專利名稱：一種制備高純度氧嗪酸鉀的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種藥物化合物氧嗪酸鉀的精制方法。
背景技術(shù)：
氧嗪酸鉀(Potassium oxonate)又名奧替拉西鉀(0teracil Potassiym)，化學(xué)名 1， 4， 5, 6-四氫-4, 6-二氧-1， 3， 5-三嗪-2-羧酸鉀，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
作為一種復(fù)方抗癌藥物氟特嗪(TS-1)的主要成份之一，雖然自身不表現(xiàn)為抗腫瘤活性， 但是其保留在胃腸道中，可抑制5-氟脲嘧啶(5-FU)在該位置的活化，從而抑制抗腫瘤藥 物替加氟的毒副作用，氧嗪酸鉀可在胃腸道選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻 斷氟脲嘧啶磷酸化，減少由此產(chǎn)生的胃腸道等毒副反應(yīng)，氧嗪酸鉀還可以抑制受試動(dòng)物攝 食量的減少，從而改善動(dòng)物體重下降的癥狀。
經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，大多文獻(xiàn)是對(duì)于氧嗪酸鉀藥理作用及制劑的論述，關(guān)于氧嗪酸鉀的合成方 法文獻(xiàn)報(bào)道很少，現(xiàn)有技術(shù)中普遍存在制備過(guò)程復(fù)雜、收率低下、產(chǎn)品雜質(zhì)多純度達(dá)不到 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等問(wèn)題，有些文獻(xiàn)僅是從反應(yīng)機(jī)理上作了一些探討，沒(méi)有具體給出較完整、詳細(xì) 的制備工藝，尤其沒(méi)有提供如何去除雜質(zhì)，提高純度的精制方法，由于氧嗪酸鉀在成環(huán)的 過(guò)程中用到強(qiáng)氧化劑，同時(shí)嗪環(huán)間位上有兩個(gè)較活潑的氫，由于氫離子和氮結(jié)合比較慢， 而和氧結(jié)合非常迅速，容易形成不穩(wěn)定的烯醇，然后轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定地羰基，存在一個(gè)烯醇和 羰基的平衡體，在成鹽的過(guò)程中容易發(fā)生副反應(yīng)，引入其它的雜質(zhì)，雜質(zhì)和產(chǎn)品性質(zhì)差別 不大，常規(guī)重結(jié)晶方法難以除去。
英國(guó)文獻(xiàn)Tetrahedron, vol. 44. No. 21, PP. 6723-8. 1988提供了一種合成氧嗪酸鉀的 方法，分別以2,2-二脲基丙二酸或其脫一羧基產(chǎn)物二脲基乙酸(尿囊酸)為起始原料，經(jīng) 氧化成環(huán)、堿性條件下成鹽制得，粗品未經(jīng)精制，收率僅48%，未提及純度。同一作者在英國(guó)文獻(xiàn)Tetrahedron, vol. 42. No. 2， PP. 747-51. 1986提供了另兩種制 備氧嗪酸鉀的方法，其一為以尿酸為起始原料經(jīng)氧化開(kāi)環(huán)、成鹽等步驟制備氧嗪酸鉀，粗 品未經(jīng)精制，未提及純度。
反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
NOTE: 1) Excess iodine,
Reactants: 1, Reagents: 4, Solvents: 1,
Steps: 2, Stages: 3, Most stages in any one step: 2
另一方法為以尿囊素為原料堿性水溶液中成鹽，反應(yīng)式如下-
<formula>formula see original document page 4</formula>
82%
NOT E : Re ac tan ts : 1 , Re age nt s : 1, S olven ts : 1 , Step s: 1, S tages : 1
文獻(xiàn)報(bào)道收率82%，所得粗品80 9(TC熱水中重結(jié)晶兩次得針狀晶體，m.p. 〉300°C，未提 及純度，發(fā)明人高效液相分析發(fā)現(xiàn)，通過(guò)此方法精制雖然顏色有所改il，但4 5分鐘左右 出現(xiàn)的兩個(gè)雜質(zhì)峰，不但沒(méi)有精制掉反而加大，可能由于氧嗪酸鉀在80 9(TC熱水中受熱
分解所致。
EP0957096A1提供了一種方法，以尿囊素為起始原料，在液溴、KI作用下由五元環(huán)轉(zhuǎn) 化成六元環(huán)，再在K0H水溶液中成鹽，得到氧嗪酸鉀，收率70%，未提供精制方法，也沒(méi)有 說(shuō)明產(chǎn)品純度。
反應(yīng)式如下70%
NOTE : Reac tants : 1, Reagents : 3, Solvents : Steps: 1, Stages:
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種有效的純化氧嗪酸鉀的精制方法。 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中所得到的氧嗪酸鉀產(chǎn)品雜質(zhì)多、純度低，達(dá)不到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法滿足藥
物制劑的要求，發(fā)明人通過(guò)高效液相-質(zhì)譜分析(色譜條件用十八垸基硅烷間和硅膠為填 充劑，以乙腈-0.010mol/l溴代十六垸基三甲胺溶液(65: 35)用三乙胺調(diào)PH值到9作流 動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為264咖，理論板數(shù)按氧嗪酸鉀峰計(jì)算不低于5000)發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)，確定并根
據(jù)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)、物化性質(zhì)制定純化精制方案，該發(fā)明能有效地去除雜質(zhì)，制備高純度氧嗪 酸鉀，具有操作簡(jiǎn)捷、反應(yīng)條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)，收率90%以上，純度99.95M以上(HPLC 檢測(cè))，單個(gè)雜質(zhì)峰由o. 5%降至0. 05%以下。
發(fā)明人對(duì)通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)制備的氧嗪酸鉀按上文所提色譜條件進(jìn)行HPLC分析發(fā)現(xiàn)，在 4 5分鐘左右出現(xiàn)兩個(gè)較大的雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰的面積達(dá)0.5%，認(rèn)真分析雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)特 點(diǎn)及官能團(tuán)的性質(zhì)，驚奇的發(fā)現(xiàn)由于溶劑效應(yīng)，雜質(zhì)能夠和極性溶劑發(fā)生相互作用，表現(xiàn) 出和產(chǎn)品不同的溶解性，尤其是和一些質(zhì)子性極性溶劑作用更為明顯，如分子中含有羥基 或氨基的有機(jī)化合物溶劑，質(zhì)子性溶劑能夠提供質(zhì)子對(duì)雜質(zhì)分子產(chǎn)生影響，與雜質(zhì)離子形 成較強(qiáng)的氫鏈，從而將雜質(zhì)結(jié)合除去。
氧嗪酸鉀不溶于水，加堿后由于堿作用于嗪環(huán)間位上的氫，使氧嗪酸鉀很好的溶于水
中，然后加入極性溶劑，再用酸中和堿，雜質(zhì)留在母液中，純凈的產(chǎn)物析出，從而起到精
制作用。
本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)
5將氧嗪酸鉀粗品加入水中，加堿至粗品全溶，再加入極性溶劑，再用酸調(diào)PH至中性， 過(guò)濾、干燥得高純度的氧嗪酸鉀。
上述技術(shù)方案中，極性溶劑為質(zhì)子性極性溶劑或非質(zhì)子性極性溶劑，例如丙酮、二 甲亞砜、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯和六甲基磷酰胺中的一種或一種以上的混 合物，質(zhì)子性極性溶劑明顯好于非質(zhì)子性極性溶劑，尤其是含有羥基、胺基或氨基的質(zhì)子 性極性溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和異丙醇中 一種或一種以上的混合物；更優(yōu)選丙酮、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇中中一種或一
種以上的混合物。
上述技術(shù)方案中的堿包括有機(jī)堿如醇的鉀鹽類、烷基金屬鋰化合物、胺基鋰化合物和含 鉀無(wú)機(jī)堿，具體為甲醇鉀、乙醇鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、叔丁醇鉀、正丁基鋰、苯基鋰、 氫氧化鉀、氫化鉀、二異丙基胺基鋰和六甲基二硅胺基中的一種或一種以上的混合物；優(yōu) 選甲醇鉀、正丁基鋰、乙醇鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀和氫化鉀中的一種或一種以上的混合物； 更優(yōu)選碳酸鉀、乙醇鉀、氫氧化鉀中的一種或一種以上的混合物。
上述技術(shù)方案中的酸包括有機(jī)酸如羧酸、磺酸和無(wú)機(jī)酸，具體為甲酸、乙酸、丙二酸、 苯磺酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、馬來(lái)酸和磷酸中的一種或一種以上的混合物；優(yōu) 選甲酸、乙酸、硫酸和鹽酸中的一種或一種以上的混合物。
本發(fā)明操作溫度為-10 60°C，優(yōu)選10。C 40。C;投料比為氧嗪酸鉀堿酸4mol:l 1.05mol:l 1.05mo1,氧嗪酸鉀水極性溶劑4g: 6 14ml: 0.6 1.4ml 。
本發(fā)明有益效果在于，沒(méi)有復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程，在常溫下即可進(jìn)行，可操作性強(qiáng)，不易引 起副反應(yīng)，收率》90%，純度99. 95%以上(HPLC檢測(cè))，單個(gè)雜質(zhì)峰由0. 5%降至0. 05%以下。
具體實(shí)施例
現(xiàn)通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，應(yīng)理解為這些實(shí)施例僅用于例證 的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改 變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1
將10g氧嗪酸鉀粗品加入90ml水中，攪拌下加10%氫氧化鉀溶液調(diào)至粗品全溶，再加 入丙酮8.5 ml， 25。C攪拌半小時(shí)，攪拌下用10%鹽酸調(diào)PH至6. 9-7. 2，有白色晶體析出，析晶完畢過(guò)濾、用丙酮洗滌濾餅，濾餅真空干燥，稱重得高純度的氧嗪酸鉀9. 2g，收率92%， 純度99.98% (HPLC檢測(cè))。
實(shí)施例2
將10g氧嗪酸鉀粗品加入70ml水中，攪拌下加15%碳酸鉀溶液調(diào)至粗品全溶，再加入 甲醇7 ml， l(TC攪拌半小時(shí)，攪拌下用8。/。硫酸調(diào)PH至6.9-7. 2，有白色晶體析出，析晶 完畢過(guò)濾、用甲醇洗漆濾餅，濾餅真空干燥，稱重得高純度的氧嗪酸鉀9.5g，收率95y。，純 度99.96% (HPLC檢測(cè))。
實(shí)施例3
將10g氧嗪酸鉀粗品加入100ml水中，攪拌下加10%氫氧化鉀溶液調(diào)至粗品全溶，再加 入乙醇10ml， 35'C攪拌半小時(shí)，攪拌下用15呢甲酸調(diào)PH至6.9-7.2，有白色晶體析出，析 晶完畢過(guò)濾、用乙醇洗滌濾餅，濾餅真空干燥，稱重得高純度的氧嗪酸鉀9. 3g,收率93%, 純度99.95% (HPLC檢測(cè))。
實(shí)施例4
將10g氧嗪酸鉀粗品加入110ml水中，攪拌下加10%甲醇鉀溶液調(diào)至粗品全溶，再加入 N,N-二甲基甲酰胺10 ml， 15'C攪拌半小時(shí)，攪拌下用15呢鹽酸調(diào)PH至6.9-7.2，，白色 晶體析出，析晶完畢過(guò)濾、用N,N-二甲基甲酰胺洗滌濾餅，濾餅真空干燥，稱重得高純度 的氧嗪酸鉀9. 25g，收率92. 5%，純度99.97% (HPLC檢測(cè))。
實(shí)施例5
將10g氧嗪酸鉀粗品加入120ml水中，攪拌下加10%氫化鉀溶液調(diào)至粗品全溶，再加入 乙腈12ml， 25°。攪拌半小時(shí)，攪拌下用15。/。甲酸調(diào)PH至6.9-7.2，有白色晶體析出，析晶 完畢過(guò)濾、用乙腈洗滌濾餅，濾餅真空干燥，稱重得高純度的氧嗪酸鉀9.3g，收率93M，純 度99. 96% (HPLC檢測(cè))。
實(shí)施例6
將10g氧嗪酸鉀粗品加入140ml水中，攪拌下加10%氫氧化鉀溶液調(diào)至粗品全溶，再加 入乙醇10ml， 3(TC攪拌半小時(shí)，攪拌下用15e/。鹽酸調(diào)PH至6,9-7.2，有白色晶體析出，析晶完畢過(guò)濾、用乙醇洗滌濾餅，濾餅真空干燥，稱重得高純度的氧嗪酸鉀9.15g,收率91. 5%, 純度99.97% (HPLC檢測(cè))。
實(shí)施例7
將10g氧嗪酸鉀粗品加入100ml水中，攪拌下加10%乙醇鉀溶液調(diào)至粗品全溶，再加入 丙酮10ml， 25'C攪拌半小時(shí)，攪拌下用15。/。乙酸調(diào)PH至6.9-7.2,有白色晶體析出，析晶 完畢過(guò)濾、用丙酮洗滌濾餅，濾餅真空干燥,稱重得高純度的氧嗪酸鉀9.6g，收率96。/。，純 度99. 98% (HPLC檢測(cè))。
權(quán)利要求
1. 一種制備高純度氧嗪酸鉀的精制方法，該方法包括以下過(guò)程將氧嗪酸鉀粗品加入水中，加堿至粗品全溶，再加入極性溶劑，用酸調(diào)PH至中性，過(guò)濾析出晶體、干燥得高純度的氧嗪酸鉀。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于精制所用的極性溶劑為丙酮、二甲亞砜、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰 胺、乙腈、四氫呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯和六甲基磷酰胺中的一種或"-種以上的混合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、 乙二醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和異丙醇中的一種或一種以上的混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的極性溶劑為丙酮、甲醇、N,N-二 甲基甲酰胺、乙醇中一種或一種以上的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于精制所用的堿為甲醇鉀、乙醇鉀、碳酸鉀、碳'酸氫鉀、叔丁醇鉀、正丁基鋰、苯基鋰、氫氧化鉀、氫化鉀、二異丙基胺基鋰和六甲基 二硅胺基中的一種或一種以上的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的堿為甲醇鉀、正丁基鋰、乙醇鉀、 碳酸鉀、氫氧化鉀和氫化鉀中的一種或一種以上的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于精制所用的堿為碳酸鉀、乙醇鉀、氫氧化鉀中 的一種或一種以上的混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的酸為甲酸、乙酸、丙二酸、苯磺酸、 硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、馬來(lái)酸和磷酸中的一種或一種以上的混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于精制所用的酸為甲酸、乙酸、硫酸和鹽酸中的 一種或一種以上的混合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于精制投料比為氧嗪酸鉀堿酸-lmol:1 1.05mol:l 1.05mo1，氧嗪酸鉀水極性溶劑4g: 6 14ml: 0.6 1.4ml。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于精制溫度為10°C 40°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備高純度氧嗪酸鉀的精制方法，其特征在于包括以下過(guò)程將氧嗪酸鉀粗品加入水中，加堿至粗品全溶，再加入極性溶劑，用酸調(diào)pH至中性，過(guò)濾析出晶體、干燥得高純度的氧嗪酸鉀；具有操作簡(jiǎn)捷、反應(yīng)條件溫和、收率高產(chǎn)品純等優(yōu)點(diǎn)，收率90％以上，純度99.95％以上(HPLC檢測(cè))，單個(gè)雜質(zhì)峰由0.5％降至0.05％以下。
文檔編號(hào)C07D251/20GK101475539SQ20091000866
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2009年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月11日
發(fā)明者張貴民, 趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司