專利名稱：從鈀催化法制備的法羅培南鈉粗品中去除殘留鈀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種從鈀(o或n)催化法
制備的法羅培南鈉粗品中去除殘留鈀的方法。
背景技術(shù)：
法羅培南鈉是由日本5"朋&2T公司開發(fā)的青霉烯類抗生素，于 1997年首次在日本上市。該藥具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，對^-內(nèi) 酰胺霉穩(wěn)定的特點(diǎn)。同時(shí)，它既可口服又可供注射，并高效抑制革蘭 氏陽性、陰性菌和厭氧菌。其化學(xué)名為(5A 65") -6-[ (1W) -1-羥基乙基]-7-氧代-3-[ (2W) -2-四氫呋喃基]-4-硫代-1-氮雜二環(huán) [3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸鈉鹽，其通常為帶2. 5個(gè)水分子的水合物。 法羅培南鈉的結(jié)構(gòu)式為
現(xiàn)有文獻(xiàn)①EP199446、文獻(xiàn)②(韓紅娜等中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2001， 32 (8) 339-341)、文獻(xiàn)③CN101125857A中均采用(3/ ，楊 -3-[ -1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4- -乙酰氧基]氮雜環(huán)丁 -2-酮(III)或(3/ ， 47 ) -3-[ -l-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-(W)-苯磺?；鵠氮雜環(huán)丁-2-酮(IV)為起始原料，分別經(jīng)7 8步 反應(yīng)制備法羅培南鈉，而且在最后一步中都釆用了四(三苯基膦)鈀
3作為催化劑脫去烯丙基保護(hù)基。
現(xiàn)有文獻(xiàn)④(朱雪焱等中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2007,38(3)174-176) 同樣采用化合物(III)為起始原料，經(jīng)5步反應(yīng)制備法羅培南鈉。此 文獻(xiàn)采用醋酸鈀脫除羧基的烯丙基保護(hù)基?，F(xiàn)有文獻(xiàn)⑤W02008035153 亦采用化合物(III)為起始原料，經(jīng)5步反應(yīng)制得法羅培南鈉。此文 獻(xiàn)采用鈀/碳作為催化劑脫去羧基的烯丙基保護(hù)基。
然而，以上所述催化劑的使用都將導(dǎo)致法羅培南鈉產(chǎn)品中有重金 屬鈀的殘留，其殘留量約為20 200ppm。即使把法羅培南鈉粗品經(jīng) 過兩次重結(jié)晶以后，也難以達(dá)到中國藥典2005年版所規(guī)定的重金屬 不得過百萬分之二十，更不用說是滿足EMEA/CHMP標(biāo)準(zhǔn)一重金屬不得 過百萬分之十。而且，經(jīng)過多次重結(jié)晶以后，產(chǎn)品的收率大大降低， 從而導(dǎo)致工業(yè)化生產(chǎn)成本偏高等問題。
現(xiàn)有文獻(xiàn)⑥Kazuaki Ishihara等，Chemistry Letters 2000 1218-1219公開了一種制備聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸的方法，聚 苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸的結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 4</formula>(II)
其具體制法是將硫代三聚氰酸(25g, 0. 14mol)、 Merrifield樹 脂(1.34mrno1氯單體/lg聚苯乙烯樹脂，52. 2g)和N， N-二甲基甲 酰胺(50mL)置于三口瓶中，在攪拌的情況下于25。C分批加入氫化 鈉(17.6g，0.42mo1)，加畢，再加熱回流24小時(shí)。冷至室溫，過濾， 依次用2M鹽酸(200mL X 2 ) 、 二甲基亞砜(200mL X 2 ) 、 2M鹽酸(200mL X2)和四氫呋喃(200mLX2)洗滌，然后于IO(TC真空干燥12小時(shí)。經(jīng)元素分析，聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸量為0.60mmo1硫代三 聚氰酸單體/lg聚苯乙烯樹脂。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供一種高 效的從鈀催化法制備的法羅培南鈉粗品中去除殘留鈀的方法。
本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是 一種從鈀催化法 制備的法羅培南鈉粗品中去除殘留鈀的方法，將殘留鈀含量為20
200ppm的法羅培南鈉(I )粗品用去離子水配制成飽和溶液，加入聚 苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸(II )混合攪拌，混合液過濾，攪拌中往 濾液中緩慢加入丙酮，析出鈀殘留量在10ppm以下的法羅培南鈉，其 中，法羅培南鈉(I)粗品中的殘留鈀與聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰 酸(TMT) (II)中硫代三聚氰酸的摩爾比為1: 1 10;法羅培南鈉 粗品的飽和溶液與丙酮的體積比為1: 1 50。
所用聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸(II)具有制備簡單、原料來 源廣、吸附效果好等優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)應(yīng)用在法羅培南鈉中去除殘留的重金屬 鈀時(shí)，意外的發(fā)現(xiàn)，其具有極其有益的去除效果。
具體的，法羅培南鈉粗品中的殘留鈀與聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚 氰酸的摩爾比可以為1: 1， 2, 3, 4, 5, 6, 7， 8， 9或10;
法羅培南鈉粗品的飽和溶液與丙酮的體積比為h 1, 2， 5, 8， 10， 12， 15， 18， 20， 22， 25， 28， 30， 35， 40， 45或50。
本發(fā)明將用去離子水所配制的法羅培南鈉粗品(鈀殘留量為20 200ppm)飽和溶液與聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸(TMT) ( II)攪拌， 過濾，往母液中緩慢加入丙酮即可析出鈀殘留量在10ppm以下的法羅培南鈉。
在上述方案的基礎(chǔ)上，提供一種具體的去除方法，所述的法羅培 南鈉(I )飽和溶液與聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸(II )的混合攪
拌溫度為15 35°C，攪拌時(shí)間為12h 24h，混合液過濾，攪拌中往 濾液中緩慢加入丙酮，繼續(xù)攪拌0.5 3小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗 滌，析出鈀殘留量在10ppm以下的法羅培南鈉。
在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸(II ) 中，負(fù)載量為0. 5 0. 7mmo1硫代三聚氰酸/lg聚苯乙烯。
在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的法羅培南鈉粗品中的殘留鈀與聚苯 乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸(II)中硫代三聚氰酸的摩爾比優(yōu)選為l: 1 6。
在上述方案的基礎(chǔ)上，所述的法羅培南鈉粗品的飽和溶液與丙酮 的體積比優(yōu)選為h 2 10。 本發(fā)明的有益效果是
本發(fā)明采用原料價(jià)廉易得、吸附效果好、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的聚 苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸對法羅培南鈉粗品中的殘留重金屬鈀進(jìn) 行脫除，操作簡便、脫除效果優(yōu)良，解決了長期留存的技術(shù)難題，使 制備的法羅培南鈉符合藥典要求。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施方式更好地說明本發(fā)明內(nèi)容，但本發(fā)明不限于下述實(shí)施例。
實(shí)施例1
A鈀催化制備法羅培南鈉(I )粗品
將異辛酸鈉(4.33g， 0.026mol)和去離子水(3.4mL)置于反應(yīng)瓶中攪拌至溶解后，加入(l'《2〃 y ，5《65") -6--羥乙基)-2 〃 -四氫呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(8.5g， 0.026mol)和乙酸乙 酯(34 mL)溶液，并用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶中的空氣并迅速加入四(三 苯基膦)鈀(0.3g， 0.26mmo1)和三苯基膦(0.34g， 1.3mmo1)，于 25'C下攪拌5小時(shí)后，冷卻至0t:繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾餅用 乙酸乙酯洗滌后即得法羅培南鈉(I )粗品，此粗品經(jīng)ICP發(fā)射光譜 儀檢測，鈀含量為68ppm。 B殘留鈀的去除
將法羅培南鈉(I )粗品(鈀含量為0.578 nimol)用去離子水配 制成飽和水溶液(24. 5mL),加入1. 734g聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰 酸(II )，其負(fù)載量為0. 60mmo1硫代三聚氰酸單體Ag聚苯乙烯樹脂， 于25'C混合攪拌24小時(shí)后，用布氏漏斗抽濾，在攪拌的情況下往濾 液中緩慢滴加丙酮(100mL),待滴加完后，于25'C繼續(xù)攪拌2小時(shí)， 過濾，濾餅用丙酮洗滌，即得白色結(jié)晶性粉末法羅培南鈉(I )。 mp 163.7 164.7°C， [a]D25=147.4°(cl.0,H20)。此產(chǎn)品經(jīng)ICP發(fā)射光譜 儀檢測，鈀含量為6ppm。
實(shí)施例2
A鈀催化制備法羅培南鈉(I)粗品
將碳酸氫鈉(5.2g， 61.4mmo1)和去離子水(8mL)置于反應(yīng)瓶 中攪拌并分批加入5， 5-二甲基環(huán)己二酮(5.2g， 37.2mmo1)，待加 完后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)液澄清，然后加入(r《2〃 y ，5A651)-6-[(l' -羥乙基)-2〃 -四氫呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g, 61.4mmo1) 和乙酸乙酯(80mL)溶液，并用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶中的空氣后，迅速 加入二 (三苯基膦)二氯化鈀(l.Og， 1.43mmo1)，于25。C下攪拌5
7小時(shí)后，再冷卻至(TC繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗 滌后，即為法羅培南鈉(I)粗品，此粗品經(jīng)ICP發(fā)射光譜儀檢測， 鈀含量為104ppm。 B殘留鈀的去除
將法羅培南鈉(I )粗品(鈀含量為2.08 ramol)用去離子水配制 成飽和水溶液(60.0mL)，加入17.3g聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸
(II ),其負(fù)載量為0. 60腿o1硫代三聚氰酸單體/lg聚苯乙烯樹脂， 于25'C混合攪拌24小時(shí)后，用布氏漏斗抽濾，在攪拌的情況下往濾 液中緩慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25'C繼續(xù)攪拌2小時(shí)， 過濾，濾餅用丙酮洗滌，即得白色結(jié)晶性粉末法羅培南鈉(I )。 mp 163. 5 164.5。C， [a]D25=147.5°(cl.0，H20)。此產(chǎn)品經(jīng)ICP發(fā)射光譜 儀檢測，鈀含量為5ppm。
實(shí)施例3
A鈀催化制備法羅培南鈉(I)粗品
將碳酸氫鈉(5.2g,61.4mmo1)和去離子水(8mL)置于反應(yīng)瓶中 攪拌并分批加入5， 5-二甲基環(huán)己二酮(5.2 g， 37.2 mmol)，待加 完后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)液澄清;然后加入(l'《2〃《5《651)-6-[(l'-羥乙基)-2〃 -四氫呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 61.4 mmol) 和丙酮(80 mL)溶液，并用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶中的空氣后，迅速加入 二氯化鈀(0.25g， 1.43mmo1)和三苯基膦(0.674g, 2.57畫1)。于 25'C下攪拌5小時(shí)后，再冷卻至0'C繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾餅 用乙酸乙酯洗滌后，即為法羅培南鈉(I )粗品，此粗品經(jīng)ICP發(fā)射 光譜儀檢測，鈀含量為200ppm。 B殘留鈀的去除將法羅培南鈉(I )粗品(鈀含量為4.0mmol)用去離子水配制成 飽和水溶液(60.0mL)，加入33. 3g聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸
(II )，其負(fù)載量為0. 60rnmo1硫代三聚氰酸單體/lg聚苯乙烯樹脂， 于25"C攪拌24小時(shí)后，用布氏漏斗抽濾，在攪拌的情況下往濾液中 緩慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25。C繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過 濾，濾餅用丙酮洗滌，即得白色結(jié)晶性粉末法羅培南鈉(I )。 mp 163. 6 164.6。C， [a]D25=147.4°(cl.0，H20)。此產(chǎn)品經(jīng)ICP發(fā)射光譜 儀檢測，鈀含量為7ppm。
實(shí)施例4
A鈀催化制備法羅培南鈉(I)粗品
將異辛酸鈉(10.2g，61.4ramo1)和去離子水(8mL)置于反應(yīng)瓶 中攪拌溶解后，分批加入5， 5-二甲基環(huán)己二酮(5.2g， 37.2mmo1)， 待加完后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)液澄清；然后加入(l'《2〃《5i ,650 -6-[(1'-羥乙基)-2〃 -四氫呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 61.4mmo1)和丙酮(80mL)溶液，并用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)瓶中的空氣后， 迅速加入醋酸鈀(O. 32g， 1. 43 mmol)和三苯基膦(O. 674g， 2. 57 mmol)。 于25C下攪拌5小時(shí)后，再冷卻至(TC繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾，濾 餅用乙酸乙酯洗滌后，即為法羅培南鈉(I )粗品，此粗品經(jīng)ICP發(fā) 射光譜儀檢測，鈀含量為70ppm。 B殘留鈀的去除
將法羅培南鈉(I )粗品(鈀含量為1.40 mmol)用去離子水配制 成飽和水溶液(60.0mL)，加入11.7g聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸
(II )，其負(fù)載量為0. 60mmo1硫代三聚氰酸單體/lg聚苯乙烯樹脂， 于25X:攪拌24小時(shí)后，用布氏漏斗抽濾，在攪拌的情況下往濾液中緩慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25'C繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過 濾，濾餅用丙酮洗滌，即得白色結(jié)晶性粉末法羅培南鈉(I )。 mp 163. 3 164.3°C， [a]D25=146.5°(cl.0，H20)。此產(chǎn)品經(jīng)ICP發(fā)射光譜 儀檢測，鈀含量為6ppm。
實(shí)施例5
A鈀催化制備法羅培南鈉(I)粗品
將異辛酸鈉(10.2g，61.4mmo1)和去離子水(8mL)置于反應(yīng)釜 中攪拌溶解后，加入(l'《2〃《5A6^ -6-[(l'-羥乙基)-2〃 -四氫呋喃基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯(20g， 61. 4 mmol)和乙酸乙酯(80 mL)溶液(80mL)、 10%鈀/碳(2g)，通氫氣并加壓至5atm,于25。C攪 拌5小時(shí)，加入去離子水(8mL),過濾，得到包含法羅培南鈉(I ) 粗品的濾液，濾液中的鈀含量為74ppm。 B殘留鈀的去除
往濾液(16 mL，鈀含量為1.48 mmol)中加入12. 3g聚苯乙烯 負(fù)載的硫代三聚氰酸(II )其負(fù)載量為0. 60mmo1硫代三聚氰酸單體 /lg聚苯乙烯樹脂，于25'C攪拌24小時(shí)后，用布氏漏斗抽濾，在攪 拌的情況下往濾液中緩慢滴加丙酮(235mL)，待滴加完后，于25°C 繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，濾餅用丙酮洗滌，即得白色結(jié)晶性粉末法羅 培南鈉(I )。 mp 163. 8 164.8。C， [ a ]D25=146. 3°(cl. 0， H20)。此產(chǎn) 品經(jīng)ICP發(fā)射光譜儀檢測，鈀含量為4ppm。
權(quán)利要求
1、一種從鈀催化法制備的法羅培南鈉粗品中去除殘留鈀的方法，其特征在于將殘留鈀含量為20～200ppm的法羅培南鈉粗品用去離子水配制成飽和溶液，加入聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸混合攪拌，混合液過濾，攪拌中往濾液中緩慢加入丙酮，析出鈀殘留量在10ppm以下的法羅培南鈉，其中，法羅培南鈉粗品中的殘留鈀與聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸中硫代三聚氰酸的摩爾比為1∶1～10；法羅培南鈉粗品的飽和溶液與丙酮的體積比為1∶1～50。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1從鈀催化法制備的法羅培南鈉粗品中去除殘留鈀 的方法，其特征在于所述的法羅培南鈉飽和溶液與聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸的混合攪拌溫度為15 35°C,攪拌時(shí)間為12h 24h， 混合液過濾，攪拌中往濾液中緩慢加入丙酮，繼續(xù)攪拌0.5 3小時(shí)， 過濾，濾餅用丙酮洗漆，析出鈀殘留量在10ppm以下的法羅培南鈉。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2從鈀催化法制備的法羅培南鈉粗品中去除殘 留鈀的方法，其特征在于所述的聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸中， 負(fù)載量為0. 5 0. 7mmo1硫代三聚氰酸/lg聚苯乙烯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2從鈀催化法制備的法羅培南鈉粗品中去除殘 留鈀的方法，其特征在于所述的法羅培南鈉粗品中的殘留鈀與聚苯 乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸中硫代三聚氰酸的摩爾比為l: 1 6。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的從鈀催化法制備的法羅培南鈉粗品中去除殘留鈀的方法，其特征在于所述的法羅培南鈉粗品的飽和溶液 與丙酮的體積比為l: 2 10。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種從鈀催化法制備的法羅培南鈉粗品中去除殘留鈀的方法。將殘留鈀含量為20～200ppm的法羅培南鈉粗品用去離子水配制成飽和溶液，加入聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸混合攪拌，混合液過濾，攪拌中往濾液中緩慢加入丙酮，析出鈀殘留量在10ppm以下的法羅培南鈉，其中，法羅培南鈉粗品中的殘留鈀與聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸中硫代三聚氰酸的摩爾比為1∶1～10；法羅培南鈉粗品的飽和溶液與丙酮的體積比為1∶1～50。本發(fā)明采用原料易得、價(jià)廉、吸附效果好、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的聚苯乙烯負(fù)載的硫代三聚氰酸對法羅培南鈉粗品中的殘留重金屬鈀進(jìn)行脫除，操作簡便、脫除效果優(yōu)良，使產(chǎn)品法羅培南鈉符合藥典要求。
文檔編號(hào)C07D499/00GK101575345SQ20091005292
公開日2009年11月11日 申請日期2009年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月11日
發(fā)明者古雙喜, 磊 趙, 陳芬兒, 黃建平 申請人:復(fù)旦大學(xué)