專(zhuān)利名稱(chēng)：N,n-二甲基亞氨二羰酸二酰胺二羧酸鹽、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的N，N- 二甲基亞氨二羰酸二酰胺(N， N-dimethylimidodicarbonimidic diamide)的二羧酸鹽，其制備方法和包含其的藥物組合 物。更具體地，本發(fā)明涉及新型的N，N-二甲基亞氨二羰酸二酰胺的二羧酸鹽，其是通過(guò)N， N-二甲基亞氨二羰酸二酰胺與特定二羧酸反應(yīng)所制備的結(jié)晶的酸加成鹽，其具有改進(jìn)的物 理和化學(xué)性質(zhì)，包括溶解度、穩(wěn)定性、非吸濕性、抗粘性等，以及低毒性，因此其不但可非常 有效地預(yù)防和治療患有所謂代謝綜合癥(其中糖尿病、肥胖、高脂血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈 病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合癥等組合出現(xiàn))患者的糖尿病和其并發(fā)癥，而且還可預(yù)防和治 療p53基因缺陷型癌癥、肌肉疼痛、肌肉細(xì)胞毒性和橫紋肌溶解，且本發(fā)明還涉及其制備方 法和包含其的藥物組合物。
背景技術(shù)：
N，N_ 二甲基亞氨二羰酸二酰胺是雙胍藥物，其通用名為二甲雙胍。當(dāng)對(duì)2型糖尿 病患者或葡萄糖不耐癥患者施用此藥物時(shí)，其可通過(guò)控制肝中葡萄糖形成并增加肌肉中葡 萄糖利用而顯示出血糖降低作用，并改善脂類(lèi)代謝，以此防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展和惡化， 并治療糖尿病并發(fā)癥。在一些文章中可以看出僅有二甲雙胍是口服抗糖尿病藥中的首選藥物。特別地， 已證明二甲雙胍具有激活A(yù)MPK的作用，因此顯示出與其臨床效果的相適宜性。已報(bào)道AMPK 是生理上控制碳水化合物和脂代謝的關(guān)鍵酶，且二甲雙胍可通過(guò)活化此酶而有效地使高葡 萄糖水平正常，改善脂狀況，使閉經(jīng)、排卵和妊娠正常，治療脂肪肝，并預(yù)防和治療P53基因 缺陷型癌癥。根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心的報(bào)告，二甲雙胍(AMPK活化劑)可 有效地預(yù)防和治療p53基因缺陷型癌癥[Monica Buzzai等，SystemicTreatment with the Antidiabetic Drug Metformin Selectively Impairs p53gene-Deficient Tumor Cellgrowth, Cancer Res 2007；67 (14) July 15，2007]。二甲雙胍的游離堿形式也可用于制藥，但穩(wěn)定性低。因此，二甲雙胍以藥學(xué)上可接 受的酸加成鹽的形式施用。韓國(guó)專(zhuān)利第90，479號(hào)公開(kāi)了以藥學(xué)上可接受的鹽形式制備的二甲雙胍必須要能 夠滿(mǎn)足以下四個(gè)物理和化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(1)良好的溶解度；(2)良好的穩(wěn)定性；(3)非吸濕性； (4)可加工成片劑。然而，二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽很難滿(mǎn)足全部四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。之前已對(duì)除鹽酸二甲雙胍之外的酸加成鹽進(jìn)行過(guò)研究。CN 1962661A公開(kāi)了使用 葉酸來(lái)制備二甲雙胍葉酸鹽，其可用作抗惡性貧血因子。國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)W0 2005/033067 公開(kāi)了用于治療高脂血癥和高血糖癥的二甲雙胍l，2，6，7，8，8a-六氫，Y，6_三羥 基-2-甲基-8-[2s]-2-甲基-1-氧代丁氧基]_，(3R，YR，lS，2S，6S，8S，8aS)-l-萘庚酸。 美國(guó)專(zhuān)利第3，957，853號(hào)公開(kāi)了二甲雙胍乙酰水楊酸鹽，且美國(guó)專(zhuān)利第4，028，402號(hào)公開(kāi)了新型的雙胍化合物的酸加成鹽。美國(guó)專(zhuān)利第4，080, 472號(hào)公開(kāi)了用于治療糖尿病相關(guān)疾 病的二甲雙胍氯貝丁酯，且美國(guó)專(zhuān)利第6，031，004號(hào)公開(kāi)了包含二甲雙胍富馬酸鹽、琥珀 酸鹽和馬來(lái)酸鹽的藥物組合物，以及它們的用途。此外，美國(guó)專(zhuān)利第4，835，184號(hào)公開(kāi)了對(duì) 氯苯氧基乙酸鹽，且美國(guó)專(zhuān)利第3，903，141號(hào)公開(kāi)了金剛烷酸鹽。如上所述，對(duì)二甲雙胍的酸加成鹽已進(jìn)行了持續(xù)地研究，但僅有鹽酸二甲雙胍目 前已被證實(shí)可用作藥物，且已廣泛地用作非胰島素依賴(lài)型糖尿病用藥。鹽酸二甲雙胍的常 規(guī)劑量不超過(guò)2550mg/天，且可在每天進(jìn)餐時(shí)施用含500mg或750mg鹽酸二甲雙胍的片劑 2次或3次。然而，對(duì)于藥理學(xué)作用，此種鹽酸二甲雙胍和其它酸加成鹽必須具有改進(jìn)的物 理和化學(xué)性質(zhì)，包括溶解度、穩(wěn)定性、非吸濕性和抗粘性，以及低毒性。同時(shí)，最近已對(duì)蘋(píng)果酸的各種藥理學(xué)作用展開(kāi)積極地研究。蘋(píng)果酸為白色晶體或 結(jié)晶粉末形式，且略有特殊氣味或無(wú)氣味。其不溶于醚，但易溶于水和醇。其參與人代謝過(guò) 程中的克雷伯氏循環(huán)(Krebs cycle)，且具有優(yōu)異地抗動(dòng)脈硬化或高血壓的效果。已對(duì)蘋(píng)果酸本身展開(kāi)積極地研究，且已報(bào)道了蘋(píng)果酸作為食品的重要作用。然而， 本發(fā)明中公開(kāi)的二甲雙胍蘋(píng)果酸鹽的作用尚未有報(bào)導(dǎo)，且蘋(píng)果酸與二甲雙胍的相互作用也 尚未有報(bào)導(dǎo)。同時(shí)，在根據(jù)現(xiàn)有專(zhuān)利(美國(guó)專(zhuān)利第4，080，472號(hào))制備游離堿形式的二甲雙胍 的方法中，存在的問(wèn)題包括需要使用離子交換樹(shù)脂柱，或包括諸如通過(guò)加熱使溶劑回流和 熱溶液過(guò)濾等嚴(yán)格的生產(chǎn)條件，以從鹽酸二甲雙胍中去除鹽酸。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新型的二甲雙胍二羧酸鹽，其具有優(yōu)異的物理和化 學(xué)性質(zhì)，包括溶解度、穩(wěn)定性、非吸濕性和抗粘性，以及低毒性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供二甲雙胍二羧酸鹽的制備方法，所述制備方法不需要 嚴(yán)格的生產(chǎn)條件，上述嚴(yán)格的生產(chǎn)條件包括使用離子交換樹(shù)脂柱，通過(guò)加熱使溶劑回流和 熱條件下過(guò)濾。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供藥物組合物，所述藥物組合物包含新型的二甲雙胍二 羧酸鹽作為活性組分，且不但可非常有效地預(yù)防和治療患有代謝綜合癥(其中糖尿病、肥 胖、高脂血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合癥等組合出現(xiàn))患者的糖尿病 和其并發(fā)癥，而且還可預(yù)防和治療P53基因缺陷型癌癥、肌肉疼痛、肌肉細(xì)胞毒性和橫紋肌 溶解。技術(shù)手段本發(fā)明由以下組成部分(1) (12)構(gòu)成。(1)以下化學(xué)式1所示的二甲雙胍二羧酸鹽[化學(xué)式1] 其中，X為-(CH2)n-(n = 1、3 或 4)或 _CH2_CH(0H)-。(2)上式(1)的二甲雙胍二羧酸鹽，其為無(wú)水物形式或水合物形式。(3) 一種用于制備化學(xué)式1的二甲雙胍二羧酸鹽的方法，包括將2 4摩爾當(dāng)量的 以下化學(xué)式2的鹽酸二甲雙胍與2 4摩爾當(dāng)量的無(wú)機(jī)堿在水、有機(jī)溶劑或它們的混合物 中反應(yīng)，以制備以下化學(xué)式3的二甲雙胍游離堿，并隨后將二甲雙胍游離堿與1摩爾當(dāng)量的 以下化學(xué)式4的二羧酸反應(yīng)[化學(xué)式2] 其中，X為-(CH2) n_ (n = 1、3 或 4)或 _CH2_CH (OH)-。(4) 一種用于制備以下化學(xué)式la的蘋(píng)果酸二甲雙胍的方法，包括將2 4摩爾當(dāng) 量的化學(xué)式2的鹽酸二甲雙胍同時(shí)與2 4摩爾當(dāng)量的有機(jī)堿和1摩爾當(dāng)量的蘋(píng)果酸在有 機(jī)溶劑中反應(yīng)[化學(xué)式la] [化學(xué)式3] [化學(xué)式4] (5) 一種用于制備化學(xué)式la的蘋(píng)果酸二甲雙胍的方法，包括將2 4摩爾當(dāng)量的 化學(xué)式2的鹽酸二甲雙胍與1摩爾當(dāng)量的化學(xué)式5的有機(jī)堿在水中反應(yīng)[化學(xué)式5] n = 1/2,3(6)以上(3)的方法，其中所述二甲雙胍二羧酸鹽為二甲雙胍(2 1)丙二酸鹽、 二甲雙胍(2 1)戊二酸鹽、二甲雙胍(2 1)己二酸鹽或二甲雙胍(2 1)蘋(píng)果酸鹽。(7)以上(3)的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。(8)以上⑷的方法，其中所述有機(jī)堿為碳酸鉀。(9)以上(3)或⑷的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括選自由四氫呋喃、二甲基甲酰 胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和乙腈組成的組中的至少一種。(10) 一種藥物組合物，用于預(yù)防或治療選自由患有代謝綜合癥患者的糖尿病和 其并發(fā)癥、P53基因缺陷型癌癥、肌肉疼痛、肌肉細(xì)胞毒性和橫紋肌溶解組成的組中的至少 一種，在所述代謝綜合癥中，糖尿病、肥胖、高脂血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松和多囊 卵巢綜合癥組合出現(xiàn)，其中所述藥物組合物包括化學(xué)式1的二甲雙胍二羧酸鹽作為活性組 分。(11)以上(10)的藥物組合物，所述藥物組合物為片劑或膠囊形式。(12)以上(10)或(11)的藥物組合物，所述藥物組合物以每天1 3次，共50 3，OOOmg的二甲雙胍游離堿的劑量口服給藥。有益效果與現(xiàn)有技術(shù)中用作抗糖尿病藥的鹽酸二甲雙胍相比，本發(fā)明的新型的二甲雙胍二 羧酸鹽顯示出優(yōu)異的降血糖效果。特別地，其不但可有效降低空腹血糖，而且還可有效降低 餐后血糖，并顯示出增加胰島素敏感性的作用。此外，本發(fā)明的用于制備新型的二甲雙胍二羧酸鹽的方法可以通過(guò)簡(jiǎn)單方式進(jìn)行 而無(wú)需特殊設(shè)備。根據(jù)本發(fā)明用于制備二甲雙胍二羧酸鹽的方法，新型的二甲雙胍鹽可以 以常規(guī)生產(chǎn)設(shè)備而無(wú)需特殊設(shè)備，通過(guò)簡(jiǎn)單和改進(jìn)的方法以較低成本合成。因此，本發(fā)明的 方法具有高工業(yè)實(shí)用性。如上所述，本發(fā)明的新型二甲雙胍二羧酸鹽是適用于制備藥物制劑的結(jié)晶酸加成 鹽。其使用毒性相對(duì)低的二羧酸制備，因此與使用鹽酸制備的鹽酸二甲雙胍相比，其不但具 有改進(jìn)的物理和化學(xué)性質(zhì)，包括穩(wěn)定性、非吸濕性和抗粘性，而且還具有低毒性。因此，可提供藥物組合物，所述藥物組合物不但可非常有效地預(yù)防和治療患有代謝綜合癥(其中糖尿 病、肥胖、高脂血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合癥等一起出現(xiàn))患者的 糖尿病和其并發(fā)癥，而且還可預(yù)防和治療P53基因缺陷型癌癥、肌肉疼痛、肌肉細(xì)胞毒性和 橫紋肌溶解。此外，其還顯示出優(yōu)異的藥理學(xué)作用。表1顯示了形成鹽酸二甲雙胍的結(jié)晶酸加成鹽的鹽酸與形成二甲雙胍二羧酸鹽 的結(jié)晶酸加成鹽的丙二酸、戊二酸、己二酸和蘋(píng)果酸之間口服毒性的比較。[表 1] 從上表1中可看出，用于制備二甲雙胍的結(jié)晶酸加成鹽的鹽酸本身具有毒性，但 本發(fā)明中所用的二羧酸與鹽酸相比顯示出相對(duì)低的毒性。


圖1顯示了在600MHz (Varian-Inova 600)下測(cè)定的蘋(píng)果酸二甲雙胍的咕-匪R譜。圖2顯示了在600MHz (Varian-Inova 600)下測(cè)定的蘋(píng)果酸二甲雙胍的13C_NMR
■；並圖3顯示了在600MHz (Varian-Inova 600)下測(cè)定的戊二酸二甲雙胍的^-WR譜。圖4顯示了在600MHz (Varian-Inova 600)下測(cè)定的己二酸二甲雙胍的咕-匪R譜。圖5顯示了在實(shí)施例2中制備的戊二酸二甲雙胍的pKa值。圖6顯示了在實(shí)施例14中制備的己二酸二甲雙胍的pKa值。圖7顯示了在實(shí)施例22中制備的蘋(píng)果酸二甲雙胍的pKa值。圖8顯示了實(shí)驗(yàn)例8的結(jié)果，其表明戊二酸二甲雙胍為濃度依賴(lài)的。圖9顯示了實(shí)驗(yàn)例8的結(jié)果，其表明己二酸二甲雙胍為濃度依賴(lài)的。圖 10 顯示 了使用 IR-光譜(TRAVEL-IR，SENSIR, TECHNOLOGIES/US)測(cè)定的蘋(píng)果酸 二甲雙胍的主吸收帶和吸收峰的位置。圖11顯示了蘋(píng)果酸二甲雙胍的差示掃描量熱法分析(TA儀器DSC 2910MDSC V4.4E/US)的結(jié)果。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明涉及以下化學(xué)式1的新型的二甲雙胍二羧酸鹽，其顯示出優(yōu)異的物理和化 學(xué)性質(zhì)，包括溶解度、穩(wěn)定性、非吸濕性和抗粘性，以及低毒性，因此在預(yù)防或治療糖尿病或 其并發(fā)癥上特別有效。 其中，X為-(CH2)n_(n = 1、3 或 4)或 _CH2_CH(0H)-。本發(fā)明化學(xué)式1的新型的二甲雙胍二羧酸鹽在化學(xué)式1中X為-(CH2)_時(shí)是丙二 酸二甲雙胍，在X為-(CH2)3-時(shí)是戊二酸二甲雙胍，在X為-(CH2)4-時(shí)是己二酸二甲雙胍， 且在X為-ch2-CH(OH)-時(shí)是蘋(píng)果酸二甲雙胍。此外，本發(fā)明包括用于制備化學(xué)式1的二甲雙胍二羧酸鹽的方法。如以下反應(yīng)方 案1所示，制備方法的一個(gè)實(shí)施方式包括在水、有機(jī)溶劑或其混合物中將無(wú)機(jī)堿加入到以 下化學(xué)式2的鹽酸二甲雙胍中，以制備以下化學(xué)式3的二甲雙胍游離堿，并隨后將二甲雙胍 游離堿與以下化學(xué)式4的二羧酸反應(yīng)[反應(yīng)方案1] 其中，X為-(CH2) n_ (n = 1、3 或 4)或 _CH2_CH (OH)-。反應(yīng)方案1中所示的本發(fā)明的制備方法包括以下步驟1)在水、有機(jī)溶劑或其混合物中將化學(xué)式2的鹽酸二甲雙胍與無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，以去 除加成鹽；2)將化學(xué)式4的二羧酸溶解在有機(jī)溶劑中，并隨后將溶液加入到包含化學(xué)式3的 二甲雙胍游離堿的反應(yīng)溶液中，以制備混合物；和3)攪拌混合物，并將所得固體過(guò)濾、清洗并干燥，由此形成化學(xué)式1的新型結(jié)晶酸 加成鹽。本發(fā)明化學(xué)式1的二甲雙胍結(jié)晶酸加成鹽可通過(guò)將二羧酸加入到包含化學(xué)式3 二 甲雙胍游離堿的反應(yīng)溶液中來(lái)制備，且現(xiàn)將詳細(xì)描述本發(fā)明制備方法的每個(gè)步驟。在步驟1)中，氫氧化鈉、氫氧化鉀等可用作無(wú)機(jī)堿。優(yōu)選使用氫氧化鈉。相對(duì)于 2 4摩爾當(dāng)量的鹽酸二甲雙胍，優(yōu)選使用2 4摩爾當(dāng)量的無(wú)機(jī)堿。在步驟2)中，將二羧酸加入到包含二甲雙胍游離堿的反應(yīng)溶液中。相對(duì)于2 4 摩爾當(dāng)量的鹽酸二甲雙胍，優(yōu)選使用1摩爾當(dāng)量的二羧酸。
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作為步驟1)和步驟2)中的有機(jī)溶劑，優(yōu)選使用選自由四氫呋喃、二甲基甲酰胺、 甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和乙腈組成的組中的至少一種，步驟3)為形成結(jié)晶酸加成鹽的步驟。步驟3)中的反應(yīng)在-10°C和100°C之間的 溫度下進(jìn)行。在本發(fā)明中，二甲雙胍二羧酸鹽也可通過(guò)更簡(jiǎn)單的方法而無(wú)需進(jìn)行以上步驟1) 和2)來(lái)獲得。在此情況中，二甲雙胍二羧酸鹽可通過(guò)將鹽酸二甲雙胍同時(shí)與有機(jī)堿(如碳 酸鉀)或無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)和二羧酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)來(lái)制備。在本文中， 相對(duì)于2 4摩爾當(dāng)量的蘋(píng)果酸二甲雙胍，有機(jī)或無(wú)機(jī)堿和二羧酸的用量?jī)?yōu)選為2 4摩 爾當(dāng)量和1摩爾當(dāng)量。蘋(píng)果酸二甲雙胍也可通過(guò)將鹽酸二甲雙胍與有機(jī)堿在水中反應(yīng)來(lái)制 備，所述有機(jī)堿包括選自由蘋(píng)果酸鈉、其半水合物、其三水合物和它們的混合物組成的組中 的至少一種。在本文中，相對(duì)于2 4摩爾當(dāng)量的鹽酸二甲雙胍，優(yōu)選使用1摩爾當(dāng)量的有 機(jī)堿。如本文所用，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“丙二酸二甲雙胍”、“戊二酸二甲雙胍”、“己二酸 二甲雙胍”和“蘋(píng)果酸二甲雙胍”分別是指二甲雙胍(2 1)丙二酸鹽、二甲雙胍(2 1) 戊二酸鹽、二甲雙胍(2 1)己二酸鹽和二甲雙胍(2 1)蘋(píng)果酸鹽。在本發(fā)明中，丙二酸二甲雙胍、戊二酸二甲雙胍、己二酸二甲雙胍和蘋(píng)果酸二甲雙 胍包括它們?nèi)康臒o(wú)水物和水合物。水合物優(yōu)選為1/4水合物或三水合物。在本發(fā)明中，建立了用于制備二甲雙胍游離堿的方法，使得其可實(shí)施而無(wú)需特殊 設(shè)備。為了去除鹽酸二甲雙胍的鹽酸，美國(guó)專(zhuān)利第4，080，472號(hào)公開(kāi)了使用離子交換樹(shù)脂 柱，且美國(guó)專(zhuān)利第4，028，402號(hào)公開(kāi)了在嚴(yán)格生產(chǎn)條件下的合成方法，包括通過(guò)加熱使溶 劑回流和熱溶液的過(guò)濾。然而，在本發(fā)明中，將方法簡(jiǎn)化，使得二甲雙胍的有機(jī)鹽可用常規(guī) 生產(chǎn)設(shè)備而無(wú)需特殊設(shè)備以較低成本合成。因此，本發(fā)明具有高工業(yè)實(shí)用性。此用于合成 游離堿的方法也可用在通過(guò)多種酸來(lái)制備藥學(xué)上可接受的鹽的反應(yīng)中。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其用于預(yù)防或治療患有所謂代謝綜合癥 (糖尿病、肥胖、高脂血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合癥等一起出現(xiàn))患 者中的糖尿病和其并發(fā)癥、P53基因缺陷型癌癥、肌肉疼痛、肌肉細(xì)胞毒性和橫紋肌溶解，其 中所述藥物組合物包括化學(xué)式1的二甲雙胍二羧酸鹽作為活性組分，且為各種劑型。根據(jù)上述方法制備的二甲雙胍二羧酸鹽可與藥學(xué)上可接受的載體組合，使得其可 以制成用于預(yù)防或治療與糖尿病有關(guān)疾病的藥物制劑，包括片劑、軟膠囊、硬膠囊、丸劑、顆 粒劑、散劑、注射劑或溶液。在本文中，藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例包括淀粉、微晶纖維素、乳糖、葡萄糖、甘露 醇、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、堿土金屬鹽、聚乙二醇、磷酸二鈣等。粘結(jié)劑的實(shí)例可包括淀粉、微晶 纖維素、高分散二氧化硅、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羥 丙基纖維素、天然樹(shù)膠、合成樹(shù)膠、共聚維酮、明膠等。崩解劑的實(shí)例可包括淀粉或改性淀 粉，如淀粉葡糖酸鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或預(yù)膠化淀粉；粘土，如膨潤(rùn)土、蒙脫土或蜂膠 (beegum)；纖維素，如微晶纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素；海藻酸鹽，如海藻酸鈉 或海藻酸；交聯(lián)纖維素，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉；交聯(lián)聚合物，如交聚維酮；和泡騰材料，如碳 酸氫鈉或檸檬酸。潤(rùn)滑劑的實(shí)例可包括滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硬脂酸鎂和硬脂酸堿土金屬 類(lèi)(鈣、鋅等)、十二烷基硫酸鹽、氫化植物油、苯甲酸鈉、十八烷基富馬酸鈉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000等。可使用其它藥學(xué)上可接受的添加劑，如著色劑或香料。如上所述，二甲雙胍二羧酸鹽可以以各種口服制劑的形式使用。本發(fā)明藥物組合 物對(duì)人體的劑量可根據(jù)患者年齡、性別、體重、民族、健康狀況和疾病嚴(yán)重程度而改變，且可 根據(jù)醫(yī)囑分開(kāi)施用。下文中將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，應(yīng)理解這些實(shí)施例僅是說(shuō)明性的，且本發(fā)明 的范圍不限于此。實(shí)施例實(shí)施例1 丙二酸二甲雙胍的制備室溫下，將200. 0g (4摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和48. 3g (4摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉在 1.8L丙酮和0. 8L水的混合溶液中攪拌。隨后，將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并將31. 4g(l摩爾當(dāng)量) 丙二酸的丙酮_水溶液滴加到濾液中，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干 燥，由此獲得105. 2g(產(chǎn)率96. 2% )丙二酸二甲雙胍。實(shí)施例2 戊二酸二甲雙胍的制備室溫下，將20. 00g (4摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和4. 83g (4摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉在 180mL氯仿-甲醇(15 1)和8mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中 滴加3.98g(l摩爾當(dāng)量)戊二酸的氯仿-甲醇(15 1)溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶 體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得1)溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空 氣中干燥，由此獲得11. 39g(產(chǎn)率96. 9% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例3 戊二酸二甲雙胍的制備室溫下，將40. 0g鹽酸二甲雙胍和9. 67g氫氧化鉀在180mL丙酮和8mL水的混合 溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加7. 98g戊二酸的丙酮-水溶液，并在 室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得16. 7g(產(chǎn)率70. 8% )戊二酸 二甲雙胍。實(shí)施例4 戊二酸二甲雙胍的制備(1)在70°C下，將lO.Og鹽酸二甲雙胍和2.40g氫氧化鈉在100mL乙醇中攪拌，并 隨后向其中加入二氯甲烷。將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并向其中加入乙酸乙酯，由此制備二甲雙胍 游離堿。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得6. 50g(產(chǎn)率83. 4% ) 二甲雙胍游 離堿。(2)在40°C下，將10. 0g 二甲雙胍游離堿和3. 98g戊二酸在100mL甲醇中攪拌， 并隨后向其中加入乙酸乙酯。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得5. 15g(產(chǎn)率 43.8% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例5 戊二酸二甲雙胍的制備在70°C下，將10. 0g 二甲雙胍、2. 40g氫氧化鈉和3. 98g戊二酸在150mL乙醇中攪 拌，并隨后向其中加入二氯甲烷。將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并向?yàn)V液中加入乙酸乙酯。將所得晶 體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得6. 79g(產(chǎn)率57. 7% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例6 戊二酸二甲雙胍的制備室溫下，將20g(4摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和4.83g(4摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉在 180mL乙腈和8mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加3. 98g(l 摩爾當(dāng)量)戊二酸的乙腈_水溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得6. 24g(產(chǎn)率52. 9% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例7 戊二酸二甲雙胍的制備室溫下，將20g(4摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和4.83g(4摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉在 180mL乙腈和8mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加3. 98g(l 摩爾當(dāng)量)戊二酸的乙腈_水溶液，并在10°C下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥， 由此獲得5. 8g(產(chǎn)率49. 1% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例8 戊二酸二甲雙胍的制備室溫下，將12. 5g(2. 5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3.02g(2.5摩爾當(dāng)量)氫氧化 鈉在112. 5mL丙酮和5mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加 3. 98g(l摩爾當(dāng)量)戊二酸的丙酮_水溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣 中干燥，由此獲得11. 12g(產(chǎn)率94. 3% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例9 戊二酸二甲雙胍的制備室溫下，將12. 5g(2. 5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3.02g(2.5摩爾當(dāng)量)氫氧化 鈉在112. 5mL丙酮和5mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加 3.98g(l摩爾當(dāng)量)戊二酸的丙酮_水溶液，并在10°C下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空 氣中干燥，由此獲得10. 88g(產(chǎn)率92.2% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例10 戊二酸二甲雙胍的制備將12.5g(2.5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3.02g(2.5摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉 在56. 25mL丙酮和5mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加 3.98g(l摩爾當(dāng)量)戊二酸的丙酮_水溶液，并在10°C下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空 氣中干燥，由此獲得10. 47g(產(chǎn)率88. 8% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例11 戊二酸二甲雙胍的制備室溫下，將12. 5g(2. 5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3.02g(2.5摩爾當(dāng)量)氫氧化 鈉在112. 5mL四氫呋喃(THF)和5mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向 濾液中滴加3.98g(l摩爾當(dāng)量)戊二酸的四氫呋喃-水溶液，并在10°C下攪拌。將所得晶 體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得11. 41g(產(chǎn)率96. 7% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例12 戊二酸二甲雙胍的制備在40°C下，將9.97g(2摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3. 38g(2摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉 在180mL乙醇中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加3.98g(l摩爾當(dāng)量)戊二 酸的乙醇溶液，并在10°C下攪拌，隨后將所得晶體過(guò)濾。將所得晶體在50°C下在乙醇中攪 拌，并隨后在10°C下攪拌5小時(shí)。隨后，將攪拌的溶液在熱空氣中干燥，由此獲得7. 27g(產(chǎn) 率61.6% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例13 戊二酸二甲雙胍的制備(1)在室溫下，將500g(l摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和120. 76g(l摩爾當(dāng)量)氫氧 化鈉在3750ml甲醇中攪拌，將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并將濾出物濃縮。將所得晶體在40°C下在 5000ml丙酮中攪拌，將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并將濾出物濃縮。將所得晶體在40°C下在4000ml 丙酮中攪拌，將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并將濾出物濃縮，由此獲得233. 3g(產(chǎn)率59. 84% ) 二甲 雙胍游離堿。(2)在40°C下，將9.75g(2.5摩爾當(dāng)量)二甲雙胍游離堿在112. 5ml丙酮和5ml水的混合溶液中攪拌，并向其中滴加3. 98g(l摩爾當(dāng)量)戊二酸的丙酮_水溶液，并在10°C 下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得11. 24g(產(chǎn)率95. 3% )戊二酸二甲 雙胍。實(shí)施例14 戊二酸二甲雙胍的制備在室溫下，將9. 75g(2. 5摩爾當(dāng)量)二甲雙胍游離堿在100ml乙醇中攪拌，隨后向 其中滴加3.98g(l摩爾當(dāng)量)戊二酸的乙醇溶液，并在10°C下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在 熱空氣中干燥，由此獲得7. 41g(產(chǎn)率62.8% )戊二酸二甲雙胍。實(shí)施例15 己二酸二甲雙胍的制備室溫下，將20. 0g鹽酸二甲雙胍和4. 83g氫氧化鈉在180mL丙酮和8mL水的混合 溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加4. 41g己二酸的丙酮-水溶液，并在 室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得11. 26g(產(chǎn)率92. 3% )己二酸 二甲雙胍。實(shí)施例16 己二酸二甲雙胍的制備室溫下，將40. 0g鹽酸二甲雙胍和9. 66g氫氧化鉀在360mL丙酮和16mL水的混合 溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加8. 82g己二酸的丙酮-水溶液，并在 室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得22.01g(產(chǎn)率90.2%)己二酸 二甲雙胍。實(shí)施例17 己二酸二甲雙胍的制備(1)在70°C下，將lO.OOg鹽酸二甲雙胍和2.40g氫氧化鈉在100ml乙醇中攪拌， 并將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。隨后，向其中加入乙酸乙酯，由此制備二甲雙胍游離堿。將所得晶體 過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得6. 50g(產(chǎn)率83. 4% ) 二甲雙胍游離堿。(2)在40°C下，將10. 00g 二甲雙胍游離堿和4. 411g己二酸在150mL甲醇中攪拌， 并隨后向其中加入乙酸乙酯。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得12. 06g(產(chǎn)率 98.9% )己二酸二甲雙胍。實(shí)施例18 己二酸二甲雙胍的制備在70°C下，將10. 00g鹽酸二甲雙胍、2. 40g氫氧化鈉和2. 20g己二酸在150mL乙 醇中攪拌，并隨后向其中加入二氯甲烷。隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并向?yàn)V出物中加入乙酸乙 酯。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得4. 90g(產(chǎn)率80. 5%)己二酸二甲雙胍。實(shí)施例19 己二酸二甲雙胍的制備(1)室溫下，將20g (4摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和4. 83g (4摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉在 180mL乙腈和8mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加4. 41g (1 摩爾當(dāng)量)己二酸的乙腈_水溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥， 由此獲得12. 63g(產(chǎn)率103. 43% )己二酸二甲雙胍。(2)10g(l摩爾當(dāng)量)己二酸二甲雙胍在50°C下在乙醇中攪拌，并隨后在10°C下攪 拌5小時(shí)。隨后，將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得5.92g(產(chǎn)率59.2%)己二 酸二甲雙胍。實(shí)施例20 己二酸二甲雙胍的制備室溫下，將12. 5g(2. 5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3. 02g(2. 5摩爾當(dāng)量)氫氧化 鈉在112. 5mL丙酮和5mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加4.41g(l摩爾當(dāng)量)己二酸的丙酮_水溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣 中干燥，由此獲得10. 95g(產(chǎn)率89. 6% )己二酸二甲雙胍。實(shí)施例21 己二酸二甲雙胍的制備(1)室溫下，將12. 5g(2. 5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3. 02g(2. 5摩爾當(dāng)量)氫 氧化鈉在112. 5mL四氫呋喃(THF)和5mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。 向?yàn)V液中滴加4.41g(l摩爾當(dāng)量)己二酸的四氫呋喃(THF)-水溶液，并在室溫下攪拌。將 所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得11. 94g(產(chǎn)率97. 7% )己二酸二甲雙胍。(2)8. 12g(l摩爾當(dāng)量)己二酸二甲雙胍在50°C下在乙醇中攪拌，并隨后在10°C下 攪拌5小時(shí)。隨后，將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得6. 7g(產(chǎn)率82. 5%)己 二酸二甲雙胍。實(shí)施例22 己二酸二甲雙胍的制備(1)在室溫下，將500g(l摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和120.76g(l摩爾當(dāng)量)氫氧 化鈉在3750ml甲醇中攪拌，隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并將濾出物濃縮。將所得晶體在40°C 下在5000ml丙酮中攪拌，隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾，并將濾出物濃縮。將所得晶體在40°C下 在4000ml丙酮中攪拌，并隨后將所得晶體過(guò)濾，并將濾出物濃縮，由此獲得233. 3g (產(chǎn)率 59. 84% ) 二甲雙胍游離堿。(2)在40°C下，將9.75g(2.5摩爾當(dāng)量)二甲雙胍游離堿在112. 5ml丙酮和5ml 水的混合溶液中攪拌，并隨后向其中滴加4. 41g(l摩爾當(dāng)量)己二酸的丙酮-水溶液，并在 室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得11. 47g(產(chǎn)率93. 9% )己二酸 二甲雙胍。實(shí)施例23 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備室溫下，將12. 5g(2. 5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3.02g(2.5摩爾當(dāng)量)氫氧化 鈉在112. 5mL丙酮和5mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加 4. 05g(l摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸鹽的丙酮-水溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空 氣中干燥，由此獲得11. 83g(產(chǎn)率99. 8% )蘋(píng)果酸二甲雙胍。實(shí)施例24 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備室溫下，將20. 0g(4摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和4.83g(4摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉 在180mL四氫呋喃和8mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加 4. 05g(l摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸的丙酮_水溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣 中干燥，由此獲得11. 85g(產(chǎn)率100% )蘋(píng)果酸二甲雙胍。實(shí)施例25 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備在40°C下，將12.5g(2.5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍、3. 02g(2. 5摩爾當(dāng)量)氫氧化 鈉和4.05g(l摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸在甲醇和乙醇(1 1)的混合溶液中攪拌，并隨后將所得 晶體過(guò)濾。將所得晶體在50°C下在乙醇中攪拌，并在10°C下攪拌5小時(shí)。隨后將晶體過(guò)濾 并在熱空氣中干燥，由此獲得8. 94g(產(chǎn)率75. 4% )蘋(píng)果酸二甲雙胍。實(shí)施例26 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備在40°C下，將9.97g(2摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3. 38g(2摩爾當(dāng)量)氫氧化鉀 在180mL乙醇中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加4. 05g(l摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸 的乙醇溶液，并在室溫下攪拌，并將所得晶體過(guò)濾。將所得晶體在50°C下在乙醇中攪拌，并隨后在10°C下攪拌5小時(shí)。隨后，將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得9. 92g(產(chǎn) 率83.7% )蘋(píng)果酸二甲雙胍。實(shí)施例27 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備在100°C下，將9.97g(2摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍、8.34g(2摩爾當(dāng)量)碳酸鉀和 4.05g(l摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸鹽在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò) 濾。向?yàn)V液中滴加丙酮，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得 1.49g(產(chǎn)率12.6% )蘋(píng)果酸二甲雙胍。實(shí)施例28 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備室溫下，將20g(4摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和4. 83g(4摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉在 180mL乙腈和8mL水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加4. 05g(l 摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸的乙腈_水溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥， 由此獲得11. 85g(產(chǎn)率100% )蘋(píng)果酸二甲雙胍。實(shí)施例29 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備室溫下，將12. 5g(2. 5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3. 02g(2. 5摩爾當(dāng)量)氫氧化 鈉在180ml甲醇和8ml水的混合溶液中攪拌，并隨后將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加 4. 05g(l摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸的甲醇_水溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣 中干燥，由此獲得9. 27g(產(chǎn)率78. 2% )蘋(píng)果酸二甲雙胍。實(shí)施例30 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備室溫下，將12. 5g (2. 5摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和3. 02g (2. 5摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉 在56. 25ml丙酮和5ml水的混合溶液中攪拌，并將所得無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾。向?yàn)V液中滴加4. 05g(l 摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸的丙酮_水溶液，并在室溫下攪拌。將所得晶體過(guò)濾并在熱空氣中干燥， 由此獲得11. 64g(產(chǎn)率98. 2% )蘋(píng)果酸二甲雙胍。實(shí)施例31 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備在100°C下，將20g(2摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍和11. 3g(l摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸鈉半 水合物在70ml水中攪拌，并隨后在小于10°C下向其中滴加丙酮。隨后，將所得晶體攪拌1 小時(shí)，過(guò)濾并在熱空氣中干燥， 此獲得14. 29g(產(chǎn)率60. 4% )蘋(píng)果酸二甲雙胍。實(shí)施例32 蘋(píng)果酸二甲雙胍的制備在100°C下，將20g(2摩爾當(dāng)量)鹽酸二甲雙胍、4.83g(2摩爾當(dāng)量)氫氧化鈉和 8. 09g(l摩爾當(dāng)量)蘋(píng)果酸在90ml水中攪拌，并隨后在室溫下向其中滴加丙酮。隨后，將所 得晶體在室溫下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾并在熱空氣中干燥，由此獲得10. 69g(產(chǎn)率45. )蘋(píng) 果酸二甲雙胍。實(shí)施例33 含丙二酸二甲雙胍的片劑的制備將547. lg 丙二酸二甲雙胍和 97. 9g 微晶纖維素(Avicel PH102, FMCBiopolymer, USA)通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩，隨后彼此在鼓式混合器中混合60分鐘。同時(shí)，將15g羥丙基纖維素 (Klucel, Hercules, USA)和 5g 膠體二氧化硅(Aerosil 200VV, Degussa，德國(guó))通過(guò) 35 號(hào) 篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中，并與混合物混合60分鐘。最后，將5g硬脂酸通過(guò) 35號(hào)篩過(guò)篩，并加入混合物中，并與混合物混合3分鐘。隨后，將最終的混合物粉末在壓片機(jī)(GRC-15S，Sej0ng藥物科技有限公司，韓國(guó)) 中壓成片劑，以制備每片包含547. lmg丙二酸二甲雙胍的片層。在Hi-涂布器(SFC-30N，Sejong藥物科技有限公司)中，使用0padry0Y-C-7000A作為包衣基料，在片層上形成包衣 層，由此制備含丙二酸二甲雙胍的片劑。實(shí)施例34 含丙二酸二甲雙胍的緩釋片的制備將547. lg丙二酸二甲雙胍和407. 9g羥丙甲基纖維素2208(MethocelK100M CR，陶 氏化學(xué)，美國(guó))通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩，并隨后彼此在混合器中混合60分鐘。同時(shí)，將25g聚乙 烯吡咯烷酮(聚維酮，BASF，德國(guó))和10g膠體二氧化硅(Aerosil 200VV, Degussa，德國(guó)) 通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中，并與混合物混合60分鐘。最后，將10g 硬脂酸通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并加入混合物中，并與混合物混合3分鐘。隨后，將最終的混合物粉末在壓片機(jī)(GRC-15S，Sejong藥物科技有限公司，韓 國(guó))中壓成片劑，以制備每片包含547. lmg丙二酸二甲雙胍的緩釋片層。在Hi-涂布器 (SFC-30N, Sejong藥物科技有限公司)中，使用0padry0Y-C-7000A作為包衣基料，在片層 上形成包衣層，由此制備含丙二酸二甲雙胍的緩釋片。實(shí)施例35 含戊二酸二甲雙胍的片劑的制備將589. 4g戊二酸二甲雙胍和50. 6g磷酸二鈣通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩，并隨后彼此在高 速混合器中混合3分鐘。同時(shí)，將20g聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮，BASF，德國(guó))加入并溶解 在120g異丙醇中，以制備粘結(jié)劑溶液。將粘結(jié)劑溶液加入高速混合器中，并隨后將混合物 捏合3分鐘。將捏合的材料在蒸汽干燥器中干燥，并隨后通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩。將10g膠體二 氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德國(guó))通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中， 并在V型混合器中與混合物混合60分鐘。最后，將6g硬脂酸通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出 的材料加入混合物中，并與混合物混合3分鐘。隨后，將最終的混合物粉末在壓片機(jī)(GRC-15S，Sejong藥物科技有限公司，韓國(guó)) 中壓成片劑，以制備每片包含589. 4mg戊二酸二甲雙胍的片層。在Hi-涂布器(SFC-30N， Sejong藥物科技有限公司)中，使用0padry0Y-C-7000A作為包衣基料，在片層上形成包衣 層，由此制備含戊二酸二甲雙胍的片劑。實(shí)施例36 含戊二酸二甲雙胍的緩釋片的制備將589. 4g戊二酸二甲雙胍和370. 6g聚環(huán)氧乙烷(Polyox Coagulant,陶氏化學(xué)， 美國(guó))通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩，并隨后彼此在V型混合器中混合60分鐘。同時(shí)，將25g羥丙基纖 維素(Klucel，Hercules，USA)和 10g 膠體二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德國(guó))通過(guò) 35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中，并與混合物混合60分鐘。最后，將10g硬脂酸 鎂通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中，并與混合物混合3分鐘。隨后，將最終的混合物粉末在壓片機(jī)(GRC-15S，Sejong藥物科技有限公司，韓 國(guó))中壓成片劑，以制備每片包含589. 4mg戊二酸二甲雙胍的緩釋片層。在Hi-涂布器 (SFC-30N, Sejong藥物科技有限公司)中，使用0padry0Y-C-7000A作為包衣基料，在片層 上形成包衣層，由此制備含戊二酸二甲雙胍的緩釋片。實(shí)施例37 含己二酸二甲雙胍的膠囊的制備將305. 27g己二酸二甲雙胍和1134. 73g微晶纖維素(Avicel PH102， FMCBiopolymer, USA)通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩，隨后彼此在V型混合器中混合60分鐘。將5g膠 體二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德國(guó))通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合 物中，并與混合物混合60分鐘。最后，將5g硬脂酸通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中，并與混合物混合3分鐘。隨后，在膠囊填充機(jī)(SF-40N，Sejong Pharmatech，韓國(guó))中，將最終的混合物粉 末填充在膠囊中，由此制備每個(gè)膠囊包含305. 27mg己二酸二甲雙胍的膠囊。實(shí)施例38 含己二酸二甲雙胍的緩釋片的制備將610. 54g 己二酸二甲雙胍和 374. 46g 羥丙甲基纖維素 2208 (MethocelKlOOM CR, 陶氏化學(xué)，美國(guó))通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩，并隨后彼此在雙錐混合器中混合60分鐘。將混合的粉 末在15 25MPa壓力下通過(guò)輥?zhàn)?VPS-1920，Poong-sung EIM，韓國(guó))壓縮，以制備預(yù)壓片， 所述預(yù)壓片隨后通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩。同時(shí)，將15g羥丙基纖維素(Klucel，Hercules，USA)和 5g膠體二氧化硅(Aerosil 200VV，DeguSSa，德國(guó))通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將它們加入以上篩 出的材料中，并與以上篩出的材料混合60分鐘。最后，將10g硬脂酸鎂通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩， 并將篩出的材料加入混合物中，并與混合物混合3分鐘。隨后，將最終的混合物粉末在壓片機(jī)(GRC-15S，Sejong藥物科技有限公司，韓 國(guó))中壓成片劑，以制備每片包含610. 54mg己二酸二甲雙胍的緩釋片層。在Hi-涂布器 (SFC-30N, Sejong藥物科技有限公司)中，使用0padry0Y-C-7000A作為包衣基料，在片層 上形成包衣層，由此制備含己二酸二甲雙胍的緩釋片。實(shí)施例39 含蘋(píng)果酸二甲雙胍的片劑的制備將610. 54g蘋(píng)果酸二甲雙胍和28. 46g微晶纖維素(Avicel PH102， FMCBiopolymer, USA)通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩，隨后彼此在V型混合器中混合60分鐘。同時(shí)，將 13g聚乙烯吡咯烷酮/聚乙酸乙烯酯(Kollidon VA64，BASF，德國(guó))和4g膠體二氧化硅 (Aerosil 200VV，Degussa，德國(guó))通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中，并與混 合物混合60分鐘。最后，將4g硬脂酸通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中，并 與混合物混合3分鐘。隨后，將最終的混合物粉末在壓片機(jī)(GRC-15S，Sejong藥物科技有限公司，韓國(guó)) 中壓成片劑，以制備每片包含610. 54mg蘋(píng)果酸二甲雙胍的片層。在Hi-涂布器(SFC-30N， Sejong藥物科技有限公司)中，使用0padry0Y-C-7000A作為包衣基料，在片劑層上形成包 衣層，由此制備含蘋(píng)果酸二甲雙胍的片劑。實(shí)施例40 含蘋(píng)果酸二甲雙胍的薄膜包衣片的制備將610. 54g蘋(píng)果酸二甲雙胍和300. 46g羥丙甲基纖維素2208 (MethocelKlOOM CR, 陶氏化學(xué)，美國(guó))通過(guò)20號(hào)篩過(guò)篩，并隨后彼此在雙錐混合器中混合60分鐘。同時(shí)，將12g 羥丙基纖維素(Klucel，Hercules，USA)和 10g 膠體二氧化硅(Aerosil 200VV，Degussa，德 國(guó))通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中，并與混合物混合60分鐘。最后，將 7g硬脂酸通過(guò)35號(hào)篩過(guò)篩，并將篩出的材料加入混合物中，并與混合物混合3分鐘。隨后，將最終的混合物粉末在壓片機(jī)(GRC-15S，Sejong藥物科技有限公司，韓 國(guó))中壓成片劑，以制備每片包含610. 54mg蘋(píng)果酸二甲雙胍的緩釋片層。在Hi-涂布器 (SFC-30N, Sejong藥物科技有限公司)中，使用0padry0Y-C-7000A作為包衣基料，以占未 包衣片3wt%的量在片層上形成包衣層，由此制備含蘋(píng)果酸二甲雙胍的薄膜包衣片。實(shí)驗(yàn)例1 粉末X射線(xiàn)衍射光譜為了測(cè)量晶體結(jié)構(gòu)的衍射圖、晶體的平面距離和衍射射線(xiàn)的強(qiáng)度，進(jìn)行粉末X射 線(xiàn)衍射分析。
實(shí)施例1、2、15和23中分別合成的丙二酸二甲雙胍、戊二酸二甲雙胍、己二酸二甲 雙胍和蘋(píng)果酸二甲雙胍的粉末X射線(xiàn)衍射光譜中出現(xiàn)的特征峰顯示在表2、3、4和5中，其 中“20 ”表示衍射角，“d”表示晶體平面間的距離，且“I/Io”表示峰的相對(duì)強(qiáng)度。分析使 用 D/MAX-2200V X 射線(xiàn)衍射儀(XRD ；Rigaku)進(jìn)行。[表 2]實(shí)施例1 (丙二酸二甲雙胍) [表 3]實(shí)施例2 (戊二酸二甲雙胍) [表 4]實(shí)施例15 (己二酸二甲雙胍) 實(shí)驗(yàn)例2:熔點(diǎn)的測(cè)量鹽酸二甲雙胍的熔點(diǎn)(222. 8 224. 0°C )，以及實(shí)施例1、2、15和23中分別合成 的化學(xué)式1的丙二酸二甲雙胍、戊二酸二甲雙胍、己二酸二甲雙胍和蘋(píng)果酸二甲雙胍的熔 點(diǎn)通過(guò)熔點(diǎn)測(cè)量?jī)x(IA9100 MKl,Barnstead,UK)測(cè)量，且測(cè)量結(jié)果顯示在下表6中。[表 6] 鹽酸二甲雙胍和二甲雙胍二羧酸鹽之間熔點(diǎn)的比較 實(shí)驗(yàn)例3 核磁共振分析(1H-WR，1C-NMR)在600MHz (Varian-Inova 600)下，測(cè)量實(shí)施例1、2、15和23中分別合成的丙二酸 二甲雙胍、戊二酸二甲雙胍、己二酸二甲雙胍和蘋(píng)果酸二甲雙胍的1H，13C-核磁共振譜。測(cè) 得的譜顯示在圖1、2、3和4中，且各自信號(hào)的數(shù)據(jù)顯示在下表7中。在本文中，將氘取代的 水(D20)用作核磁共振分析中的溶劑。[表 7] 實(shí)驗(yàn)例4:溶解度測(cè)試測(cè)量實(shí)施例1、2、15和23中分別合成的丙二酸二甲雙胍、戊二酸二甲雙胍、己二酸 二甲雙胍和蘋(píng)果酸二甲雙胍的飽和溶解度和飽和pH。測(cè)量結(jié)果顯示在下表8中以及圖5、6 和7中。丙二酸二甲雙胍的溶解度測(cè)試根據(jù)韓國(guó)藥典中公開(kāi)的方法進(jìn)行，即通過(guò)將化合物溶解在蒸餾水中直至飽和，并隨后通過(guò)液相色譜分析溶液，以測(cè)量所溶解的化合物基于二 甲雙胍游離堿的量。此外，在不含DMS0的條件下使用比濁計(jì)在純水中測(cè)量戊二酸二甲雙 胍、己二酸二甲雙胍和蘋(píng)果酸二甲雙胍的溶解度。[表 8] 實(shí)驗(yàn)例5 通過(guò)質(zhì)譜儀的定量分析使用質(zhì)譜儀(AppliedBiosystems, Inc. API 3000)分析實(shí)施例 2、15 和 23 中分別 合成的化學(xué)式1的戊二酸二甲雙胍、己二酸二甲雙胍和蘋(píng)果酸二甲雙胍，且分析數(shù)據(jù)如下。蘋(píng)果酸二甲雙胍具有m/z = 130. 11 [MH+](其是對(duì)應(yīng)于二甲雙胍游離堿質(zhì)量的分 子量)，和60. 05,71. 05,85. 04,88. 08、113. 08和130. 1的碎片離子(與在相同化學(xué)結(jié)構(gòu)中 推測(cè)出的裂開(kāi)模式(cleavage modes)相一致)。實(shí)驗(yàn)例6 丙二酸二甲雙胍的定量分析實(shí)施例1制備的化學(xué)式1的丙二酸二甲雙胍和已知的鹽酸二甲雙胍連續(xù)暴露在 40°C和75%相對(duì)濕度的條件下分別持續(xù)1、2和5天，隨后通過(guò)Karl-Fisher濕度計(jì)測(cè)量 它們的水含量。測(cè)定結(jié)果顯示在下表9中。在表9中，測(cè)定值表示為活性組分中的水含量 (wt% )。此外，化合物在60°C和15%相對(duì)濕度(無(wú)潮氣)的條件下測(cè)試，以測(cè)定水合物中 結(jié)晶水的離解度，由此檢驗(yàn)是否此水合物是不釋放結(jié)晶水的穩(wěn)定的水合物。[表 9] 從上表9中可以看出，用和與已知鹽酸二甲雙胍相同的方法，發(fā)現(xiàn)化學(xué)式1的丙二 酸二甲雙胍水合物是在甚至高濕度條件下不吸收水的非吸濕性鹽，且其是在甚至低濕度條 件下不釋放結(jié)晶水的穩(wěn)定的水合物。實(shí)驗(yàn)例7 丙二酸二甲雙胍作用的測(cè)試對(duì)高脂血癥誘導(dǎo)的大鼠口服給予本發(fā)明實(shí)施例1中合成的丙二酸二甲雙胍，持續(xù) 1周，并觀(guān)察它們的降脂作用。測(cè)試方法簡(jiǎn)述在下表10中。[表 10]
此實(shí)驗(yàn)中獲得的血液生化測(cè)試結(jié)果顯示在下表11中( [表 11]
平均值士標(biāo)準(zhǔn)差1、在施用丙二酸二甲雙胍的組和施用鹽酸二甲雙胍的組之間，AST和ALT水平在 統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異。此外，在兩組之間，BUN和CRE在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異。2、當(dāng)施用丙二酸二甲雙胍時(shí)，施用組中血液膽固醇水平平均降低了 35. 86%，其比 施用鹽酸二甲雙胍的組要低14.04%。這些測(cè)試結(jié)果提示，在降膽固醇作用上，丙二酸二甲 雙胍優(yōu)于現(xiàn)有的鹽酸二甲雙胍。3、施用丙二酸二甲雙胍組中甘油三酯水平略高于對(duì)照組和施用鹽酸二甲雙胍組 中那些甘油三酯水平，但其與對(duì)照組和施用鹽酸二甲雙胍組之間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著差異。4、施用丙二酸二甲雙胍組中血液LDL水平顯著低于其它組。其比對(duì)照組要低 38. 64%，且比施用鹽酸二甲雙胍組要低15. 13%。5、各組之間在血液HDL水平上無(wú)顯著差異?？傊?，丙二酸二甲雙胍是不改變肝值或尿水平的安全化合物，且與現(xiàn)有鹽酸二甲 雙胍相比，其是降低血液膽固醇和LDL水平的優(yōu)異化合物。實(shí)驗(yàn)例8 組合物的測(cè)定
為了確定并分析戊二酸二甲雙胍和己二酸二甲雙胍的結(jié)構(gòu)組成，進(jìn)行以下測(cè)試。使用下表12和13中所示的分子量值，通過(guò)HPLC的面積對(duì)比分析戊二酸二甲雙胍 游離堿和鹽酸二甲雙胍游離堿。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)游離堿與此面積一致。圖8和9顯示實(shí)施例2 (戊二酸二甲雙胍)和實(shí)施例15 (己二酸二甲雙胍)是濃 度依賴(lài)的，其中所述戊二酸二甲雙胍和己二酸二甲雙胍分別具有2 1的組成。[表12]戊二酸二甲雙胍 [表 13]己二酸二甲雙胍 因?yàn)殡x子化的戊二酸二甲雙胍和己二酸二甲雙胍充當(dāng)取決于pH的酸性、堿性或 兩性化合物，所以在各個(gè)滴定點(diǎn)會(huì)發(fā)生PH的改變。因此，從pH計(jì)算值和pH實(shí)際測(cè)量值之 差計(jì)算出的pKa值如下。[表14] [表15] 實(shí)驗(yàn)例10 元素分析(EA)對(duì)在實(shí)施例15、23和31中分別合成的己二酸二甲雙胍和蘋(píng)果酸二甲雙胍，使用 FISONS EA-1108元素分析儀分析對(duì)C、H和N進(jìn)行元素分析，且使用Thermo Finnigan FLASH EA-1112元素分析儀分析對(duì)0進(jìn)行元素分析。分析結(jié)果顯示在表16、17和18中。[表16] 元素分析結(jié)果顯示本發(fā)明的己二酸二甲雙胍與具有分子式C14H32N1(I04的無(wú)水物的 理論值一致。[表17] 元素分析結(jié)果顯示本發(fā)明的蘋(píng)果酸二甲雙胍與每4個(gè)具有分子式C12H28N1(I05的分 子具有1個(gè)H20分子的理論值一致。[表18] 元素分析結(jié)果顯示本發(fā)明的蘋(píng)果酸二甲雙胍與具有分子式c12h28N1(i05的無(wú)水物的 理論值一致。實(shí)驗(yàn)例11:IR光譜使用TRAVEL-IR(SENSIR，TECHNOLOGIES/US)測(cè)定實(shí)施例23中合成的蘋(píng)果酸二甲 雙胍的IR光譜，且所得主吸收帶的位置和所得吸收峰的結(jié)果顯示在表19和圖10中。[表19] 實(shí)驗(yàn)例12 差示掃描量熱法分析對(duì)實(shí)施例23中合成的蘋(píng)果酸二甲雙胍進(jìn)行差示掃描量熱法分析(TAinstruments DSC 2910 MDSC V4. 4E/US)，且分析結(jié)果顯示在圖11中。從圖11中可以看出，藥物顯示出 由在約226. 4°C分解所導(dǎo)致的吸熱峰。
權(quán)利要求
一種以下化學(xué)式1所示的二甲雙胍二羧酸鹽其中，X為-(CH2)n-(n＝1、3或4)或-CH2-CH(OH)-。FPA00001062803900011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的二甲雙胍二羧酸鹽，其為無(wú)水物形式或水合物形式。
3.一種用于制備權(quán)利要求1中化學(xué)式1所示二甲雙胍二羧酸鹽的方法，包括將2 4 摩爾當(dāng)量的以下化學(xué)式2的鹽酸二甲雙胍與2 4摩爾當(dāng)量的無(wú)機(jī)堿在水、有機(jī)溶劑或它 們的混合物中反應(yīng)，以制備以下化學(xué)式3的二甲雙胍游離堿，并隨后將所述二甲雙胍游離 堿與1摩爾當(dāng)量的以下化學(xué)式4的二羧酸反應(yīng)[化學(xué)式2] [化學(xué)式3] [化學(xué)式4] 其中，X 為-(CH2)n-(n = 1、3 或 4)或-CH2-CH(OH)-。
4.一種用于制備以下化學(xué)式Ia的蘋(píng)果酸二甲雙胍的方法，包括將2 4摩爾當(dāng)量的化 學(xué)式2的鹽酸二甲雙胍同時(shí)與2 4摩爾當(dāng)量的有機(jī)堿和1摩爾當(dāng)量的蘋(píng)果酸在有機(jī)溶劑 中反應(yīng)[化學(xué)式la] [化學(xué)式2]
5.一種用于制備化學(xué)式la所示的蘋(píng)果酸二甲雙胍的方法，包括將2 4摩爾當(dāng)量的化 學(xué)式2的鹽酸二甲雙胍與1摩爾當(dāng)量的化學(xué)式5的有機(jī)堿在水中反應(yīng)[化學(xué)式la] [化學(xué)式2] [化學(xué)式5]
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中化學(xué)式1的二甲雙胍二羧酸鹽為二甲雙胍(2 1) 丙二酸鹽、二甲雙胍(2 1)戊二酸鹽、二甲雙胍(2 1)己二酸鹽和二甲雙胍(2 1)蘋(píng)果酸鹽。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述有機(jī)堿為碳酸鉀。
9.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括選自由四氫呋喃、二甲基甲酰胺、 甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和乙腈組成的組中的至少一種。
10.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括選自由四氫呋喃、二甲基甲酰 胺、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和乙腈組成的組中的至少一種。
11.一種藥物組合物，用于預(yù)防或治療選自由患有代謝綜合癥的患者的糖尿病和其并 發(fā)癥、Ρ53基因缺陷型癌癥、肌肉疼痛、肌肉細(xì)胞毒性和橫紋肌溶解組成的組中的至少一種， 在所述代謝綜合癥中，糖尿病、肥胖、高脂血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松和多囊卵巢 綜合癥組合出現(xiàn)，其中所述藥物組合物包括權(quán)利要求1所述的化學(xué)式1的二甲雙胍二羧酸 鹽作為活性組分。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑或膠囊形式。
13.如權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物，所述藥物組合物以每天1 3次，共50 3，OOOmg的二甲雙胍游離堿的劑量口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新型的N，N-二甲基亞氨二羰酸二酰胺的二羧酸鹽，其制備方法和包含其的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明公開(kāi)了新型的N，N-二甲基亞氨二羰酸二酰胺的二羧酸鹽，其是通過(guò)N，N-二甲基亞氨二羰酸二酰胺與特定二羧酸反應(yīng)所制備的結(jié)晶的酸加成鹽，其具有改進(jìn)的物理和化學(xué)性質(zhì)，包括溶解度、穩(wěn)定性、非吸濕性、抗粘性，以及低毒性，因此其不但可非常有效地預(yù)防和治療患有所謂代謝綜合癥(其中糖尿病、肥胖、高脂血癥、脂肪肝、冠狀動(dòng)脈病、骨質(zhì)疏松、多囊卵巢綜合癥等一起出現(xiàn))患者的糖尿病和其并發(fā)癥，而且還可預(yù)防和治療p53基因缺陷型癌癥、肌肉疼痛、肌肉細(xì)胞毒性和橫紋肌溶解，且本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法和包含其的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07C279/26GK101855204SQ200880108047
公開(kāi)日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2008年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月21日
發(fā)明者具滋星, 曺榮觀(guān), 田圣樹(shù), 金圣旭, 金德 , 金炳夏, 金榮雄 申請(qǐng)人:韓兀生物制藥株式會(huì)社