專利名稱：1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型亞磺酰亞胺類化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
亞磺酰亞胺類化合物是一種重要的有機(jī)化學(xué)中間體，在醫(yī)藥和農(nóng)藥合成中都 有廣泛的應(yīng)用，其終產(chǎn)物例如巰基修飾劑BSO (丁胱亞磺酰亞胺)可用作腫瘤放 射治療的增效劑(《中國藥理學(xué)通報(bào)》2004年第IO期)；乙酰氨基苯基亞磺酰亞胺 化合物可提高腫瘤放療、化療的療效(中國專利第97106533號)；N-取代亞磺酰 亞胺可作為蚜蟲和其他吸蟲的殺蟲劑；24-亞磺酰亞胺維生素D3顯示對酶CYP24 選擇性抑制性；大環(huán)亞磺酰亞胺能用于癌癥的治療；四唑取代苯亞磺酰亞胺具有 很好的抗菌活性，可以用于很多炎癥如風(fēng)濕性性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、腎炎 和低血壓、心血管等疾病的治療。
由于該類化合物的性質(zhì)活潑，穩(wěn)定性比較差，所以制備過程中的難度比較大。 中國專利CN1151397中公開了一種垸基亞磺酰亞胺的制備方法，中國專利第 0280603.6中公開了手性亞磺酰亞胺化合物的制備方法，Hayashik: Chen Pharmacol Bull 1960; 8 (3): 177和Kolenbrander畫:Can J Chem 1969, 47: 3271中報(bào)道了亞磺 酰亞胺類化合物的制備方法。但上述方法反應(yīng)要求條件高，使用危險(xiǎn)原料，難于 在產(chǎn)業(yè)上應(yīng)用。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供一組新型亞磺酰亞胺類化合物及 改進(jìn)的亞磺酰亞胺類化合物制備方法。
本發(fā)明的內(nèi)容包括一種式(I)代表的1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物
<formula>formula see original document page 4</formula> (i)
其中Rp R2， R3和R4分別代表氫、Q do烷基或取代烷基、鹵素、硝基、 氨基、取代氨基、羥基、C, C,o垸氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 五元或六元雜環(huán)、或者取代或未取代的5-6或6-6稠環(huán)；

發(fā)明內(nèi)容
其中該取代基選自C, C,。烷基、鹵素、硝基、氨基、酰氨基、苯基或羥基。 上述的1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物，其中，該五元或六元雜環(huán)可選
自呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡
啶、吡喃、噻喃、噠嗪、嘧啶、吡嗪或噁嗪。
上述的1，4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物，其中，該5-6或6-6稠環(huán)可選 自茚、氧茚、硫茚、吲哚、異吲哚、氮茚、萘、喹啉、異喹啉、苯并噻嗪、苯并
噁嗪或苯并異噁嗪。
上述的1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物，其中，該亞磺酰亞胺類化合物
可包括
1,4-氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺；
2-甲基-[l,4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺；
2-甲氧基-[l,4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺；
trans-2,6-二甲基-[l，4]氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺；
tmns-2,6-二苯基-[l，4]氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺；
cis-2,3-二甲基-[l,4]氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺。
另一方面，本發(fā)明還包括上述1，4-氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺類化合物的制備方 法，其步驟如下
a、將式(II)代表的1,4-氧硫雜環(huán)己垸溶于溶劑中，于0 4t:加入1 2當(dāng)量 的氧化試劑，于0 30'C反應(yīng)5 48小時(shí)，反應(yīng)液用堿性溶液中和至PH〉8，萃取， 干燥，濃縮，層析純化得亞砜化合物；
r2 o r3 (n)
其中R,, R2， R3和R4分別代表氫、C, C,o烷基或取代烷基、C, d。烷氧 基、鹵素、硝基、氨基、取代氨基、羥基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 的五元或六元雜環(huán)、取代或未取代的5-6或6-6稠環(huán)，
其中所述取代基選自Q C,o烷基、鹵素、硝基、氨基、酰氨基、苯基、羥基。
b、將亞砜化合物溶于溶劑中，加入1 10當(dāng)量的2，4,6-三甲基苯磺酰羥胺， 于20 80。C反應(yīng)5小時(shí) 10天，反應(yīng)液用堿性溶液調(diào)至PH>8，萃取，濃縮，層 析純化得1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺。
上述的1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物的制備方法，其中，該溶劑可選 自冰醋酸、乙腈、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
上述的1,4-氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺類化合物的制備方法，其中，該堿可選自
三乙胺、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、哌啶或吡啶。
上述的1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物的制備方法，其中，該氧化試劑
可選自間氯過氧苯甲酸、雙氧水或過氧乙酸。
本發(fā)明的化合物可以作為一種或多種立體異構(gòu)體存在。各種異構(gòu)體包括幾何
異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。因此本發(fā)明的化合物包括外消旋混合物、
各種立體異構(gòu)體和光學(xué)活性化合物。具有不同的構(gòu)型可能改變后續(xù)產(chǎn)品的生物活 性，異構(gòu)體的分離可通過不同的拆分方法獲得。
本發(fā)明的有益效果在于，制備了一種新型亞磺酰亞胺類化合物，其可作為醫(yī) 藥和農(nóng)藥合成中的中間體原料。同時(shí)，本發(fā)明提供新的亞磺酰亞胺類化合物合成 方法，其步驟簡單，原料易得，且具有較高的產(chǎn)率。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，而這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明。 實(shí)施例l:制備1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺
(1) 將1,4-氧硫雜環(huán)已垸25.0 g (240.0 mmol)溶于500 mL的氯仿中，攪拌30分 鐘后，冷卻至0。C，分批加入間氯過氧苯甲酸41.4g (240.0 mmol)，加料完畢，升 至室溫下反應(yīng)6小時(shí)后，其后依次加入200 mL 10%硫代硫酸鈉溶液和100 mL10% 的氫氧化鈉溶液，溶液至堿性(PH〉8)，攪拌30分鐘后，分液，水層用氯仿萃取， 合并有機(jī)層，濃縮得17.4g，收率60.4%。
(2) 將上述產(chǎn)品20g (166mmo1)溶于400 mL的氯仿中，滴加MSH氯仿溶液 (50g溶于300 mL氯仿中)(MSH: o-2,4,6-三甲基苯磺酰羥胺，制備方法參見
文獻(xiàn)Journal of Organic Chemistry; English; 38; 6; 1973; 1239-1241)，攪拌48小 時(shí)，停止反應(yīng)。濃縮，殘余物加入200 mL的三乙胺，攪拌，減壓蒸餾，殘余物柱 層析得產(chǎn)品9.7g，收率42.2%。 lH(CDCl3):3.2(4H，m) ， 4.1(4H,m)。計(jì)算值 (C4H9N02S): C, 35.54; H， 6.71; N, 10.36;測定值C， 35.46; H， 6.89; N， 10.45; MS: 135。
實(shí)施例2制備2-甲基-[l，4]氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺 (1)將2-甲基-[1,4]氧硫雜環(huán)己烷4.8 g (40.6 mmol)溶于20 mL的冰醋酸中，攪 拌10分鐘后，冷卻至0t:，緩慢滴加30%H202 40 mL，加料完畢，TLC監(jiān)控反應(yīng)， 升至室溫下反應(yīng)5小時(shí)，其后依次加入60 mL 10%的硫代硫酸鈉和100mL10。/。的氫 氧化鈉溶液,溶液至堿性(PH〉8)，攪拌30分鐘后，分液，水層用乙醚萃取，合并
有機(jī)層，濃縮得產(chǎn)品2.8g，收率51.3%。 (2)將上述產(chǎn)品2.5 g (18.6mmo1)溶于200 mL的氯仿中，滴加MSH氯仿溶液 (30 g溶于100mL氯仿中)，攪拌17小時(shí)，停止反應(yīng)。濃縮，殘余物加入50 mL
的三乙胺，攪拌，減壓蒸餾，殘余物柱層析得產(chǎn)品1.85g，收率66.5%。元素分析
計(jì)算值(C5HuN02S): C， 40.25; H, 7.43; N， 9.39;測定值C， 40.32; H， 7.59;
N, 9.30 ; MS: 149。
實(shí)施例3制備2-甲氧基-[l,4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺
(1) 將2-甲氧基-[l,4]氧硫雜環(huán)己烷14 g (104.3 mmol)溶于400 mL的氯仿中，攪 拌30分鐘后，冷卻至0。C，分批加入間氯過氧苯甲酸20 g (115.9 mmol)，加料完 畢，升至室溫下反應(yīng)6小時(shí)后，其后依次加入120 mL10n/。的硫代硫酸鈉和150 mL10y。的氫氧化鈉溶液，溶液至堿性(PH>8)，攪拌30分鐘后，分液，水層用氯 仿萃取，合并有機(jī)層，濃縮得亞砜10.6g，收率67.6%。
(2) 將上述產(chǎn)品8.0 g (53.3 mmol)溶于200 mL的氯仿中，滴加MSH的氯仿溶 液(30g溶于lOOmL氯仿中)，攪拌17小時(shí)，停止反應(yīng)。濃縮，殘余物加入50mL 的吡啶，攪拌，減壓蒸餾，殘余物柱層析得產(chǎn)品2.81 g，收率31.9%。元素分析 計(jì)算值(C5H N03S): C， 36.35; H, 6.71; N， 8.48;測定值C， 36.41; H.， 6.78; N, 8.36 ; MS: 165。
實(shí)施例4制備trans-2,6-二甲基-[l，4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺
(1) 將trans-2， 6-二甲基-[l,4]氧硫雜環(huán)己烷2.7 g (20.4 mmol)溶于100 mL的二 氯甲烷中，攪拌15分鐘后，冷卻至0t:，分批加入間氯過氧苯甲酸5.3 g(30.7mmo1)， 加料完畢，升至室溫下反應(yīng)15小時(shí)，其后依次加入50mL10y。的硫代硫酸鈉和30 mL10。/。的氫氧化鈉溶液，溶液至堿性(PH>8)，攪拌20分鐘后，分液，水層用乙 酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，濃縮柱層析得亞砜1.88g，收率62.0%。
(2) 將上述產(chǎn)品1.1 g (7.42mmo1)溶于60 mL的二氯甲烷中，滴加MSH的二 氯甲垸溶液(4g溶于35mL二氯甲垸中)，攪拌12小時(shí)，停止反應(yīng)。濃縮，殘余 物加入40 mL的哌啶，攪拌，減壓蒸餾，殘余物柱層析濃縮得產(chǎn)品0.37g，收率 30.5%。 元素分析計(jì)算值(C6H13N02S): C， 44.15; H， 8.03; N， 8.58;測定值C， 43.01; H， 7.87; N, 8.41 ; MS: 163。
實(shí)施例5制備trans-2,6-二苯基-[l,4]氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺 (1)將trans-2， 6-苯基-[l,4]氧硫雜環(huán)己烷4.1 g (16.0 mmol)溶于50 mL的氯仿中， 攪拌20分鐘后，冷卻至0。C，分批加入間氯過氧苯甲酸3.6 g (20.9 mmol)，加料 完畢，升至室溫下反應(yīng)48小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)，完畢依次加入其后依次加入60 mL 10%的硫代硫酸鈉和30mL10。/。的氫氧化鈉溶液，溶液至堿性(PH>8)，攪拌20分 鐘后，分液，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，濃縮柱層析得亞砜2.26g，收率 51.8%。
(2)將上述產(chǎn)品1.3 g (4.77mmo1)溶于50mL的氯仿中，滴加MSH的氯仿溶 液(5g溶于50 mL氯仿中)，攪拌3天，停止反應(yīng)。濃縮，殘余物加入40 mL的 三乙胺，攪拌，減壓蒸餾，殘余物柱層析濃縮得產(chǎn)品C).37g，收率27.0%。元素 分析計(jì)算值(C16Hl7N02S): C, 66.87; H， 5.96; N, 4.87;測定值C， 66.99; H， 6.15; N, 4.82 ; MS: 287。
實(shí)施例6制備cis-2，3-二甲基-[l，4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺
(1) 將cis-2， 3-二甲基-[l,4]氧硫雜環(huán)己烷4.6g (34.7 mmol)溶于100 mL的二氯 甲垸中，攪拌20分鐘后，冷卻至or，分批加入間氯過氧苯甲酸9.0g(52.2mmo1)， 加料完畢，升至室溫下反應(yīng)12小時(shí)，其后依次加入60 mL 10。/。的硫代硫酸鈉和 40mL10M的氫氧化鈉溶液，溶液至堿性(PH>8)，攪拌10分鐘后，分液，水層用 乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，濃縮柱層析得亞砜3.31 g，收率64.1%。
(2) 將上述產(chǎn)品1.5 g (10.12 mmol)溶于50 mL的二氯甲垸中，滴加MSH的二 氯甲垸溶液(6g溶于40mL二氯甲烷中)，攪拌16小時(shí)，停止反應(yīng)。濃縮，殘余 物加入50mL的三乙胺，攪拌，減壓蒸餾，殘余物柱層析濃縮得產(chǎn)品0.57g，收率 34.5%。
元素分析計(jì)算值(C6H,3N02S): C, 44.15; H， 8.03; N， 8.58;測定值C， 44.27; H， 8.21; N, 8.50; MS: 163。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)代表的1，4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物其中R1，R2，R3和R4分別代表氫、C1～C10烷基或取代烷基、C1～C10烷氧基、鹵素、硝基、氨基、取代氨基、羥基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元或六元雜環(huán)、或者取代或未取代的5-6或6-6稠環(huán)；其中所述取代基選自C1～C10烷基、鹵素、硝基、氨基、酰氨基、苯基或羥基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺類化合物，其特征在 于，所述五元或六元雜環(huán)選自呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、 噁唑、異噁唑、噁二唑、吡啶、吡喃、噻喃、噠嗪、嘧啶、吡嗪或噁嗪。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物，其特征在 于，所述5-6或6-6稠環(huán)選自茚、氧茚、硫茚、吲哚、異吲哚、氮茚、萘、喹啉、 異喹啉、苯并噻嗪、苯并噁嗪或苯并異噁嗪。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，4-氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺類化合物，其特征在 于，所述亞磺酰亞胺類化合物包括1，4-氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺；2-甲基-[1，4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺；2-甲氧基-[l，4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺；trans-2，6-二甲基-[l,4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺；trans-2，6-二苯基-[l,4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺；cis-2,3-二甲基-[l，4]氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟a、將式(II)代表的1，4-氧硫雜環(huán)己垸溶于溶劑中，于0 4t!加入1 2當(dāng)量 的氧化試劑，于0 30。C反應(yīng)5 48小時(shí)，反應(yīng)液用堿性溶液中和至PH〉8，萃取， 干燥，濃縮，層析純化得亞砜化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>其中R,， R2， R3和R4分別代表氫、C, do垸基或取代垸基、Q do垸氧 基、鹵素、硝基、氨基、取代氨基、羥基、取代或未取代的芳基、取代或未取代R3 (II) 的五元或六元雜環(huán)、取代或未取代的5-6或6-6稠環(huán)，其中所述取代基選自C, do垸基、鹵素、硝基、氨基、酰氨基、苯基、羥基。b、將亞砜化合物溶于溶劑中，加入1 10當(dāng)量的2,4,6-三甲基苯磺酰羥胺， 于20 8(TC反應(yīng)5小時(shí) 10天，反應(yīng)液用堿性溶液調(diào)至PH>8，萃取，濃縮，層 析純化得1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的1，4-氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺類化合物的制備方法， 其特征在于，所述溶劑選自冰醋酸、乙腈、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺 或二甲基亞砜。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的1,4-氧硫雜環(huán)己垸亞磺酰亞胺類化合物的制備方法， 其特征在于，所述堿選自三乙胺、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸 氫鈉、哌啶或吡啶。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的1,4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺 類化合物的制備方法，其特征在于，所述氧化試劑選自間氯過氧苯甲酸、雙氧水 或過氧乙酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式(I)代表的1，4-氧硫雜環(huán)己烷亞磺酰亞胺類化合物，其中R₁，R₂，R₃和R₄分別代表氫、C₁～C₁₀烷基或取代烷基、C₁～C₁₀烷氧基、鹵素X(X＝F、Cl、Br、I)、硝基(NO₂)、氨基(NH₂)、取代氨基、羥基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的五元或六元雜環(huán)、取代或未取代的5-6或6-6稠環(huán)；以及該化合物的制備方法。
文檔編號C07D327/00GK101386616SQ20081022442
公開日2009年3月18日 申請日期2008年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月14日
發(fā)明者郭志雄 申請人:河北百靈威超精細(xì)材料有限公司