專利名稱：取代苯丙烯基哌嗪基烷基多羥基苯甲酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(5)-W-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物和它
們的鹽、其制備方法以及其在制備HIV-1整合酶抑制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
艾滋病是一種逐步摧毀人體免疫系統(tǒng)并嚴(yán)重威脅人類健康和生存的重大 傳染性疾病。自1981年首次發(fā)現(xiàn)以來，在世界范圍內(nèi)迅速蔓延，截至2008年 底，全球存活的HIV-1感染人數(shù)共有3320萬，2008年新增感染人數(shù)為250萬， 死亡210萬，累計(jì)全球fflV/AIDS約7000萬人。
屬于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的HIV-1 (人類免疫缺陷性病毒-I型)是引起AIDS (獲 得性免疫缺陷綜合癥，艾滋病)的病毒。
HIV-1以CD4陽性細(xì)胞群例如輔助T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等為目 標(biāo)，并且破壞這些免疫活性細(xì)胞，導(dǎo)致免疫缺陷。
因此，根除體內(nèi)fflV-l或抑制其生長的藥物可以有效的治療或預(yù)防AIDS。
fflV-l附著并侵襲宿主細(xì)胞，導(dǎo)致脫殼，并在細(xì)胞質(zhì)中釋放RNA與整合酶 的復(fù)合物等。逆轉(zhuǎn)錄酶由RNA轉(zhuǎn)錄DNA，并產(chǎn)生全長的雙鏈DNA。 DNA被 引入宿主細(xì)胞核，并通過整合酶整合到宿主細(xì)胞的DNA中。整合的DNA被宿 主細(xì)胞的聚合酶轉(zhuǎn)化成mRNA，并由該mRNA通過HIV-1蛋白酶等合成形成 病毒所需的各種蛋白質(zhì)，最終形成病毒顆粒，然后進(jìn)行該病毒顆粒的出芽和 釋放。
據(jù)認(rèn)為，這些病毒特異酶是HIV-1生長所必需的。這些酶作為開發(fā)抗病 毒藥物的靶標(biāo)，吸引了人們的注意力，而且已經(jīng)開發(fā)出若干種抗HIV-1藥物。 例如，市場上作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑出售的齊多夫定(Retrovir,AZT)、拉米夫 定(Epivir，3TC)、司它夫定(Zerit，d4T)、去羥肌苷(Videx)等，及作為蛋白酶 抑制劑的茚地那韋(Crixivan， IDV)、利托那韋(Norvir)等。
另外，廣泛應(yīng)用于治療艾滋病的"高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)"能 延緩發(fā)病，可明顯降低死亡率，例如，臨床上已經(jīng)聯(lián)合使用兩種逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制劑(齊多夫定和去羥肌苷)，及聯(lián)合使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(齊多夫定和拉米
5夫定)及蛋白酶抑制劑(奈非那韋)的三種藥劑等。(參見ThefflV-l trial guide:a guide to major studies, trials and acronyms of HIV-1 antiretroviraltherapy(1985誦2004)， Boehringer Ingelheim， 2004 )。
然而， 一些目前正在使用的藥物會(huì)導(dǎo)致諸如肝功能衰竭、中樞神經(jīng)紊亂(如眩暈)等副作用。另外，但長期使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重抗藥性等問題。更糟糕的是，已經(jīng)了解到HIV-l在多種藥物聯(lián)合療法中表現(xiàn)出多重耐藥性。
在這種情況下，需要進(jìn)一步地開發(fā)新的藥物，特別是開發(fā)基于新的耙標(biāo)
的抗mv-i新藥，mv-i整合酶與逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶一樣，是Hiv-ipoi基因
產(chǎn)物，在人類細(xì)胞中又無整合酶的功能類似物，所以整合酶是一個(gè)尋找治療
HIV-l藥物的理想靶點(diǎn)。Raltegmvir是由美國默克公司開發(fā)的HIV-l-整合酶抑制劑，F(xiàn)DA己于2007年10月批準(zhǔn)上市，商品名Isentress，是藥理學(xué)上首個(gè)fflV-l整合酶抑制劑的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，它通過抑制病毒復(fù)制所需的fflV-l整合酶減緩fflV-l感染的發(fā)生(Clinical Therapeutics, 2008， 30(10), 1747-1765)。已經(jīng)報(bào)道的整合酶抑制劑主要有肽類、羥基化芳香族化合物、核苷酸類、二酮酸類及其他抑制劑。目前，二酮酸類為研究最為成功的一類，作用機(jī)制可能是與底物DNA競爭性結(jié)合至整合酶的活性位點(diǎn)，抑制整合過程的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)。CN 1482116A (
公開日2004.3.17)公開了咖啡酰萘磺酰胺類化合物用于HIV-l整合酶抑制劑的應(yīng)用。
在"多羥基芳香族化合物對HIV-l整合酶的抑制作用"(藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002,37(4): 253) —文中報(bào)道了雙羥基-1, 4-萘醌對fflV-1整合酶有抑制活性。
WO 03/35076 (
公開日2003.05.01)公開了一些5， 6-二羥基嘧啶-4-羧酰胺用作HIV-l整合酶抑制劑和WO 03/35077 (
公開日2003.05.01)公開了一些N-取代5-羥基-6-氧代-l，6-二氫嘧啶-4-羧酰胺用作fflV-l整合酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供(^)-A^3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物或其鹽及其制備方法和其在制備HIV-1整合酶抑制劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了式(I)表示的(^)-W-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物或其鹽，<formula>formula see original document page 7</formula>
其中，R1、 R2、 R3表示-H、 -OH、 -ONa、 -OK或-ONH4，優(yōu)選R1、 R2、 113表示-OH、 -ONa或-OK， R1、 R2、 113相同或不同，R4、 RS表示-H、卣素、d-3烷基、-oh、 -ONa、 -OK、 -ONH(、 -1^02或-0^，優(yōu)選r4、 r5表示-F、 -Cl、-CH3、 -CH(CH3)2、 -OH、 -ONa、 -OK或-N02， R4、 115相同或不同，n為1-3
的整數(shù)。
本發(fā)明化合物或它們的鹽，無論是與或不與其它HIV/AIDS抗病毒藥物聯(lián)合，均對HIV-1整合酶具有顯著的抑制作用，因而可以作為治療艾滋病藥物的有效成分。
本發(fā)明所提供的(巧-AT-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物或其鹽的制備方法，當(dāng)r1、 r2、 W表示-h或-oh, r1、 r2、 rS相同或不同，R4、 R5表示-H、鹵素、d-3烷基、-OH、 -N02或-CN， R4、 115相同或不同，n為1-3的整數(shù)時(shí)，包括以下步驟
(a)以式(ii)表示的多取代苯甲酰氯和以式(m)表示的氯代烷基氨的鹽酸鹽在
有機(jī)溶劑和堿的作用下反應(yīng)，式(II)和式(III)化合物的物質(zhì)的量比為1:3 5，反應(yīng)溫度0 60。C，反應(yīng)時(shí)間8 15小時(shí)，得到式(IV)表示的N-氯代烷基取代苯胺，
o
r8
(II)
琴一(CH2)tC1.HC1
(III)
7(IV)
其中，R6、 R7、 R8表示-H或d-3垸氧基，n為l 3的整數(shù)；
(b)將式(IV)化合物與哌嗪在有機(jī)溶劑中，在催化劑碘化鉀和堿的作用下反應(yīng)，式(IV)化合物與哌嗪的物質(zhì)的量比為1:5 10，反應(yīng)溫度50 110。C,反應(yīng)時(shí)間8 15小時(shí)，得到式(V)表示的N-哌嗪基烷基多取代苯甲酰胺，
o
R8
(V)
其中，R6、 R7、 RS表示的基團(tuán)同上所述；(c)將式(V)化合物與式(VI)表示的取代苯丙烯酰氯在有機(jī)溶劑和堿的作用下反應(yīng)，式(V)和式(VI)化合物的物質(zhì)的量比為1:1.2 1.4，反應(yīng)溫度0 60。C，反應(yīng)時(shí)間8 12小時(shí)，得到式(VII)表示的(E)-N-(3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺，
R9
、R10
(vi)
o
(vn)
8其中，R6、 R7、 R8表示的基團(tuán)同上所述，R9、 RW表示-H、鹵素、Q-3烷基、Cp3烷氧基、-1^02或-0^， R9、 RW相同或不同，n為l 3的整數(shù)；
(d)將式(VII)化合物在有機(jī)溶劑中與脫保護(hù)試劑反應(yīng)，式(VII)化合物與脫保護(hù)試劑的物質(zhì)的量比為1:2 10，反應(yīng)時(shí)間1 5小時(shí)，反應(yīng)溫度0 50。C,然后再水解脫除烷基，水解溫度0 40°C，時(shí)間0.5 2小時(shí)，最后得到式(I)化合物。
上文步驟(a)中所述的有機(jī)溶劑為鹵代烴、芳烴、酮或它們的混合溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯或丙酮；所述的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選吡啶、叔胺、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
上文步驟(b)中所述的有機(jī)溶劑為鹵代烴、芳烴、酮、酯或它們的混合溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲垸、二氯乙垸、苯、甲苯、丙酮或乙酸乙酯；所述的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選吡啶、叔胺、碳酸鈉或碳酸鉀。
上文步驟(c)中所述的有機(jī)溶劑為鹵代烴、芳烴、酮或它們的混合溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮或甲苯；所述的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選叔胺、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
上文步驟(d)中所述的脫保護(hù)試劑為BBr3乙醚溶液或BF3乙醚溶液。化合物(VII)與脫保護(hù)試劑的物質(zhì)的量比優(yōu)選1:4 6。反應(yīng)溫度優(yōu)選20 30。C。所述的有機(jī)溶劑為醚、鹵代烴、芳烴、酮或它們的混合溶劑，優(yōu)選乙醚、氯仿、二氯甲垸、丙酮或甲苯。
通過上述方法得到的式(I)化合物形成鹽時(shí)，還包括以下步驟
式(I)化合物與無機(jī)堿在有機(jī)溶劑和水中反應(yīng)，式(I)化合物與無機(jī)堿的物質(zhì)的量比為1:2 6，反應(yīng)時(shí)間為1 3小時(shí)，反應(yīng)溫度為0 60。C。
所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或濃氨水。有機(jī)溶劑為醇、醚或酮，優(yōu)選甲醇、乙醇、乙醚或丙酮。式(I)化合物與無機(jī)堿的物質(zhì)的量比優(yōu)選1:2 4。反應(yīng)溫度優(yōu)選25 50。C。
本發(fā)明所述(五)-W-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基苯甲酰胺化合物的鹽是指其鉀鹽、鈉鹽或銨鹽。
本發(fā)明方法使用工業(yè)上普通的試劑和常規(guī)的生產(chǎn)條件，反應(yīng)條件溫和，步驟簡單。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l
的-AK3-(4-苯丙烯?；哙?l-基)丙烷基)-3，4，5-三羥基苯甲酰胺制備(a)將0.03mol的3-氯丙胺鹽酸鹽，加入到三口瓶中，再加入30mL的經(jīng)無水處理過的二氯甲烷，向3-氯丙胺鹽酸鹽的二氯甲烷溶液滴加10mL的三乙胺溶液，攪拌反應(yīng)半小時(shí)后，再在0。C下滴加0.01mol的3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的二氯甲垸溶液，滴加完畢后，撤去冰浴，常溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系分別用30mL飽和NaHCO3溶液、30mL的2mol/L的鹽酸溶液和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，分離出有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，真空脫溶即可得到N-3-氯丙基-3,4，5-三甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率88%。
(b) 7V-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的制備
室溫下向N-3-氯丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(0.01 mol)的三氯甲垸溶液中加入哌嗪(0.05 mol)， K2C03 (O.Olmol)和催化量的碘化鉀，加熱至回流，反應(yīng)8-10小時(shí)后冷卻至室溫，過濾，減壓蒸餾脫除溶劑，殘留物柱層析純化得到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3,4，5-三甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率58%
^畫R (400MHz， CDC13， ppm): Sl.76-1.82 (m, 2H， -CHrQi2-CH2-)， 2.45(b，4H， -(CH2)2-N-CHrof piperazine)， 2.50-2.54(m， 2H， -CHrN-)， 2.86 (b， 4H，-(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 3.54-3.57(m, 2H, -NH-CHr), 3.89(s，3H，CH30-Ph),3.91 (s,6H,CH30-Ph)， 7.04(s， 2H， Ph)， 7.67(b， 1H， NH).
(c) (E)-AK3-(4-苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3，4,5-三甲氧基苯甲酰胺的
制備
向4.0mmol的肉桂酸中加入10mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓脫除過
10量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,5-三甲氧基苯甲酰胺 (3 mmol)的二氯甲垸溶液中，再將苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下緩慢滴 加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴靜置過夜，再分別用30mL飽和NaHCO3 溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用分液漏斗分 出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物經(jīng)過柱層 析分離純化。
純品為白色固體，產(chǎn)率75%熔點(diǎn)99-103'C
'H NMR(400MHz， CDC13， ppm): 31.81-1.87 (m, 2H, -CHrCJi2-CH2-)， 2.52-2.58 (m, 6H， -CH2-N-，曙(C脇-N-CH2-of piperazine), 3.54-3.58 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.70 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.88 (s，3H，CH30-Ph), 3.90 (s, 6H， CH30-Ph), 6.84 (d， 1H， 3J=16.0Hz, CH =CH-C=0)， 7.03 (s， 2H， Ph), 7.15 (b, 1H， NH )， 7.35 -7.53 (m， 5H， Ph)， 7.67 (d， 1H， 3J=16.0Hz， Cg=CH-C=0).
ESI-MS:m/z=468.1 [M+H]+
(d)的-AK3-(4-苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3，4，5-三羥基苯甲酰胺制
<formula>formula see original document page 11</formula>
取O.IO g (E)-N-(3-(4-取代苯丙烯?；哙?l-基)-丙垸基)-3,4，5-三甲氧基苯 甲酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmolL—1 的BBr3的二氯甲垸溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)， 過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率40%熔點(diǎn)178-181°C
NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): S1.91畫l,99 (m, 2H， -CHrCH2-CHr)， 3.12 (b， 4H，-(CH￡)2-N-CH2- of piperazine), 3.27-3.31 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3.57 (b， 4H, -(CH2)rN-C=0 of piperazine), 4.56 (b, 2H, -CHrN-)，6.83 (s, 2H， Ph)， 7.29 (d1H， "=16.0Hz， CH =Cii-C=0)， 7.39 -7.45 (m， 3H， Ph)， 7.54 (d， 1H， j J=16.0Hz， Qi=CH-C=0), 7.73-7.46 (m, 2H，Ph), 8.22 (s, 1H, NH )， 8.69 (s, 1H， HO國Ar )， 9.01(s， 2H,HO-Ar ).
ESI國MS: m/z=426.0 [M+H]+， 448.0 [M+Na] +
(e) (^)-AK3-(4-苯丙烯?；哙?l-基)丙烷基)-3，4,5-三羥基苯甲酰胺的
鈉鹽制備
、取O.IO g (五)-iV-(3-(4-苯丙烯?；哙?l-基)丙烷基)-3，4,5-三羥基苯甲酰胺 溶于10mL的乙醇中，常溫下，向溶液中緩慢加入4倍量的lmolL"的氫氧化鈉 溶液，加熱至50。C反應(yīng)3小時(shí)，脫除溶劑后在乙醇中重結(jié)晶。 實(shí)施例2
(E)-AK3-(4-對甲基苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3，4,5-三羥基苯甲酰胺
帝!J備
(a)、 (b)步驟同實(shí)施例l
(c)間-AK3-(4-對甲基苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3,4,5-三甲氧基苯甲 酰胺的制備
o
向4.0mmol的對甲基肉桂酸中加入10mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓 脫除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,5-三甲氧基苯甲酰胺 (3mmd)的二氯甲烷溶液中，再將對甲基苯丙烯酰氯的二氯甲垸溶液在(TC下 緩慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴靜置過夜，再分別用30 mL飽和 NaHC03溶液、30mL的2molL—'的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用分 液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物 經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為白色固體，產(chǎn)率66%熔點(diǎn)129-132°C
12'H NMR(400MHz， CDC13, ppm): Sl.81-1.84 (m， 2H， -CH2-CH2-CHr), 2.36 (s，3H， CHrPh)， 2.48-2.54 (m， 6H, -CH2-N-， -(CH2)2-N-CH2- of piperazine), 3.52-3.57 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.68 (b,4H，-(CH2)rN-C=Oof piperazine)， 3.87 (s，3H，CH3OPh)， 3.89 (s，6H，CH3OPh)， 6.80 (d， 1H, 3J=16.0Hz, CH =Cg-C=0), 7.04 (s， 2H, Ph)， 7.17 (d, 2H， 3J=8.0Hz Ph)， 7.31 (b， 1H， NH ), 7.41 (d, 2H， 3J=8.0Hz Ph), 7.63 (d, lH,3J=16.0Hz， Cg=CH-C=0).
(d) (E)-AK3-(4-對甲基苯丙烯?；哙?l-基)丙烷基)-3,4，5-三羥基苯甲酰 胺制備
o
(2)
取O.IO g N-(3-(4-對甲基苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3，4，5-三甲氧基苯 甲酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmolU1 的BBr3的二氯甲烷溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)， 過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率72%熔點(diǎn)170-174 °C
NMR(400MHz， DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.95 (m, 2H， -CH2-Qi2-CH2-)， 2.33 (s， 3H， CHrPh)， 3.11 (b， 4H，-(CH2)2-N-CHr of piperazine)， 3.24-3.27 (m， 2H: -NH-CH2-)， 3.47 (b, 4H, -(CH2)2-N-C=0 of piperazine)， 4,56 (b， 2H， -CH2-N-)， 6.84 (s, 2H, Ph)， 7.22-7.23 (m，2H, PH)， 7.26 (d， 1H， 3J=12.0Hz， CH =Cg-C=0)， 7.52 (d， lH,3J=12.0Hz， CH=CH-C=0), 7.63 (d， 2H，3J=8.0Hz，Ph), 8.23-8.26 (t, 1H: 3J=5.6Hz, NH )， 8,72 (s, 1H， HO畫Ar )， 9.04(s， 2H, HO-Ar )
ESI-MS: m/z=440.0 [M+H]+
(e)⑥-AK3-(4-對甲基苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3,4，5-三羥基苯甲
酰胺的鈉鹽制備
取O.IO g (^)-AK3-(4-對甲基苯丙烯?；哙?l-基)丙烷基)-3，4，5-三羥基苯
13甲酰胺溶于10mL的乙醇中，常溫下，向溶液中緩慢加入3倍量的lmolL"的氫 氧化鈉溶液，加熱至50。C反應(yīng)3小時(shí)，脫除溶劑后在乙醇中重結(jié)晶。 實(shí)施例3
(J^-AK3-(4-對氯苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3,4，5-三羥基苯甲酰胺制
備
(a)、 (b)步驟同實(shí)施例l
(c)(^)-AK3-(4-對氯苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3,4，5-三甲氧基苯甲酰 胺的制備
o
向3.8 mmol的對氯肉桂酸中加入10 mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓脫 除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再將對氯苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下緩 慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴靜置過夜，再分別用30 mL飽和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用分 液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲垸，殘留物 經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為淡黃色固體，產(chǎn)率60%熔點(diǎn)120-122°C
'HNMR(400MHz， CDCl3,ppm): S1.96-2.04 (m， 2H，-CH2-Qj2-CH2-)， 2.72 (b， 6H， -CH2-N-， -(Qi^-N-CHr of piperazine), 3.60 (b， 2H， -NH-CH2-)， 3.70-3.81 (m, 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine), 3.88 (s，3H,CH30-Ph)， 3.92 (s,6H，CH30-Ph)， 6.79 (d， 1H, 3J=16.0Hz， CH =OJ-C=0), 7.11 (s， 2H, Ph)， 7.35 (d， 2H， 3J=8.0Hz Ph)， 7.45 (d， 2H， 3J=8.0Hz Ph)， 7.63 (d， 1H， 3J=16.0Hz， CH=CH-C=0).
(d) (^HV-(3-(4-對氯苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3,4，5-三羥基苯甲酰胺制備
<formula>formula see original document page 15</formula>取O.IO g N-(3-(4-對氯苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3，4，5-三甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmo11/1 的BF3的乙醚溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)，過 濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率37%熔點(diǎn)152-157°C
NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): Sl.91-1.97 (m， 2H,-CH2-QL-CHr)， 3.11 (b, 4H，-(CH2)2-N-CHr of piperazine), 3.25-3.29 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.57 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4.56 (b， 2H， -CH2-N-)， 6.84 (s, 2H， Ph)， 7.22 (s: 1H, Ph)， 7.34 (d, 1H, 3J=16.0Hz, CH =Cg-C=0), 7.48 -7.50 (m， 2H， Ph), 7.54 (d， lH，3J=16.0Hz， Qi=CH-C=0), 7.79 (d， 2H,3J=8.0Hz， Ph), 8.23 (s， 1H， NH )， 8.70 (s， 1H， HO-Ar )， 9.02(s， 2H， HO-Ar )
ESI-MS: m/z=460.5 [M+H]+
實(shí)施例4
的-AK3-(4-鄰氯苯丙烯?；哙?l-萄丙垸基)-3，4,5-三羥基苯甲酰胺制備 (a)、 (b)步驟同實(shí)施例l
(c)(司-AK3-(4-鄰氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙垸基)-3，4，5-三甲氧基苯甲 酰胺的制備
<formula>formula see original document page 15</formula>
向4.0mmol的鄰氯肉桂酸中加入10mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓脫除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,5-三甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再將鄰氯苯丙烯酰氯的二氯甲垸溶液在(TC下緩 慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴靜置過夜，再分別用30 mL飽和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用分 液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物 經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為淺黃色固體，產(chǎn)率70%熔點(diǎn)93-95'C
'HNMR(400MHz， CDCl3,ppm): 51.82-1.85 (m， 2H，-CH2-CH2-CHr), 2.54 (b， 6H， -CH2-N-， -(CH￡)2-N-CHr of piperazine), 3.54-3.57 (m, 2H, -NH-CH2-)， 3.63-3.75 (m, 4H, -(CH2)rN-C=0 of piperazine), 3.88 (s,3H，CH30-Ph), 3.92 (s，6H，CH30-Ph)， 6.82 (d， 1H， 3J=16.0Hz, CH =CH-C=0), 7.02 (s， 2H, Ph)， 7.15 (m， 1H， -NH-)， 7.25 -7.28(m， 1H， Ph)， 7.40畫7.42(m， 1H， Ph), 7.56-7.59(m， 1H, Ph) 7.98 (d， lH,3J=16.0Hz, CJi=CH-C=0).
(d) (E)-AK3-(4-鄰氯苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3,4，5-三羥基苯甲酰胺
制備
o
(4)
取O.IO g N-(3-(4-鄰氯苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3,4，5-三甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmolL'1 的BF3的二氯甲烷溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)， 過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率44%熔點(diǎn)168-171°C
'H NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): 51.91—1.97 (m, 2H， -CH2-CH2-CHr)， 3.11 (b， 4H，-(CH2)rN-CHr of piperazine), 3.25-3.29 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.57 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4.56 (b， 2H， -CHrN-)， 6.83 (s， 2H， Ph), 7.36， CH=CJJ-C=0), 7.40 -7.53 (m, 4H， Ph)， 7.84 (d， lH，3J=16.0Hz: Qi=CH-C=0), 8.02-8.04 (m， 1H， Ph)， 8.22 (s， 1H， NH )， 8.71 (s, 1H， HO-Ar ), 9.04(s， 2H, HO醫(yī)Ar ).ESI-MS: m/z=460.5 [M+H]+實(shí)施例5的-^(3-(4-鄰硝基苯丙烯酰基哌嗪-1-基)丙烷基)-3,4,5-三羥基苯甲酰胺審!j備(a)、 (b)步驟同實(shí)施例l(c)的-AK3-(4-鄰硝基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙烷基)-3，4，5-三甲氧基苯甲 酰胺的制備o向3.8 mmol的鄰硝基肉桂酸中加入10 mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓 脫除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲烷溶液中，再將鄰硝基苯丙烯酰氯的二氯甲垸溶液在0'C下 緩慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴靜置過夜，再分別用30mL飽和 NaHC(V溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用分 液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物 經(jīng)過柱層析分離純化。純品為棕色固體，產(chǎn)率58%熔點(diǎn)99-101°C!H NMR(400固z, CDC13, ppm): Sl.84-1.88 (m， 2H, -CH2-Qi2-CH2-)， 2.56-2.61 (m, 6H, -CH2-N-， -(CJI^-N-CEb- of piperazine), 3.54-3.58 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3.72 (b， 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 3.88 (s，3H，CH30-Ph)， 3.90 (s，6H，CH30-Ph)， 6.67 (d, 1H， 3J=16.0Hz， CH =Q|-C=0), 7.04 (s， 2H， Ph)， 7.12 (b， 1H， NH )， 7.49-7.64 (m， 3H， Ph)， 7,90 (d， 1H, 3J=16.0Hz，17Cg=CH-C=0), 8.02-8.04 (m， 2H， Ph).ESI畫MS: m/z=513.1 [M+H]+, 535.0 [M+Na] +(d)(五)-iV-(3-(4-鄰硝基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4,5-三羥基苯甲酰胺制備o(5)取O.IO gN-(3-(4-鄰硝基苯丙烯?；哙?l-基兩烷萄-3,4，5-三甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常溫下，向溶液中緩慢加入8倍量的lmolL"的 BBf3的二氯甲烷溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)， 過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。純品為白色固體，產(chǎn)率74%熔點(diǎn)153-158°CNMR(400MHz, DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.97 (m， 2H,-CH2-CH2-CHr)， 3.12 (b, 4H,-(C|^)rN-CH2- of piperazine)， 3.27-3.34 (m, 2H， -NH-Qi-), 3.57 (b， 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 4.56 (b， 2H， -CH2-N-)， 6.84 (s， 2H, Ph), 7.33 (d， 1H， 3J=16.0Hz， CH =Cg-C=0)， 7.64-7.69 (m， 1H, Ph)， 7.79 (d， lH，3J=16.0Hz， C￡[=CH-C=0), 7.79-7.83 (m， 1H, Ph), 8.03-8.07 (m， 2H， Ph), 8.24 (t， 1H， NH )， 8.70 (s， 1H， HO-Ar ), 9.03 (s， 2H， HO-Ar ).ESI-MS: m/z=471.0 [M+H]+IR (KBr) (vmax /cnT1) 3436(vOH， NH， CH), 1641(vc=0, c=c， C.N)， 1523(va, N=0)， 1443(",罷)，1346(vsN=0, &C.H). 實(shí)施例6(5)-AK3-(4-間羥基苯丙烯?；哙?l-基)丙烷基)-3,4，5-三羥基苯甲酰胺制備(a)、 (b)步驟同實(shí)施例l(c)的-AK3-(4-間甲氧基苯丙烯?；哙?l-基)-丙垸基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的制備在(TC下，向4.2mmol的間甲氧基肉桂酸加入10mL的二氯亞砜，回流4~5 小時(shí)后減壓脫除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15 mL的二氯甲垸備用。將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3,4，5-三甲氧基苯甲酰胺 (3 mmol)的二氯甲烷溶液中，再將間甲氧基苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在O "C下緩慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴靜置過夜，再分別用30 mL 飽和NaHC03溶液、30 mL的2 molL"的鹽酸和30 mL的飽和食鹽水溶液洗滌， 用分液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲垸，殘 留物經(jīng)過柱層析分離純化。3 mmolN-3-(哌嗪-l-基)丙基-3,4，5-三甲氧基苯甲酰胺、3 mmol的DCC的 DMF溶液中緩慢滴加HOBt (3mmo1)的DMF溶液，滴加完后撤去冰浴，常溫 反應(yīng)30個(gè)小時(shí)。除去溶劑DMF，殘留物用二氯甲烷溶解，再分別用30mL飽和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫 酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸去二氯甲烷，殘留物經(jīng)柱層析分離純化。純品為黃色固體，產(chǎn)率57%熔點(diǎn)111-114°C&畫R(400MHz， CDC13， ppm): S1.86 (m， 2H, -CH2-Cg2-CH2-)， 2.58 (m， 6H: -CHi-N-， -(CI^)rN-CH2畫of piperazine)， 3.56 (m， 2H， -NH-Cifc-), 3.72 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.83 (s,3H，w-CH3OPh)， 3.88 (s,3H，CH30-Ph)， 3.90 (s，6H，CH30-Ph), 6.82 (d, 1H, 3J=16.0Hz, CH =Cg-C=0)， 6.90-7.12 (m，4h，Ph)， 7.06 (s， 2H， Ph), 7.31 (b， 1H, NH )， 7.62 (d， 1H, 3J=16.0Hz， CH=CH-C=0).(d) (^)-AK3-(4-間羥基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4，5-三羥基苯甲酰胺制備(6)
取O.IO g N-(H^間甲氧基苯丙烯?；哙?l-基兩烷基)-3,4,5-三甲氧基苯 甲酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmolL一1 的BBr3的二氯甲烷溶液,反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)， 過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率58%熔點(diǎn)156-160°C
'HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): S 1.91-1.97 (m， 2H,-CHrCH2-CHr)， 3.12 (b， Ali-CCaVN-CHr of piperazine), 3.26-3.29 (m， 2H, -NH-CHr)， 3.57 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4,55 (b， 2H, -CH2-N-)， 6.80-6.83 (m,lH，Ph), 6.84 (s， 2H， Ph), 7.09-7.10 (m， 1H, Ph)， 7,80(d， 1H， 3J=16.0Hz， CH =CIi-C=0), 7.14-7.23 (m, 2H, Ph)， 7.44 (d， lH,3J=16.0Hz， Cg=CH-C=0)， 7.79-7,83 (m, 1H， Ph)， 8.03-8.07 (m， 2H， Ph)， 8.24 (s, 1H, NH )， 8.71 (s, 1H， HO國Ar )， 9.03 (s， 2H， HO-Ar), 9.55 (s， 1H, HO-Ar ).
ESI掘m/z=442.0 [M+H]+
IR (KBr)("謹(jǐn)/crrT1) 3436(vOH, NH， CH)， 1642(vc=0， c=c， C.N), 1446((5.CH,洲.)， 13460LCH). 實(shí)施例7
(E)-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3,4-二羥基苯甲酰胺制備 (a)將0.03mol的3-氯丙胺鹽酸鹽，加入到三口瓶中，再加入30mL的經(jīng)無 水處理過的二氯甲垸，向3-氯丙胺鹽酸鹽的二氯甲垸溶液滴加10mL的三乙胺 溶液，攪拌反應(yīng)半小時(shí)后，再在(TC下滴加0.01mol的3，4-二甲氧基苯甲酰氯的 二氯甲垸溶液，滴加完畢后，撤去冰浴，常溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)體系分別用30mL 飽和NaHCO3溶液、30mL的2mol/L的鹽酸溶液和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌， 分離出有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，真空脫溶即可得到N-3-氯丙基-3，4-二甲氧 基苯甲酰胺，產(chǎn)率91%。
20叢3-(哌嗪-1-基)丙基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制備
H,CO.
H;CO
N V N
麗
室溫下向N-3-氯丙基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(0.01 mol)的三氯甲烷溶液 中加入哌嗪(0.05 mol)， K2C03 (O.Olmol)和催化量的碘化鉀，加熱至回流， 反應(yīng)8-10小時(shí)后冷卻至室溫，過濾，減壓蒸餾脫除溶劑，殘留物柱層析純化得 到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率78%
NMR (400MHz， CDC13， ppm): Sl.77-1.84 (m， 2H， -CH2-Ql2-CH2-), 2.42(b， 4H, -(CH2)2-N-CHrof pipemzine)， 2.50一2.54(m， 2H， -CHrN-)， 2.88 (b， 4H, -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.54誦3.57(m, 2H， -NH-CH2-)， 3.87(s，3H，CH3OPh)， 3.89 (s，3H，CH30-Ph), 7.04(s， 3H, Ph)， 7.67(b, 1H， NH).
(c)的-AK3-(4-苯丙烯?；哙?l-萄-丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的制
備
H3CO.
仏CO
Z (CH2) 3 \
N N H
向4.0mmol的肉桂酸中加入10mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓脫除過 量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，-二甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再將苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下緩慢滴 加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴，靜置過夜，再分別用30 mL飽和NaHC03 溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用分液漏斗分 出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物經(jīng)過柱層 析分離純化。
純品為白色固體，產(chǎn)率68%熔點(diǎn)185-187°C
!H醒R(400MHz， DMSO-d6， ppm): SI.79 (m， 2H, -CH2-C￡b-CH2-)， 2.60 (b,6H， -CH2-N-, -(CH2)2-N-CH2- of piperazine), 3.29-3,31 (m, 2H， -NH-CHr), 3.72 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.79 (s，3H，CH30-Ph), 3.80 (s， 3H， CH30-Ph)， 6.99 (d， 1H， 3J=8.0Hz, CH =CH-C=0)， 7.25-7.53 (m, 8H， Ph), 7.71 (d， 1H, 3 J=8.0Hz， CJJ=CH-C=0)， 8.54 (b, 1H， NH ). ESI掘m/z=438.0 [M+H]+
(d)(E)-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4-二羥基苯甲酰胺制備<formula>formula see original document page 22</formula>
(7)
取O.IO g (E)-N-(3-(4-取代苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3，4-二甲氧基苯 甲酰胺溶于20mL的二氯甲垸中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmoli;1 的BBr3的二氯甲烷溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)， 過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率64.5%熔點(diǎn)153-157°C
'HNMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): Sl.91-1.97 (m， 2H， -CH2-CH2-CH2-)， 3.15 (b, 4H,陽(C逸)2-N-CH2- of piperazine), 3.26-3.31 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3,47 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4.55 (b, 2H, -CHrN-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz， CH =QJ-C=0), 7.19 -7.42 (m, 5H, Ph)， 7.54 (d， 1H, 3 J=16.0Hz, Cg=CH-C=0)， 7.73-7.75 (m， 2H, Ph), 8.31 (s， 1H， NH )， 9.09 (s， 1H, HO國Ar )， 9.49 (s, 1H, HO國Ar).
13C NMR(100MHz， DMSO-d6， ppm): 5=166.9, 165.0， 148.9, 145.3, 142.9， 135.4, 130.2， 129.2, 128.6， 126.0， 119.4,118.0， 115.6， 115.3， 54.4, 51.6, 36.9， 24.6. ESI-MS: m/z=410.0 [M+H]+
IR (KBr) (d腿/cm") 3436(vOH, NH, CH)， 1643(vc=0, c=c， C_N)， 1514(&NH., -CH)，14370LCH).
(e) (E)-AK3-(4-苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3，4-二羥基苯甲酰胺的鈉鹽
帝ll備取O.IO g (^)-AK3-(4-苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4-二羥基苯甲酰胺溶 于10mL的乙醇中，常溫下，向溶液中緩慢加入3倍量的lmolL"的氫氧化鈉溶 液，加熱至50。C反應(yīng)3小時(shí)，脫除溶劑后在乙醇中重結(jié)晶。
實(shí)施例8
的-AK3-(4-對甲基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4-二羥基苯甲酰胺制備 (a)、 (b)步驟同實(shí)施例7
(c) CE)W-(3-(4-對甲基苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲酰 胺的制備
o
向4.0 mmol的對甲基肉桂酸中加入10 mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓 脫除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，-二甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲烷溶液中，再將對甲基苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下 緩慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴，靜置過夜，再分別用30 mL飽 禾口NaHC03溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用 分液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留 物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為白色固體，產(chǎn)率74%熔點(diǎn)203-208°C
'HNMR(400MHz， DMSO畫d6， ppm): S1.76 (m， 2H，-CHrCH2-CHr), 2.30 (s， 3H, CH3-Ph), 2.50 (b， 6H, -CH2-N-， -(CH^-N-CHb- of piperazine)， 3.27-3.33 (m, 2H, -NH-CH2-)， 3.61 (b，4H，-(CH2)rN-C=Oof piperazine), 3.78 (s，3H，CH30-Ph)， 3.80 (s, 3H， CH3OPh), 6.99 (d， 1H， 3J=8.0Hz， CH =Cg-C=0), 7.18-7.52 (m， 7H， Ph)， 7.59 (d, 1H, 3J=8.0Hz， CH=CH-C=0)， 8.57 (s, 1H， NH).
(d) (E)-AH3-(4-對甲基苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3，4-二羥基苯甲酰胺
制備
23<formula>formula see original document page 24</formula>
(8)
取O.IO g N-(3-(4-對甲基苯丙烯?；哙?l-基)-丙垸基)-3，4-二甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmolL" 的BBf3的二氯甲垸溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水,繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)， 過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率87%熔點(diǎn)150-154°C
NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): 81.91-1.97 (m， 2H, -CH2-CH2-CH2-)， 2.33 (s， 3H, CH3-Ph), 3.12 (b， 4H，-(CH2)2-N-CH2- of piperazine)， 3.26-3.31 (m， 2H: -NH-CH2-)， 3.56 (b， 4H, -(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 4.54 (b, 2H, -CHrN-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz， CH =CH-C=0)， 7.19 -7.29 (m, 5H, Ph)， 7,51 (d， 1H, 3J=16.0Hz, Qi=CH-C=0), 7.63 (d， 2H，3J=8.0Hz， Ph)， 8.31 (s， 1H, NH )， 9.09 (s， 1H， HO-Ar )， 9.50 (s， 1H, HO曙Ar ).
ESI掘m/z=424.0 [M+H]+
IR (KBr) (D麗/cm國1) 3435(vOH, NH， CH)， 1643(vc=0， c=c, C_N)， 1514((5.NH-， .CH)， 1439(&CH). 實(shí)施例9
AK3-(4-對氯苯丙烯?；哙?l-基)丙烷基)-3,4-二羥基苯甲酰胺制備 (a)、 (b)步驟同實(shí)施例7
(c) (￡)#(3-(4-對氯苯丙烯?；哙?1-基)丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺 的制備
<formula>formula see original document page 24</formula>
向4.0 mmol的對氯肉桂酸中加入lO mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓脫除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,-二甲氧基苯甲酰胺 (3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再將對氯苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下緩 慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴，靜置過夜，再分別用30 mL飽和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用分 液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留物 經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為白色固體，產(chǎn)率62%熔點(diǎn)178-182"C
'HNMR(400MHz， DMSO-dg, ppm): 52.19 (m， 2H, -CH2-CH2-CH2-)， 3.05 (b， 6H， -CH2-N-， -(Cg2)2-N-CH2- of piperazine)， 3.27-3.33 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3.65 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 3.92 (s，3H,CH30-Ph), 3.98 (s， 3H， CH30-Ph)， 6.75 (d, 1H, 3J=16.0Hz， CH =CSJ-C=0)， 6.91 (d， 1H， 3J=12.0Hz, Ph), 7.36 (d， 2H, 3J=8,0Hz， Ph)， 7.45 (d, 1H, 3J=8.0Hz, Ph)， 7.59 (s， 1H， Ph)， 7.66 (d, 1H， 3 J=16.0Hz, Qi=CH-C=0)， 8,13 (b, 1H， NH).
(d) AK3-(4-對氯苯丙烯?；哙?l-基)丙烷基)-3，4-二羥基苯甲酰胺制備
o
(9)
取O.IO g N-(3-(4-對氯苯丙烯?；哙?l-基)-丙垸基)-3，4-二甲氧基苯甲酰 胺溶于20mL的二氯甲垸中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmolL"的BF3 的二氯甲烷溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)，過濾 后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率34%，熔點(diǎn)160-164°C
'H NMR(400MHz， DMSO-d6， ppm): 51.91-1.95 (m, 2H， -CH2-CH2-CH2-), 3.12 (b， 4H,-(Ci^)2-N-CH2- of piperazine), 3.27-3.31 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.57 (b, 4H, -(CH2)2-N-C=0 of piperazine)， 4.56 (b， 2H， -CHrN-)， 6.77 (d, 1H， 3J=8.0Hz， CH =QI-C=0)， 7.19 -7.29 (m, 2H， Ph), 7.34 (d， 1H， 3 J=16.0Hz， CH=CH-C=0)，
257.45-7,80 (m， 5H, Ph), 8.32 (s， 1H， NH )， 9.10 (s， 1H, HO-Ar )， 9.51(s， 1H， HO-Ar )
ESI-MS: m/z=444.5 [M+H]+
實(shí)施例10
(a)、 (b)步驟同實(shí)施例7
(c)(勾-AK3-(4-鄰氯苯丙烯酰基哌嗪-l-基)-丙垸基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺 的制備
o
向4.0 mmol的鄰氯肉桂酸中加入10 mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓脫 除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲垸備用。
將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4,-二甲氧基苯甲酰胺 C3mmd)的二氯甲垸溶液中，再將鄰氯苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下緩 慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴，靜置過夜，再分別用30 mL飽和 NaHC03溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用分 液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲垸，殘留物 經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為淺黃色固體，產(chǎn)率64%熔點(diǎn)177-180'C
^NMR(400MHz， CDCl3,ppm): S2.24 (m， 2H，-CH2-CH2-CHr), 2.82-3.16 (m， 6H,國CS2-N畫，-(Q^)2-N-CH2- of piperazine)， 3.59-3.64 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.91 (s，3H，CH30-Ph)， 3.% (s, 3H, CH30-Ph)， 4.12 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 6.77 (d, 1H， 3J=16.0Hz， CH =Cg-C=0)， 6.89 (d， 1H， 3J=8.0Hz, Ph), 7.26-7.65 (m, 6H， Ph), 8.03 (d， 1H， 3 J=16.0Hz, Cg=CH-C=0)， 8.32 (b， 1H， NH).
(d) (￡)善(3-(4-鄰氯苯丙烯?；哙?1-基)-丙烷基)-3，4-二羥基苯甲酰胺制
備<formula>formula see original document page 27</formula>
取O.IO g N-(3-(4-鄰氯苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲酰 胺溶于20mL的二氯甲烷中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmolL"的 BBr3的二氯甲烷溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)， 過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率58%熔點(diǎn)148-151°C
& NMR(400MHz， DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.99 (m, 2H， -CHrCH2-CHr), 3.12 (b， 4H，-(C逸)2-N-CH2- of piperazine)， 3.27-3.31 (m， 2H， -NH-CHr)， 3.57 (b, 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine)， 4.57 (b, 2H， -CH2-N-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz， CH =CH-C=0), 7.19 -7.55 (m， 6H, Ph)， 7.86 (d, 1H, 3 J=l6.0Hz, QJ=CH-C=0), 8.03-8.05(m, 1H， Ph), 8.32 (s， 1H， NH ), 9.10 (s， 1H, HO-Ar ), 9.50(s， 1H， HO-Ar )
ESI-MS: m/z=444.5 [M+H]+
實(shí)施例11
AK3-(4-鄰硝基苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3，4-二羥基苯甲酰胺制備 (a)、 (b)步驟同實(shí)施例7
(c) (E)-AK3-(4-鄰硝基苯丙烯?；哙?l-萄丙垸基)-3,4-二甲氧基苯甲酰 胺的制備
<formula>formula see original document page 27</formula>
向4.2 mmol的鄰硝基肉桂酸中加入lO mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓 脫除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。
將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-l-基)丙基-3，4，-二甲氧基苯甲酰胺(3mmo1)的二氯甲垸溶液中，再將鄰硝基苯丙烯酰氯的二氯甲烷溶液在(TC下 緩慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴，靜置過夜，再分別用30 mL飽 和NaHC03溶液、30mL的2molL"的鹽酸和30mL的飽和食鹽水溶液洗滌，用 分液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘留 物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為白色固體，產(chǎn)率60%熔點(diǎn)130-132°C
!H NMR(400MHz, CDC13， ppm): S2.18 (m， 2H， -CH2-CH2-CH2-)， 2.84-3.15 (m, 6H, -CH2-N-， -(CI^)2-N-CHr of piperazine)， 3.58 (m，2H，-NH-CH2-)， 3.86 (s,3H, CH30-Ph)， 3.89 (s， 3H， CH30-Ph)， 4.09 (b, 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine)， 6.66 (d， 1H, 3J=16.0Hz， CH =C|i-C=0)， 6.83 (d， 1H, 3J=8.0Hz， Ph), 7.48-7.58 (m, 5H， Ph)， 7.88 (d, 1H， 3 J=16.0Hz， CH=CH-C=0), 7.96-7,98 (m， 1H, Ph)， 8.28 (b, IH，NH).
(d) AK3-(4-鄰硝基苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3,4-二羥基苯甲酰胺制
備
o
(11)
取O.IO g N-(3-(4-鄰硝基苯丙烯?；哙?l-基)-丙垸基)-3,4-二甲氧基苯甲 酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的lmoli;1 的BBr3的二氯甲垸溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反應(yīng)半小時(shí)， 過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率63%熔點(diǎn)168-170°C
'HNMR(400MHz， DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.99 (m, 2H,-CHrQi2-CH2-)， 3.12 (b， 4H,-(Q^)rN-CH2- of piperazine), 3.27-3.31 (m， 2H， -NH-CH2-)， 3.57 (b， 4H， -(CH2)2-N-C=0 of piperazine), 4.57 (b， 2H， -CHrN-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz， CH =Qi-C=0)， 7.19 -7.55 (m， 6H， Ph), 7.86 (d， 1H， 3 J=16.0Hz， QJ=CH-C=0)， 8.03-8.05(m， 1H, Ph), 8,32 (s, 1H, NH ), 9.10 (s， 1H， HO-Ar ), 9.50(s， 1H，
28HO腸Ar ).
ESI-MS: m/z=455.0 [M+H]+ 實(shí)施例12
GB)-AK3-(4-間羥基苯丙烯?；哙?l-基)-丙烷基)-3，4-二羥基苯甲酰胺制
備
(a)、 (b)步驟同實(shí)施例7
(c)(勾-iV-(3-(4-間甲氧基苯丙烯酰基哌嗪-l-基)丙烷基)-3，4-二甲氧基苯甲 酰胺的制備
<formula>formula see original document page 29</formula>
向4.2mmol間甲氧基肉桂酸中加入10mL的二氯亞砜，回流4 5小時(shí)后減壓 脫除過量的二氯亞砜，冷卻后加入15mL的二氯甲烷備用。 將3 mmol的NaHC03加到N-3-(哌嗪-1-基)丙基-3,4,-二甲氧基苯甲酰胺 (3 mmol)的二氯甲垸溶液中，再將間甲氧基苯丙烯酰氯的二氯甲垸溶液在O "C下緩慢滴加到攪拌的溶液中，l小時(shí)后撤去冰浴，靜置過夜，再分別用30mL 飽和NaHC03溶液、30 mL的2 molL"的鹽酸和30 mL的飽和食鹽水溶液洗滌， 用分液漏斗分出有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸溜脫除溶劑二氯甲烷，殘 留物經(jīng)過柱層析分離純化。
純品為黃色固體，產(chǎn)率55%熔點(diǎn)172-174°C
'H NMR(400MHz， CDC13， ppm): Sl .73 (m， 2H, -CH2-Cg2-CH2-)， 2.48 (m， 6H， -CH2-N， -(CH2)2-N-CH2- of piperazine)， 3.38 (m， 2H, -NH-CH2-)， 3.60 (b, 4H， -(CH2)2-N-O0 of piperazine), 3.68 (s， 3H， m-CH30-Ph)， 3.78 (s, 6H， CH30-Ph)， 6.72 (d, 1H, 3J=16.0Hz， CH =CJi-C=0)， 7.47 (d， 1H， 3 J=16.0Hz, CiJ=CH-C=0)， 6.91-7.39 (m， 7H， Ph)， 7.78 (b, 1H， NH ).
(d)的-AH3-(4-間羥基苯丙烯酰基哌嗪-l-萄-丙烷基)-3,4-Z:羥基苯甲酰胺
制備(12)
取O.IO g (^)-AK3-(4-間甲氧基苯丙烯?；哙?l-基)丙垸基)-3,4-二甲氧基 苯甲酰胺溶于20mL的二氯甲烷中，常溫下，向溶液中緩慢加入10倍量的 lmolL"的BBr3的二氯甲垸溶液，反應(yīng)3小時(shí)后再緩慢滴加40mL的水，繼續(xù)反 應(yīng)半小時(shí)，過濾后獲得粗品，柱層析分離提純。
純品為白色固體，產(chǎn)率34%熔點(diǎn)159-163°C
NMR(400MHz， DMSO-d6, ppm): Sl.91-1.95 (m, 2H, -CH2-CH2-CHr)， 3.12 (b， 4H，-(CH2)2-N-CHr of piperazine)， 3.27-3.31 (m， 2H， -NH-CHr), 3.57 (b, 4H， -(CH2)rN-C=0 of piperazine), 4.56 (b， 2H， -CHrN-)， 6.77 (d， 1H, 3J=8.0Hz, CH =CH-C=0), 6.81 -7.30 (m, 7H, Ph), 7.45 (d, 1H， 3 J=16.0Hz， CH=CH-C=0)， 8,33 (s， 1H， NH )， 9.10 (s, 1H， HO-Ar )， 9.50(s, 1H, HO陽Ar )， 9.56(s， 1H, HO-Ar )
ESI-MS: m/z=423.0 [M+H]+ 實(shí)施例13
整合酶鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)抑制活性測定
反應(yīng)在96孔板中進(jìn)行，總體積為50inL，反應(yīng)緩沖液為25 mmol/L PIPES, pH 7.0, 5% glycerol, 0.1 g/L BSA。將待測樣品和800 ng整合酶在反應(yīng)緩沖體系 中37 。C孵育20 min，隨后，加入終濃度為IO mmol/L的MnCl2、 1.5 pmol供體 DNA和15 pmol耙DNA，在37 。C反應(yīng)l h。加入5L5 pL結(jié)合緩沖液(10 mmol/L Tris-HCl, pH 7.6， 2 mol/L NaCl， 20 mmol/L EDTA， 0.1% Tween 20)和1.5 iliL磁 珠，混勻后20。C孵育15min。將微孔板置于磁珠收集器上90 s，棄上清。PBST 洗板3次。加入100pL以PBS 1:5000稀釋的堿性磷酸酶標(biāo)記的地高辛抗體，37 。C孵育30min， PBST洗板3次，將磁珠轉(zhuǎn)移至新的微孔板中，加入IOO ^L顯色 底物(0.1 mol/LNa2C03，pH9.5，6.7mmol/LPNPP,2mmol/LMgCl2)，測定405 nm處OD值。設(shè)置不加入樣品的DMSO陰性對照，以25 inmol/L的baicalein為 標(biāo)準(zhǔn)，其活性測定結(jié)果見表l。
30<formula>formula see original document page 31</formula>
權(quán)利要求
1、由下述通式(I)表示的(E)-N-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-1-基)烷基多羥基苯甲酰胺化合物或其鹽，其中，R1、R2、R3表示-H、-OH、-ONa、-OK或-ONH4，R1、R2、R3相同或不同，R4、R5表示-H、鹵素、C1-3烷基、-OH、-ONa、-OK、-ONH4、-NO2或-CN，R4、R5相同或不同，n為1-3的整數(shù)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其特征在于其中的R1、 R2、 W表示-OH、 陽ONa或國OK。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其特征在于其中的R4、 RS表示-F、 -Cl、 -CH3、 -CH(CH3)2、 -OH、 -ONa、 -0&或_;^02。
4、 權(quán)利要求1所述的(^HV-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)垸基多羥基苯甲酰胺 化合物的制備方法，其特征在于當(dāng)R1、 R2、 RS表示-H或-OH， R4、 RS表示-H、 鹵素、Cr3烷基、-OH、 ->102或-01時(shí)，包括以下步驟(a)以式(n)表示的多取代苯甲酰氯和以式(m)表示的氯代烷基氨的鹽酸鹽在有機(jī)溶劑和堿的作用下反應(yīng)，式(II)和式(III)化合物的物質(zhì)的量比為1:3 5， 反應(yīng)溫度0 60°C，反應(yīng)時(shí)間8 15小時(shí)，得到式(IV)表示的N-氯代烷基取代 苯胺，<formula>formula see original document page 2</formula>OR8(iv)其中，R6、 R7、 R8表示-H或C,-3垸氧基，n為l 3的整數(shù)； (b)將式(IV)化合物與哌嗪在有機(jī)溶劑中，在催化劑碘化鉀和堿的作用下反 應(yīng)，式(IV)化合物與哌嗪的物質(zhì)的量比為1:5 10，反應(yīng)溫度50 110。C，反應(yīng) 時(shí)間8 15小時(shí)，得到式(V)表示的N-哌嗪基垸基多取代苯甲酰胺，oR8(V)其中，R6、 R7、 R8表示的基團(tuán)同上所述； (c)將式(V)化合物與式(VI)表示的取代苯丙烯酰氯在有機(jī)溶劑和堿的作用下 反應(yīng)，式(V)和式(VI)化合物的物質(zhì)的量比為1:1.2 1.4，反應(yīng)溫度0 60。C, 反應(yīng)時(shí)間8 12小時(shí)，得到式(VII)表示的(E)-N-(3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)垸基苯甲酰胺，R8 0(vn)其中，R6、 R7、 R8表示的基團(tuán)同上所述，R9、 R"表示-H、鹵素、d-3烷基、 C,-3烷氧基、-N02或-CN， R9、 Rm相同或不同，n為l-3的整數(shù)；(d)將式(VII)化合物在有機(jī)溶劑中與脫保護(hù)試劑反應(yīng)，式(VII)化合物與脫保 護(hù)試劑的物質(zhì)的量比為1:2 10,反應(yīng)時(shí)間1 5小時(shí)，反應(yīng)溫度0 50。C，然 后再水解脫除垸基，水解溫度0 40°C，時(shí)間0.5 2小時(shí)，最后得到式(I)化 合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于式(I)化合物形成鹽時(shí)，還包括以下步式(I)化合物與無機(jī)堿在有機(jī)溶劑和水中反應(yīng)，式(I)化合物與無機(jī)堿的物 質(zhì)的量比為1:2 6,反應(yīng)時(shí)間1 3小時(shí)，反應(yīng)溫度0 60。C。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀 或濃氨水。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于步驟(d)中所述的脫保護(hù)試劑為BBr3 乙醚溶液或BF3乙醚溶液。
8、 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于步驟(d)中化合物(VII)與脫保護(hù)試劑的 物質(zhì)的量比為1:4 6。
9、 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于步驟(d)中反應(yīng)溫度為20 30。C。
10、 權(quán)利要求l所述的(巧-iV-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-l-基)烷基多羥基苯甲酰胺 化合物或其鹽在制備HIV-1整合酶抑制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的(E)-N-3-(4-取代苯丙烯基哌嗪-1-基)烷基苯甲酰胺化合物或其鹽，其中，R¹、R²、R³表示-H、-OH、-ONa、-OK或-ONH₄，R⁴、R⁵表示-H、鹵素、C_1-3直鏈或支鏈烷基、-OH、-ONa、-OK、-ONH₄、-NO₂或-CN，n為1-3的整數(shù)。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，該方法是以多取代苯甲酰氯與氯代烷基氨的鹽酸鹽為原料合成多烷氧基苯甲酰氯代烷基胺，該化合物與哌嗪反應(yīng)制取中間體N-哌嗪基烷基多取代苯甲酰胺，再同取代苯丙烯酰氯反應(yīng)制取(E)-N-(3-(4-取代苯丙烯酰基哌嗪-1-基)烷基苯甲酰胺，接著與BBr₃或BF₃乙醚溶液的作用后進(jìn)一步水解，生成相應(yīng)的(E)-N-(4-取代苯丙烯酰基哌嗪-1-基)烷基多羥基苯甲酰胺化合物，再同堿反應(yīng)生成相應(yīng)的鹽。本發(fā)明化合物對HIV-1整合酶具有抑制作用。
文檔編號(hào)C07D295/182GK101665473SQ200910093639
公開日2010年3月10日 申請日期2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日
發(fā)明者何紅秋, 徐雪梅, 曾程初, 王存新, 胡利明, 黃雅理 申請人:北京工業(yè)大學(xué)