 雜庚因-l-基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺替代5-哌啶-l-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺。^NMR(DMSO-d6)5 1.17 (t， 0.21H, EtOAc)， 1.45 (m， 4H)， 1.71 Cm, 4H)， 1.76-1.86 (m， 1H), 1.99 (s, 0.21H， EtOAc)， 2.35-2.48 (m， 1H), 2.69-2.80 (m， 1H)， 2.84-2.95 (m， 1H), 3.45 (t， 4H)， 4.03 (q， O.固，EtOAc)， 4.04 (s， 3H)， 5.06 (m， 1H), 6.56 (m, 3H)， 7.12 (d, 2H)， 7.50 (m， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 7.89 (d， 1H), 8.38 (s, 1H)。 8.79 (s， 1H); MS (ESI+) 448(M+H)十；元素分析C25H29N5O3'0,07EtOAc 計(jì)算值C66.92, H6.57, N15,44;實(shí)測(cè)值C66.62， H6.85， N15.70。
實(shí)施例19
N國(5-六氬-lH-氮雜庚因-l-基-2,3-丄氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基
壓
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例9的方法制備，但是用4-({[(5-六氫-11《-氮雜庚因-l-基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)M]羰基)氨基)-lH-吲唑-l-曱酸 甲酯替代4-[(([5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基]氨基)羰基)氨基]-lH-吲 唑-l-甲酸曱酯。JHNMR(DMSO-d6)5 l,45(m， 4H), 1.71 (m， 4H)， 1.75-1.81 (m， 1H)， 2.38-2.45 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H)， 3.45 (t，4H), 5.07 (m, 1H)， 6.58 (m， 3H)， 7.05 (d， 1H)， 7.12 (d, 1H)， 7.21 (m， 1H), 7.68 (d， 1H)， (s, 1H), 8.51'(s， 1H), 12.97 (s, 1H); MS (ESI十)390 (M+H)+。
實(shí)施例20
N-lH-吲唑-4-基-N'-[(lR、-5-哌咬-l-基-2,3-二氫-lH-茚-l-基l脲
制備型手性分離(ChiralPak AD， Hex(0.2%:乙胺):EtOH:MeOH =8:1:1) N-lH-p引唑-4-基-N'-(5-哌啶-l-基-2,3-二氬-lH-茚-l-基)脲獲得 標(biāo)題化合物。！HNMR(300固z， d6-DMSO) 13.00 (寬s, 1H)， 8.60 (s， 1H), 8.04 (s， 1H)， 7.67 (d， 1H), 7.18 (m, 2H), 7.03 (d， 1H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (d, 1H)， 5.05 (m， 1H), 3.10 (m， 4H), 2.78 (m， 1H)， 2.41 (m, 1H), 1.80 (m， 1H), 1,68-1.45 (m, 7H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)+。
實(shí)施例21
N-lH國丐l唑-4-基國N'-『(lS)-5誦哌咬-l-基-2，3-二氫-lH誦茚-l-基l脲
制備型手性分離(ChiralPak AD， Hex(0.2。/。二乙胺):EtOH:MeOH =8:1:1) N-lH-p引唑-4-基-N'-(5-哌啶-l-基-2，3-二氫-lH-茚-]-基)脲獲得 標(biāo)題化合物。'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 13.00 (寬s, 1H)， 8.61 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 7:67 (d， 1H)， 7.18 (m, 2H), 7.03 (d, 1H)， 6.80 (m， 2H)， 6.66 (d， 1H)， 5.05 (m， 1H)， 3.10 (m， 4H)， 2.78 (m, 1H), 2.41 (m， 1H)， 1.80 (m， 1H), 1.68-1:45 (m， 7H); MS (DCI/NH3) m/e 376 (M+H)+。
804-川(5-叔丁基-2,3-二氫-111-茚-1-基)氨基1羰基1氨基)-111-吲唑-
1-甲脧異丙酯 實(shí)施例22A 4-硝基-lH-巧l唑-l-曱酸異丙酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8B的方法制備，但是用氯曱酸異丙酯替 代氯曱酸甲酯。
實(shí)施例22B 4-氨基-lH-吲唑-l-甲酸異丙酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8C的方法制備，但是用4-硝基-lH-"l唑 -1 -甲酸異丙酯替代4-硝基-lH-卩引"坐-1 -甲酸甲酯。
實(shí)施例22C
4-W(5-叔丁基-2,3-二氫-m-茚-l-基)氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-曱酸
異丙酉旨
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8B介紹的4步法制備，但是在實(shí)施例8B 中用氯甲酸異丙酯替代氯曱酸甲酯。NMR (300 MHz， d6-DMSO) 8.82 (s, 1H)， 8.40 (s， 1H)， 7.90 (d， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.50 (m， 1H), 7.29 (d, 2H)， 6.67 (d， 1H)， 5.20 (m， 2H)， 2.92 (m， 1H), 2.83 (m， 1H)， 2.41 (m， 1H)， 1.84 (m， 1H)， 1.40 (d， 6H)， 1.30 (s， 9H); MS (DCI/NH3) m/e 435 (M+H)+; C25H3。N403計(jì)算值:C 69.10; H 6.96; N 12.89。實(shí)測(cè)值C 68.89; H 6.90; N 12.83。
81實(shí)施例23
4-W(5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基〗氨基l羰基l氨基)-lH-吲唑-l-甲酸
異丁酯 實(shí)施例23A 4-硝基-lH-丐l唑-l-曱酸異丁酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8B的方法制備，但是用氯曱酸異丁酯替 代氯曱酸曱酯。
實(shí)施例23B 4-氨基-lH-丐l唑-l-曱酸異丁酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8C的方法制備，但是用4-硝基-lH-口引唑 -l-甲酸異丁酯替代4-硝基-lH-吲唑-l-甲酸甲酯。
實(shí)施例23C
4-(n(5-叔丁基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)氨基l羰基)氨基)-lH-吲唑-l-曱酸
異T酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例8介紹的4步法制備，但是在實(shí)施例8B 中用氯曱酸異丁酯替代氯甲酸甲酯。W NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.82 (s， 1H), 8.40 (s， 1H)， 7.90 (d， 1H)， 7.68 (d, 1H)， 7.50(m, 1H)， 7.29 (d, 2H)， 6.70 (d， 1H)， 5.19(m， 1H), 4.23 (d, 2H)， 2.88 (m， 1H), 2.80 (m， 1H)， 2.41(m, 1H)， 2.10(m, 1H)， 1.84(m， 1H)， 1.40 (d， 6H)， 1.27 (s, 9H)， 1.00 (d, 6H); MS(DCI/NH3) m/e 435(M+H)+; C26H32N403 0.2 E^O計(jì)算值C 69.47; H 7.40; N 12.09。實(shí)測(cè)值C 69.49; H7.72; N 12.21。實(shí)施例24
N-。-氯-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH,引唑-4-基脲
實(shí)施例24A 5-氯-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57D介紹的條件制備，但是用5-氯-l-茚 酮替代2-甲基-2-(l-氧代茚滿-5-基)-丙腈。
實(shí)施例24B
N-(5-氯-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-巧l唑-4-基脲
標(biāo)題化合物首先根據(jù)實(shí)施例8D介紹的條件制備，但是用5-氯-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺替代5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺(MS 385 (M+l))。用5M NaOH的曱醇溶液按照實(shí)施例9的方法將所得產(chǎn)物脫 保護(hù)，獲得標(biāo)題化合物。NMR (DN4SO-d6): 8.92 (s， 1H)， 8.20 (s， 1H), 7.68 (d, J7.5 Hz， 1H)， 7.40-7.18(m， 6H)， 7.06 (d, J 8 Hz， 2H)， 5.20(m, 1H)， 3.00-2.78 (m， 3H), 1.83 (m， 1H)。 MS (DCI): 327(M+1)。元 素分析C17H15N4ClO1.0HC1.0.6 H20計(jì)算值C 54.59， H 4.63， N 14.98;實(shí)測(cè)4直C54.22, H4.42, N15.18。
實(shí)施例25
N-(5-氟-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-P引唑-4-基脲
實(shí)施例25A 5-氟-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用5-氟-l-茚酮替^ 5-叔丁基-l-茚酮。
實(shí)施例25B
N-(5-氟-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
標(biāo)題化合物首先根據(jù)實(shí)施例8D介紹的條件制備，但是用5-氟-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺替代5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺(MS 369(M+l))。用5M NaOH的曱醇溶液按照實(shí)施例9的方法將所得產(chǎn)物脫 保護(hù)，獲得標(biāo)題化合物。NMR (DMSO-d6): 8.9(s， 1H)， 8.20 (s, IH)， 7.70 (d, J7.5Hz， 1H), 7.38 (m, 1H), 7.23-7.00(m 5H)， 5.20(m， 1H), 3.00-2.78 (m， 3H)， 1.83(m, IH)。 MS (DCI): 311 (M+l)。元素分析 CnH^N4FO.1.0HC1.0.6H2O計(jì)算值C 57.10， H4.85, N 15.67;實(shí)測(cè) 值C 56.90， H4.78, N15.94。
實(shí)施例26
N-(4，5-二甲氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲
實(shí)施例26A 4,5-二曱氡基-2,3-二氫-lH-萍-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和ID介紹的條件制備，但是用4,5-二甲氧基-l-茚酮替代5-叔丁基-l-茚酮。
實(shí)施例26B
4-f3-(4，5-二曱氧基-茚滿畫l-基V脲基l-卩引唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4，5-二曱氧 基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺替代5-(2-曱氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚滿-1-基胺。MS(DCI)411(M+1)。
實(shí)施例26C
N-(4，5-二曱氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐j唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用4-[3-(4,5-二甲氧基-茚滿-l-基)-脲基]-吲唑-l-曱酸 甲酯按照利用5M NaOH的曱醇溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。 NMR (DMSO-d6): 13.0 (寬s， 1H)， 8.60 (s， 1H), 8.07 (s， 1H)， 7.67 (d， J7.5Hz， 1H)， 7.20 (m, 1H)， 7.04 (m， 2H)， 6.92 (d, J8Hz， 1H)， 6.65 (d， J8Hz， 1H)， 5.15 (m， 1H)， 3.78 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H), 2.92 (m， 1H), 2.80 (m， 1H)， 2.43 (m， 1H)， 1.82 (m, 1H)。 MS (DCI):. 353(M+1)。元素分析019}12。:^403計(jì)算值:C 64:76， H5.72, N 15.90;實(shí)測(cè)值C 64.41， H5.80, N 16.26。
實(shí)施例27
N-lH-吲唑-4-基-N'-(5-曱氧基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例27A 5-甲氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用5-甲 氧基-l-茚酮替代5-叔丁基-l-茚酮。
實(shí)施例27B
4-3-(5-二曱氣基-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-甲氧基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS (DCI) 380 (M+l)。
實(shí)施例27C
N國lH-吲唑-4-基-N'-(5-曱氧基-2,3-二氬-lH-茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物用4-[3-(5-甲氧基-茚滿-l-基)-脲基p引唑-l-甲酸甲酯 按照利用5M NaOH的甲醇溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。NMR (DMSO-d6): 13.0 (寬s， 1H)， 8.60 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.67 (d， J7.5Hz， 1H), 7.22 (m， 2H)， 7.06 (d， J 8 Hz， 1H)， 6.88 (d， J1.5Hz, 1H), 6.80 (dd， J1.5和8Hz， 1H)， 6.63 (d， J 8 Hz, 1H)， 5.13 (m， 1H), 3.72 (s， 3H)， 3.00-2.70 (m， 2H)， 2:42 (m, 1H)， 1.80 (m， 1H)。 MS (DCI): 323(M+1)。元素分析C18H18N4O2.0.2 H20計(jì)算值C 66.32, H5.69, N 17.19;實(shí)測(cè)值C 65.99， H5.64, N 17.84。
85實(shí)施例28
N-(5，6-二甲氧基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
實(shí)施例28A 5，6-二甲氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用5,6-二甲lL^-l-茚酮替代5-叔丁基-l-茚酮。
實(shí)施例28B
4-3-(5,6-二曱氧基-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用5,6-二曱氧 基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚滿-1-基胺。MS(DCI)411(M+1)。
實(shí)施例28C
N-(5，6-二曱氧基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-巧l唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用4-[3-(5,6-二甲氧基-茚滿-l-基)-脲基]-吲唑-l-甲酸 甲酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。 NMR (DMSO-d6): 13.0 (寬s, 1H)， 8.60 (s， 1H), 8.07 (s， 1H)， 7.70 (d， J7.5Hz, 1H)， 7.20 (m， 1H), 7.04 (d, J， 8 Hz, 1H)， 6.92 (d, J8Hz, 1H)， 6.65 (d， J8Hz， 1H), 5.17 (m， 1H), 3.78 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H)， 3.00-2.70 (m， 2H), 2.43 (m， 1H)， 1.80 (m， 1H)。 MS (DCI): 353 (M+l)。元素分析C19H20N4O3.0.4 H20計(jì)算值C 63.47, H 5.83， N 15.58;實(shí)測(cè)值C 63.21， H5.82, N 15.77。
實(shí)施例29
.N-lH-吲唑-4-基-N'-(6-曱氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例29A 6-曱氧基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用6-甲
86氧基小茚酮替代5-叔丁基-l-茚酮。
實(shí)施例29B
4-3-(6-甲氧基-茚滿-l-基)-脲基1-吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用6-甲氧基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺替代5-(2-曱氧基-l,卜二曱基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)381(M+1)。
實(shí)施例29C
N-IH-W唑-4-基->1'-(6-曱氧基-2，3-二氫-lH國茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物用4-[3-(6-曱氧基-茚滿-l-基)-脲基]-吲唑-l-曱酸曱酯 按照利用5M NaOH的曱醇溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。NMR (DMSO-d6): 13.0 (寬s， 1H), 8.60 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H), 7.67 (d, J7.5Hz， IH)， 7.20(m， 2H)， 7.05 (d, J 8 Hz， 1H)， 6.90 (s, 1H)， 6,82 (d， J1.5Hz， 1H)， 6.72 (dd， J1.5和8Hz， 1H)， 5.18 (m， 1H)， 3.72 (s， 3H), 2.95誦2.68(m, 2H), 2.42(m， 1H)， 1.82(m， 1H)。 MS (DCI) 323 (M+l)元素分析C18H18N4O2.0.4 H20計(jì)算值C 65.60, H 5.75， N 17.00;實(shí)測(cè)值C 65.20， H5.49, N 17.39。
實(shí)施例30
N-(l-乙跣基-lH-吲唑-4-基)-N'-(5,6-二曱氧基-2，3-二氬-lH國茚-l-基)脲
l-(5,6-二甲氧基-茚滿-l-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲(0.1 g,0.28 mmol) 的吡咬(2 mL)溶液中加入乙酰氯(0.5mL)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?5 h。 將混合物懸浮于乙酸乙酯，過濾。將沉淀與乙醚研磨兩次，干燥獲 得42 mg (38%)所需黃色固體產(chǎn)物。NMR (DMSO-d6): 8.98 (s， 1H), 8.72 (s， 1H)， 7.60 (d, J 7.5 Hz, 1H)， 7.32-7.18 (m， 2H)， 6.90 (d, J 8Hz， 2H)， 6.53 (d, J8Hz， 1H)， 5.16(m， 1H), 3.76 (s， 3H)， 3,72 (s， 3H)， 3.00畫2.70(m, 5H), 2.43(m， 1H)， 1.82(m， 1H)。 MS (DCI): 395 (M+l)。 元素分析'C18H18N4O2'0.2H2O計(jì)算值:C 63.37， H5.67， N 14,08;實(shí)測(cè)值C 63.07， H5.49, N 13.94。
實(shí)施例31
N-(l-乙?；?lH-吲唑-4-基)-N'-(lR)-5-叔丁基-2,3-二氫-lH-茚-l-基l
壓
l-(5-叔丁基-萍滿-4-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲(0.34 g， 0.98 mmol) 的吡咬(3 mL)溶液中加入乙酰氯(l.O mL)，在室溫?fù)璋杌旌衔?5 h。 濃縮反應(yīng)混合物，色譜法處理(EtOAc-己烷，l:4)獲得54 mg (14%)所 需產(chǎn)物。NMR (DMSO-d6): 8.92 (s， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 7.85 (m， 2H)， 7.50 (m， 1H)， 7.28(m， 3H)， 6.71 (d, J 8 Hz, 1H)， 5.18(m， 1H)， 3.00-2.78(m， 2H)， 2.70 (s， 3H)， 2.43(m， 1H), 1.83(m， 1H)。 MS (DCI): 391(M+1)。元素分析C18H18N402計(jì)算值:C 70.75， H 6.71 ， N14.35; 實(shí)測(cè)值C 70.72， H7.ll, N 14.44。
實(shí)施例32
N-(lS)-4,5畫二曱氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲喳-4-基脲
用手性柱ChiralCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物N-(4,5-二 曱氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲(ex. 26)制備標(biāo)題化合 物。NMR (DMSO-d6): 13.0 (寬s， 1H), 8.60 (s， 1H), 8.07 (s， 1H), 7.67 (d, J7.5Hz， 1H)， 7.20 (m, 1H)， 7.04 (m， 2H)， 6.92 (d， J 8 Hz， 1H)， 6.65 (d， J8Hz， 1H)， 5.15 (m, 1H)， 3.78 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H)， 2.92 (m， 1H), 2.80 (m， 1H)， 2.43 (m， 1H)， 1.82 (m， 1H)。 MS (DCI): 353(M+1)。
實(shí)施例33
N-f(lR)-4，5-二曱^^-2，3-二氫-lH-茚-l-基1-N，-lH-p引唑-4-基脲
用手性柱ChiralCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物N-(4,5-二 曱氧基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基脲(ex. 26)制備標(biāo)題化合 物。NMR (DMSO-d6): 13.0 (寬s, 1H)， 8.60 (s， 1H)， 8.07 (s， 1H)，7.67 (d， J 7.5 Hz, 1H)， 7.20 (m， 1H)， 7.04 (m， 2H)， 6.92 (d, J 8 Hz， 1H), 6.65 (d， JSHz， 1H), 5.15 (m， 1H)， 3.78 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H), 2.92 (m， 1H), 2.80 (m, 1H)， 2.43 (m， 1H)， 1.82 (m， 1H)。 MS (DCI): 353(M+1)。
實(shí)施例34
N畫lH-吲唑-4-基-N，-『(lS)-5-甲氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基l脲
用手性柱ChiralCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物N-lH-吲 唑-4-基-N'-(5-甲氧基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)脲(ex. 27)制備標(biāo)題化合 物。NMR (DMSO-d6): 13.0 (寬s， 1H)， 8.60 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.67 (d， J7.5Hz， 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, J 8 Hz, 1H)， 6.88 (d, J.5Hz， 1H)， 6.80 (dd, J 1.5牙口 8 Hz, 1H), 6.63 (d, J 8 Hz, 1H), 5.13 (m， 1H), 3.72 (s， 3H)， 3.00-2.70 (m， 2H)， 2.42 (m， 1H), 1.80 (m， 1H)。 MS(DCI): 323(M+l)。
實(shí)施例35
N-lH-吲唑-4-基-N'-[(lR)-5-甲^J^2,3-二氫-lH-茚-l-基l脲
用手性柱ChiralCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物N-IH-W 唑-4-基-N'-(5-甲氧基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)脲(ex. 27)制備標(biāo)題化合 物。NMR (DMSO-d6): 13.0 (寬s， 1H)， 8.60 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H), 7.67 (d， J7.5Hz， 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.06 (d， J 8 Hz, 1H), 6.88 (d， J1.5Hz， m), 6.80 (dd， J1.5和8Hz, 1H)， 6.63 (d， J 8 Hz， 1H)， 5.13 (m， 1H)， 3.72 (s, 3H), 3.00-2.70 (m， 2H)， 2.42 (m， 1H)， 1.80 (m， 1H)。 MS(DCI): 323(M+l)。實(shí)施例36
1\畫111-吲唑-4-基^-15-仏甲氧基-1，1-二曱基乙基)-2，3-二氫-111-薛-1-
雄 實(shí)施例36A (3-溴-苯基V乙酸曱酯
3-溴苯基乙酸(5.0 g, 23.3 mmol)的MeOH (50 mL)溶液中加入乙 酰氯(5.0mL)，回流所得溶液2.5h。冷卻混合物至室溫，用乙醚稀釋， 用水洗滌兩次。分離出有機(jī)層，；農(nóng)縮獲得5.4 g油狀粗產(chǎn)物。NMR (DMSO-d6): 7.50 (m, 2H)， 7.2S(m, 2H)， 3.72 (s, 2H)， 3.61 (s， 3H)。 MS(DCI): 246(M+NH4)。
實(shí)施例36B 2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸曱酯
NaH(1.65g， 68.8 mmol， 95%)的THF (100 mL)懸浮液中滴加粗 制的(3-溴-苯基)-乙酸甲酯(~23.3 mmol)，在20 min后加入Mel (7.8 g, 55.0 mmol)。在室溫?cái)嚢枞闋钊芤?5 h，用i-PrOH和H20猝滅。所 得混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用aq.麗4(:1和水洗滌，分離后蒸發(fā)， 獲得所需油狀產(chǎn)物(5.0g, 85%)。 NMR(DMSO-d6): 7.48 (m, 2H)， 7.30 (m， 2H)， 3.60 (s， 3H)， 1.50 (s, 6H)。 MS (DCI): 274(M+NH4).。
實(shí)施例36C 2-(3-溴-笨基)-2-曱基-丙-l-醇
LiAlH4(0.71 g， 18.7 mmol)的THF (100 mL)攪拌懸浮液中滴加2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(4.0 g, 15.6 mmoi)。在2h后，混合物 用i-PrOH和H20猝滅，用乙醚萃取。有機(jī)層用水洗滌兩次，分離， 濃縮獲得所需醇(3.5 g， 98%)。 NMR(DMSO-d6): 7.52 (m， 1H)， 7.38 (m， 2H)， 7.24 (m， 1H)， 4.72 (t， J3.5Hz， 1H)， 3.40 (d， J 3.5 Hz， 2H)， 1.10 (s， 6H)。 MS(DCI): 246 (M+NH4)。
90實(shí)施例36D 1-澳_3-(2-曱氧基-l,l-二曱基-乙基)-苯
在室溫向NaH (0.22 g， 9.00 mmol， 95%)的THF (30 mL)懸浮液 滴加2-(3-溴-苯基)-2-曱基-丙-1-醇(1.7 g， 7.46 mmol)的THF (10 mL) 溶液。在10 min后加入Mel (0.8 mL, 15 mmol)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?3 h?；旌衔镉靡颐严♂?，用水洗滌兩次。分離出有機(jī)層，濃縮獲得 所需澄清油狀產(chǎn)物(1.64 g, 91%)。 NMR (DMSO-d6): 7.52 (m， 1H), 7.40 (m， 2H)， 7.26 (m， 1H), 3.38 (s， 2H)， 3.20 (s， 3H)， 1.12 (s, 6H)。 MS(DCI): 260 (M+NH4)。
實(shí)施例36E
f3一2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-苯基乙炔基l-三曱基-硅烷 1-溴-3-(2-甲氧基-1,1-二曱基-乙基)-笨(1.62 g， 6.69 mmoi)和三甲 基甲硅烷基乙炔(1.2 mL, 8.7 mmol, 1.3 eq.)的MeCN-Et3N (50 mL、-7:3)溶液中加入Pd (PPh3)2C12 (0.23 g， 0.33 mmol 0.05 eq.)、 Cul (0.038 g， 0.2 mmol, 0.03 eq.)，回流混合物16h。在冷卻至室溫后，減壓濃 縮。殘余物用色譜法(EtOAc-己烷，2: 98)處理獲得1.54 g (89%)所需 產(chǎn)物。NMR (DMSO-d6): 7.28國7.0O(m， 4H)， 3.16 (s， 2H)， 2.98 (s， 3H)， 1.00 (s, 6H)， 0.1 (s， 9H)。 MS (DCI): 261 (M+l)。
實(shí)施例36F 5-(2-甲M-l,l-二曱基-乙基)-茚滿-l-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57C介紹的環(huán)羰基化方法制備，但是用 [3-(2-甲氧基-1 ， 1 -二甲基-乙基)-苯基乙炔基]-三甲基-硅烷替代2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基苯基)-丙腈。NMR(DMSO-d6): 7.58(m， 2H)， 7.43(m, IH)， 3.42 (s, 2H)， 3.20 (s, 3H)， 3.09(m， 2H)， 2.60 (m， 2H)， 1.24 (s, 6H)。 MS(DCI): 219(M+l)。
91實(shí)施例36G 5-(2-曱氧基-U-二甲基-乙基、-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用5-(2-甲氧基-U-二曱基-乙基)-茚滿-l-酮替代5-叔丁基-l-茚酮。NMR (DMSO-d6): 7.26-7.ll(m, 3H)， 4.18 (t, J7.5Hz， 1H)， 3.31 (s， 2H)， 3.20 (s， 3H), 2.80(m, 1H)， 2.66(m, 1H), 2.30 (m， 1H)， 1.55(m， 1H)， 1.11 (s, 6H)。 MS(DCI): 220(M+l)。
實(shí)施例36H
4-(2,5-二氧代-吡咯烷-l-基氧基羰基氨基)-吲唑-l-甲酸曱酯
在氮?dú)夥障?，?-氨基-吲唑-1-曱酸甲酯(1.9 g, 10 mmol)和二 琥珀酰亞胺基碳酸酯(2.8 g， 11 mmol)在MeCN(lOO mL)中混合48 h。 遮出固體，用MeCN (10 mL)洗滌，在室溫真空千燥得到所需乳白色 固體產(chǎn)物(2.56g， 77%)。
實(shí)施例361
443-f5-(2-曱氧基-l,l-二曱基-乙基〗-茚滿-l-基l-脲基V吲唑-l-曱酸曱
M
在氮?dú)夥?、室溫下，?-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基羰基氨基)-口引唑-1-曱酸甲酯(0.66 g, 2.00 mmol)加入5-(2-曱氧基-l，l-二曱基-乙 基)_茚滿—1-基胺(0.46 g, 2.1 mmol)和二異丙基乙胺(0.26g， 2.00腿ol) 的DMF (6 mL)溶液。在30 min后，混合物用水(6 mL)稀釋。濾出所 得沉淀，用MeCN水溶液洗滌兩次，干燥獲得所需產(chǎn)物(0.48 g， 55%)。 NMR (DMSO-d6): 8.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)， 7.95 (s, 1H)， 7.S8(d, J7.5Hz, 1H)， 7.69 (d, J 8 Hz， 1H), 7.52 (t, J 8Hz， 1H)， 7.24(m, 2H)， 6.70 (d， J7.5Hz， 1H)， 5.18(m， 1H)， 4.02(m， 3H)， 3.38 (s， 2H)， 3.20 (s， 3H)， 3.10國2.72(m， 2H)， 2.42(m， 1H), 1.83(m， 1H), 1.14 (s， 6H)。 MS(DCI): 437(M+l)。實(shí)施例36
]\誦1!1-吲唑-4-基-]^，-[5-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2，3-二氫-111-薛-1-
基l脲
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例9介紹的條件制備，用4-{3-[5-(2-曱氧基 -1,1-二甲基-乙基)-茚滿-1-基]-脲基}-吲唑-1-甲酸甲酯替代N-(5-叔丁 基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)曙N'-lH-吲唑-4-基脲。NMR (DMSO-d6): 13.0 (寬s, 1H)， 8.58 (s, 1H)， 8.02 (s， 1H)， 7.68 (d， J 7.5 Hz， 1H)， 7.23(m， 4H), 7.08 (d, J8Hz, 1H), 6.70 (d， J 8Hz, 1H)， 5.19(m, IH)， 3.38 (s， 2H), 3.20 (s， 3H)， 3.01-2.70(m， 2H), 2.42(m， 1H)， 1.82(m， 1H)， 1.23 (s， 6H)。 MS(DCI): 379(M+l)。
實(shí)施例37
N-『5-(2-羥基-l，l-二甲基乙基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基
腿
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36介紹的方法制備，用l-溴-3-(2-叔丁 基-二曱基曱硅烷基-1,1 -二甲基-乙基)-苯替代1 -溴-3 -(2-曱氧基-1,1 -二 曱基-乙基)-苯。利用5M NaOH的甲醇溶液脫去保護(hù)(實(shí)施例9)獲得 標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6): 8.80 (寬s， 1H)， 8.08 (s， 1H), 7.70 (d, J7.5Hz, 1H)， 7.23(m, 4H)， 7,06 (d, J 8 Hz, 1H)， 6.86 (d, J 8 Hz， 1H)， 5.18(m， 1H)， 3.40 (s， 2H)， 3.00-2.73(m, 2H), 2.41(m, 1H), 1.80(m, 1H)， 1.10 (s， 6H)。 MS (DCI): 365(M+1)。
實(shí)施例38
N-6,7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并fbl吡咬-7-基-N'-lH-丐l唑-4-基脲
實(shí)施例38A 6,7-二氫-5H-m氮茚-7-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用5,6-二氫-[l]吡啶-7-酮(J. Org. Chem. Vol 49, p2208 (19S4))替代5-叔丁基-l-茚酮。實(shí)施例38B
4-3-(6，7-二氫-5H-m氮茚-7-基V脲基l吲唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用6,7-二氬-
5H-[l]氮茚-7-基胺替代5-(2-曱氧基-U-二曱基-乙基)-茚滿-l-基胺。 MS(DCI)352(M+1)。
實(shí)施例38C
N-6，7-二氫-5H-環(huán)戊二烯并fbl吡啶-7-基-N'-lH-吲唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用4-[3-(6,7-二氫-5H-[1]氮茚-7-基)-脲基]吲唑-1 -曱酸 曱酯按照利用5M NaOH的甲醇溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。 NMR (DMSO-d6): 13.0 (s， 1H)， 8.80 (s， 1H)， 8,40 (m， 1H)， 8.02 (s， 1H), 7.70 (m, 2H), 7.30-6.80 (m, 4H), 5.04 (m, 1H), 3.02-2.58 (m， 3H)， 1.82 (m, 1H)。 MS(DCI): 294(M+l)。元素分析C16H15N501.5 H20計(jì)算值:C 59.99， H 5.66， N 21.86;實(shí)測(cè)值C 60.06， H 5.12， N21.49。
實(shí)施例39
N-(5-叔丁基-2-氟-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基脲
實(shí)施例39A 5-叔丁基-2-氟-茚滿-l-酮
將5-叔丁基-茚滿-l-酮(7.53g, 40mmol)溶于甲醇(400 ml)。加入 Acciifluor (32.18g)，將反應(yīng)物加熱至回流2 h。在冷卻并真空除去'溶 劑后，將殘余物溶于二氯曱烷，過濾。濾液用水洗滌，用硫酸鎂干 燥，過濾，真空除去溶劑得到5-叔丁基-2-氟-茚滿-l-酮，將其直接使 用無需再提純。！HNMR(300MHz, CDC13) 7.73 (d， 1H)， 7.48 (d， 1H), 7.45 (s， 1H), 5.18畫5,35(m， 1H), 3.54-3.65(m， 1H)， 3.12-3.29(m, 1H)， 1.36 (s， 9H)。 MS (CSI)m/e 224 (M+NH4)+基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57D介紹的條件制備，但是用5-叔丁基-2-氟-茚滿-l-酮替代2-曱基-2-(l-氧代茚滿-5-基)-丙腈。'H NMR (300 MHz, CDC13) 7.24-7.37(m, 3H)， 4.83-5.29(m， 1H， 2種非對(duì)映異構(gòu) 體)，4.27-4.46(m, 1H, 2種非對(duì)映異構(gòu)體)，2.97-3.37(m， 2H)， 1.20-1.34(m, 9H， 2種非對(duì)映異構(gòu)體+旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)MS (CSI)m/e 208 (M+H)t
實(shí)施例39C
4-3-(5-叔丁基-2-氟-茚滿-1 -基)-脲基l-吲唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用5-叔丁基-2-氟一茚滿小基胺替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI)425(M+1)。
實(shí)施例39
N-(5-叔丁基-2-氟-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N，-lH-吲唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用4-[3-(5-叔丁基-2-氟-茚滿-l-基)-脲基]-吲唑-l-甲酸 甲酯按照利用5MNaOH的甲醇溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。>H NMR (300 MHz， d6-DMSO)[顯示兩種非對(duì)映異構(gòu)體]MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+。 C21H23FN40.1.6H20計(jì)算值C 63.81; H 6,68; N ]4.17。實(shí)測(cè)值C 63.93; H6.79; N 14.00。
實(shí)施例40
N陽f(lR,2S)-5-叔丁基-2-氟-2,3-二氫-lH-茚-l-基1-N'-lH-p引唑-4-基脲
用手性柱ChiralCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物N-(5-叔丁 基-2-氟-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲(Ex. 39)制備標(biāo)題化 合物。'HNMR(300MHz， d6-DMSO) 13.0](寬s， 1H), 8.87 (s， 1H), 8.08 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H)， 7.33 (s， 1H)， 7.30 (d， 1H)， 7.21 (m， 2H),
957.09 (d， 1H)， 6.87 (d, 1H)， 5.33-5.46 (m, 2H), 3.05-3.27 (m， 2H),
1.27 (s, 9H)。 MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+。 [a]D-32.75。 (c=0.800，
1: 1 MeOH:CH2Cl2)。 ROESY NMR確定為順式結(jié)構(gòu)，任意指定絕對(duì) 立體化學(xué)構(gòu)型。
實(shí)施例41
N-〖lS,2S)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氫-lH-茚-l-基1-N'-lH-丐l唑-4-基脲
用手性柱ChimlCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物N-(5-叔丁 基-2-氟-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲(Ex. 39)制備標(biāo)題化 合物。!HNMR(300MHz， d6-DMSO) 13.01 (寬s， 1H)， 8.87 (s， 1H)，
8.08 (s， 1H)， 7.71 (d， 1H)， 7.33 (s， 1H), 7.30 (d， 1H)， 7.21 (m， 2H)，
7.09 (d， 1H)， 6.87 (d, 1H)， 5.33-5.46 (m， 2H)， 3.05-3.27 (m, 2H)，
1.27 (s， 9H)。 MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+。 [a]D+19.69° (c=0.975,
1: 1 MeOH:CH2Cl2)。 ROESY NMR確定為反式結(jié)構(gòu)，任意指定絕對(duì) 立體化學(xué)構(gòu)型。
實(shí)施例42
N-f(lS,2R)-5-叔丁基-2-氟-2，3-二氫-lH-茚-l-基j-N'-lH-丐l唑-4-基脲
用手性柱ChiralCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物N-(5-叔丁 基-2-氟-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲(Ex. 39)制備標(biāo)題化 合物。!HNMR(300MHz， d6-DMSO) 13.01 (寬s, 1H)， 8.87 (s， 1H)，
8.08 (s， 1H)， 7.71 (d, 1H), 7.33 (s， 1H), 7.30 (d， 1H)， 7.21 (m， 2H)，
7.09 (d， 1H)， 6.87 (d， 1H)， 5.33-5.46 (m， 2H)， 3.05-3.27 (m， 2H)， 1.27 (s， 9H)。 MS (DCI/NH3) m/e 367 (M+H)+。 [a]D+22.67。 (c=0.935， 1:1 MeOH:CH2Cl2)。 ROESY NMR確定為順式結(jié)構(gòu)，任意指定絕對(duì)立 體化學(xué)構(gòu)型。包含17%反式(-)非對(duì)映異構(gòu)體。
96實(shí)施例43
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(6-氟-2，3-二氬-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例43A 6-氟-2，3-二氬-lH-茚-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用6-氟-茚滿-l-酮替代5-叔丁基-l畫茚酮。'HNMR(300 MHz， CDC13) 7.15 (m, 1H)， 7.02 (m, 1H), 6.88 (m， 1H), 4.35 (t, 1H), 2.90 (m， 1H)， 2.75 (m， 1H), 2.52 (m， 1H), 1.75 (m, 1H，在Hp峰下)。MS (CSI) m/e 152 (M+H)+
實(shí)施例43B 4-3"6-氟-茚滿-l-基〗-脲基l-丐l唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用6-氟-2,3-二氫-H-茚-l-基胺替代5-(2-甲氧基-1,]-二曱基-乙基)-茚滿-1-基胺。. MS(DCI) 369(M+1)。
實(shí)施例43C
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(6-氟-2,3-二氬-lH-茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物用4-[3-(6-氟畫茚滿-l-基)-脲基]-吲哇-l-曱酸曱酯(Ex. 43B)按照利用5MNaOH的曱醇容液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。〗H NMR(300 MHz， d6-DMSO) 13.00 (寬s， 1H)， 8.63 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H), 7.68 (d, ]H)， 7.30 (dd, 1H)， 7.22 (m， 1H)， 7.03-7.15 (m， 3H), 6.80(d， 1H)， 5.20(m， 1H)， 2.S8-2.99 (m， 1H)， 2.75-2.87 (m， 1H)， 2.46-2.58 (m， 1H， DMSO下)，1:80-1.93 (m, 1H)。 MS (DCI/NH3) m/e 3]1 (M+H)+CnHi5FN40計(jì)算值C65.80; H4.87; N 18.05。實(shí)測(cè)值 C 65.55; H4.71; N 17.76。實(shí)施例44
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(6-甲基-2,3-二氬-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例44A 6-曱基-2，3-二氫-lH-茚-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用6-甲 基-茚滿—l-酮替代5-叔丁基-l-茚酮。NMR (300 MHz, CDC13) 7.15 (s， 1H), 7.11 (d， 1H)， 7.01 (d, 1H)， 4.32 (t, 1H)， 3.47 (MeOH)， 2.86-2.96 (m, 1H), 2.70-2.81 (m， 1H), 2.44-2.55 (m， 1H)， 2.35 (s, 3H)， 1.64-1.75 (m, 1H) MS (CSI) m/e 148 (M+H)+
實(shí)施夯!) 44B
4國f3-(6-曱基-茚滿畫l-基)-脲基l-吲唑-l畫曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用6-甲基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺(Ex. 44A)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 365 (M+l)。
實(shí)施例44C
N-lH-丐l唑-4-基-N，-(6-甲基-2，3-二氬-lH-茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物用4-[3-(6-氟-茚滿-l-基)-脲基]-吲甲酸甲酉旨(Ex. 44B)按照利用5MNaOH的甲醇容液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。W NMR(300 MHz， d6-DMSO) 12.99 (寬s， 1H)， 8.62 (s， 1H), 8.06 (s， 1H)， 7.70 (d, 1H)， 7.03-7.25 (m， 5H)， 6.71 (d， 1H)， 5.16 (m， 1H)， 2.69-2.97 (m, 2H)， 2.41-2.54 Cm， 1H, DMSO下)，2.30 (s, 3H)， 1.73-1.87 (m, 1H)。 MS (DCI/NH3) m/e 307(M+H)+ C18H18N4O.0.8H2O計(jì)算值 C 67.40; H6.16; N 17.47。實(shí)測(cè)ii: C67.35; H 5.82; N 17.34。實(shí)施例48
N-(6-氟-5-哌咬-l-基-2，3-二氬-lH-茚-l-基)-N'-lH-'引唑-4-基脲
實(shí)施例48A 5，6-二氟-萍滿-1-酮
將3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸(5g, 26.9 mmol)和多磷酸(50g)—起在 9(TC加熱2 h。將反應(yīng)混合物傾在冰上，用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到產(chǎn)物和初始 原泮+的混合物( 3:2， NMR測(cè)定)。將此混合物溶于乙醚-己烷(~1:1), 用3M碳酸鉀水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到2.49g 所需產(chǎn)物，將其直接使用無需再提純。^NMR(300MHz, CDC13) 7.53 (t， 1H)，7.27 (t， lH)，3.11(m，2H)，2.73(m，2H)。MS (CSI) m/e 169(M+H)+
實(shí)施例48B 6-氟-5-哌咬-l-基-茚滿-l-酮
將5,6-二氟-茚滿-l-酮(2.49g, 14.8mmol)和哌啶(4.4ml， 3.78g, 44.4mmol)溶于吡啶(10 ml)，加熱至回流16 h。冷卻反應(yīng)物，真空除 去溶劑。將殘余物溶于乙醚，用1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，用硫 酸鎂干燥，真空除去溶劑得到2.97g所需黑色固體產(chǎn)物，將其直接使 用無需再提純。^NMR(300MHz， CDC13) 7.32 (d， 1H)， 6.88 (d，H), 3,19(m， 4H)， 3.03(m, 2H)， 2.66(m， 2H), 1.73(m， 4H), 1.62(m, 2H)。 MS (CSI) m/e 234(M+H)+
實(shí)施例48C 6-氟-5-哌咬-l-基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用6-氟-5-哌啶-l-基-茚滿-l-酮替代5-叔丁基-l-茚酮。NMR (300 MHz, d6-DMSO)7.06(d， 1H)， 6.84 (d， 1H)， 4,13 (t， 1H)， 3.03 (m， 1H), 2,89 (m, 4H)， 2.74-2.84 (m， 1H), 2.56-2.71 (m, 1H)， 2.26-2.38 (m， 1H)， 1.45-1.68(m, 6H)。 MS(DCI/NH3)m/e235(M+H)+。實(shí)施例48D
4-f3-(6-氟-S-哌咬基-茚滿-l-基〗-脲基M l唑-l-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用6-氟-5-哌 啶-l-基-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺(Ex. 48C)替代5-(2-甲氧基國l,l-二甲基國 乙基)-茚滿-l-基胺。MS(DCI)452(M+1)
實(shí)施例48C
N-(6-氟-5-哌咬-l-基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-p引唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用4-[3-(6-氟-5-哌"定基-茚滿-l-基)-脲基]-吲唑-l-曱酸 甲酯(Ex. 48D)按照利用5M NaOH的甲醇溶液脫去保護(hù)的方法(實(shí)施 例9)制備。'HNMR(300MHz， d6-DMSO) 8.88 (s， 1H)， 8.18 (s， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.00-7.25 (m, 5H)' 5.08 (m， 1H)， 3.09 (br， 4H)， 2.87-3.00 (m， 1H)， 2.72-2.85 (m， 1H), 2.43-2.55 (m， 1H,位于DMSO下)， 1.81-1.92 (m, 1H)， 1.73 (br, 4H)， 1.55 (m， 2H)。 MS (DCI/NH3) m/e 394 (M+H)+。 C22H24FN50.2HC1計(jì)算值C 56.66; H 5.62; N 15.02。 實(shí)測(cè)值C 57.02; H5.74; N 15.39。
實(shí)施例50
N-(5-叔丁基-2，2-二氟-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
實(shí)施例50A 5-叔丁基-2，2-二氟-茚滿-l-酮
將5-叔丁基-2-氟-茚滿-l-酮(0.21g, 1 mmol)和三乙胺(0.84ml， 0.61g, 6 mmol)溶于4ml二氯曱烷。將溶液冷卻至0。C,加入叔丁基-二曱基甲硅烷基三氟磺酸酯。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌16 li,用乙 醚稀釋。有機(jī)溶液依次用飽和碳S臾氫鈉溶液、1N鹽酸、飽和碳酸氬 鈉和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑得到曱硅烷基烯 醇醚，將其立即使用。將甲硅烷基烯醇醚溶于10ml乙腈，加入Accuflor (0.64g, lmmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物3 h,然后真空蒸發(fā)溶劑，將殘 佘物溶于二氯甲烷，過濾。濾液用水洗滌，.用硫酸鎂干燥，減壓蒸
滿發(fā)溶劑得到0.35g5-叔丁基-2,2-二氟-茚滿-l-酮。NMR (300 MHz， CDC13) 7.80 (d， 1H)， 7.52 (d， 1H)， 7.46, (s, 1H)， 3.54 (t， 2H)， 1.37 (s， 9H)。 MS (CSI) m/e 242 (M+NH4)+
實(shí)施例50B 5-叔丁基-2,2-二氟-茚滿-1-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57D介紹的條件制備，但是用5-叔丁基-2,2-二氟-1-茚酮替代2-甲基-2-(1-氧代茚滿-5-基)-丙腈。！HNMR (300 MHz, CDCl3)7.35(s， 2H)， 7.23 (s， 1H), 4.41 (t， 1H)， 3.30-3.40(m， 2H)， 1.31 (s， 9H)。 MS (CSI) m/e226 (M+H)+
實(shí)施例50C
4-『3-(5-叔丁基-2,2-二氟-茚滿-l-基V脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-叔丁基-2,2-二氟-茚滿-1-基胺替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)443(M+1)。
實(shí)施例50D
N-(5-叔丁基-2，2-二氟-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N，-lH-吲唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例50C的化合物4妄照利用5M NaOH的曱醇 溶'液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。'H NMR (300 MHz， d6-DMSO) 13.06 (brs， 1H), 8.81 (s， 1H)， 8.06 (s, 1H), 7.70 (d， 1H), 7.37(m， 2H)， 7.25(m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.49-5.61(m， 1H)4.03 (q， EtOAc)， 3.27誦3.66(m， 2H), 1.99 (s， EtOAc), 1.29 (s, 9H)， 1.17 (t ， EtOAc) 。 MS (DCI/NH3) m/e 385(M+H)+ 。 C21H22F2N4O.0.1H2O.0.1EtOAc計(jì)算值C 65.07; H 5.87; N 14.18。 實(shí)測(cè)值C 65.08; H 5.86; N 14.13。
101實(shí)施例51
l-(5-叔丁基-茚滿-2-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲 實(shí)施眾']51A 5-叔丁基-茚滿-l,2-二酮2-肟
將5-叔丁基-茚滿-I-酮(9.39g, 39mmol)溶于150ml甲醇。加入 亞硝酸異戊酯(5g, 43mmol)和濃HCl(5ml),在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物44h。 真空除去溶劑得到11.67 g粗產(chǎn)物，將其直接使用無需再提純。NMR (300MHz， CDCl3)7.82(d， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7,49 (d, 1H), 3.83 (s， 2H), 3.50 (s, 1H， OH) 1.34 (s， 9H)。 MS (CSI)m/e 218 (M+H)+， 235(M+NH4)+
實(shí)施例51B 5-叔丁基-茚滿-2-基胺
將5-叔丁基-茚滿-l,2-二酮2-肪(11.67g)用10。/。鈀碳催化劑(2.95g) 氫化，用233ml乙酸和15.6ml ;農(nóng)好u酸的混合物作為;容劑。反應(yīng)在室 溫、60 psi氫氣氛下進(jìn)行17 h。過濾除去催化劑后，滴加 30ml濃氫 氧化銨幹滅濾液。猝滅的混合物用乙醚萃取，有機(jī)萃取液用硫酸鎂 干燥，真空除去溶劑得到3.50g產(chǎn)物，將其直接使用無需再提純。W NMR (300 MHz, CDC13) 7.17(m， 3H)， 3.84(m， 1H), 3.14(m, 2H), 2.67(m， 2H)， 1.31 (s, 9H)。 MS (CSI) m/e 190 (M+H)+。
實(shí)施例51C
4-『3-(5-叔丁基-茚滿-2-基)-脲基1-弓l唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-叔丁基-茚滿-2-基胺(Ex. 51B)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)407(M+1)。實(shí)施例51D 1-(5-叔丁基-茚滿-2-基)-3-(111-吲唑-4-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例51C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。！HNMR (300 MHz， d6-DMSO) 8.66 (s, 1H)， 8.07 (s， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 7.32 (s， 1H)， 7.19 (m， 2H)' 7.03 (d, 1H)， 6.81 (br， 1H)， 4.46 (br, 1H)， 3.44 (q, E認(rèn))3.14-3.26 (m, 2H)， 2.71-2.82 (m, 2H), 1.27 (s， 9H)， 1.06 (t， EtOH)。 MS (DCI/NH3) m/e 349 (M+H)+。 C21H24N4O.HCl'0.33H2O.0.5EtOH計(jì)算值C 63.84; H6.98; N 13.54。實(shí)測(cè)值C 63.89; H 7.30; N 13.75。
實(shí)施例52
N-lH-吲唑-4-基-N，-(7-曱基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例52A 7-甲基-茚滿-l-酮 .'
將多磷酸(15g)用水浴加熱至85°C。加入3-間甲苯基-丙酸(2.0g， 12.2nnno1)，在75-85。C撹拌反應(yīng)物1 h。冷卻反應(yīng)物，用水和水猝滅。 猝滅的混合物用乙醚萃取，有機(jī)物用飽和碳酸氫鈉洗滌。將溶液用 硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用色譜法處理(用1:10乙酸乙酯 己烷作為洗脫劑)，得到0.66g 7-甲基-茚滿-l-酮和0.76g 5-曱基-茚滿-l-酮。7-甲基-茚滿隱l-酮NMR (300 MHz， CDC13) 7.42 (t， 1H)， 7.23 (d， 1H), 7.10 (d， 1H)， 3.09 (m， 2H)， 2.66 (m, 2H)， 2.64 (s， 3H)。 MS(CSI)m/el47(M+H)+。
實(shí)施例52B 7-曱基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用7-曱 基-茚滿-l—酮替代5-叔丁基-l-茚酮。NMR (300 MHz， CDC13) 7.05-7.〗5(m, 3H)， 6.97 (d， 1H), 4.48 (dd， 1H), 3.07-3.18 (m， 1H)， 2.80(ddd， 1H)， 2.41 (s， 3H)， 2.26-2.40 (m, 1H), 1.81-1.91 (m， 1H)。MS (CSI) m/e 148 (M+H)+。
實(shí)施例52C
4-3-(-7-曱基-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用7-曱基-茚 滿-l-基胺(Ex. 52B)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚滿-l-基胺。 MS(DCI)365(M+1)。
實(shí)施例52D
N-1H-丐1唑-4-基-1\['-(7-甲基-2，3-二氳-lH-茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例52C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。)H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 〗2.97(brs, 1H), 8.50(s, 1H)， 8.01 (s, 1H)， 7.70 (d， 1H)， 7.12-7.24 (m， 3H)， 7.05 (m， 2H)， 6.67 (d， 1H)， 5.26 (m， ，IH), 2.99-3.10 (m， 1H)， 2.81(ddd， 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)， 1.92-2.02 (ra， 1H)。 MS(DCI/NH3)m/e 307 (M+H)+。 C21H24N4OHC1.0.4THF計(jì)算值 C 70.23; H6.37; N 16.71。實(shí)測(cè)值:C 70.03; H 6.30; N 16.52。
實(shí)施例53
N-lH-吲唑-4-基-N'-(5-曱基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例53A 5-甲基-茚滿-l-酮
將多磷酸(15g)用水浴加熱至85°C。加入3-間曱苯基-丙酸(2.0g， 12.2mmo1)，在75-85。C攪拌反應(yīng)物1 h。冷卻反應(yīng)物，用水和水猝滅。 猝滅的混合物用乙醚萃取，有機(jī)物用飽和碳酸氫鈉洗滌。將溶液用 硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用色譜法處理(用1:10乙酸乙酯: 己烷作為洗脫劑)，得到0.66g 7-甲基-茚滿-l-酮和Q.76g 5-曱基-茚滿-l-酮。5-甲基-茚滿-l-酮NMR (300 MHz， CDC13) 7.65 (d， 1H)， 7.28 (s， 1H), 7.18 (d， 1H)， 3.09 (m, 2H)， 2.67 (m, 2H)， 2.44 (s，3H)。 MS(CSI)m/el47(M+H)+。
實(shí)施例53B 5-曱基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用5-甲 基-茚滿-l-酮替代5-叔丁基-l-茚酮。！H NMR (300 MHz, CDC13) 7.22 (d， 1H), 7.04 (s， 1H)， 7.03 (d, 1H)， 4.34 (t, 1H), 2.93 (ddd， 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.44-2.55 (m， 1H), 2.33 (s， 3H)， 1.64-1.75 (m, H)。 MS (CSI) m/e 148 (M+H)+。
實(shí)施例53C
4-f3-(-5-甲基-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-甲基-茚
滿-l-基胺(Ex. 53B)替代5-(2-甲氡基-l,l-二甲基-乙基)-茚滿--基胺。 MS (DCI)365(M+1)。
實(shí)施例53D
N-lH-吲唑-4-基-N'-(5-曱基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例53C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.65 (s， 1H)， 8.06 (s, 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.06 (m， 2H), 6.75 (d， 1H)， 5.15 (m， 1H)， 2.87-2.97 (m， 1H), 2.73-2.84 (m， 1H)， 2.41-2.51 (m， 1H，位于DMSO下)，2.30 (s, 3H)， 1.74-1.87 (m， 1H)。 MS (DCI/NH3) m/e 307 (M+H)+， 329 (M+Na): C21H24N4O.HC1-0.25 THF計(jì)算值:C 71.57; H 6.86; N 15"0。實(shí)測(cè)值C71.82; H 6.90; N 15.73。實(shí)施例54
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(5-異丙基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例54A 3-氯-l-(4-異丙基-苯基)-丙-l-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1A介紹的方法制備，但是用異丙基苯替 代叔丁基苯。'HNMR(300MHz, CDC13) 7.90 (d, 2H)， 7.33 (d， 2H), 3.92 (t， 2H)， 3.43 (t, 2H), 2.97(七重峰，1H)， 1.27 (d， 6H)。 MS (CSI) m/e211 (M+H)+，看到Cl同位素型式。
實(shí)施例54B 5-異丙基-茚滿-l-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1B介紹的方法制備，但是用實(shí)施例54A 的化合物替代l-(4-叔丁基苯基)-3-氯-l-丙酮。W NMR (300 MHz， CDC13) 7.69 (d， 1H)， 7.32 (s， 1H), 7.23 (d, 1H)， 3.11 (m， 2H)， 2.99 (七重峰，1H)， 2.68 (m, 2H), 1.27 (d, 6H)。 MS (CSI) m/e 175 (M+H)+。
實(shí)施例54C 5-異丙基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用5-異 丙基-茚滿-l-酮(Ex. 54B)替代54又丁基-1-茚酮。W NMR (300 MHz， CDC13) 7.69 (d, 1H)， 7.32 (s， 1H)， 7.23 (d， 1H)， 3.11 (m, 2H), 2.99 (七重峰，1H)， 2.68 (m， 2H)， 1,27 (d， 6H)。 MS (CSI) m/e 175 (M+H)+
實(shí)施例54D
4-3-(-5-異丙基-茚滿-l-基V脲基卜吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-異丙基-茚滿-]-基胺(Ex. 54C)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)393 (M+1)。
106實(shí)施例54E
N-(lH-吲唑-4-基)-N'-(5-異丙基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例54D的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。W NMR (300 MHz, d6-DMSO) 12.97 (brs, 1H), 8.56 (s， 1H)， 8.03 (s， 1H), 7.67 (d， 1H)， 7.05-7.27 (m， 5H)， 6.68 (d， 1H), 5.15 (m， 1H)， 2.73-3.00 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H，位于DMSO下)，1.77-1.88 (m， 1H), 1.20 (d， 6H)。MS (DCI/NH3) m/e 335 (M+H)+ C21H24N4O.HC1'0.2 THF'0.2NaOH計(jì)算值C 68.68; H6.07; N 17.04。實(shí)測(cè)值C 68.61; H5.75; N 16.95。
實(shí)施例56
N-lH-丐l唑-4-基-N，-(4-哌啶-l-基-2，3-二氬-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例56A 4-溴-茚滿-l-酮0-甲基-肟
在氮?dú)夥障拢瑢?-溴茚滿-l-酮(5.08g， 24.1mmol)加入甲氧基胺 鹽酸鹽(2.21g, 26.5mmol)和吡啶(40mL)的混合物，在室溫?cái)嚢柽^夜。 濃縮反應(yīng)混合物，加入乙酸乙酯(200mL)，用3N鹽酸(200mL)洗滌， 用鹽水和無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。獲得橙色液體4-溴茚滿-l-酮 0-甲基肟(5.66g， 98%)。 MS (DCI/NH3) m/z: 239.94 [M+H〗+NMR (DMSO-d6) 5: 2.83 (m， 2H)， 2.96 (m， 2H)， 3.91 (s， 3H)， 7.25 (t, 1H), 7.56 (d， 1H)， 7.60 (d， 1H)。
實(shí)施例56B 4-哌咬-l-基-茚滿-l-酮O-曱基-肝
在氮?dú)夥障拢瑢?-溴茚滿-l-酮O-曱基肟(6.40g， 26.7mmol)加入 哌啶(2.72g， 31.9mmo1)、叔丁醇鈉(3.84g.， 40.0mmol)、 Pd2(dba)3 (0.74g， 0.81mmol)、 BINAP (1.49g, 2.39mmol)和二嗨烷(50mL)的混合物。將 攪拌混合物用微波在170。C加熱5 min。在冷卻至室溫后，通過硅藻 土過濾反應(yīng)混合物，然后用鞋_膠(25%乙酸乙@旨/己烷)過濾。將濾液濃
107縮為褐色油狀物，硅膠色i普法處理(4。/。乙酸乙酉旨/己烷)。獲得橙色油 狀4國哌。定-l-基茚滿-l-酮0-甲基肺(4.33g, 66%)。 MS(ESI)m/z: 245.00 [M+H]+。 ！HNMR(DMSO-d6)5: 1.55(m， 2H)， 1.64 (m， 4H), 2.79 (m， 2H), 2.91 (m， 6H)， 3.87 (s, 3H)， 6.94 (dd， 1H)， 7.19 (m， 2H)。
實(shí)施例56C 4-哌咬-l-基-茚滿-l-基胺
在不銹鋼高壓釜中，將4-哌咬-l-基茚滿-l-酮0-甲基肟(4.33g， 17.7mmol)加入20%氨的甲醇溶液(200mL)和Raney 2800鎳(43g)的混 合物。將反應(yīng)器密封，通入氮?dú)?，然后通入氫?60psi)。.在室溫?cái)嚢?混合物90 min。 濾出Raney鎳，用曱醇洗滌，濃縮濾液。獲得黃色 油狀4-哌咬-l-基茚滿-l-基-胺(3.81g， 99%)。 MS (DCI/NH3) m/z: 217.13 [M+H]+ 'HNMR(固SO-d6)5: 1.51(m， 3H)， 1.62(m, 4H), 1.77 (s， 2H), 2.28(m， 1H)， 2.62(m, 1H)， 2.80(m, 3H), 2.94(m， 2H), 4,14 (t， 1H)， 6.71 (d， 1H)， 6.95 (d， 1H)， 7.09 (t， 1H)。
實(shí)施例56D
4-3-(4-哌咬-1-基-茚滿-1-基>-脲基1丐1唑-1-甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-哌啶-1-基-茚滿小基胺(Ex. 56C)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)434(M+1)。
實(shí)施例56E 1H-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-l-基-茚滿-l-基)-脲
在氮?dú)夥?、室溫下?將4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基-^羰基氨基)-口引唑-l-甲酸甲酯(5.57g, 16.8mmol)加入4-哌啶-l-基茚滿-l-基胺 (3.81g, 17.6mmol)和DIPEA(3.0mL， 17.2mmol)的DMF (80mL)溶液。 在30min后，反應(yīng)溶液用水(350mL)稀釋，濾出所得米色沉淀，用水 洗滌，風(fēng)干將濕濾餅加入甲醇(200niL)、水(3mL)和TEA(7.0mL,50.2mmol)的溶液。回流混合物90 min，冷卻至室溫，用水(200mL) 稀釋，過濾收集米色沉淀，用水沖洗，.風(fēng)干。真空干燥濕濾餅至恒 重，獲得米色固體l-(lH-吲唑-4-基)-3-(4-哌啶-l-基茚滿-l-基)-脲 (5.89g， 93%)。 MS(ESI)m/z: 376.00 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) S: 1.56 (m， 2H), 1.65(m， 4H), 1.78(m， 1H)， 2.44(m, 1H)， 2.77(m, 1H), 2.85(m, 3H)， 2.95(m, 2H)， 5.16 (q， 1H), 6.66 (d, 1H)， 6.81 (d， 1H)， 6.95 (d， 1H), 7.07 (d, 1H)， 7.22(m， 2H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (s, 1H)， 8.62 (s' 1H)， 13.00 (s， 1H)。 C22H25N50計(jì)算值:C， 70.38; H， 6.71; N, 18.65。實(shí)測(cè)值C， 70.24; H， 6.72; N， 18.47。
實(shí)施例57
l-l5-(氰基-異丙基)-茚滿-l-基1-3-(lH-弓l唑-4-基)-脲
實(shí)施例57A 2-(3-溴-苯基)-2-曱基-丙腈
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36B介紹的方法制備，但是用3-溴苯基-乙腈替代3-溴苯基-乙酸甲酯。
實(shí)施例57B 2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-丙腈 在氮?dú)夥障?，將乙炔基三甲基硅?4.0mL， 28.9mmol)加入ACN (100mL)、 TEA (25mL)、 2-(3-溴苯基)國2-甲基丙腈(5.0g, 22.3mmo1)、 (Ph3P)2PdCl2 (780mg， Ulmmol)和碘化銅(I)(130mg， 0.68mmol)的混 合物。回流反應(yīng)混合物3 h，冷卻至室溫，濃縮至黑色殘余物.，通過 硅膠(20%乙酸乙酯/己烷)過濾。濃縮濾液至紅色油狀物， 硅膠色譜法 (2%乙酸乙酯/己烷)處理。'獲得橙色油狀2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙 炔基苯基)-丙腈(4.00g, 74%)。 ，HNMR(DMSO-d6)S: 0.24 (s， 9H)， 1.69 (s， 6H)， 7.43(m， 2H)， 7.56(m， 2H)。實(shí)施例57C 2-甲基-2-(l-氧代-茚滿-5-基)-丙腈
在不銹鋼高壓釜中，將2-甲基-2-(3-三甲基硅烷基乙炔基苯基)-丙腈(4.00g, 16.6mmol)加入THF(35mL)、 TEA(4.82mL， 34.6mmo1)、 水(3.12mL， 173mmol)、 [Rh(COD)Cl]2 (83mg， 168pjmol)和三苯基膦 (1.81g, 6.90mmol)的混合物。將反應(yīng)器密封，通入一氧化碳，然后 用一氧化碳增壓(500psi)。將攪拌混合物在16(TC加熱4 h。在冷卻至 室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮至黑色殘余物，硅膠色譜法(20-40%乙 酸乙酯/己烷)處理。獲得褐色固體2-甲基-2-(l-氣代-茚滿-5-基)-丙腈 (2,71g, 82%)。 MS(DC1/NH3) m/z: 200.0 [M+H]+。 ！H NMR (DMSO-d6) 5: 1.73 (s， 6H), 2.65 (m, 2H)， 3.14 (m, 2H), 7.60 (dd， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.74 (d， 1H)。
實(shí)施例57D - 2-(1-氨基-茚滿-5-基)-2-甲基-丙腈
在氮?dú)夥?、室溫下，?-曱基-2-(l-氧代茚滿-5-基)-丙腈(6.00g， 30.1mmol)加入醋酸銨(69.6g， 903mmol)和IPA (600mL)的混合物。在 攪拌lh后，將氰基硼氬化鈉(6.62g， 105mmol)加入混合物，回流2h。 將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，加入3N氬氧化鈉(300mL),用TBME (2 x 500mL)萃取，濃縮有機(jī)萃取液為油狀物。溶于乙酸乙酯(500mL)，用 1N鹽酸(3 x 300mL)萃取，合并氷層，加入3N氫氧化鈉(400mL)，用 乙酸乙酯(2 x 1L)萃取，用鹽水和無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。獲得 黃色油狀2-(l-氨基茚滿-5-基)-2-甲基丙腈(4.26g, 71%)。 MS (DCI/NH3) m/z: 201.10 [M+H]+。 ！H NMR (DMSO-d6) S: 1.60 (m， 1H)， 1.66 (s， 6H)， 1.93 (br, 2H)， 2.35 (m， 1H)， 2.74 (m, 1H), 2.86 (m， 1H), 4.17 (t， 1H), 7.32 (m, 3H)。實(shí)施例57E
l-5-(氰基-異丙基V茚滿-l-基-3-aH-吲唑-4-基)-脲
在氮?dú)夥?、室溫下，?-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基-氧基羰基氨基)-。引唑-l-曱酸曱酯(3.31g， 9.96mmol)加入2-(l-氨基茚滿-5-基)-2-曱基 丙腈(2.09g, 10.5mmol)和DIPEA(1.8mL， 10.3mmol)的DMF (40mL) 溶液。在1 h后，反應(yīng)溶液用水(200mL)稀釋，濾出所得白色沉淀， 用水洗滌，風(fēng)干。將濕濾餅加入甲醇(100mL)、水(3mL)和TEA(2.8mL， 20.1mmol)溶液?；亓骰旌衔?0min，冷卻溶液至室溫，用水(500mL) 稀釋，過濾收集白色沉淀，用水沖洗，風(fēng)干。真空干燥濕濾餅至恒 重，獲得白色固體l-[5-(氰基-異丙基)-茚滿-l-基]-3-(lH-吲唑-4-基)-脲 (3.32g， 93%)。 MS(ESI)m/z: 360.07 [M+H]+'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.69 (s, 6H), 1.87(m， 1H)， 2.47(m, 1H)， 2.89 (m， 1H)， 2.98(m， 1H)， 5.19 (q, 1H), 6:73 (d， 1H), 7.08 (d， 1H)，，7.22(t， 1H)， 7.39 (s, 2H)， 7.44 (s, 1H)， 7.66 (d， 1H), 8.04 (s, 1H), 8.59 (s， 1H), 13.00 (s, 1H)。 C21H21N5O.0.4H2O計(jì)算值:C， 68.80; H, 5.99; N， 19.10。 實(shí)測(cè)值C， 68.94; H， 5.72; N， 18.95。
實(shí)施例58
N-lH-W唑-4-基-N'45-l4-(三氟曱基)哌啶-l-基l-2,3-二氫-lH-茚-l-基}
壓
實(shí)施例58A 5V4-三氟甲基-哌咬-l-基〗-茚滿-l-基胺 標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16A-16C介紹的條件制備，〗旦是在實(shí)施 例16A中用4-三氟曱基哌啶替代哌啶。
實(shí)施例58B
443-f5-(4-三氟甲基-哌啶-l-基〗-茚滿-l-基P脲基卜吲唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-(4-三氟 甲基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 58A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙(M+1)。
實(shí)施例58C
N畫lH-吲唑-4-基-N'45-f4"三氟曱基)哌啶-l-基l-2，3-二氫-lH-薛-l-基l
壓
標(biāo)題化合物用實(shí)施例58B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 444.1 [M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.56(m, 2H)， 1.79(m， 1H)， 1.83 (m， 2H)， 2.46 (m， 1H)， 2.71 (t， 2H), 2.80 (m， 1H)， 2.91 (ra， 1H)， 3.73 (d， 2H)， 5.09 (q, ]H), 6.61 (d， 1H)， 6.87(m， 2H)， 7.07 (d, 1H), 7.21 (m, 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 8.55 (s， 1H)， 12.99 (s, 1H)。
實(shí)施例59
N-lH-p引唑-4畫基-N'-(5-順-八氬異會(huì)啉-2(lH)-基-2，3-二氬-lH-茚國l-基)
壓
實(shí)施例59A 5-(順-八氫-異會(huì)#~2-基)-茚滿-1-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16A-16C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例16A中用八氫異喹啉替代哌啶。
實(shí)施例59B
443-5-(順-八氫-異會(huì)啉-2-基)-茚滿-l-基l-脲基Vp引唑-l-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-(八氫-異 喹啉-2-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 59A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS(DCI)488 (M+1)。
112實(shí)施例59C
N隱lH-吲唑-4-基-N'-(5-順-八氫異"Jr拿2aH)-基-2，3-二氫-lH-薛-l-基)
壓
標(biāo)題化合物用實(shí)施例59B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。NMR (DMSO-d6) 5: 1.33 (m, 1H)， 1.47 (m, 4H), 1.57 (m， 3H)， 1.78 (m， 4H)， 2.44 (m， 1H)， 2.78 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 5.09 (q， 1H)， 6.60 (d, 1H)， 6.81 (m， 2H), 7.07 (d, 1H)， 7.14 (d, 1H)， 7.21 (t， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 8.04 (s, 1H)， 8.56 (s, 1H)， 12.98 (s， 1H)。
實(shí)施例60
N-f5-(l,4，-聯(lián)哌啶-l'-基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲
實(shí)施例60A 、5-fl，4'聯(lián)哌梵基-l'-基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16A-16C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例16A中用[l,4']聯(lián)哌p絲替代哌啶。
實(shí)施例60B
4-3-(5-[l,4'l聯(lián)哌"^-l'-基-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-[l,4']聯(lián) 哌啶基-l'-基-茚滿-l-基胺(Ex. 60A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 517(M+1)。
實(shí)施例60C
N-〖5-(l,4'-聯(lián)哌咬-l'-基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-lH-吲唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例60B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 4S9.20 [M+H]+。 NMR(DMSO-d6)S: ].39(ni， 2H), 1.48(in， 5H)， 1.75(m, 3H), 2.32 (m，H)' 2.45 (m, 5H)， 2.61 (t， 2H), 2.78 (m, 1H)， 2.88 (m， 1H),3.67 (d， 2H)， 5,07 (q， 1H)， 6.60 (d, 1H)， 6.83 (m， 2H), 7.07 (d， 1H)， 7.21 (m， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.03 (s， 1H)， 8.55 (s, 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C27H34N6O.0.25H2O計(jì)算值:C， 70.03; H， 7.51; N， 18.15。 實(shí)測(cè)值C， 69.97; H， 7.36; N, 18.29。
實(shí)施例61
N誦lH-吲唑-4-基-N'-〖5-(4-苯基哌吱-l-基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l脲
實(shí)施例61A 5-(4-苯基-哌咬-l-基V茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16A-16C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例16A中用4-苯基-哌咬替代咪啶。
實(shí)施例61B
443-5-(4-苯基-哌咬-1-基)-茚滿-1-基1-脲基}-吲唑-1-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物接照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-(4-苯基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 61A)替代5-(2-曱氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS(DCI)510(M+1)。
實(shí)施例61C
N-lH-吲唑-4-基-NW5-(4-苯基哌啶-l-基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基l脲
'標(biāo)題化合物用實(shí)施例61B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 452.20 [M+H]+。 N嵐(DMSO-d6) 5: 1.8 (m， 5H)， 2.44 (m， 1H), 2.75 (m， 3H)， 2.92 (m， 1H), 3.76 (d， 2H)， 5.12 (q, 1H)， 6.64 (d, 1H)， 6.89 (m， 2H), 7.07 (d， 1H)， 7.2] (m， 3H)， 7.29 (m, 4H)， 7.67 (d， 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.56 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C28H29N5O.0.1H2O計(jì)算值:C， 74.18; H， 6.49; N, 15.45。實(shí)測(cè)值C, 74.09; H， 6.35; N, 15.58。
114N-lH-丐j唑-4-基-N，-f5-(4-笨基哌tl-基V2,3-二氬-lH-茚-l-基l脲
實(shí)施例62A 5-(4-苯基-哌^-l-基)-薛滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16A-16C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例16A中用4-苯基-哌溱替代哌啶。
實(shí)施例62B
4-{3國5-(4-笨基國哌溱-1-基)-茚滿-l-基l-脲基l-吲唑-l國甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-(4-苯基-哌嗪-'l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 62A)替代5-(2-甲氧基-，1-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS(DCI)511(M+1)。
實(shí)施例62C
.N-lH-丐l唑國4-基-N'-f5-(4國苯基哌tl-基K2，3-二氫-lH國茚畫l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例62B的化合物按照利用'5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 453.16[M+H]，。 'H NMR (DMSO-d6) S: 1.82 (m， 1H)， 2.44 (m， 1H), 2.82 (m， 1H)， 2.93 (m, 1H)， 3.27 (s, 8H)， 5.10 (q， 1H)， 6.62 (d, 1H), 6.81 (t， 1H), 6.92 (m， 2H)， 7.01 (d， 2H)， 7.07 (d， 1H)， 7.21 (q， 4H)， 7.67 (d， 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.56 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C27H28N60計(jì)算值: C， 71.66; H， 6.24; N, 18.57。實(shí)測(cè)值C， 71.40; H, 6.10; N， 18私
實(shí)施例63
N畫lH-呵l唑-4-基-N'-『5-(4-曱基哌吱-l-基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基l脲
實(shí)施例63A 5-(4-甲基-哌梵-l-基)-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16A-16C介紹的條件制備，但是在實(shí)施
115例16A中用4-曱基-哌啶替代哌啶。
實(shí)施例63B
443-5-(4-曱基-哌啶-l-基V茚滿-l-基l-脲基卜吲唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用5-(4-曱基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 63A)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
實(shí)施例63C
N-lH,引唑-4-基-NW5-(4-曱基哌咬-l-基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例62B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 390.12 [M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) S: 0.94 (d， 3H), 1.23 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.65 (d， 2H)， 1.80 (m， 1H)， 2.45 (m, 1H), 2.63 (t, 2H)， 2.78 (m， 1H)， 2.90 (m, 1H), 3.60 (d, 2H), 5.10 (q， 1H), 6.59 (d， 1H), 6.83 (m, 2H)， 7.07 (d， 1H)， 7.15 (d， 1H)， 7.21 (t， 1H)， 7,67 (d， 1H), 8.03 (s， 1H)， 8.54 (s， 1H)， 12.98 (s， 1H)。 C23H27N50計(jì)算值:C， 70.92; H， 6.99; N, 17.98。實(shí)測(cè)值C， 70.75; H， 6.63; N， 17.74。
實(shí)施例64
N-lH-丐l唑-4-基-N'-5-(3-甲基哌咬-l-基V2,3-二氫-lH-茚-l-基l脲
實(shí)施例64A 5-(3-曱基-哌咬-l-基)-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16A-16C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例16A中用3-甲基-哌啶替代哌啶。
實(shí)施例64B
443-f5-(3-^基-哌咬-l-基V茚滿-l-基1-脲基V吲唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例.361介紹的條件制備，但是用5-(3-甲基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 64A)脊代5-(2-甲氧基-1,1-二曱基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 448(M+1)。
實(shí)施例64C
N-lH-吲唑-4-基-N'-5畫(3醫(yī)曱基哌吱-l-基)-2,3國二氫-lH-萍畫l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例64B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI) m/z: 390.10[M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 0.92 (d， 3H)， 1.02 (m， 1H)， 1.58 (m， 1H)， 1.72 (m， 4H)， 2.28 (t， 1H)， 2.45 (m， 1H)， 2.57 (m， 1H), 2.78(m， 1H)， 2.90 (m， 1H)， 3.56 (m, 2H), 5.10 (q， 1H)， 6.61 (d, 1H)， 6.83 (m， 2H)， 7.07(d， 1H)， 7.18 (q， 2H)， 7.67 (d, 1H), 8.03 (s， 1H)， 8.55 (s, 1H), 12.97 (s， 1H)。 C23H27N5O.0.2H2O計(jì)算值C， 70.27; H， 7.03; N, 17.82。實(shí)測(cè)值C， 70.15; H, 6.63; N， 17.74。
實(shí)施例65
N-lH-吲唑-4-基-N'-f5-(2-氧代哌啶-l-基)-2,3-二氫-lH-萍-l-基l脲
實(shí)施例65A l-(l-氨基-茚滿-5-基)-哌咬-2-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16A-16C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例16A中用哌啶-2-0同替代哌啶。
實(shí)施例65B
443-5-(2-氧代-哌啶-1-基)-茚滿-1-基1-脲基卜吲唑-1-甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用l-(l-氨基-茚滿-5-基)-哌啶-2-S同(Ex. 65A)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚 滿-l-基胺。MS(DCI)448(M+1)。實(shí)施例65C
N-lH-吲唑-4-基-N'-f5-f2-氧代哌咬-l-基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例65B的4t合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 390.07 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 1.85 (m, 5H)， 2.37 (t， 2H)， 2.47 (m， 1H)， 2.85 (m， m), 2.94(m， 1H)， 3.57 (t, 2H)， 5,17 (q, 1H), 6.73 (d, 1H)， 7.08 (t, 2H)， 7.16 (s， 1H)， 7.22(t, 1H), 7.32 (d， 1H)， 7.67 (d, 1H), 8.05 (s， 1H)， 8.60 (s， 1H)， 13.00(s， 1H)。 C22H23N5O2.0.8H2O計(jì)算 值C, 65.43; H， 6.14; N, 17.34。實(shí)測(cè)值C， 65.40; H， 6.45; N， 17,41。
實(shí)施例66
N-lH-吲唑-4-基-N'-『5-f2-曱基哌咬-l-基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基l脲
實(shí)施例66A 5-(2-曱基-哌咬-l-基)-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例16A-16C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例16A中用2-曱基-哌咬替代哌"定。
實(shí)施例66B , 4-(3-f5"2-曱基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基l-脲基V丐l唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用5-(2-曱基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 66A"I代5-(2-甲氧基-1,]-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺；MS(DCI)448(M+1)。
實(shí)施例66C
N-lH-吲唑-4-基-N'45-(2-曱基派咬-l-基V2,3-二氫-lH-茚-l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例66B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 390.17 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 0.93 (d， 3H), 1.54 (m， 4H)， 1.77 (m， 3H)， 2.43
118(m， 1H)， 2.79 (m， ]H)， 2.87 (m， 2H)， 3.13 (n)， 1H)， 3.91 (m， 1H), 5.08 (q， ]H)， 6,61 (d， 1H), 6.82 (m， 2H)， 7.07 (d, 1H), 7.18 (q， 2H)， 7.67 (d， 1H), 8.03 (s， 1H)， 8.55 (s， 1H), 12.99 (s， 1H)。 C23H27N5O.0.6H2O計(jì)算值C， 69.01; H， 7.10; N, 17.49。實(shí)測(cè)值 C, 68.78; H， 6.71; N, 17.48。
實(shí)施例68
N-〖4-氮雜庚烷-l-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基脲
實(shí)施例68A 4-氮雜庚烷-l-基-茚滿-3-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用氮雜庚烷替代哌啶。
實(shí)施例68B
443-(4-氮雜庚烷-1-基-茚滿-1-基)-脲基1-吲唑-1-甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-氮雜庚 烷-l-基-茚滿-l-基胺(Ex. 68A)替代5-(2-甲氧基-1,1 二曱基-乙基)-茚滿 -l-基胺。MS(DCI)434(M+1)。
實(shí)施桐68C
N-(4-氮雜庚烷-l-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基VN'-lH-丐l唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例68B的化合4^按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z:. 390.14 [M+H]+。 NMR (DMSO-dG) 5: 1.59 (s, 4H), 1.75 (s， 5H)， 2.44 (m, ]H)， 2.85 (m， 1H), 2.94(m, 1H)， 5.11 (q， 1H), 6.66 (d， 1H)， 6.74 (d， 1H)， 6.79 (d,〗H)， 7.07 .(m， 2H)， 7.21 (t， 1H), 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.61 (s， 1H), 12.99 (s， 1H)。 C23H27N5O.0.6H2O計(jì)算值:C， 69.01; H, 7.10; N, 17.49。實(shí)測(cè)值C, 69.26; H， 6.95; N, 16.89。實(shí)施例69
N-lH-吲唑-4-基-N'-f4-(4-曱基哌啶-l-基)-2,3-二氫-lH-薛-l-基l脲
實(shí)施例69A 4-(4-甲基-哌咬-l-基)-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用4-甲基-哌。定替代旅咬。
實(shí)施例69B
4-。-[4-(4-甲基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基l-脲基)-p引唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-(4-曱基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 69A)替代5-(2-曱|1^、-1，1-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 448(M+1)。
實(shí)施例69C
N-lH-丐i唑-4-基-N'44-(4-曱基派咬-l-基)-2,3-二氬-lH-茚-l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例69B的4匕合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 390:15 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 0.98 (d, 3H), 1.28 (m, 2H)， 1.49 (m， 1H)， 1.74 (m， 3H)， 2.43 (m, 1H)， 2,55 (m， 1H), 2.67 (m， 1H)， 2.77 (m， 1H)， 2.84 (m， 1H)， 3.20 (d, 1H)， 5.18 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.8] (d， 1H), 6.95(d， 1H), 7.07 (d, 1H)， 7.15 (t， 1H)， 7.21 (t， 1H), 7.67 (d, 1H), 8.05 (s, 1H)， 8.61 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C23H27N5O.0.2H2O 計(jì)算值C, 70.27; H, 7.03; N， 17.82。實(shí)測(cè)值C， 70.36; H， 7.20; N， 17.69。實(shí)施例70
N-lH-吲唑-4-基-N'-[4"3-甲基哌咬-l-基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基l脲
實(shí)施例70A 4"3-曱基-哌咬-l-基)-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用3-甲基-哌啶替代哌咬。
實(shí)施例70B
4-{3-4-(3-甲基-哌啶-1-基〗-薛滿-1-基1-脲基}-丐1唑-1-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-(3-甲基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 70A)替代5-(2-曱氧基-1，1-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 448 (M+l)。
實(shí)施例70C
N-m-吲唑-4-基-N'-[4-(4-曱基哌咬-l-基V2，3-二氬-lH-茚-l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例70B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 390.15 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) ) S: 0.93 (t， 3H), 1.05 (m， 1H)， 1.62 (m， 1H)， 1.75 (m， 4H), 2.27 (m, 1H), 2.46 (m， 1H)， 2.62 (m， 1H)， 2.82 (m, 2H)， 3.18 (ra, 2H)， 5.18 (q, 1 H), 6.70 (d, 1H)， 6.81 (d， 1H)， 6.95 (d, 1H)， 7.07 (d， 1H)， 7.21 (m, 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H), 8.62 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C23H27N"5O0.5H2O計(jì)算值C, 69.32; H， 7.08; N, 17.57。實(shí)測(cè)值C， 69.24; H， 7.06; N, 17.36。
實(shí)施例71
N-lH-吲唑-4-基-N'-『4-(2-甲基哌^l-l-基)-2，3-二氫-lH-節(jié)-l-基l脲
實(shí)施例71A 4-(2-甲基-哌咬-l-基V茚滿-1-基胺
'、標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施例56B中用2-曱基-哌啶替代哌啶。
實(shí)施例71B
443-[4-(2-曱基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基l-脲基i-吲唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-(2-甲基-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 71A)替代5-(2-曱氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS(DCI)448(M+1)。
實(shí)施例71C
N-lH-吲唑-4-基-N，44-(2-曱基哌啶-l-基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例70B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 390.10 [M+H]+。 ！H N嵐(DMSO-d6) S: 0.87 (t， 3H)， 1.44 (m， 2H), 1.62 (m, 5H), 2.39 (m， 1H)， 2.65 (m, 1H)， 2.74 (m， 1H), 2.87 (m， 1H), 3.06 (m， 1H)， 5.20 (m， 1H)， 6.69 (m， 1H)， 6.95 (m， 3H)， 7.19 (m, 2H)， 7.67 (d, 1H)， 8.05 (d， 1H), 8.62 (d, 1H)， 13,00 (s,〗H)。 C23H27N5O'0.9H2O 計(jì)算值C， 68.09; H， 7.15; N， 17.26。實(shí)測(cè)值C， 67.98; H， 6.81; N， 17.12。
實(shí)施例72
N-lH,引唑-4-基-N'4(lR)-4-哌啶-l-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基l脲
用手性柱ChimlCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物.l-(lH-吲 唑4—基)-3-(4-哌咬-l-基-茚滿-l-基)-脲(Ex.兄E)制備標(biāo)題化合物。 [a〗D:十89.5。(HC1鹽，c: 1.02， MeOH)。 MS (ESI) m/z: 376.00 [M+H〗+。 'H NMR (DMSO-d6) S: 1.56 (m， 2H)， 1.65 (m， 4H)， 1,78 (m， 1H)， 2.44 (m， 1H)， 2.77 (m, 1H)， 2.85 (m, 3H)， 2.95 (ra， 2H)， 5.16 (q， 1H)， 6.66 (d， 1H)， 6.81 (d, 1H)， 6.95 (d, 1H)， 7.07 (d， 1H), 7.22 (m， 2H), 7.68 (d， 1H), 8.05 (s, 1H)， 8.62 (s， 1H), 13.00 (s, 1H)。 C22H25N50 計(jì)算值C， 70.38; H, 6.71; N， 18.65。.實(shí)測(cè)值C， 70.45; H, 6.91;
122N， 18.00。
實(shí)施例73
N-lH-吲唑-4-基-N，4(lS)-4-哌啶-l-基-2,3-二氫-lH-薛-l-基l脲
用手性柱ChiralCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物l-(lH-引 唑-4-基)-3-(4-哌啶-l-基-茚滿-l-基)-脲(Ex. 56E)制備標(biāo)題化合物。 [a]D: -98.5。(HC1鹽，c: 1.02， MeOH)。 MS (ESI) m/z: 376.00[M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 1.56 (m， 2H)， 1.65 (m, 4H)， 1.78 (m， 1H)， 2.44 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.85 (m， 3H)， 2.95 (m, 2H)， 5.16 (q, 1H)， 6.66 (d， 1H)， 6.81 (d， 1H)， 6.95 (d， 1H)， 7.07 (d, 1H)， 7.22 (m, 2H)， 7.68(d， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 C22H25N50 計(jì)算值C， 70.38; H, 6.71; N， 18.65。實(shí)測(cè)值C, 70.18; H, 6.93; N， 18.42。
實(shí)施例74
N-lH-丐l唑-4-基-N'-(4-吡咯烷-l-基-2,3-二氬-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例74A 4-吡咯烷-l-基-節(jié)滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C <^紹的條件制備，^旦是在實(shí)施 例56B中用吡咯烷替代哌咬。
實(shí)施例74B
443-(4-吡咯烷-1-基-茚滿-1-基)-脲基1-吲唑-1-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-吡咯烷-1-基-茚滿小基胺(Ex. 74A)替代5-(2-曱絲-l,l-二曱基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)420(M+1)。
123實(shí)施例74C
N-lH-丐!唑-4-基-N'-(4-吡咯烷畫l-基-2,3-二氫-lH-茚畫l-基)脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例74B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI) m/z: 362.1 l[M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.73 (m, 1H)， 1.90 (m， 4H)， 2.42 (m, 1H)， 2.99 (m， 1H)， 3.06 (m， 1H), 5.09 (q, 1H)， 6.51 (d, 1H)， 6.71 (dd, 2H), 7.07 (m， 2H), 7.21 (t, 1H)， 7.68 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.60 (s， 1H)， 12.99 (s, 1H)。 。21: 23:^50計(jì)算值C, 67.07; H， 6.16; N， 18.62。 實(shí)測(cè)值C， 67.08; H， 6.14; N， 18.39。
實(shí)施例75
N畫f(lR)-5-(l-氰基-l-曱基乙基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基l-N'-lH-丐l唑-4-基
歷
用手性柱CliiralCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物l-[5-(氰基 -異丙基)-茚滿-l-基]-3-(lH-吲唑-4-基)-脲(Ex. 57E)制備標(biāo)題化合物。 [a]D: +35.40 (c: 1.04， MeOH)。 MS (ESI) m/z: 360.07[M+H]+ 。 'HNMR (DMSO-d6)S: 1.69 (s， 6H)， 1.87 (m， 1H)， 2.47 (m， 1H)， 2.89 (m, 1H), 2.98 (m， 1H), 5.19 (q， 1H)， 6.73 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H), 7.22 (t， 1H), 7.39 (s, 2H)， 7.44 (s， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 8.59 (s, 1H), 13.00 (s， 1H)。 C21H21N5O'0.3H2O計(jì)算值C, 69.14; H， 5.97; N， 19.20。實(shí)測(cè)值C, 69.08; H， 5.95; N， 19.31。
實(shí)施例76
N-(lS)-5-a-氰基-l-甲基乙基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-m-吲唑-4-基
壓
用手性柱ChiralCel OD手性分離相應(yīng)的外消旋化合物l-[5-(氰基 -異丙基)-茚滿-l-基]-3-(lH-吲唑-4-基)-脲(Ex. 57E)制備標(biāo)題化合物。 MS(ESI)m/z: 360.07[M+H]+!H NMR(DMSO-d6) 5: 1.69 (s， 6H)， 1.87 (m， 1H), 2.47 (m, 1H)， 2.89 (m，H)， 2.98(m, 1H), 5.19 (q, 1H),6.73 (d， 1H), 7.08 (d， 1H)， 7.22 (t, 1H)， 7.39 (s， 2H)， 7.44 (s， 1H)， 7.66 (d， 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.59 (s， 1H)， 13,00 (s, lH)。C21H21N5O.0.45H2O 計(jì)算值C, 68.63; H, 6.01; N， 19.05。實(shí)測(cè)值C， 68.82; H， 5.89; N， 18.36。
實(shí)施例77
N-lH畫吲唑-4-基-N'-f4-(2-甲基吡咯烷-l畫基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基j脲
實(shí)施例77A 442-曱基-吡咯烷-l-基)-茚滿-1-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，'但是在實(shí)施 例56B中用2-甲基-吡咯烷替代哌啶。
實(shí)施例77B4-(3-f4-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-茚滿-l-基l-脲基l-吲唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 77A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙 基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 420(M+1)。
實(shí)施例77C
N-lH-吲唑-4-基-NW4-(2-甲基吡咯烷-l-基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例77B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 376.12 [M+H]+。 W NMR(DMSO-d6)S: 1,00 (t, 3H)， 1.57 (m， 1H), 1.79 (m, 1H)， 1.91 (m， 1H)， 2.14 (m， 1H)， 2.30 (m, 1H)， 2.88 (m， 2H), 3.12 (m， 2H)， 3.55 (m, 1H)， 3.89 (m，- 1H)， 5.18 (m， 1H)， 6.59 (t， 1H), 6.66 (d， 1H), 6.73 (dd， 1H)， 7.08 (m, 2H)， 7.22:(t， 1H)， 7.67 (d, 1H)， 8.06 (d， 1H), 8.64 (m， 1H), 12.99 (s， 1H)。 C22H25N50計(jì)算值:C, 70.3S; H, 6.71; N， 18.65。實(shí)測(cè)值C， 65.16; H， 5.42; N, 16.53。'實(shí)施例78
^4-<2-氮雜二環(huán)[2.2.11庚-2-基)-2,3-二氫-111-茚-1-基1-]\'-111-丐1峻-4-
基脲 實(shí)施例78A 4-(2-氮雜二環(huán)2.2.11庚-2-基)-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷替代哌啶。
實(shí)施例78B
4-{344-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-茚滿-l-基1-脲基V吲哇-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-(2-氮雜 二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 78A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基 -乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 446(M+1)。
實(shí)施例78C
N44-(2-氮雜二環(huán)[2.2.11庚-2-基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-lH-p引唑-4-
基脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例78B的化合物^t務(wù)照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 388.13 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.30 (m， 1H)， 1.46 (d， 1H)， 1.64 (m， 4H)， 1.79 (m, 1H), 2.27 (m， 1H)， 2.87 (m， 3H)， 3.15 (m， 1H), 3.62 (m， 1H), 4.10 (d， 1H)， 5.09(m， 1H)， 6.42 (dd， 1H)， 6.61(m， 2H)， 7.05 (m, 2H)， 7.21 (t, 1H), 7.67 (d， 1H), 8.05 (d， 1H)， 8.63 (d, 1H)， 12.99 (s， 1H)。 0234^501.7^0計(jì)算{直C， 66.07; H, 6.85;. N， 16.75。 實(shí)測(cè)值C， 66.18; H，'6.77; N, 16.24。
126實(shí)施例79
]\-[4-(8-氮雜二環(huán)3.2.11辛-8-基)-2,3-二氫-111-茚-1-基1-]\，-111-丐1唑-4-
基脲 實(shí)施例79A 4-(8-氮雜二環(huán)『3.2.11辛-8-基V茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷替代哌啶。
實(shí)施例79B
4-f344-(8-氮雜二環(huán)3.2.11辛-8-基)-茚滿-l-基l-脲基卜吲唑-l-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-(8-氮雜 二環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 79A)替代5-(2-曱氧基-l,l-二曱基 -乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 460(M+1)。
實(shí)施例79C
N-f4-(8-氮雜二環(huán)3.2.11辛-8-基)-2，3-二氬-lH-茚-l-基l-N，-lH-p引唑-4-
基脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例79B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 401.98 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) S: 1.42 (d， 2H)， 1.48 (m， 1H)， 1.67-1.90 (m, 7H)， 1.96 (m， 1H)， 2.45 (m, 1H), 2.83 (m, H), 2.91 (m， 1H), 3.98 (d， 1H)， 4.07 (d， 1H)， 5.12 (q， 1H)， 6.64 (d， 1H)， 6.72 (d, 1H)， 6.79 (d， 1H)， 7.07 (m, 2H)， 7.21(t，'lH)， 7.68 (d, 1H)， 8.05 (s， 1H), 8.61 (s， 1H)， 13.00 (s， 1H)。 C24H27N5O0.5H2O.0.2TEA計(jì)算值C， 70.27; H， 7.25; N, 16.91。實(shí)測(cè)值C, 70.08; H， 7.50; N， 17.36。
127實(shí)施例80
N國lH-吲唑-4-基-N'-[4"三氟甲基)-2，3國二氬國lH-萍-l-基l脲
實(shí)施傘j 80A 4-三氟曱基-茚滿-l-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57B-57C介紹的方法制備，但是在實(shí)施 例57B中用2-三氟甲基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2-曱基丙腈。
實(shí)施例80B 4-三氟曱基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用4-三 氟甲基-萍滿-l-酮(Ex. 80A)替代5-叔丁基-l-茚酮。
實(shí)施例80C
4-3-(4-三氟甲基-茚滿-1 -基)-脲基l-吲唑-1-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-三氟甲 基-茚滿小基胺(Ex. 80B)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS (DCI)419(M+1)。
實(shí)施例80D
N-lH-p引唑-4-基-N，-4-(三氟甲基)-2,3-二氬-lH-茚-l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例80C的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 360.92 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 1.93(m，，lH), 2.54 (m， 1H)， 3.02 (m， 1H)， 3.13 (m, 1H), 5.27 (q， 1H)， 6.81 (d， 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7.22 〈t, 1H)， 7.46 (t， 1H)， 7.65 (m, 3H), 8.06 (s， 1H)， 8.65 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 C18H15N4〇F3計(jì)算值C， 60.00; H， 4.20; N， 15.55。實(shí)測(cè)值 C， 59.73; H， 3.98; N， 15.24。實(shí)施例81
N-(4-氯-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N，-lH-吲唑-4-基脲
實(shí)施例81A 4-氯-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57D介紹的條件制備，但是用4-氯-茚滿 -1 -酮替代2-甲基-2-(1 -氧代茚滿-5-基)-丙腈。
實(shí)施例81B 4-3-(4-氯-茚滿-l-基)-脲基M引唑-l-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-氯-茚滿-l-基胺(Ex. 81A)替代5-(2-甲氧基-l，l-二甲基-乙基)-萍滿-l-基胺。MS (DCI) 385(M+1)。
實(shí)施例81C
N-(4-氯-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
標(biāo)-題化合物用實(shí)施例81B的4b合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 326.92 [M+H]+。 M NMR (DMSO-d6) S: 1.88 (m， 1H)， 2.54 (m， 1H), 2.88 (m,H)， 2.99 (m， 1H)， 5.31 (q， 1H)， 6.79 (d, 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7.22 (t， 1H)， 7.31 (m, 3H)， 7.65 (d, ]H)， 8.05 (s, ]H)， 8.64 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 CnH!sN40Cl計(jì)算值C, 62.48; H， 4.63; N， 17.14。實(shí)測(cè)值 C， 62.29; H， 4.41; N， 16.85。
實(shí)施例83
N-lH國吲喳-4-基-N'-『4畫(三氟曱氧基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基l脲
實(shí)施例83A 4-三氟曱IL^-茚滿-l-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57B-57C介紹的方法制備，^旦是在實(shí)施 例57B中用2-三氟曱氧基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2甲基丙腈。實(shí)施例83B 4-三氟曱絲-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用4-三 氟甲氧基-茚滿-l-酮(Ex. 83A)替代5-叔丁基-l-茚酮。
實(shí)施例83C
4-3-f4-三氟甲狄-茚滿-l-基〗-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-三氟甲 錄-茚滿-l-基胺(Ex. 83B)替代5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-茚滿-1-基胺。MS(DCI)435(M+1)。
實(shí)施例83D
N國lH-吲唑-4-基-N'-f4-(三氟甲氧基)-2，3-二氫-lH-茚-l-基l脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例83C的化合物挺照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 376.88 [M+H]+。 ！H NMR (DMSOd6) S: 1.91 (m, 1H)， 2.54 (m， 1H)， 2.90 (m, 1H), 3.02 (m， 1H)， 5.30 (q， 1H)， 6.Sl.(d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.22 (m, 2H)， 7.40 (m， 2H)， 7.65 (d， 1H)> 8.05 (s， 1H)， 8.63 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 <^18^5;^402 3計(jì)算值C， 57.45; H， 4.02; N， 14.89。實(shí)測(cè)值 C， 57.25; H， 3.96; N， 14.68。
實(shí)施例84
N-(4-溴-2,3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-吲唑-4-基脲
實(shí)施例84A 4-溴-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57D介紹的條件制備，但是用4-溴-茚滿 -l-酮替代2-曱基-2-(l-氧代茚滿-5-基)-丙腈。實(shí)施例84B 4-『3-(4-溴-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-溴-茚滿-l-基胺(Ex. 84A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI)431 (M+l)。
實(shí)施仿，l 84C
N-(4-溴-2，3-二氫-lH-茚-l-基)-N'-lH-丐l唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例84B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS (ESI) ni/z: 372.78[M+H]+ W NMR (DMSO-d6) 5: 1,88 (m， 1H)， 2.53 (m, 1H)， 2.86 (m, 1H)， 2.94 (m, 1H)， 5.30 (q,H)， 6.80 (d, 1H), 7.09 (d， 1H)， 7.22 (m, 2H), 7.34 (d， 1H)， 7.46 (d， 1H)， 7.65 (d，叫8,06 (s， 1H), 8.64 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 Ci7H,sN40Br計(jì)算值C， '55.00; H， 4.07; N, 15.0》。 實(shí)測(cè)值C， 54.89; H， 3.81; N， 14.93。
實(shí)施例85
N-lHJ引唑-4-基-N'-(4-八氬異會(huì)林-2(lH)-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例85A 4-(八氫-異喹啉-2-基)-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用八氫-異奮啉替代哌啶。
實(shí)施例85B
'，4-{344-(八氫-異喹#~2-基〗-茚滿-1-基1-脲基1-吲唑-1-甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-(八氫-異 喹啉-2-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 85A)替代5-(2-甲氡基-l，l-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI)488(M+1)。實(shí)施例85C
N-lH-吲唑-4-基-N'-(4-八氫異喹林-2(lH)-基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例85B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 430.13 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) S: 1.20-2.04 (m, 13H)， 2.38-3.22 (m， 7H), 5.16 (m， 1H)， 6.68 (d, 1H)， 6.81 (d, 1H)， 6.93 (t， 1H), 7.07 (d, 1H)， 7.15 (t， 1H)， 7.22 (t， 1H)， 7.67 (d， 1H)， 8.04 (s, 1H)， 8.62 (d， 1H)， 13.00 (s， 1H)。 C26H31N5O0.5H20計(jì)算值:C, 71.21; H， 7.35; N, 15.97。 實(shí)測(cè)值C， 71.10; H, 7.67; N， 15.95。
實(shí)施例86
N-f4-(氰基甲基V2，3-二氫-lH-茚-l-基卜N，-lH-吲唑-4-基脲
實(shí)施例86A 4-ll^曱基-茚滿-l-酮
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57B-57C介紹的方法制備，但是在實(shí)施 例57B中用2-tt甲基-溴苯替代2-(3-溴苯基)-2-曱基丙腈。
實(shí)施例86B fl-氨基-茚滿-4-基)-乙腈
.標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1C和1D介紹的條件制備，但是用4-氰 基曱基-茚滿-I-酮(Ex. 86A)替代54又丁基-l-茚酮。
實(shí)施例86C
、4-〖3-f4-絲甲基-茚滿-"基V脲基l-吲唑-l-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用(l-氨基-茚 滿-4-基)-乙腈(Ex. 86B)替代5-(2-曱氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS (DCI) 390(M+l)。實(shí)施例86D
N44-(氰基曱基V2，3-二氫-lH-茚-l-基l-N'-lH-丐l唑-4-基脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例86C的4b合物4安照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(賣施例9)制備。MS (ESI) m/z : 331.96 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.85 (m， 1H)， 2.54 (m， 1H), 2.85 (m， 1H)， 2.98 (m， 1H)， 4.01 (s, 2H)， 5.22 (q, 1H)， 6.74 (d， 1H), 7.08 (d, 1H), 7.22 (d， 1H)， 7.27 (m， 2H), 7.33 (m， 1H)， 7.66 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.61 (s， 1H), 13.00 (s, 1H)。 C19H17N50計(jì)算值:C， 68.87; H, 5.17; N， 21.13。實(shí)測(cè)值C， 68,49; H， 4.91; N， 20.92。
實(shí)施例87
N-lH-吲喳-4-基-N'-(4-曱基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)脲
實(shí)施例87A 4-甲基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例57D介紹的條件制備，但是用4-甲基-茚 滿-1 -酮替代2-甲基-2-( 1 -氧代茚滿-5-基)-丙腈。
實(shí)施例87B
4-3-(4-曱基-茚滿-l-基V脲基l-吲唑-l-甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-曱基-茚 滿-l-基胺(Ex. 87A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基乙基)-茚滿-I-基胺。 MS(DCI) 365(M+1)。
實(shí)施例87C
.N-lH-吲喳-4-基-N'-(4-甲基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例87B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 306.96 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) S: 1.81(m, 1H)， 2.25 (s， 3H)， 2.48(m, 1H)， 2.76(m， 1H)， 2.89(m， 1H)， 5.21 (q, 1H), 6.68 (d, 1H)， 7.05-7.24(m, 5H)，7.67 (d, 1H)， 8.04 (s, 1H), 8.59 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C1SH18N40 計(jì)算值C， 70.57; H， 5.92; N, 18.29。實(shí)測(cè)值C， 70.35; H, 5.80; N, 18.00。
實(shí)施例88
l-f(R)-5-氯-茚滿-l-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲 實(shí)施例88A 5-(R)-氯陽茚滿-l-基胺
將5-氯-2,3-二氫-lH-茚-l-基胺(3.13g， 18.7 mmol)、 N-乙?；?(D)-亮氨酸(3.24g， 18.7 mmol)溶于回流下的乙醇(125 mL)。讓溶液冷卻 至室溫。濾出固體，用冷EtOH沖洗。然后將固體重新懸浮于乙醇(45 mL),使其回流。讓溶液冷卻至室溫，濾出固體。在40。C減壓干燥 固體，得到標(biāo)題化合物的鹽(0.9g)。
實(shí)施例88B
4-f3-(R)5-氯-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，傳是用5-(R)-氯-茚滿-l-基胺(Ex. 88A)作為游離堿替代5-(2-甲氧基-1,1-二曱基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS(DCI) 385(M+1)。
實(shí)施例88C l-f(R)-5-氯-薛滿-l-基)-3-(lH-吲唑-4-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例88B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。[cc]D: +33.2° (c: 1.0， Ll MeOH:DMSO) MS (ESI) m/z: 327.02 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.85 (m， 1H)， 2.53 (m， 1H)， 2.87 (m， 1H)， 2.96 (m， 1H)， 5.]7(q, 1H)， 6.78 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H)， 7.22 (t， 1H), 7.29 (d, ]H)， 7.34 (m， 2H), 7.66 (d， 1H)， 8.07 (s, 1H), 8.66 (s， 1H)， 13.00 (s， 1H)。 C17H15N40C1 計(jì)算值:C， 62.48; H， 4.63; N, 17.14。實(shí)測(cè)值C， 62.57; H， 4.52;
134N， 17.17。
實(shí)施例90
l-[5-仏l-二氧代-l-硫代嗎^4-基V茚滿-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基)-脲
實(shí)施例90A 5-(U-二氧代-l-硫代嗎啉-4-基)-萍滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用硫代嗎啉1，l-二嗨烷替代。底咬。
實(shí)施例90B
443-5-(1,1-二氧代-1-硫代嗎#~4-基)-薛滿-1-基1-脲基}-丐1唑-1-甲酸甲
壁
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用5-(l,l-二 氧代-l-硫代嗎啉-4-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 90A)替代5-(2-曱氧基-l，l-二 曱基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 484(M+l)。
實(shí)施例90C
145-(U-二lL代-l-硫代嗎拿4-基)-茚滿-l-基l-3-(lH-吲唑-4-基V脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例90B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 425.91 [M+H]+。 ^ NMR (DMSO-d6) 5: 1.82 (m， 1H)， 2.46 (m, 1H), 2.81 (m, 1H)， 2.92 (m' 1H)， 3.11 (s， 4H)， 3.75 (s， 4H), 5.10 (q， 1H)， 6.63 (d， 1H)， 6.90(d， 1H)， 6.95 (s， 1H)， 7.07 (d， 1H), 7.22 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.04 (s， 1H)， 8.55 (s， ]H), 12.97 (s, 1H)。 C21H23N5O3S-0.6H2O.0.4Ni 計(jì)算值C， 54.87; H， 5.31; N, 15.23。實(shí)測(cè)值C， 54.85; H, 5.32; N, 15.48。.實(shí)施例91
I-(IH-丐I唑-4-基)-3-(4-嗎#~4-基-茚滿-l-基)-脲 實(shí)施例91A 4-嗎啉-4-基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用嗎啉替代哌啶。
實(shí)施例91B
4-3-(4-嗎啉-4-基-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-嗎啉-4-基-茚滿小基胺(Ex. 91A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二甲基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)436(M+1)。
實(shí)施例91C
I-(IH-丐I唑-4-基)-3-(4-嗎#-4-基-茚滿-l-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例91B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 377.91 [M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.79 (m, 1H), 2.44 (m, 1H)， 2.79 (m， 1H), 2.90 (m， 3H), 2.99 (m， 2H)， 3.74 (m， 4H)， 5.16 (q, 1H)， 6.67 (d， 1H), 6.83 (d， 1H)， 7.00 (d， 1H)， 7.07 (d， 1H), 7.19 (q, 2H)， 7.67 (d, 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H)， 12.99 (s， 1H)。 0211123^[502計(jì)算值:C， 66.83; H， 6.14; N， 18.55。實(shí)測(cè)^直C， 66.63; H, 5.99; N， 18.29。
實(shí)施例92
l-(lH-吲唑-4-基)-3-(4-〖l,41氧氮雜庚烷-4-基-茚滿-l-基)-脲
實(shí)施例92A 4-fl，4氧氮雜庚烷-4-基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用[l,4]氧氮雜庚烷替代p底啶。實(shí)施例92B
4-3-(441,41氧氮雜庚烷-4-基-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用3-[l,4]氧 氮雜庚烷-4-基-茚滿-l-基胺(Ex. 92A)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙 基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 450(M+l)。
實(shí)施例92C
l-(lH-吲唑-4-基)-3-(4-l，41氣氮雜庚烷-4-基-茚滿-l-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例92B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS (ESI) m/z: 392.12[M+Hr W NMR (DMSO-d6) 5: 1.76 (m， IH)， 1.93 (m， 2H)， 2.43 (m， IH)， 2.82 (m， 1H), 2.89 (m, IH)， 3.33 (m， 4H)， 3.75 (m, 4H), 5.13 (q, IH)， 6.65 (d, IH)， 6.80 (d， 1H), 6.87 (d， 1H), 7.07 (d， 1H), 7.12 (t， IH)， 7.21 (t， IH)， 7.67 (d， IH)， 8.05 (s， IH)， 8.61 (s， 1H)， 12.99(s， IH)。 C22H25N5O2'0.26MeOH計(jì)算值C， 66.87; H， 6.56; N， 17.52。'實(shí) 測(cè)值C, 67.06; H， 6.32; N， 17.11。
實(shí)施例93
l-4-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-茚滿-l-基l-3-(lH-吲唑-4~基〗-脲
實(shí)施例93A 、4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基V茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用2,6-二甲基-嗎琳替代哌啶。
實(shí)施例93B
44344-(2,6-二曱基-嗎啉-4-基)-茚滿-1-基1-脲基卜吲唑-1-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-(2,6-二 甲基-嗎啉-4-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 93A)替代5-(2-曱氧基-l,l-二甲基-乙 基)-茚滿-l-基胺。MS (DCI) 463 (M+l)。實(shí)施例93C
W4-(2，6-二甲基-嗎^-4-基)-茚滿-l-基l-3-(lH-吲唑-4-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例93B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 406.18 [M+H]+。 ^ NMR (DMSO-d6) S: 1.13 (t， 5H), 1.26 (dd， 1H)， 1.79 (m， 1H)， 2.24 (t， 1H)， 2.39 (t, 1H), 2.46 (m， 1H), 2.80 (m， 1H)， 2.85 (m， 1H), 3.12 (d， 1H)， 3.19 (d， 1H)， 3.72 & 4.05 (—對(duì)m， 2H), 5.16 (q， 1H), 6.67 (d， 1H)， 6.81 (d, 1H)， 6.99 (d， 1H)， 7.08 (d， 1H), 7.18 (t， 1H)， 7.22 (t, 1H)， 7.67 (d, 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.61 (s， 1H)， 13.00 (s， 1H)。 。23&7:^502計(jì)算值C, 68.13; H， 6.71; N， 17.27。實(shí)測(cè)值C， 68.28; H， 6.71; N， 16.98。
實(shí)施例94
l-(lH-丐l喳-4-基)-3-〖4-(4-甲基-哌tl-基)-茚滿-l-基l-脲
實(shí)施例94A 4-(4-甲基-哌#~ 1 -基〗-茚滿-1-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用1-甲基-哌口秦替代哌啶。
實(shí)施例94B
4-〖3-f4-(4-曱基-9^-l-基V茚滿-l-基l-脲基卜吲唑-l-甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-(4-曱基-哌。秦--基)-茚滿-l-基胺(Ex. 94A)替代5-(2-曱氧基-1,1-二曱基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS(DCI)449(M+1)。
實(shí)施例94
l-(lH-丐l唑-4-基)-3-〖4-(4-甲基-哌秦l-基V茚滿-l-基l-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例94B的化合^按照刮用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施斜9)制備。MS(ESI)m/z: 391.13 [M+H]+。？H
138NMR (DMSO-d6) 5: 1.78(m, 1H)， 2.24 (s， 3H), 2.44 (m， 1H)， 2.48(m， 4H)， 2.77(m, 1H), 2.89(m， 3H)， 3.00(m， 2H)， 5.16(q， 1H), 6.67 (d, 1H)， 6.82 (d, 1H)， 6.97 (d, 1H), 7.08 (d， 1H), 7.17 (t， 1H)， 7.22 (t， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 8.05 (s， 1H), 8.62 (s， 1H), 13.00 (s， 1H)。 。2^26^[60.0.81120.1.21^011計(jì)算值C, 62.85; H， 7.37; N, 18.96。 實(shí)測(cè)值C， 62.73; H， 7.48; N， 18.9]
實(shí)施例95
l-(lH-巧l唑-4-基)-3-(4-吡咬-3-基-茚滿-l-基)-脲 實(shí)施例95A 4-吡咬-3-基-茚滿-l-酮O-甲基-肝
將4-溴茚滿-l-酮O-曱基坊(720mg， 3.0mmol)加入吡啶-3-硼酸 (406mg， 3.3mmo1)、 -灰酸鈉(47711^， 4.5mmol)、 Pd(dppf)Cl2'CH2Cl2 (122mg，' 0.15mmol)和7:2:3 DME:EtOH:H20(15mL>々混合物。將攪 拌混合物用微波在160。C加熱3 min。在冷卻至室溫后，通過義圭藻土 過濾反應(yīng)混合物，然后用硅膠(乙酸乙酯)過濾。濃縮濾液為褐色油狀 物，硅膠色譜法(70%乙酸乙酯/己烷)處理。獲得黃色油狀4-吡啶-3-基-茚滿一l一酮0-甲基坊(667mg， 93%)。 MS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+。 !HNMR (DMSO-d6) S: 2.81(m, 2H)， 3,08(m， 2H)， 3.92 (s， 3H)， 7.45(m, 2H)， 7.48&7.51 (—對(duì)dd， 1H)， 7.63 (dd, 1H)， 7.94 & 7.97 (—對(duì)dd， 1H)， 8.60 (dd， 1H), 8.72 (dd, 1H)。
實(shí)施例95B 4-吡咬-3-基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1D介紹的條件制備，但是用4-吡啶-3-基_茚滿_1_酮O-甲基-月虧替代5-叔丁基-l-茚酮O-甲基肟。實(shí)施例95C
4-f3-(4-吡啶-3-基-茚滿-l-基)-脲基l-丐l唑-l-曱酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-吡啶-3-基-茚滿-l-基胺(Ex. 95B)替代5-(2-甲氧基-l,l-二曱基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)428(M+1)。
實(shí)施例95
I-(IH-丐I唑-4-基)-3-(4-吡咬-3-基-茚滿-l-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例95C的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 370.07 [M+H]+。 ；H NMR (DMSO-d6) 5: 1.84 (m， 1H)， 2.47 (m, 1H), 3.00 (m， 2H), 5.30 (q， 1H)， 6.77 (d， 1H)， 7.09 (d， 1H)， 7.23 (t， 1H)， 7.39 (m， 3H), 7:50 & 7.53 (—對(duì)dd， 1H)， 7.68 (d， 1H)， 7.92 (dt， 1H)， 8.07 (t', 1H)， 8.59 (dd， 1H)， 8.66 (s， 1H)， 8.72 (dd> 1H), 13.00 (s， 1H〉。 C22H19N50 計(jì)算值:C, 71.53; H， 5.18; N， 18.96。實(shí)測(cè)值:C, 71.27; H， 5.21; N， 18.90。
實(shí)施j例96
l-(lH-丐l唑-4-基)-3-(4-吡咬-4-基-茚滿-l-基)-脲 實(shí)施例96A 4-吡咬-4-基-茚滿-l-酮O-曱基-肟
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例95A介紹的方法制備，但是用吡啶-3-硼 酸替代吡咬-3-硼酸。
實(shí)施例96B 4-吡咬-4-基國茚滿誦l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例1D介紹的條件制備，但是用4-吡啶-4畫 基一茚滿—1_酮O-甲基肝替代5-叔丁基-l-茚酮O-甲基肟。
140實(shí)施例96C
443-(4-吡啶-4-基-薛滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-吡啶-4-基-茚滿小基胺(Ex. 96B)替代5-(2-甲氧基-l，l-二曱基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)428(M+1)。
實(shí)施例96
H-吲唑-4-基)-3-(4-吡啶-4-基-萍滿-l-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例96C的4匕合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS (ESI)m/z: .370.00 [M+H]+。 NMR (DMSO-d6) 5: 1.S4(m， 1H), 2.47(m， 1H), 3.03(m, 2H)， 5.28 (q， 1H)， 6.78 (d, 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7.23 (t， 1H)， 7.41(m， 3H)， 7.52 (dd， 2H)， 7.68 (d， 1H)， 8.06 (s， 1H)， 8.66 (m， 3H), 13.01 (s， 1H)。 C22H19N50 計(jì)算值C, 71.53; H， 5.18; N, 18.96。實(shí)測(cè)值C， 71.22; H> 5.07; N， ]8.79。
實(shí)施例97
l-(lH-丐l唑-4-基V3-(4-吡啶-2-基-茚滿-l-基)-脲 實(shí)施例97A 4-吡咬-2-基-茚滿-l-酮O-甲基-肟
在氮?dú)夥障?，?-吡咬基溴化鋅(10mL， 5mmo1， 0.5M THF溶 液)加入4-溴茚滿-l-酮O-曱基-將(600mg， 2.5mmol)和Pd(PPh3)4 (58mg， 0,05mmo1)。將攪拌溶液用纟敖波在12(TC加熱10 min。在冷卻 至室溫后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，然后用硅膠過濾(乙酸乙酯)。 濃縮濾液至褐色油狀，硅膠色譜法(20-40%乙酸乙酯/己烷)處理。獲 得黃色油狀4-吡啶-2-基茚滿-l-酮0-曱基肟(326mg， 55%)。 MS (DCI/NH3) ra/z: 239.09 [M+H]+。 ^ NMR (DMSO-d6) S: 2.82 (m， 2H), 3.29 (m， 2H), 3.92 (s， 3H)， 7.36 & 7.38 (—對(duì)dd， 1H)， 7.43 (t， 1H)， 7.64 (dd， 1H), 7.74 (dd， 1H), 7.75 (dt， 1H)， 7.91 (td， 1H), 8.68 & 8.69
141(一對(duì)dd, 1H)。
實(shí)施例97B 4-吡啶-2-基-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例ID介紹的條件制備，但是用4-吡啶-2-基_茚滿_1_酮O-甲基-肟替代5-叔丁基-l-茚酮O-甲基肟。
實(shí)施例97C
4-3-(4-吡咬-2-基-茚滿-l-基)-脲基l-吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-吡啶-2-基-茚滿小基胺(Ex. 97B)替代5-(2-甲氧基-l，l-二曱基-乙基)-茚滿-l-基 胺。MS(DCI)428(M+1)。
實(shí)施例97
l-(lH-丐l唑-4-基)-3-(4-吡咬-2-基-薛滿-l-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例97C的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 370.0 [M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.83 (m， 1H)， 2.47 (m， 1H)， 3.12 (m， 2H), 5.29 (q, 1H)， 6.78 (d， 1H)， 7.09 (d， ]H)， 7.23 (t，H), 7.38 (m， 3H)， 7.63 (dd， 1H)， 7.69 (d, 1H), 7.70 (dt， IH)，. 7.91 (td， 1H)， 8.06 (s, 1H)， 8.64 (s, 1H)， 8.69 & 8.70 (一對(duì)dd， ]H), 13.01 (s， 1H)。 。22: 19:^0-0.161^0計(jì)算值C， 70.97; H， 5.23; N， 18.81。實(shí)測(cè)值 C， 70.93; H, 5.21; N, 18.91。
實(shí)施例98
144-(4-氟-哌咬-l-基)-茚滿-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基)-脲
實(shí)施例98A 4-(4-氟-哌咬-l-基)-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施例56B中用'4-氟-哌啶替代哌啶。
實(shí)施例98B
4-{3-4-(4-氟-哌咬-1-基)-茚滿-1-基1-脲基}-吲唑-1-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-(4-氟-哌 啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 98A)替代5-(2-甲氧基-,l-二甲基-乙基)-茚 滿-l-基胺。MS (DCI)452(M+1)。
實(shí)施例98C
標(biāo)題化合物用實(shí)施例98B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 394.08[M+H]+。 'H NMR (DMSO-d6) 5: 1.75-2.08 (m， 5H), 2.45 (m， 1H)， 2.74-3.14 (m, 6H)， 4.76&4.92(—對(duì)7， 1H), 5.19 (q， 1H)， 6.67 (d, 1H), 6.85<d， 1H)， 6.98 (d， 1H)， 7.07 (d， 1H)， 7.]7(t， 1H)， 7.22 (t， 1H)， 7.67 (d， IH)， 8.05 (s， 1H), 8.62(s, 1H), 13.00 (s， 1H)。 C22H24N5OF.0.38H2O 計(jì)算值C， 66.01; H， 6.23; N， 17.49。實(shí)測(cè)值C， 66.10; H, 6.54; N， 17.22。
實(shí)施例99
l-4-(3-氟-哌啶-l-基V茚滿-l-基卜3-(lH-吲唑-4-基)-脲
實(shí)施例99A 4-(3-氟-哌咬-l-基)-茚滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用'3-氟-哌啶替代哌啶。
實(shí)施例99B
443-4-(3-氟-哌咬-l-基V茚滿-l-基l-脲基V吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例36I介紹的條件制備，但是用4-(3-氟-哌 啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 99A)替代5-(2-甲氧基-U-二甲基-乙基)-茚滿-l-基胺。MS(DCI)452(M+1)。
實(shí)施例99C
l-f4-(3-氟-哌咬-l-基)-茚滿-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例99B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 394.〗l[M+H]+。 !H NMR (DMSO-d6) 5: 1.62-1.98 (m， 5H)， 2.44 (m, 1H)， 2.73-3.03 (m， 5H)， 3.11 (m,H), 4.72 & 4.88 (—對(duì)m，H)， 5.19 (q, 1H)， 6.69 (d， ]H)， 6.84 (d， 1H)， 6.98 (d， 1H)， 7.08 (d, 1H), 7J8(t, 1H), 7.22 (t, IH), 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.62 (d, 1H)， 12.99 (s， 1H)。 C22H24N5OF'0.18H2O計(jì)算值C， 66.61; H， 6.19; N， 17.65。實(shí)測(cè) 值C， 66.66; H， 6.61; N, 17.51。
實(shí)施例100
144"3J-二氟-哌啶-l-基)-茚滿-l-基l-3-flH-丐!唑-4-基)-脲
實(shí)施例100A 4-(3，3-二氟-哌啶-l-基)-茚滿-1-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用3，3-二氟-哌啶替代哌啶。
實(shí)施例100B
4-f3-f4-(3，3-二氟-哌啶-l-基〗-茚滿-l-基j-脲基卜吲唑-l-曱酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361'介紹的條件制備，但是用4-(3,3-二 氟-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 100A)替代5-(2-甲氧基-U-二曱基-乙 基)_茚滿-1_基胺。MS (DCI) 470(M+1)。
實(shí)施例100C
l-4-(3,3-二氟-哌咬-l-基)-茚滿-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基V脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例100B的化合物按照利用5M NaOH的甲醇
144溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 412.04 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.82 (m， 3H)， 2.04(7, 2H)， 2.46 (m, 1H)， 2.81 (m， 2H)， 2.93 (m， 1H)， 3.05 (m, 1H)， 3.19 (t, 1H)， 3.29 (t， 1H)， 5.20 (q， 1H)， 6.67 (d， 1H), 6.86 (d， 1H)， 7.01 (d, 1H)， 7.08 (d, 1H)， 7.19 (q， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s， 1H), 8.63 (s, 1H)， 13.00 (s， ]H)。 C22H23N5OF2.0.98H2O計(jì)算值C, 61.58; H, 5.86; N， 16.32。 實(shí)測(cè)值C, 61.63; H， 5.32; N, 15.95。
實(shí)施例101
l-4-(4，4-二氟-哌咬-l-基)-薛滿-l-基l-3-aH-吲唑-4-基)-脲
實(shí)施例101A 4-(4，4-二氟-哌咬-l-基)-萍滿-l-基胺
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例56B-56C介紹的條件制備，但是在實(shí)施 例56B中用4,4-二氟-哌啶替代咪^定。
實(shí)施例101B
4-(3-4-(4,4-二氟-哌啶-l-基V茚滿-1-基1-脲基}-吲唑-1-甲酸曱酯
標(biāo)題化合物按照實(shí)施例361介紹的條件制備，但是用4-(4;4-二 氟-哌啶-l-基)-茚滿-l-基胺(Ex. 101A)替代5-(2-甲氧基-l，l-二甲基-乙 基)_茚滿_1-基胺。MS(DCI)470(M+1)。
實(shí)施例101C
l-4-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-茚滿-l-基l-3-(lH-丐l唑-4-基)-脲
標(biāo)題化合物用實(shí)施例101B的化合物按照利用5M NaOH的曱醇 溶液脫保護(hù)的方法(實(shí)施例9)制備。MS(ESI)m/z: 4]2.04 [M+H]+。 W NMR (DMSO-d6) 5: 1.80(m， 1H)， 2.12(m， 4H)， 2.46(m， 1H)， 2.81(m， 1H)， 2.88(m， 1H), 3.05(m， 2H)， 3.11(m， 2H)， 5.20 (q， 1H), 6.68 (d, 1H)， 6.89 (丄1H)， 7.01 (d， 1H)，.7.08(d， 1H)， 7.22 (q， 2H)， 7.67 (d， 1H)， 8.05 (s, 1H)， 8.62 (sr'lH)， 13.00 (s， '1H)。 C22H23N5OF^h,值C， 64.22; H, 5.63; N, 17.02。實(shí)測(cè)值C, 64.49; H， 5.50; N， 16.72。
(5)測(cè)定生物活性
(a)體外數(shù)據(jù)-測(cè)定抑制效能
Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(D-MEM)(含4.5 mg/mL葡萄糖) 禾口月臺(tái)牛血讀—乂人Hyclone Laboratories, Inc.(Logan, Utah)獲4尋。Dulbecco 磷酸鹽緩沖鹽水(D-PBS)(含lmg/mL葡萄糖和3.6 mg/1丙酮酸鈉， 無酚紅)、L-谷酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM從Life Technologies (Grand Island，NY)獲得。G418石克酸鹽從Calbiochem-Novabiocl]em Corp. (San Diego, CA)獲得。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)從 Sigma-Aldrich, Co.(St. Louis, MO)獲得。Fluo-4 AM(N-[4-[6-[(乙酰 基絲)甲氧基]-2,7-二氟-3-氧代-3H-咕噸-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-[(乙?；?氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙 酰基氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘氨酸，(乙酰基氧基)甲酯)購自 Molecular Probes (Eugene, OR)。
使用引物進(jìn)行人小腸poly A+RNA(Clontech (Palo Alto， CA))進(jìn) 行逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR),從而分離出人VR1受體的 cDNA，所設(shè)計(jì)的引物圍繞與 公開序列(Hayes等，Pain Vol. 88, p205-2〗5， 2000)—致的起始密碼子和終止密碼子。將所得cDNAPCR 產(chǎn)物亞克隆到pCIneo哺乳動(dòng)物表達(dá)載體(Promega)，'使用熒光染料終 纟吉?jiǎng)?Prism, Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)牙口 Perkin-Elmer Applied Biosystems Model 373 DNA測(cè)序儀或Model 310基因分析儀 '全部測(cè)序。用LipofectamineTM將編碼hVRl cDNA的表達(dá)質(zhì)粒分別轉(zhuǎn) 染到1321N1人星細(xì)胞瘤細(xì)胞。在轉(zhuǎn)染48小時(shí)后，用含80(Hig/mL Geneticin (Gibco BRL)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基選擇耐新霉素細(xì)胞。分離出存活 的各個(gè)集落，篩選VR1受體活性。在37。C、潤濕的5。/。C02氣氛下， 將表達(dá)重組同聚VRl受體的細(xì)胞在含4 mM L-谷酰胺、300嗎/mLG418 (Cal-biochem)和10%胎牛血清的D-MEM中維持。
化合物對(duì)VR1受體的功能活性利用Ca"內(nèi)流分析和細(xì)胞內(nèi)Ca^ 水平([Ca^]i)測(cè)量來確定。所有化合物測(cè)試11個(gè)點(diǎn)的半對(duì)數(shù)濃度?；?合物溶液用D-PBS (4x終濃度)制備，使用Biomek 2000自動(dòng)工作站 (Beckman-Coulter, Inc., Fullerton， CA)在96孑L v型底組織培養(yǎng)板連 續(xù)稀釋。0.2 VR1激動(dòng)劑辣椒素溶液也用D-PBS制備。瑩光性Ca2+ 螯合染料fluo-4用作96孔板中[Ca"]i相對(duì)水平的指示劑，采用 Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR) (Molecular Devices , Sunnyvale, CA)。細(xì)胞在96孔黑壁組織培養(yǎng)板中生長(zhǎng)至融合。然后 在分析前，在23。C向每孔細(xì)胞加入100 fluo-4 AM (2 nM，溶于 D-PBS)作用1-2 h。洗滌細(xì)胞以除去細(xì)胞外fluo-4 AM(2 x 1 mL D-PBS/孔)，然后將細(xì)胞放入FLIPR設(shè)備的讀數(shù)室。在實(shí)驗(yàn)的第10秒 將50 pL化合物溶液加入細(xì)胞。在3 min后，在第190秒加入50 辣椒素溶液(0.05 ^iM終濃度)(最終體積=200 pL)激活VR1受體。實(shí) 驗(yàn)持續(xù)的時(shí)間為240 s。在整個(gè)實(shí)-驗(yàn)過程中以1-5秒的間隔對(duì)熒光性 讀數(shù)。計(jì)算從190秒直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束的相對(duì)熒光單位(減去基礎(chǔ)值)的峰 值增量，表達(dá)為0.05 jiM辣椒素(對(duì)照)反應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。在GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego， CA)使用四參數(shù)邏輯Hill 方程進(jìn)行數(shù)據(jù)的曲線擬合，計(jì)算iq。值。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是香草素受體亞型l(VRl)的拮抗劑，IQ。為 '約2200 nM至約1.0nM。在優(yōu)選范圍中，受試化合物的IQ。為約200 nM至約1.0 nM。
(b)體內(nèi)數(shù)據(jù)-測(cè)定抗疼痛效力
本實(shí)-驗(yàn)采用400只成年雄性129J小鼠(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME),重量20-25 g,以及力食性Sprague-Dawley大鼠(Charles River， Wilmington, MA)，重量200-300 g。將老鼠在生態(tài)飼養(yǎng)室喂 養(yǎng)，維持在22。C, 12 h交替光/黑暗循環(huán)，食物和水任取。所有實(shí)驗(yàn)
147均在光循環(huán)階段進(jìn)行。將老鼠隨機(jī)分為單獨(dú)的組(每組6只)。每只老 鼠只用于一種實(shí)驗(yàn)，在完成實(shí)驗(yàn)后立即處死。所有的動(dòng)物處理以及
實(shí)驗(yàn)操作都得到IACUC Committee許可。
抗疼痛測(cè)試法采用改進(jìn)的腹部收縮分析法(Collier等，Br .T. Plwmacol. Oiemother. Vol.32, p295-310， (1968)。對(duì)所有動(dòng)物腹膜 內(nèi)(i.p.)注射0.3 mL含0.6。/。乙酸的生理鹽水，引起扭曲。將動(dòng)物單獨(dú) 放在透明圓筒中觀察，定量腹部收縮。腹部收縮定義為輕微收縮， 從尾部沿著腹壁的伸展(伴隨軀干輕微扭曲)，然后是后肢向兩側(cè)的伸 展。記錄注射乙酸后5-20分鐘的腹部收縮總數(shù)?；趇.p.注射確定 ED50。
其它4元疼痛觀'H式采用Complete Freund's Adjuvant-induced Thermal Hyperalgesia (CFA)測(cè)定法(Pircio等，Eur J Pharmacol. Vol. 3〗(2)， p207-215 (1975))。向 一組大鼠的右后足底表面注射弗氏完金佐劑 (CFA， 50%， 150^1)，引起慢性炎性痛覺過敏，在注射48小時(shí)后測(cè) 試。在三組不同的大鼠測(cè)量熱疼痛閥值。基于口服給藥確定EDso。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明受試化合物具有抗疼痛作用，EDs。為約1 mg/kg至 約500 mg/kg。
體外及體內(nèi)數(shù)據(jù)證明本發(fā)明化合物拮抗VR1受體，可用于治療 疼痛。
本發(fā)明化合物還可改善或預(yù)防其它疾病，例如炎性熱痛覺過敏、 '膀胱過度活動(dòng)癥和尿失禁，'參見Nolano， M.等，Pain Vol. 81, pD5 (1999); Caterina, M.J.和Julius, D.， A醒.Rev. Ne鵬sci. Vol.24, p487-517 (2001); Caterina， M丄等，Science Vol. 288， p306-313 (2000); Caterina, M:J.等，Nature Vol.389, p816-824 (1997); Fowler， C. Urology Vol. 55, p60(2000); Davis, J.等，Nature Vol.405, p83-187 (2000)。
權(quán)利要求
1. 一種制備具有結(jié)構(gòu)式(VI)的化合物的方法，其中，R1為氫或烷基，該方法包括以下所有步驟(a)將2-烷基取代的3-硝基-苯胺(VIa)的乙酸溶液用亞硝酸鈉處理，得到式(VIb)化合物(b)將式(VIb)化合物用氯甲酸烷基酯和堿處理，得到式(VIc)化合物(c)將式(VIc)化合物用氫氣和鈀碳在溶劑中處理，得到式(VId)化合物(d)將式(VId)化合物用式(VIe)化合物在溶劑中處理，得到式(VI)化合物
2. —種制備具有結(jié)構(gòu)式(vn)的化合物的方法，R12 (VII)<formula>formula see original document page 4</formula>(b)將式(VIIb)化合物用濃硫酸處理，得到式(VIIc)化合物(c)在酸存在或不存在下，將式(VIIc)化合物、式(VIId)化合物和 曱苯在配備迪安-斯達(dá)克脫水裝置的燒^f瓦中加熱，在約0。C或O'C以下 將該混合物加入硼氫化鈉的乙醇溶液，隨后攪拌，接著緩慢加入水， 然后用乙酸乙酯萃取，得到式(VIIe)化合物，任選在提純后用于步驟(d)<formula>formula see original document page 4</formula>.(d)在酸存在或不存在下，將式(VIIe)化合物用約40psi的氬氣以 及約5-20%釔碳在溶劑中處理，得到式(VII)化合物，任選將其提純<formula>formula see original document page 4</formula>(VII)
3.權(quán)利要求2的方法，其中在步驟(d)之前，通過利用酸制備鹽 和重結(jié)晶進(jìn)一步提純式(VIIe)化合物。
4. 權(quán)利要求2的方法，其中在步驟(d)之前，通過制備曱苯磺酸 鹽和重結(jié)晶進(jìn)一 步提純式(VIIe)化合物
5. 權(quán)利要求2的方法，其中通過利用酸制備鹽和重結(jié)晶進(jìn)一步提 純式(VII)化合物。
6. 權(quán)利要求2的方法，其中通過制備曱苯磺酸鹽和重結(jié)晶進(jìn)一步 提純式(VII)化合物。
7. —種制備具有結(jié)構(gòu)式(IX)的化合物的方法，<formula>formula see original document page 5</formula>(IX)該方法包括以下所有步驟(a)將2-甲基-3-硝基-苯胺(IXa)的乙酸溶液用亞硝酸鈉處理，得 到式(IXb)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(b)將式(IXb)化合物用氯甲酸曱酯和堿處理，得到式(IXc)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(c)將式(IXc)化合物用氫氣和鈀碳在溶劑中處理，得到式(IXd) 化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(d)將式(IXd)化合物用式(IXe)化合物在溶劑中處理，得到式(IX) 化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
8. —種制備具有結(jié)構(gòu)式(X)的化合物的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>(X)該方法包括以下所有步驟(a)將3-氯丙酰氯用三氯化鋁在二氯曱烷中處理，然后加入叔丁 基苯(Xa)，得到式(Xb)化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(Xa)<formula>formula see original document page 6</formula>(Xb)(b)將式(Xb)化合物用濃硫酸處理，得到式(Xc)化合物卿 (Xc) ;(c)在酸存在或不存在下，將式(Xc)化合物、式(Xd)化合物和曱 苯在配備迪安-斯達(dá)克脫水裝置的燒瓶中加熱，在約0。C將該混合物力口 入硼氫化鈉的乙醇溶液，隨后攪拌，接著緩慢力。入水，然后用乙酸乙 酯萃取，得到式(Xe)化合物，在用于步驟(d)之前任選將其提純(d)在酸存在或不存在下，將式(Xe)化合物用40 psi的氫氣以及 約5-20%鈀碳在溶劑中處理，得到式(X)化合物，任選將其提純
9. 權(quán)利要求8的方法，其中在步驟(d)之前，通過利用酸制備鹽 和重結(jié)晶進(jìn)一步提純式(Xe)化合物。
10. 權(quán)利要求8的方法，其中在步驟(d)之前，通過制備甲苯磺酸 鹽和重結(jié)晶進(jìn)一步提純式(Xe)化合物。
11. 權(quán)利要求8的方法，其中通過利用酸制備鹽和重結(jié)晶進(jìn)一步 提純式(X)化合物。
12. 權(quán)利要求8的方法，其中通過制備甲苯磺酸鹽和重結(jié)晶進(jìn)一 步提純式(X)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制香草素受體亞型1(VR1)受體的稠合化合物，公開了新的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物(其中X₁-X₅、R₅-R_8b、Z₁-Z₂和Ar₁為本文的定義)、使用這些化合物抑制哺乳動(dòng)物VR1受體的方法、控制哺乳動(dòng)物疼痛的方法、包含所述化合物的藥用組合物以及制備所述化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D403/12GK101445501SQ200810131420
公開日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月12日
發(fā)明者A·戈姆特賽安, C·-H·李, E·K·貝博特, G·錢布爾尼爾, J·R·克尼, K·盧金, M·R·利納, M·蘇, R·D·欽克, R·施密德特 申請(qǐng)人:艾博特公司