国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      高純度替加環(huán)素的制法的制作方法

      文檔序號:3590624閱讀:900來源:國知局
      專利名稱:高純度替加環(huán)素的制法的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明屬于甘氨酰四環(huán)素類藥物領(lǐng)域,特別涉及一種高純度替加環(huán)素的制法。
      背景技術(shù)
      替加環(huán)素(tigecycline),化學名(4S,4aS, 5Ar, 12aS)_4, 7_ 雙(二甲基)_9_[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-1,4,4a, 5, 5a, 6, 11,12a_ 八氫并四苯-2-甲酰胺,又稱9-叔丁基甘氨酰胺基米諾環(huán)素或丁甘米諾環(huán)素,是由惠氏(WYETH)公司于2005年6月獲得FDA批準的,為首個獲準上市的甘氨酰四環(huán)素類抗生素,其分子結(jié)
      構(gòu)如下
      權(quán)利要求
      1.一種高純度替加環(huán)素的制法,以鹽酸米諾環(huán)素為起始原料,經(jīng)過硝化、氫化、酸轉(zhuǎn)化、 酰胺化、純化制備而成,所述硝化是指在惰性氣體保護下將鹽酸米諾環(huán)素用濃硫酸溶解,抽出體系氯化氫,然后與發(fā)煙硝酸發(fā)生硝化反應,經(jīng)析晶和分散,得硝化產(chǎn)物;所述氫化是指將硝化產(chǎn)物用乙醇溶解,在鈀/炭催化作用下,于一定氫氣壓力下發(fā)生氫化反應,經(jīng)析晶和分散,得氫化產(chǎn)物;所述酸轉(zhuǎn)化是先在惰性氣體保護下將氫化產(chǎn)物溶于一定量冷水中,然后經(jīng)濃鹽酸調(diào)節(jié) PH值、靜置析晶、過濾、干燥等操作之后得酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物;所述酰胺化是指在惰性氣體保護下,將酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物溶于冷水中,低溫下加入N-叔丁氨基甘氨酰氯鹽酸鹽攪拌反應,經(jīng)萃取步驟后得替加環(huán)素粗品;所述純化是指在惰性氣體保護和一定溫度下,用一種或幾種溶劑對替加環(huán)素粗品進行重結(jié)晶,制得替加環(huán)素純品;其特征在于,所述硝化反應中,濃硫酸為鹽酸米諾環(huán)素質(zhì)量的3-8倍,反應溫度為0-20°C,反應時間為2-7小時,所述發(fā)煙硝酸與鹽酸米諾環(huán)素的摩爾比為1.2-1.6:1 ;所述氫化反應中,乙醇與硝化產(chǎn)物的質(zhì)量比為4-10 1 ;反應時間為8-20小時;鈀/炭催化劑的用量與硝化產(chǎn)物質(zhì)量比為O. 03-0. 08:1 ;氫氣壓力為O. 005-0. 3MPa ;所述酸轉(zhuǎn)化反應中,反應溫度為0-15°C,pH值為3. 0-6. 0,靜置析晶時間為12-24小時, 所述冷水與氫化產(chǎn)物的質(zhì)量比為2-10:1 ;所述酰胺化反應中,冷水為酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物用量的2-10倍量,反應溫度為0-10°C,反應時間為2-5小時;所述萃取步驟是在每次萃取之前后調(diào)節(jié)反應液的pH至6. 0-9. O的條件下, 加萃取劑和甲醇攪拌后過濾,濾液用萃取劑萃取數(shù)次,合并有機相后加入適量甲醇并用水洗滌,然后在有機相中加入無水硫酸鈉攪拌干燥,過濾,濾液減壓濃縮至有固體析出時再次加入萃取劑并濃縮至再次有固體析出,攪拌I小時,過濾,濾餅用萃取劑洗滌數(shù)次,抽干,濾餅減壓干燥,得替加環(huán)素粗品;所述純化反應中,溶劑包括乙醇、甲醇、丙酮、丁酮的一種或幾種的混合溶劑,溫度范圍是指在0-30°C,所述混合溶液為替加環(huán)素粗品質(zhì)量的2-6倍量。
      2.如權(quán)利要求1所述的制法,其特征在于,所述硝化反應中,濃硫酸為鹽酸米諾環(huán)素質(zhì)量的4-6倍,反應溫度為0-5°C,反應時間為4-6小時,發(fā)煙硝酸與鹽酸米諾環(huán)素的摩爾當量為1.31. 5 1 ;所述氫化反應中,乙醇與硝化產(chǎn)物的質(zhì)量比為6-8,反應時間為9-11小時,鈀/炭催化劑的用量與硝化產(chǎn)物質(zhì)量比為O. 04-0. 06:1,氫氣壓O. 05-0. 25MPa ;所述酸轉(zhuǎn)化反應中,反應溫度為0-5°C,pH值為3. 0-5. 0,靜置析晶時間為12-15小時, 所述冷水與氫化產(chǎn)物的質(zhì)量比為3-4:1 ;所述酰胺化反應中,冷水為酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物用量的4-7倍量,反應溫度為0-5°C,反應時間為2. 5-3. 5小時;所述萃取步驟中,pH值范圍為7. 07. 8,萃取劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷;所述純化反應中,所述混合溶液是質(zhì)量比為1:5-5:1的甲醇和丙酮,溫度范圍是指在 15-25°C,混合溶液為替加環(huán)素粗品質(zhì)量的3-5倍量。
      3.如權(quán)利要求2所述的制法,其特征在于,所述硝化反應中,濃硫酸為鹽酸米諾環(huán)素質(zhì)量的5. 3-5. 8倍;反應時間為4. 5-5. 5小時,發(fā)煙硝酸與鹽酸米諾環(huán)素的摩爾當量為1.40-1.46:1 ;所述氫化反應中,乙醇與硝化產(chǎn)物的質(zhì)量比為6. 5-7. 5,反應時間為10小時,鈀/炭催化劑的用量與硝化產(chǎn)物質(zhì)量比為O. 05:1,氫氣壓力為O. 005MPa ;所述酸轉(zhuǎn)化反應中,pH值為4. 0-4. 4,靜置析晶時間為13-14小時,所述冷水與氫化產(chǎn)物的質(zhì)量比為3. 5-4:1 ;所述酰胺化反應中,冷水為酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物用量的4. 5-5倍量,反應反應時間為3小時;所述萃取步驟中,pH值范圍為7. 0-7. 4,萃取劑為二氯甲烷;所述純化反應中,反應溫度為20°C,甲醇和丙酮的質(zhì)量比為1:2-2:1,混合溶液為替加環(huán)素粗品質(zhì)量的4倍量。
      4.如權(quán)利要求1-3所述的任一制法,其特征在于,所述析晶和分散所選用的分散劑及析晶劑包括正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、異丙醇、異丁醇之中的一種溶劑或幾種溶劑的混合物, 優(yōu)選的是包括質(zhì)量之比為3-11:1的異丙醇和正庚烷的混合物。
      5.如權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于,所述異丙醇與正庚烷的質(zhì)量比為6-8:1,優(yōu)選的質(zhì)量比為6. 5-7. 5:1。
      6.如權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于,所述異丙醇和正庚烷的混合物中還包括質(zhì)量份為3-5的環(huán)己烷或正己烷。
      7.如權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于,所述異丙醇和正庚烷的混合物中還包括質(zhì)量份為6-10的異丁醇。
      8.如權(quán)利要求1-3所述的任一方法,其特征在于,所述惰性氣體為氮氣;所述干燥為真空干燥,溫度40-68°C之間,所述硝化產(chǎn)物、氫化產(chǎn)物、酸轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的干燥溫度為40°C,替加環(huán)素粗品和純品的干燥溫度為65°C。
      9.如權(quán)利要求1-3所述的任一方法,其特征在于,所述純化步驟,是將替加環(huán)素粗品先加至丙酮中,其中替加環(huán)素粗品與丙酮的質(zhì)量比為1:2-1:1,以轉(zhuǎn)速為2000-5000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速強力攪拌5-10分鐘;加入與丙酮質(zhì)量比1:1的無水甲醇,以轉(zhuǎn)速為2000-5000轉(zhuǎn)/ 分鐘的轉(zhuǎn)速強力攪拌5-10分鐘;過濾,濾餅用質(zhì)量比為1:1的無水甲醇和丙酮混合液淋洗 3次,混合液與替加環(huán)素粗品的質(zhì)量比為O. 2-0. 3:1,抽干,濾餅減壓干燥,即得。
      10.如權(quán)利要求1-3所述的任一方法,其特征在于,各步反應在避開可見光而在紅外燈下進行,各步中間產(chǎn)物使用錫紙包裹低溫保存。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種高純度替加環(huán)素的制法,以鹽酸米諾環(huán)素為起始原料,經(jīng)過硝化、氫化、酸轉(zhuǎn)化、酰胺化、純化制備而成。本發(fā)明的制備方法氫化壓力合理、純化工藝用時較短、溶劑用量減少30%以上,制得的99.5%以上高純替加環(huán)素在用于復雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染患者時,相對于現(xiàn)有替加環(huán)素,其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別降低15.1%和10.2%,復雜腹內(nèi)感染患者應用替加環(huán)素治療時,其惡心和嘔吐的發(fā)生率分別降低為15.4%和11.3%。
      文檔編號C07C231/14GK103044281SQ20131000042
      公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月2日
      發(fā)明者李劍峰, 龐振坤 申請人:湖南賽隆藥業(yè)有限公司
      網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
      1