專利名稱：5-氨基-4-羥基-n-芳基壬二酰胺類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的5-氨基-4-羥基-N-芳基壬二酰胺類衍生物、其制備方法及 含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為腎素抑制劑和用作治療抗高血 壓等與腎素活性有關(guān)疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
天冬氨酸蛋白酶(Aspartic Proteinase)是一類重要的蛋白水解酶，參與機(jī)體的 新陳代謝及生物調(diào)控作用。一般來說，它們的活性中心由兩個(gè)高度保守的催化性天冬氨酸 殘基組成。常見的天冬氨酸蛋白酶包括胃蛋白酶，腎素(Renin)，分泌酶(β淀粉樣前 體蛋白裂角軍酶，β -site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE)，人類免疫 缺陷病毒蛋白酶，人類T細(xì)胞白血病病毒蛋白酶等。它們其與許多疾病的發(fā)生相關(guān)，如在 高血壓病人中，由于腎素的催化作用使得血管緊張素I水平升高；還有目前普遍認(rèn)為阿爾 茨海默病主要發(fā)病機(jī)制之一是由于BACE作用于淀粉樣前體蛋白后的產(chǎn)物β淀粉樣蛋白的 異常沉積而形成。此外，人類免疫缺陷病毒及人類T細(xì)胞白血病病毒在其成熟過程中均需 各自的天冬氨酸蛋白酶的參與。腎素(Renin)，又稱血管緊張素原酶，它由腎臟腎小球合成并釋放，隨后在血液 中將血管緊張素原裂解為十肽血管緊張素I (angiotensin I, Ang I)，在血管緊張素轉(zhuǎn)化 酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下，AngI被裂解成八肽血管緊張素 II (angiotensin II, Ang II)，高生物活性的AngII可以通過動(dòng)脈血管收縮直接升高血壓， 也可以通過調(diào)節(jié)腎上腺釋放醛固酮間接升高血壓。這個(gè)從腎素開始到生成醛固酮為止的調(diào) 節(jié)機(jī)制，稱為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotension-aldosterone system, RAAS)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是藥物治療心血管系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵作用 靴點(diǎn)(Zaman Μ. A.等 Nature Reviews Drug Discovery 2002 ;1 :621-36)，它可以通過抑 制腎素的分泌、活性、阻止血管緊張素II的生成和阻斷血管緊張素II受體來實(shí)現(xiàn)。目前， 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEi)和血管緊張素受體的阻斷劑(AngiotensinATlrec印tor blockers, ARBS)均已上市，有些藥物成為抗高血壓的一線藥物(蘇定馮等，中國(guó)新藥與臨 床雜志2001 ；20 (2) 139-42)。但是，當(dāng)前的ACEi-抑制劑和ABRs還存在一些問題，如ACEi 的非特異性導(dǎo)致RAAS系統(tǒng)不完全阻斷，從而產(chǎn)生如干咳、頭痛、血鉀過高等副作用。由于腎 素直接調(diào)節(jié)RMS系統(tǒng)中的起始環(huán)節(jié)——AngI生成，且對(duì)于內(nèi)源性血管緊張素有高度特異 性，因此一直是作用于RASS藥物的研究焦點(diǎn)。此外，通過抑制腎素阻斷RASS除了能降血壓外，還能降低因高血壓造成的患糖尿 病和其它心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。如阻斷RAAS可用于治療肝、腎纖維化(Gaedeke J等Contrib Nephrol.2001 ；135 :153-60, Regina M. P.等 World JGastroenterol. 2009 ； 15 (21) 2579-86)，動(dòng)脈粥樣硬化、心肌肥厚、心肌纖維化、舒張功能障礙、糖尿病并發(fā)癥(如腎病、眼部疾病)等疾病。第一代腎素抑制劑是肽類底物類似物，體內(nèi)穩(wěn)定性差，作用時(shí)間短，只能腸道外給 藥(Cumin F等人J Biol Chem, 1985 ；260 (16) :9巧4_57.)。此后在其基礎(chǔ)上進(jìn)行化學(xué)修飾， 合成了第二代口服擬肽類腎素抑制劑，如CGP4^87、CGP-38560、瑞米吉倫(Remikiren， Ro425892)、依那吉倫(Enalkiren, A64662) (ffoodj M 等，Hypertension, 1985 ；7，797-803 ； Maibaum J φ Expert Opin Ther Patents2003 ； 13, 589-603 ；Wood J M^, J Cardiovasc Pharmacol 1989 ；14, 221-26).但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，其口服生物利用度極差(< 2 % )，半衰 期短，極大地限制其降壓活性發(fā)揮，從而無法應(yīng)用于臨床。近年來，隨著藥物研發(fā)技術(shù) 的發(fā)展，設(shè)計(jì)出第三代非肽類小分子腎素抑制劑。已公開的相關(guān)專利有W08805049、 EP0678503、W02004002483, W02004002957, W02005051895, W0200507087U W02006069788, W02006103277、W02007031557等。其中，目前已開發(fā)的腎素抑制劑，由于分子量較大，人體 生物利用度低，因此，提高活性，改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是今后腎素抑制劑的主要研究方向。本發(fā)明的目的就是在保持抑制劑較好活性的同時(shí)，改善化合物的藥代性質(zhì)，提供 一種具有腎素抑制活性并且可以用于抗高血壓等與腎素活性有關(guān)疾病的治療或緩解性的 臨床藥物。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的5-氨 基-4-羥基N-芳基壬二酰胺類衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非 對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及可藥用的鹽和代謝物或前藥其中X選自 CH或 N;R1和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基或-C0R4，其中所述烷基或烷氧 基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自商素、烷氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基所取代；或者，R1和R2與其相連接的原子一起形成一個(gè)3 8元環(huán)，其中所述3 8元環(huán) 內(nèi)含有O 2個(gè)雙鍵，含有O 2個(gè)N、0或S (0) η雜原子，且所述的3 8元環(huán)任選進(jìn)一步 被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、商素、烷氧基或羰基的取代基所取代；R3選自烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧 基、鹵素、羥基、氰基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-S&R4、-SO2NR5R6, -C0R\ -CONR5R6, _NR5R6、羧酸 或羧酸酯的取代基所取代；R4選自烷基或芳基；R5和R6各自獨(dú)立選自氫原子或烷基；m是2或3;且η 是 0，1 或 2。
本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及 其混合物形式、及可藥用的鹽其中X選自CH或N ；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基或-C0R4，其中所述烷基或烷氧基任 選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基所取代；或者，R1和R2與其相連接的原子一起形成一個(gè)3 8元環(huán)基，其中所述3 8元環(huán)內(nèi) 含有0 2個(gè)雙鍵，含有0 2個(gè)N、0或S (0) η雜原子，且所述的3 8元環(huán)任選進(jìn)一步被 一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、烷氧基或羰基的取代基所取代；R3選自烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基、 鹵素、羥基、氰基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-S&R4、-SO2NR5R6, -C0R\ _C0NR5R6、_NR5R6、羧酸或羧 酸酯的取代基所取代； R4選自烷基或芳基； R5和R6各自獨(dú)立選自氫原子或烷基； m是2或3 ；且 η是0，1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu) 體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中所述的化合物包括
3.通式(IA)所示的化合物，所述化合物為合成如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的 中間體
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述的化合物包括
5. 一種制備如權(quán)利要求3或4所述的通式(IA)化合物的方法，該方法包括
6.通式(IB)所示的化合物，所述化合物為合成如權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的 中間體
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述的化合物包括
8. 一種制備如權(quán)利要求6或7所述的通式(IB)化合物的方法，該方法包括
9. 一種制備如權(quán)利要求1或2所述的通式(I)化合物的方法，該方法包括通式化合物(IA)與式鏟順2的胺反應(yīng)，然后在適宜的條件下脫去胺基的保護(hù)基PG，得 到通式(I)化合物；其中X，R1 R3和m的定義如權(quán)利要求1所述，且PG的定義如權(quán)利要求3所述。
10. 一種制備如權(quán)利要求1或2所述的通式(I)化合物的方法，該方法包括化合物(IB)在適宜的條件下脫去羥基的硅基保護(hù)基G，然后將重氮基還原成氨基，得 到通式(I)化合物；其中X，R1 R3和m的定義如權(quán)利要求1所述，且G的定義如權(quán)利要求6所述。
11.一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其互變 異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，及可藥用 的載體或賦形劑。
12.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異 構(gòu)體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，其中可藥用的鹽為化合物與選自以下的酸所形成的 鹽蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、富馬酸、乙酸或三氟乙酸，優(yōu)選 為富馬酸。
13.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異 構(gòu)體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，如權(quán)利要求11所述的藥物組合物在制備治療與腎 素活性有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述的與腎素活性有關(guān)的疾病選自高血壓、 動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈綜合癥、充血性心衰、心肌肥厚、心肌纖維化、梗塞后心肌 病、不穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈綜合癥、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥、 冠狀動(dòng)脈疾病、血管成形術(shù)后的再狹窄、眼房壓力升高、青光眼、異常血管生長(zhǎng)、高醛甾酮 癥、認(rèn)知損害、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)或認(rèn)知紊亂，其中所述的糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥 包括腎病、血管病和神經(jīng)病。
15.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異 構(gòu)體、及其混合物形式、及可藥用的鹽，如權(quán)利要求11所述的藥物組合物在制備腎素抑制 劑的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及5-氨基-4-羥基-N-芳基壬二酰胺類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的5-氨基-4-羥基-N-芳基壬二酰胺類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為腎素(Renin)抑制劑和用作治療抗高血壓等與腎素活性有關(guān)疾病的藥物的用途，其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。
文檔編號(hào)C07F7/18GK102060732SQ201010003919
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月16日
發(fā)明者吳清泉, 張蕾, 潘耀輝, 胡兵, 鄧炳初 申請(qǐng)人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司