專利名稱：：左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種頭孢類抗生素原料的制備方法，特別是一種頭孢拉定的中間體左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著青霉素使用的逐漸減量及半合成抗生素及頭孢類產(chǎn)品的飛速發(fā)展，為青霉素發(fā)展下游產(chǎn)品開辟了廣闊的道路。據(jù)近年來的產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)，世界基本藥物中僅氨芐青霉素、羥氨芐青霉素、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定幾個(gè)品種已達(dá)到幾萬噸。另外，隨著阿莫西林(羥氨芐青霉素)、頭孢氨芐、歐意(頭孢羥氨節(jié))、頭孢克羅口服劑的大量上巿，該系列產(chǎn)品將得到更快發(fā)展。左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的英文名稱為-(R)-(+)一alpha一[(3-Methoxy國1-methyl-3-oxo-1-propenyl)amino]—1,4—cyclohexadiene-1-aceticacidsodiumsalt,其《七學(xué)結(jié)構(gòu)式為它是頭孢拉定的側(cè)鏈，也是生產(chǎn)頭孢拉定藥物的重要中間體。目前制備方法主要是將苯甘氨酸與金屬鈉在液氨介質(zhì)下反應(yīng)生成雙氫苯甘氨酸，然后雙氫苯甘氨酸與甲醇鈉、乙酰乙酸甲酯在"甲基異丁基甲酮(MIBK)"介質(zhì)作用下反應(yīng)生成雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽，脫出有機(jī)介質(zhì)后在異丙醇溶劑作用下離心、干燥得到純品?，F(xiàn)在生產(chǎn)廠家普遍采用"甲基異丁基甲酮(MIBK)"作為溶媒，由于MIBK價(jià)格較高，目前價(jià)格在15000元/噸左右，單耗在0.6—0.7kg/kg鄧鈉鹽產(chǎn)品，且鄧鈉鹽的收率也不高。由于此法得到的產(chǎn)品中含有少量的MIBK，對(duì)后續(xù)產(chǎn)品頭孢拉定的生產(chǎn)造成影響，中間體中含有酮，影響了產(chǎn)品的收率。中國專利CN101231133A提供了一種D-二氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽中間產(chǎn)品的閃蒸干燥方法，但是該方法并沒有從改進(jìn)工藝本身來提高產(chǎn)品的收率和純度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)成本低，收率高，且產(chǎn)品質(zhì)量好的左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法。本發(fā)明的反應(yīng)式如下-OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過如下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，以雙氫苯甘氨酸、甲醇鈉和乙酰乙酸甲酯為原料，在溶媒的作用下反應(yīng)生成雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽，其特征在于所述的甲醇鈉以甲醇鈉甲醇溶液的形式加入，所述的甲醇鈉甲醇溶液采用金屬法制得。本發(fā)明中采用的起始原料甲醇鈉是采用金屬鈉法制得的甲醇鈉甲醇溶液，具體制備方法同文獻(xiàn)《利用金屬鈉制備甲醇鈉的生產(chǎn)工藝》(孫向東、孫旭化等，化工生產(chǎn)與技術(shù)，2003,10(5))，此法制備的甲醇鈉甲醇溶液其甲醇鈉純度較高，解決了現(xiàn)有技術(shù)中采用堿法制得的甲醇鈉甲醇溶液由于游離堿等雜質(zhì)含量偏高而導(dǎo)致鄧鈉鹽產(chǎn)品吸光度高的不足。作為優(yōu)化，所述的甲醇鈉甲醇溶液中甲醇鈉的濃度為5%—30%。作為優(yōu)化，本發(fā)明的左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，采用二甲苯作溶媒，溶媒單耗是0.35~0.45kg/kg，可避免產(chǎn)品中殘留有機(jī)溶劑MIBK，本方法制備的產(chǎn)品左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的收率以雙氫苯甘氨酸計(jì)達(dá)到了175%左右，大大降低了生產(chǎn)成本，同現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，每噸可降成本7000-10000元/噸。作為優(yōu)化，減壓蒸餾時(shí)溫度不高于55°C。由于左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽屬熱敏性物質(zhì)，受熱后易分解為苯甘氨酸鄧鈉鹽。因此在生產(chǎn)過程溫度不能太高，并且保存時(shí)要抽真空充氮?dú)獠⑶依洳亍８鶕?jù)本發(fā)明的左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法所得到的產(chǎn)品，其可達(dá)到如表1所示的技術(shù)指標(biāo)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例并結(jié)合表2，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說明。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*括號(hào)內(nèi)為甲醇鈉的質(zhì)量濃度。本發(fā)明中的起始原料甲醇鈉甲醇溶液的具體制備方法同文獻(xiàn)《利用金屬鈉制備甲醇鈉的生產(chǎn)工藝》(孫向東、孫旭化等，化工生產(chǎn)與技術(shù)，2003,10(5))，本發(fā)明中涉及到的產(chǎn)品的純度均為液相色譜法測(cè)得。實(shí)施例l向1000L反應(yīng)釜中加入含5。/。甲醇鈉的甲醇溶液600kg和123kg雙氫苯甘氨酸，攪拌，控制反應(yīng)溫度在10-20度范圍內(nèi)，再向反應(yīng)釜中緩慢加入甲醇鈉80kg，使反應(yīng)液有少量未溶解的雙氫苯甘酸時(shí)，即反應(yīng)液略有渾濁時(shí)，停止滴加，保溫20分鐘，過濾得澄清濾液。把上述的濾液用水浴加熱反應(yīng)到有回流液時(shí)，開始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，攪拌，滴加時(shí)間控制在30分鐘左右，反應(yīng)液完全澄清后繼續(xù)回流反應(yīng)30分鐘，然后把回流管路改為蒸餾管路，先常壓蒸餾，甲醇釜內(nèi)溫度一般控制在60'C以下，待餾出液達(dá)到300kg左右時(shí)，緩慢滴加二甲苯，開始析出產(chǎn)品后，水浴立即加冷水降溫，并同時(shí)快速滴加二甲苯總量到600kg，改常壓蒸餾為減壓蒸餾。當(dāng)餾出液達(dá)到150kg左右時(shí)，再加入300kg二甲苯，繼續(xù)減壓蒸餾，當(dāng)溫度達(dá)到50-55"C時(shí)停止蒸餾，加入100kg二甲苯，50。C保溫半小時(shí)后，降溫至3(TC以下，過濾，并用200kg異丙醇洗滌至無色，再真空干燥得產(chǎn)品。產(chǎn)品收率165%，以雙氫苯甘氨酸計(jì)，純度99.3%。實(shí)施例2向1000L反應(yīng)釜中加入含30%甲醇鈉的甲醇溶液100kg和123kg雙氫苯甘氨酸，攪拌，控制反應(yīng)溫度在10-20度范圍內(nèi)，再向反應(yīng)釜中緩慢加入甲醇鈉50kg，使反應(yīng)液有少量未溶解的雙氫苯甘酸時(shí)，即反應(yīng)液略有渾濁時(shí)，停止滴加，保溫20分鐘，過濾得澄清濾液。把上述的濾液用水浴加熱反應(yīng)到有回流液時(shí)，開始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，攪拌，滴加時(shí)間控制在30分鐘左右，反應(yīng)液完全澄清后繼續(xù)回流反應(yīng)30分鐘，然后把回流管路改為蒸餾管路，先常壓蒸餾，甲醇釜內(nèi)溫度一般控制在6(TC以下，待餾出液達(dá)到300kg左右時(shí)，緩慢滴加二甲苯，開始析出產(chǎn)品后，水浴立即加冷水降溫，并同時(shí)快速滴加二甲苯總量到600kg，改常壓蒸餾為減壓蒸餾。當(dāng)餾出液達(dá)到150kg左右時(shí)，再加入200kg二甲苯，繼續(xù)減壓蒸餾，當(dāng)溫度達(dá)到50-55。C時(shí)停止蒸餾，加入100kg二甲苯，50。C保溫半小時(shí)后，降溫至3(TC以下，過濾，并用200kg異丙醇洗滌至無色，再真空干燥得產(chǎn)品。產(chǎn)品收率175%，以雙氫苯甘氨酸計(jì)，純度99.5%。實(shí)施例3向1000L反應(yīng)釜中加入含8。/。甲醇鈉的甲醇溶液600kg和123kg雙氫苯甘氨酸，攪拌，控制反應(yīng)溫度在10-20度范圍內(nèi)，再向反應(yīng)釜中緩慢加入甲醇鈉100kg，使反應(yīng)液有少量未溶解的雙氫苯甘酸時(shí)，即反應(yīng)液略有渾濁時(shí)，停止滴加，保溫20分鐘，過濾得澄清濾液。把上述的濾液用水浴加熱反應(yīng)到有回流液時(shí)，開始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，攪拌，滴加時(shí)間控制在30分鐘左右，反應(yīng)液完全澄清后繼續(xù)回流反應(yīng)30分鐘，然后把回流管路改為蒸餾管路，先常壓蒸餾，甲醇釜內(nèi)溫度一般控制在6(TC以下，待餾出液達(dá)到300kg左右時(shí)，緩慢滴加二甲苯，開始析出產(chǎn)品后，水浴立即加冷水降溫，并同時(shí)快速滴加二甲苯總量到600kg，改常壓蒸餾為減壓蒸餾。當(dāng)餾出液達(dá)到150kg左右時(shí)，再加入300kg二甲苯，繼續(xù)減壓蒸餾，當(dāng)溫度達(dá)到50-55。C時(shí)停止蒸餾，加入100kg二甲苯，50。C保溫半小時(shí)后，降溫至3(TC以下，過濾，并用200kg異丙醇洗滌至無色，再真空干燥得產(chǎn)品。產(chǎn)品收率172%，以雙氫苯甘氨酸計(jì)，純度99.1%。實(shí)施例3向1000L反應(yīng)釜中加入含20%甲醇鈉的甲醇溶液200kg和123kg雙氫苯甘氨酸，攪拌，控制反應(yīng)溫度在10-20度范圍內(nèi)，再向反應(yīng)釜中緩慢加入甲醇鈉72kg，使反應(yīng)液有少量未溶解的雙氫苯甘酸時(shí)，即反應(yīng)液略有渾濁時(shí)，停止滴加，保溫20分鐘，過濾得澄清濾液。把上述的濾液用水浴加熱反應(yīng)到有回流液時(shí)，開始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，攪拌，滴加時(shí)間控制在30分鐘左右，反應(yīng)液完全澄清后繼續(xù)回流反應(yīng)30分鐘，然后把回流管路改為蒸餾管路，先常壓蒸餾，甲醇釜內(nèi)溫度一般控制在6(TC以下，待餾出液達(dá)到300kg左右時(shí)，緩慢滴加甲苯，幵始析出產(chǎn)品后，水浴立即加冷水降溫，并同時(shí)快速滴加甲苯總量到600kg，改常壓蒸餾為減壓蒸餾。當(dāng)餾出液達(dá)到150kg左右時(shí)，再加入300kg甲苯，繼續(xù)減壓蒸餾，當(dāng)溫度達(dá)到50-55。C時(shí)停止蒸餾，加入100kg甲苯，5(TC保溫半小時(shí)后，降溫至3(TC以下，過濾，并用200kg異丙醇洗滌至無色，再真空干燥得產(chǎn)品。產(chǎn)品收率160%，以雙氫苯甘氨酸計(jì)，產(chǎn)品純度99.0%。對(duì)比例l向1000L反應(yīng)釜中加入含30%甲醇鈉的甲醇溶液100kg和123kg雙氫苯甘氨酸，攪拌，控制反應(yīng)溫度在10-20度范圍內(nèi)，再向反應(yīng)釜中緩慢加入甲醇鈉30~50kg，使反應(yīng)液有少量未溶解的雙氫苯甘酸時(shí)，即反應(yīng)液略有渾濁時(shí)，停止滴加，保溫20分鐘，過濾得澄清濾液。把上述的濾液用水浴加熱反應(yīng)到有回流液時(shí)，開始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，攪拌，滴加時(shí)間控制在30分鐘左右，反應(yīng)液完全澄清后繼續(xù)回流反應(yīng)30分鐘，然后把回流管路改為蒸餾管路，先常壓蒸餾，甲醇釜內(nèi)溫度一般控制在60'C以下，待餾出液達(dá)到300kg左右時(shí)，緩慢滴加二甲苯，開始析出產(chǎn)品后，水浴立即加冷水降溫，并同時(shí)快速滴加二甲苯總量到600kg，改常壓蒸餾為減壓蒸餾。當(dāng)餾出液達(dá)到150kg左右時(shí)，再加入200kg二甲苯，繼續(xù)減壓蒸餾，當(dāng)溫度達(dá)到50-55r時(shí)停止蒸餾，加入100kg二甲苯，50。C保溫半小時(shí)后，降溫至3(TC以下，過濾，并用200kg異丙醇洗滌至無色，再真空干燥得產(chǎn)品。產(chǎn)品收率165%，以雙氫苯甘氨酸計(jì)，產(chǎn)品純度為86.6%。對(duì)比例2向1000L反應(yīng)釜中加入含30%甲醇鈉的甲醇溶液100kg和123kg雙氫苯甘氨酸，攪拌，控制反應(yīng)溫度在10-20度范圍內(nèi)，再向反應(yīng)釜中緩慢加入甲醇鈉50kg，使反應(yīng)液有少量未溶解的雙氫苯甘酸時(shí)，即反應(yīng)液略有渾濁時(shí)，停止滴加，保溫20分鐘，過濾得澄清濾液。把上述的濾液用水浴加熱反應(yīng)到有回流液時(shí)，開始滴加102kg乙酰乙酸甲酯，攪拌，滴加時(shí)間控制在30分鐘左右，反應(yīng)液完全澄清后繼續(xù)回流反應(yīng)30分鐘，然后把回流管路改為蒸餾管路，先常壓蒸餾，甲醇釜內(nèi)溫度一般控制在60'C以下，待餾出液達(dá)到300kg左右時(shí)，緩慢滴加甲酮，開始析出產(chǎn)品后，水浴立即加冷水降溫，并同時(shí)快速滴加甲酮總量到800kg，改常壓蒸餾為減壓蒸餾。當(dāng)餾出液達(dá)到150kg左右時(shí)，再加入300kg甲酮，繼續(xù)減壓蒸餾，當(dāng)溫度達(dá)到50-55t:時(shí)停止蒸餾，加入200kg甲酮，50'C保溫半小時(shí)后，降溫至30'C以下，過濾，并用200kg異丙醇洗滌至無色，再真空干燥得產(chǎn)品。產(chǎn)品收率155%，以雙氫苯甘氨酸計(jì)，產(chǎn)品純度為85.3%。以上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施只局限于這些說明。對(duì)于本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，做出的若干簡(jiǎn)單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明所提交的權(quán)利要求書確定的專利保護(hù)范圍。權(quán)利要求1、一種左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，以雙氫苯甘氨酸、甲醇鈉和乙酰乙酸甲酯為原料，在溶媒的作用下反應(yīng)生成雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽，其特征在于所述的甲醇鈉以甲醇鈉甲醇溶液的形式加入，所述的甲醇鈉甲醇溶液采用金屬鈉法制得。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的溶媒是二甲苯。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，其特征在于所述的甲醇鈉甲醇溶液中甲醇鈉的濃度為5%—30%。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，其特征在于減壓蒸餾時(shí)溫度不高于55r。5、根據(jù)權(quán)利要求3所述的左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，其特征在于減壓蒸餾時(shí)溫度不高于55"C。全文摘要本發(fā)明涉及一種左旋雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽的制備方法，以雙氫苯甘氨酸、甲醇鈉和乙酰乙酸甲酯為原料，在溶媒的作用下反應(yīng)生成雙氫苯甘氨酸甲基鄧鈉鹽，其特征在于所述的甲醇鈉以甲醇鈉甲醇溶液的形式加入，所述的甲醇鈉甲醇溶液采用金屬法制得，并采用二甲苯作溶媒，溶媒單耗是0.35～0.45kg/kg，降低了有機(jī)溶媒的單耗，本發(fā)明具有轉(zhuǎn)化率高，成本低等優(yōu)點(diǎn)，以雙氫苯甘氨酸計(jì)轉(zhuǎn)化率可達(dá)175％，產(chǎn)品吸光度可達(dá)小于0.1度。文檔編號(hào)C07C227/18GK101550089SQ20091013925公開日2009年10月7日申請(qǐng)日期2009年4月25日優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日發(fā)明者應(yīng)忠芳申請(qǐng)人:應(yīng)忠芳