專利名稱：具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防四環(huán)素類敏感疾病尤其是抗感染藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
四環(huán)素類抗生素是由放線菌鏈霉菌屬發(fā)酵產(chǎn)生的一類口服廣譜抗生素及半合成的衍生物，對立克次氏體、許多革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、性病淋巴肉芽腫病原體、包涵體結(jié)膜炎病原體和鸚鵡熱病原體有很好的藥理學(xué)效應(yīng)。
第一個四環(huán)素類抗生素是1948年從金色鏈絲菌分離得到的金霉素，隨后相繼發(fā)展了土霉素、四環(huán)素及地美環(huán)素，都屬于天然產(chǎn)物，具有高度耐藥性和多種副作用。之后，對這些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行了研究，合成了無甲基四環(huán)素類抗生素、二甲胺四環(huán)素類抗生素。然而，由于廣泛使用四環(huán)素導(dǎo)致細菌對這些抗生素的耐藥性，且耐藥性越來越嚴(yán)重，使得四環(huán)素類抗生素在使用中全面減少。
20世紀(jì)90年代初研發(fā)了新一類四環(huán)素類藥物，開發(fā)出甘氨酰環(huán)素類藥物(glycyclines)，代表藥物為米諾環(huán)素的衍生物替加環(huán)素(tigecylcine，GAR-936)。替加環(huán)素抗菌譜廣，不但具有早期四環(huán)素類的抗菌活性，并且對因外排機制和核糖體保護機制而對四環(huán)素類耐藥的病原菌也具抗菌活性，但是對于部分革蘭氏陰性菌的活性不太理想。并且，替加環(huán)素只能靜脈滴注，一天需用藥兩次，用藥不方便，給患者帶來痛苦。其結(jié)構(gòu)式如下所示

替加環(huán)素 因此，研發(fā)新的具有良好抗菌活性并且用藥方便的四環(huán)素類抗生素為臨床所需。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體
其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分別獨立的為氫或前體藥物部分； R5、R6a、R6b和R8分別獨立的為氫、鹵素、羥基、氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、磺?；鵆1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲?；虬被柞；鵆1-6烷基； R7為氫、鹵素、羥基、酰胺基或NR7aR7b； R4a、R4b、R7a和R7b分別獨立的為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、Ar-C1-6烷基或Het1-C1-6烷基，其中Ar代表芳基，Het1代表雜環(huán)基； R9a、R9b分別獨立的為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、磺酸基、磺?；鵆1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基胺基磺?；?、二(C1-6烷基)胺基磺?；?、C1-6烷基胺基甲?；?、二(C1-6烷基)胺基甲?；被柞；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C2-6烯基胺基甲酰基、-Ar、Ar-C1-6烷基、Ar-?；?、Ar-酰氧基、Ar-磺?；?、Ar-C1-6烷基?；?、Ar-C1-6烷基胺基?；?Het1、Het1-C1-6烷基、橋環(huán)基或前體藥物部分，或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成Het2，其中，Ar代表芳基，Het1和Het2分別代表雜環(huán)基， 所述的Ar、Het1、Het2、橋環(huán)基可以進一步被1～3個取代基取代，取代基分別獨立的選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羧基、氨基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺酸基、C1-6烷基?；?、C1-6烷氧基羰基、磺酰胺基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺?；?、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基或氨基甲?；鵆1-6烷基； n為1-3的整數(shù)。
優(yōu)選的化合物為 其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分別獨立的為氫； R5、R6a、R6b和R8分別獨立的為氫、羥基或C1-4烷基； R7為NR7aR7b； R4a、R4b、R7a和R7b分別獨立的為氫或C1-4烷基； R9a、R9b分別獨立的為氫、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、氯代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基C1-4烷基、氯代C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；⒒撬峄?、磺?；鵆1-4烷基、磺酰胺基C1-4烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲?；被柞；被柞；鵆1-4烷基、C2-6烯基胺基甲?；?、苯基、苯基C1-4烷基、苯基?；?、苯基C1-4烷基胺基?；?、-Het1、Het1-C1-4烷基或金剛烷基，或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成Het2，其中，Het1、Het2分別代表4～6元飽和或者不飽和的雜單環(huán)基， 所述的苯基、Het1、Het2可以進一步被1～3個取代基取代，取代基分別獨立的選自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羥基、羧基、氨基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、磺酸基、C1-4烷氧基羰基、磺酰胺基、氨基磺?；?、氨基磺酰基C1-4烷基或氨基甲?；? n為1-3的整數(shù)。
優(yōu)選的化合物為 其中，R5、R6a、R6b和R8分別獨立的為氫； R4a、R4b分別獨立的為甲基； R7為N(CH3)2； R9a為氫或C1-6烷基； R9b為氫、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基烷基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；?、氨基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷基胺基甲?；⒍?C1-4烷基)胺基甲?；?、氨基甲酰基、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金剛烷基，或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成-Het2，其中Het1代表5～6元飽和或者不飽和的雜單環(huán)基，Het2代表4～6元飽和的雜單環(huán)基， 所述的苯基、Het1、Het2可以進一步被1個取代基取代，取代基選自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羥基、羧基、氨基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或氨基磺酰基； n為1或2。
優(yōu)選的化合物為 其中，R5、R6a、R6b和R8分別獨立的為氫； R4a、R4b分別獨立的為甲基； R7為N(CH3)2； R9a為氫或C1-6烷基； R9b為氫、C1-6烷基、苯基、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金剛烷基，其中，Het1代表5～6元不飽和的雜單環(huán)基，所述的苯基、Het1可以進一步被1個取代基取代，取代基選自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基甲基、羧基甲基或氨基甲基； 或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成Het2，其中Het2代表4～6元飽和的雜單環(huán)基，所述的Het2可以進一步被1個取代基取代，取代基選自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基甲基、羧基甲基或氨基甲基； n為1。
優(yōu)選的化合物為 R9a為氫或C1-6烷基； R9b為氫、C1-6烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、苯基或金剛烷基，所述的苯基可以進一步被取代，取代基選自甲基、三氟甲基或三氟甲氧基； 或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪、4-甲基哌嗪或嗎啉； n為1。
優(yōu)選的化合物為 R9a為氫或C1-6烷基； R9b為異丙基、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、苯基或金剛烷基，所述的苯基可以進一步被取代，取代基選自三氟甲基或三氟甲氧基； 或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪或4-甲基哌嗪； n為1。
本發(fā)明的部分化合物如表1所示
表1 本發(fā)明的部分化合物

術(shù)語“C1-6烷基”指含有1～6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈或環(huán)狀的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語“C1-4烷基”指上述實例中的含有1～4個碳原子的具體實例。
術(shù)語“C1-6烷氧基”指術(shù)語“C1-6烷基”通過氧原子與其他結(jié)構(gòu)相連接的基團，如術(shù)語“C1-6烷基”的具體實例以氧原子與其他結(jié)構(gòu)相連接的具體實例。
術(shù)語“C1-6烷硫基”是指烷基部分上的碳原子被硫原子替換的基團，所述的實例是指術(shù)語“C1-6烷基”的具體實例中的碳原子被硫原子替換形成的基團。
術(shù)語“C2-6烯基”是指長度與上述烷基類似，但至少包含一個雙鍵的不飽和脂肪族基團，包括直鏈鏈烯基(如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)、支鏈鏈烯基、環(huán)烯基(如環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基)。還包括烯主鏈的一個或多個碳被氧、氮、硫或磷原子替代的鏈烯基。術(shù)語“C2-4烯基”指上述實例中的含有2～4個碳原子的具體實例。
術(shù)語“C2-6炔基”是指長度與上述烷基類似，但至少包含一個三鍵的不飽和脂肪族基團。包括直鏈鏈炔基(如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等)、支鏈鏈炔基。還包括炔主鏈的一個或多個碳被氧、氮、硫或磷原子替代的鏈炔基。術(shù)語“C2-4炔基”指上述實例中的含有2～4個碳原子的具體實例。
術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或者稠合的芳香基團，如苯基、萘基、菲基等。
術(shù)語“雜單環(huán)基”是指至少含有1個雜原子的3～8元環(huán)狀基團，包括(1)環(huán)中含有1-4個氮原子的3～8元飽和或不飽和的雜單環(huán)，如氮雜環(huán)丙烷、2H-氮雜環(huán)丙烷、二氮雜環(huán)丙烷、3H-二氮雜環(huán)丙烯、氮雜環(huán)丁烷、1，2-二氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁二烯、1，2-二氮雜環(huán)丁烯、吡咯、二氫吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氫咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氫吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮雜環(huán)庚三烯、1，2-二氮雜環(huán)庚三烯、1，3-二氮雜環(huán)庚三烯、1，4-二氮雜環(huán)庚三烯、氮雜環(huán)辛四烯、1，4-二氫-1，4-二氮雜環(huán)辛三烯等；(2)環(huán)中含有1-2個氧原子或硫原子的3～8元飽和或不飽和的雜單環(huán)，如環(huán)氧乙烷、二氧雜環(huán)丙烷、硫雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丁烷、1，2-二氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、1，2-二硫雜環(huán)丁烯、呋喃、四氫呋喃、噻吩、2，5-二氫噻吩、四氫噻吩、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、1，2-二硫雜環(huán)戊烯、1，3-二硫雜環(huán)戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氫2H-吡喃、4H-吡喃、四氫吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧雜環(huán)己二烯、1，4-二硫雜環(huán)己二烯、1，4-氧硫雜環(huán)己二烯、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、1，3-氧硫雜環(huán)己烷、氧雜環(huán)庚三烯、硫雜環(huán)庚三烯、1，4-二氧雜環(huán)辛三烯等；(3)環(huán)中含有1-2個氧原子或硫原子和1-3個氮原子的3～8元飽和或不飽和的雜單環(huán)，如氧氮雜環(huán)丙烷、噁唑、4，5-二氫噁唑、異噁唑、4，5-二氫異噁唑、2，3-二氫異噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氫噻唑、異噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氫-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氫-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、嗎啉等。術(shù)語“4～6元飽和或者不飽和的雜單環(huán)基”、“飽和或者不飽和的5～6元雜單環(huán)基”指上述實例中的含有4～6個、5～6個碳原子的具體實例。
術(shù)語“雜原子”包括碳或氫以外的任何元素原子，優(yōu)選氮、氧、硫、磷。
術(shù)語“橋環(huán)基”是指環(huán)間連接不是通過相鄰碳原子連接的環(huán)，如氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、二環(huán)[3.2.1]辛烷、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、7H-7-氮雜二環(huán)[2.2.1]-2，5-庚二烯、金剛烷等。
術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。
術(shù)語“鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基C1-6烷基”中的“鹵代”是指C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基中的碳原子上的一個或者多個氫原子被鹵素原子取代。術(shù)語“鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基C1-4烷基”指上述實例中的含有1～4個碳原子的具體實例。
術(shù)語“前體藥物部分”包括在體內(nèi)可以代謝為羥基的部分和有利地在體內(nèi)保持酯化的部分。優(yōu)選前體藥物部分通過酯酶或其它機制在體內(nèi)代謝為羥基或其它有益基團。藥物前體實例及用途為本領(lǐng)域眾所周知。前體藥物可以在最終分離或提純化合物時在原位制備，或通過使純化合物以其游離酸形式或羥基形式分別與合適的酯化劑反應(yīng)制備。羥基可以通過用羧酸處理轉(zhuǎn)化成酯。藥物前體部分的實例包括取代和未取代、直鏈或支鏈低級烷基酯部分(如丙酸酯)、低級鏈烯酯、二低級烷基-氨基低級-烷基酯(如二甲基氨基乙酯)、酰基氨基低級烷基酯(如乙酰氧基甲酯)、酰氧基低級烷基酯(如新戊酰氧甲酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低級烷基酯(如苯甲酯)、取代的(如甲基、鹵基或甲氧基取代基)芳基和芳基低級烷基酯、酰胺、低級烷基酰胺、二低級烷基酰胺乙基羥基酰胺。優(yōu)選前體藥物部分為丙酸酯和?；ァ?br> 本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于以下方法，反應(yīng)方程式如下
反應(yīng)步驟 步驟1 化合物A的制備 于反應(yīng)瓶中投入原料1，溶于濃硫酸中，攪拌下冰浴冷卻，然后加入硝酸鈉，混合物在冰浴中攪拌反應(yīng)畢后將該混合物滴加至乙醚中，析出固體，用少量乙醚洗滌后干燥。將該固體加入乙醇中，然后加入10％的鈀炭適量，于2MPa氫壓下室溫攪拌后過濾，減壓濃縮，剩余物于劇烈攪拌下加入適量乙醚。過濾，干燥，得化合物A。
步驟2 本發(fā)明化合物B的制備 在反應(yīng)瓶中加入10％的HCl-乙醇和原料2，室溫攪拌反應(yīng)，減壓蒸除溶劑后再加入乙醇溶解，然后緩慢分批加入化合物A，回流攪拌，反應(yīng)畢，反應(yīng)液中加入10％的鈀炭，攪拌，過濾，濾液減壓濃縮，冰浴下滴加含三乙胺的乙醚，析出固體，過濾并干燥，得化合物B。
以上反應(yīng)方程式中的R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12和n代表的基團如前文所述，即為通式(I)所述的化合物。
本發(fā)明的堿性具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物能夠與不同無毒無機或有機酸形成各種鹽，所述的鹽包括藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙堿酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽等。盡管所述鹽給予患者例如哺乳動物時必須是藥學(xué)上可接受的，但是實踐中常常需要首先從反應(yīng)混合物中分離出本發(fā)明四環(huán)素化合物的藥學(xué)上不可接受的鹽，然后用堿性試劑處理后者簡單地將其轉(zhuǎn)化為游離堿性化合物，接著將后一游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的酸性具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物能夠與不同無毒無機或有機堿形成各種鹽，所述的鹽包括但不限于所述藥學(xué)上可接受的陽離子產(chǎn)生的鹽例如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣、鎂和鋅)、銨或水溶性胺加成鹽(例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)和低級烷醇銨)乙基藥學(xué)上可接受的有機胺的其它堿鹽。本身為酸性的本發(fā)明的四環(huán)素化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以用常規(guī)方法與藥學(xué)上可接受的陽離子形成。
本發(fā)明的具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物結(jié)構(gòu)包含非對稱碳原子，因此，除非特別說明，否則由所述不對稱性產(chǎn)生的異構(gòu)體(如所有對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)都包括在本發(fā)明保護范圍內(nèi)。所述異構(gòu)體可以通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)和立體化學(xué)控制合成獲得充分純度異構(gòu)體。
本發(fā)明進一步要求保護胍基取代的四環(huán)素衍生物與其它藥用活性成分的藥物組合物，所述的其它藥用活性成分包括甲氧芐啶。
本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型。以口服、腸胃外、直腸、經(jīng)肺或者外用給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于口服給藥時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑。用于直腸給藥時，可制成栓劑等。用于經(jīng)肺給藥時，可制成吸入劑或噴霧劑等。外用給藥時，還可以制成軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑等外用固體、半固體制劑。
上述制劑單次給藥量含有通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體0.002～100mg/kg患者體重，優(yōu)選0.02～50mg/kg患者體重，為治療和/或預(yù)防一種四環(huán)素類敏感性疾病所必須的量或足夠的量。此劑量可根據(jù)如患者的體形和體重、疾病的類型或具體的本發(fā)明四環(huán)素衍生物等因素而變化。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠研究前述因素并確定本發(fā)明化合物的有效量。通常，在臨床中本發(fā)明化合物可以按照以前其它四環(huán)素類藥物臨床使用的劑量給予患者，例如可以按照二甲胺四環(huán)素臨床使用的劑量給予患者，要求的劑量可適當(dāng)按每天一次給予，或幾次分劑量例如2-5次劑量每天以適當(dāng)間隔給藥或以其他適當(dāng)進度給藥。
本發(fā)明還涉及具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物在制備治療和/或預(yù)防四環(huán)素類敏感疾病尤其是抗感染藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物抗菌譜廣，抗菌活性高，對大多數(shù)常見的包括革蘭陰性或陽性菌如甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、糞腸球菌、屎腸球菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌等均顯示突出的抗菌活性。所述的“四環(huán)素類敏感性疾病”包括給予本發(fā)明具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物能夠治療、預(yù)防或改善的疾病。四環(huán)素類敏感性疾病包括感染(包括其它四環(huán)素化合物耐藥性感染)、癌癥、糖尿病和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類化合物對其它有效的其它疾病。所述的四環(huán)素類化合物包括許多具有四環(huán)素環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，四環(huán)素類化合物的實例包括金霉素、土霉素、地美環(huán)素、美他環(huán)素、山環(huán)素、羅利環(huán)素、胍甲環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、螯霉素，其它含類似四環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物和類似物也包括在內(nèi)。
本發(fā)明的具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物還可用于制備治療其它的四環(huán)素類敏感性感染的藥物，其它的四環(huán)素類敏感性感染包括立克次體感染，以及性病淋巴肉芽腫、包涵體結(jié)膜炎和鸚鵡熱病原體感染等。
本發(fā)明的具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物副作用小，毒性低，與其它四環(huán)素類化合物無交叉耐藥性，具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)。
以下通過體外抗菌實驗進一步闡述本發(fā)明的具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物僅具有下列有益效果。
實驗例 本發(fā)明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性 供試菌種以下臨床分離菌株均在公眾機構(gòu)購買 革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、糞腸球菌、屎腸球菌；革蘭陰性菌大腸桿菌、流感嗜血桿菌。
供試品化合物1～20，其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式見各化合物的制備實施例。
替加環(huán)素市購；利奈唑烷市購。
實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學(xué)》P1659-1660，人民衛(wèi)生出版社，主編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。
實驗結(jié)果和結(jié)論 表2 本發(fā)明化合物對臨床分離菌的抗菌活性
由表2實驗結(jié)果可見，本發(fā)明化合物對臨床以上革蘭氏陽性和陰性的代表菌株都有很好的抗菌活性，比替加環(huán)素的抗菌活性強或相當(dāng)。
上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，效果更優(yōu)，具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。
具體實施例方式 以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。
實施例1 [S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽的制備 于反應(yīng)瓶中投5.3g(0.01mol)[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽，溶于70mL的濃硫酸中，攪拌下冰浴冷卻，然后加入1.3g硝酸鈉，混合物在冰浴中攪拌1h。反應(yīng)畢，將該混合物滴加至800mL乙醚中，析出固體，用少量乙醚洗滌后干燥。將該固體加入20mL乙醇中，然后加入0.4g10％的鈀炭，于2MPa氫壓下室溫攪拌1h。過濾，減壓濃縮，剩余物于劇烈攪拌下加入200mL乙醚。過濾，干燥，得固體化合物4.5g，收率82.5％。
實施例2 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(叔丁胺基)乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物1)的制備 在反應(yīng)瓶中加入10％的HCl-乙醇50mL，2-(芐基(叔丁基)胺基)乙腈8.5g(42mmol)，于室溫攪拌0.5h，減壓蒸除溶劑后再加入100mL乙醇溶解，然后緩慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，回流攪拌5h，反應(yīng)畢，反應(yīng)液中加入0.4g 10％的鈀炭，于1MPa氫壓下、45℃下攪拌2h。過濾，濾液減壓濃縮至原體積1/3，冰浴下滴加100mL含6mL三乙胺的乙醚中，析出固體，過濾并干燥，得目標(biāo)化合物12.3g，收率63.5％。
分子式C29H40N6O7 分子量584.66 質(zhì)譜(m/e)586(M+1) 元素分析實測值C，59.32％；H，7.15％；N，14.06％ 理論值C，59.57％；H，6.90％；N，14.37％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.15(s，9H)，1.43(t，1H)，1.75(t，1H)，2.12(s，1H)，2.43(d，1H)，2.44(s，6H)，2.56(s，1H)，2.68(d，1H)，2.69(s，2H)，2.75(s，6H)，2.78(t，1H)，2.85(m，1H)，3.15(d，1H)，4.25(s，1H)，5.15(s，1H)，5.86(s，1H)，5.98(s，2H)，6.12(s，1H)，11.16(s，1H)，12.51(s，1H) 實施例3 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(N，N-二甲胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物2)的制備 在反應(yīng)瓶中加入10％的HCl-乙醇50mL，2-(N，N-二甲胺基)乙腈3.4g(40mmol)，于室溫攪拌0.5h，減壓蒸除溶劑后再加入100mL乙醇溶解，然后緩慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，回流攪拌5h，反應(yīng)后，減壓濃縮反應(yīng)液至原體積1/3，冰浴下滴加100mL含6mL三乙胺的乙醚中，析出固體，過濾并干燥，得目標(biāo)化合物13.4g，收率73.2％。
分子式C27H36N6O7分子量556.61質(zhì)譜(m/e)558(M+1) 元素分析實測值C，59.12％；H，6.70％；N，14.96％ 理論值C，58.26％；H，6.52％；N，15.10％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.85(t，2H)，2.32(s，6H)，2.36(s，1H)，2.42(s，6H)，2.45(d，1H)，2.46(s，2H)，2.52(t，1H)，2.65(m，1H)，2.66(d，1H)，2.78(s，6H)，3.18(d，1H)，4.27(s，1H)，5.18(s，1H)，5.89(s，1H)，5.92(s，1H)，5.96(s，2H)，11.06(s，1H)，12.55(s，1H) 實施例4 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(N，N-二乙胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物3)的制備 參照實施例3，2-(N，N-二乙胺基)乙腈4.7g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二乙胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物11.9g，收率61.9％。
分子式C29H40N6O7分子量584.66質(zhì)譜(m/e)586(M+1) 元素分析實測值C，59.48％；H，6.99％；N，14.25％ 理論值C，59.57％；H，6.90％；N，14.37％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.05(t，6H)，1.40(t，1H)，1.75(t，1H)，2.18(s，1H)，2.25(t，1H)，2.39(s，6H)，2.41(d，1H)，2.46(q，4H)，2.58(m，1H)，2.62(s，2H)，2.66(d，1H)，2.78(s，6H)，3.18(d，1H)，4.21(s，1H)，5.13(s，1H)，5.82(s，1H)，5.95(s，2H)，6.10(s，1H)，11.26(s，1H)，12.41(s，1H) 實施例5 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(環(huán)丙胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物4)的制備 在反應(yīng)瓶中加入10％的HCl-乙醇50mL，2-(芐基環(huán)丙胺基)乙腈7.2g(42mmol)，于室溫攪拌0.5h，減壓蒸除溶劑后再加入100mL乙醇溶解，然后緩慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，回流攪拌5h，反應(yīng)畢，反應(yīng)液中加入0.4g10％的鈀炭，于1MPa氫壓下、45℃下攪拌2h。過濾，濾液減壓濃縮至原體積1/3，冰浴下滴加100mL含6mL三乙胺的乙醚中，析出固體，過濾并干燥，得目標(biāo)化合物10.3g，收率54.8％。
分子式C28H36N6O7分子量568.62質(zhì)譜(m/e)570(M+1) 元素分析實測值C，57.92％；H，6.59％；N，14.54％ 理論值C，59.14％；H，6.38％；N，14.78％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ0.35(q，4H)，1.36(m，1H)，1.47(t，1H)，1.76(t，1H)，2.17(s，1H)，2.26(t，1H)，2.36(s，6H)，2.42(q，1H)，2.46(d，1H)，2.65(d，1H)，2.66(s，2H)，2.77(m，1H)，2.79(s，6H)，3.15(d，1H)，4.18(s，1H)，5.18(s，1H)，5.78(s，1H)，5.92(s，2H)，6.09(s，1H)，11.21(s，1H)，12.40(s，1H) 實施例6 2-(芐基環(huán)丁基氨基)乙腈的制備 向反應(yīng)瓶中加入環(huán)丁胺36.0g(500mmol)，乙氰900mL和二異丙基乙胺170mL。攪拌混合物30min后，將450mL的溴乙腈緩慢加入混合液，室溫下攪拌混合液10h，反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)液的到白色固體。向固體產(chǎn)物中加入500mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取，分離出有機相，鹽水洗滌，收集所有水相再用二氯甲烷萃取三次，每次用量300mL。用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，減壓蒸餾，得到淺黃色油狀液體。向該液體中加入35mL的NMP和60mmol的溴代甲苯，加熱到60℃，攪拌30min，得到的溶液用水洗，再用150mL的乙醚萃取3遍，有機相用水洗5遍，無水硫酸鎂干燥后，冷卻，結(jié)晶，得到產(chǎn)物9.1g，收率76.2％。
實施例7 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(環(huán)丁胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物5)的制備 參照實施例5，投入2-(芐基環(huán)丁胺基)乙腈7.8g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物11.3g，收率58.9％。
分子式C29H38N6O7分子量582.65質(zhì)譜(m/e)584(M+1) 元素分析實測值C，59.63％；H，6.70％；N，14.28％ 理論值C，59.78％；H，6.57％；N，14.42％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.42(t，1H)，1.76(t，1H)，1.95(m，2H)，2.08(q，4H)，2.28(s，1H)，2.32(t，1H)，2.39(s，6H)，2.43(q，1H)，2.44(d，1H)，2.48(m，1H)，2.65(d，1H)，2.72(s，2H)，2.81(s，6H)，3.08(m，1H)，3.18(d，1H)，4.16(s，1H)，5.15(s，1H)，5.73(s，1H)，5.92(s，1H)，5.98(s，2H)，11.24(s，1H)，12.36(s，1H) 實施例8 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(環(huán)戊胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物6)的制備 參照實施例5，2-(芐基環(huán)戊胺基)乙腈8.4g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物13.7g，收率66.7％。
分子式C30H40N6O7分子量596.67質(zhì)譜(m/e)598(M+1) 元素分析實測值C，60.22％；H，6.89％；N，13.96％ 理論值C，60.39％；H，6.76％；N，14.08％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.42(t，1H)，1.51(m，4H)，1.60(m，4H)，1.72(t，1H)，2.27(s，1H)，2.30(t，1H)，2.38(s，6H)，2.41(q，1H)，2.42(d，1H)，2.45(m，1H)，2.62(m，1H)，2.66(d，1H)，2.75(s，2H)，2.80(s，6H)，3.16(d，1H)，4.14(s，1H)，5.13(s，1H)，5.53(s，1H)，5.89(s，1H)，5.96(s，2H)，11.21(s，1H)，12.38(s，1H) 實施例9 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(環(huán)己胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物7)的制備 參照實施例5，投入2-(芐基環(huán)己胺基)乙腈9.0g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物15.3g，收率75.8％。
分子式C31H42N6O7分子量610.70質(zhì)譜(m/e)612(M+1) 元素分析實測值C，60.82％；H，7.11％；N，13.58％ 理論值C，60.97％；H，6.93％；N，13.76％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.42(m，2H)，1.44(t，1H)，1.46(m，4H)，1.51(m，4H)，1.76(t，1H)，2.25(s，1H)，2.31(s，1H)，2.33(t，1H)，2.36(s，6H)，2.43(m，1H)，2.45(d，1H)，2.56(m，1H)，2.61(s，2H)，2.71(d，1H)，2.80(s，6H)，3.18(d，1H)，4.14(s，1H)，5.12(s，1H)，5.53(s，1H)，5.97(s，2H)，6.08(s，1H)，11.23(s，1H)，12.35(s，1H) 實施例10 2-(芐基(呋喃-2-基)胺基)乙腈的制備 制備方法參照實施例6，投入2-氨基呋喃42.0g(500mmol)，溴乙腈450mL，溴代甲苯60mmol，得到產(chǎn)物12.7g，收率68.9％。
實施例11 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(呋喃-2-胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物8)的制備 參照實施例5，投入2-(芐基(呋喃-2-基)胺基)乙腈8.3g(42mmol)和4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物16.3g，收率82.9％。
分子式C29H34N6O8分子量594.62質(zhì)譜(m/e)596(M+1) 元素分析實測值C，58.45％；H，5.89％；N，14.01％ 理論值C，58.58％；H，5.76％；N，14.13％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.41(t，1H)，1.72(t，1H)，2.28(s，1H)，2.31(s，6H)，2.32(t，1H)，2.41(m，1H)，2.43(d，1H)，2.66(d，1H)，2.81(s，6H)，3.15(d，1H)，3.18(s，2H)，4.14(s，1H)，4.31(s，1H)，5.12(s，1H)，5.52(s，1H)，5.96(s，1H)，6.03(s，2H)，6.31(d，1H)，6.39(t，1H)，7.43(d，1H)，11.21(s，1H)，12.41(s，1H) 實施例12 2-(芐基(噻吩2-基)胺基)乙腈的制備 制備方法參照實施例6，投入2-氨基噻吩49.5g(500mmol)，溴乙腈450mL，溴代甲苯60mmol，得到產(chǎn)物10.4g，收率76.3％。
實施例13 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(噻吩-2-胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物9)的制備 參照實施例5，投入2-(芐基(噻吩-2-基)胺基)乙腈9.0g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物13.6g，收率67.4％。
分子式C29H34N6O7S 分子量610.68質(zhì)譜(m/e)613(M+1) 元素分析實測值C，56.88％；H，5.40％；N，13.60％；S，5.44％ 理論值C，57.04％；H，5.61％；N，13.76％；S，5.25％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.78(t，1H)，1.46(t，1H)，2.24(s，1H)，2.31(t，1H)，2.32(s，6H)，2.38(m，1H)，2.42(d，1H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.14(d，1H)，3.15(s，2H)，4.15(s，1H)，4.30(s，1H)，5.11(s，1H)，5.42(s，1H)，6.03(d，1H)，6.05(s，2H)，6.09(s，1H)，6.34(d，1H)，6.49(t，1H)，11.18(s，1H)，12.48(s，1H) 實施例14 2-(芐基(噻唑-2-基)胺基)乙腈的制備 制備方法參照實施例6，投入2-氨基噻唑50.0g(500mmol)，溴乙腈450mL，溴代甲苯60mmol，得到產(chǎn)物9.2g，收率67.3％。
實施例15 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(噻唑-2-胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物10)的制備 參照實施例5，投入2-(芐基(噻唑-2-基)胺基)乙腈9.0g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物11.9g，收率58.8％。
分子式C28H33N7O7S 分子量611.67質(zhì)譜(m/e)613(M+1) 元素分析實測值C，54.75％；H，5.68％；N，15.91％；S，5.01％ 理論值C，54.98％；H，5.44％；N，16.03％；S，5.24％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.40(t，1H)，1.72(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.38(m，1H)，2.41(s，6H)，2.42(d，1H)，2.67(d，1H)，2.81(s，6H)，3.11(d，1H)，3.14(s，2H)，4.16(s，1H)，4.29(s，1H)，5.10(s，1H)，5.42(s，1H)，6.05(s，1H)，6.07(s，2H)，6.53(d，1H)，7.51(d，1H)，11.15(s，1H)，12.46(s，1H) 實施例16 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-三氟甲基)苯胺基-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物11)的制備 參照實施例5，投入2-(芐基-(4-三氟甲基苯基)-胺基)乙腈12.2g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物17.5g，收率79.0％。
分子式C32H35F3N6O7分子量672.65質(zhì)譜(m/e)674(M+1) 元素分析實測值C，56.86％；H，5.51％；F，8.72％；N，12.21％； 理論值C，57.14％；H，5.24％；F，8.47％；N，12.49％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.76(t，1H)，2.28(s，1H)，2.35(t，1H)，2.36(m，1H)，2.39(s，6H)，2.42(d，1H)，2.67(d，1H)，2.87(s，6H)，3.15(d，1H)，3.17(s，2H)，4.12(s，1H)，4.25(s，1H)，5.13(s，1H)，5.40(s，1H)，6.07(s，2H)，6.11(s，1H)，6.39(d，2H)，7.25(d，2H)，11.19(s，1H)，12.48(s，1H) 實施例17 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-三氟甲氧基)苯胺基-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物12)的制備 制備方法參照實施例5，投2-(芐基-(4-三氟甲氧基)苯胺基)乙腈12.7g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得固體15.0g，收率66.2％。
分子式C32H35F3N6O8分子量688.65質(zhì)譜(m/e)690(M+1) 元素分析實測值C，55.62％；H，5.31％；N，11.96％；F，8.01％ 理論值C，55.81％；H，5.12％；N，12.20％；F，8.28％ 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.76(t，1H)，2.24(s，1H)，2.35(m，1H)，2.36(t，1H)，2.39(s，6H)，2.40(d，1H)，2.64(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.18(s，2H)，4.15(s，1H)，4.26(s，1H)，5.14(s，1H)，5.41(s，1H)，5.98(s，1H)，6.05(s，2H)，6.36(d，2H)，6.53(d，2H)，11.19(s，1H)，12.47(s，1H) 實施例18 2-(芐基(吡啶-3-基)胺基)乙腈的制備 制備方法參照實施例6，投入3-氨基吡啶47.2g(500mmol)，溴乙腈450mL，溴代甲苯60mmol，得到產(chǎn)物9.9g，收率74.3％。
實施例19 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(3-吡啶胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物13)的制備 制備方法參照實施例5，投入2-(芐基(吡啶-3-基)胺基)乙腈9.4g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物11.8g，收率59.2％。
分子式C30H35N7O7分子量605.64質(zhì)譜(m/e)607(M+1) 元素分析實測值C，59.25％；H，6.04％；N，15.92％； 理論值C，59.49％；H，5.82％；N，16.19％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.76(t，1H)，2.26(s，1H)，2.36(m，1H)，2.38(s，6H)，2.39(t，1H)，2.42(d，1H)，2.66(d，1H)，2.82(s，6H)，3.14(s，2H)，3.17(d，1H)，4.13(s，1H)，4.25(s，1H)，5.11(s，1H)，5.45(s，1H)，6.06(s，2H)，6.10(s，1H)，7.24(d，1H)，7.43(t，1H)，8.25(d，1H)，8.56(d，1H)，11.18(s，1H)，12.45(s，1H) 實施例20 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(吡啶-3-甲胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物14)的制備 制備方法參照實施例5，投入2-[芐基(吡啶-3-甲胺基)]乙腈10.0g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)產(chǎn)物15.5g，收率70.6％。
分子式C31H37N7O7分子量619.67質(zhì)譜(m/e)621(M+1) 元素分析實測值C，59.85％；H，6.24％；N，15.61％； 理論值C，60.09％；H，6.02％；N，15.82％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.44(t，1H)，1.76(t，1H)，2.14(s，1H)，2.27(s，1H)，2.34(m，1H)，2.35(s，6H)，2.38(t，1H)，2.40(d，1H)，2.63(s，2H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.16(d，1H)，3.85(s，2H)，4.14(s，1H)，5.15(s，1H)，5.42(s，1H)，6.09(s，2H)，6.13(s，1H)，7.43(t，1H)，7.85(d，1H)，8.55(d，1H)，8.76(s，1H)，11.14(s，1H)，12.38(s，1H) 實施例21 2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙腈的制備 向反應(yīng)瓶中加入氮雜環(huán)丁烷2.8g(50mmol)，乙氰80mL和二異丙基乙胺20mL。攪拌混合物10min后，將60mmol的溴乙腈緩慢加入混合液，室溫下攪拌混合液12h，反應(yīng)完成后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)液的到固體。向固體產(chǎn)物中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取，分離出有機相，鹽水洗滌，收集所有水相再用二氯甲烷萃取三次，每次用量50mL。用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，減壓蒸餾，得到淺黃色或黃色油狀液體。分離提純，得到目標(biāo)化合物4.5g，收率78.3％。
實施例22 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物16)的制備 在反應(yīng)瓶中加入10％的HCl-乙醇50mL，2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙腈4.0g(42mmol)，于室溫攪拌0.5h，減壓蒸除溶劑后再加入100mL乙醇溶解，然后緩慢分批加入[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，回流攪拌5h。反應(yīng)畢，減壓濃縮反應(yīng)液至原體積1/3，冰浴下滴加100mL含6mL三乙胺的乙醚中，析出固體，過濾并干燥，得目標(biāo)化合物11.4g，收率60.8％。
分子式C28H36N6O7分子量568.62質(zhì)譜(m/e)570(M+1) 元素分析實測值C，58.88％；H，6.59％；N，14.52％； 理論值C，59.14％；H，6.38％；N，14.78％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.76(t，1H)，2.11(s，2H)，2.24(s，1H)，2.25(m，2H)，2.35(t，1H)，2.37(m，1H)，2.42(d，1H)，2.43(s，6H)，2.67(d，1H)，2.87(s，6H)，3.14(d，1H)，3.31(t，2H)，3.32(t，2H)，4.16(s，1H)，5.17(s，1H)，5.41(s，1H)，6.08(s，2H)，6.16(s，1H)，11.18(s，1H)，12.46(s，1H) 實施例23 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(四氫吡咯-1-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物17)的制備 參照實施例22，投入2-(吡咯烷-1-基)乙腈4.6g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)產(chǎn)物14.4g，收率75.1％。
分子式C29H38N6O7分子量582.65質(zhì)譜(m/e)584(M+1) 元素分析實測值C，59.54％；H，6.78％；N，14.21％； 理論值C，59.78％；H，6.57％；N，14.42％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.46(t，1H)，1.57(m，4H)，1.78(t，1H)，2.26(s，1H)，2.28(t，4H)，2.30(s，6H)，2.32(m，1H)，2.37(t，1H)，2.42(s，2H)，2.43(d，1H)，2.65(d，1H)，2.86(s，6H)，3.15(d，1H)，4.15(s，1H)，5.18(s，1H)，5.43(s，1H)，5.95(s，1H)，6.05(s，2H)，11.15(s，1H)，12.39(s，1H) 實施例24 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(哌啶-1-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物18)的制備 參照實施例22，投入2-(哌啶-1-基)乙腈5.2g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)產(chǎn)物12.6g，收率64.3％。
分子式C30H40N6O7分子量596.67質(zhì)譜(m/e)598(M+1) 元素分析實測值C，60.12％；H，6.99％；N，13.85％； 理論值C，60.39％；H，6.76％；N，14.08％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.45(t，1H)，1.52(m，2H)，1.57(m，4H)，1.76(t，1H)，2.26(t，4H)，2.29(s，1H)，2.35(s，6H)，2.38(t，1H)，2.41(d，1H)，2.43(m，1H)，2.45(s，2H)，2.67(d，1H)，2.83(s，6H)，3.14(d，1H)，4.12(s，1H)，5.16(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，6.12(s，1H)，11.19(s，1H)，12.47(s，1H) 實施例25 2-(3，4，5，6-四氫-2H-1，2-噁嗪-1-基)乙腈的制備 制備方式參照實施例21，投入3，4，5，6-四氫-2H-1，2-噁嗪4.3g(50mmol)和溴乙腈60mmol，反應(yīng)得到目標(biāo)化合物5.3g，收率69.7％。
實施例26 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(3，4，5，6-四氫-2H-1，2-噁嗪-2-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代2-并四苯甲酰胺(化合物19)的制備 參照實施例22，投入2-(3，4，5，6-四氫-2H-1，2-噁嗪-2-基)乙腈5.3g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)產(chǎn)物15.3g，收率77.5％。
分子式C29H38N6O8分子量598.65質(zhì)譜(m/e)600(M+1) 元素分析實測值C，57.95％；H，6.68％；N，13.81％； 理論值C，58.18％；H，6.40％；N，14.04％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.42(t，1H)，1.46(m，2H)，1.57(m，2H)，1.75(t，1H)，2.26(s，1H)，2.31(s，6H)，2.33(m，1H)，2.36(t，1H)，2.42(d，1H)，2.45(s，2H)，2.52(t，2H)，2.66(d，1H)，2.82(s，6H)，3.15(d，1H)，3.51(t，2H)，4.11(s，1H)，5.13(s，1H)，5.42(s，1H)，6.09(s，2H)，6.15(s，1H)，11.17(s，1H)，12.51(s，1H) 實施例27 [S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物20)的制備 參照實施例22，投入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙腈5.8g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物11.1g，收率55.2％。
分子式C30H41N7O7分子量611.69質(zhì)譜(m/e)613(M+1) 元素分析實測值C，58.68％；H，6.98％；N，15.83％； 理論值C，58.91％；H，6.76％；N，16.03％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.41(t，1H)，1.73(t，1H)，2.21(s，3H)，2.26(s，1H)，2.31(t，1H)，2.34(m，1H)，2.35(s，6H)，2.41(d，1H)，2.43(t，4H)，2.45(s，2H)，2.52(t，4H)，2.66(d，1H)，2.83(s，6H)，3.17(d，1H)，4.11(s，1H)，5.14(s，1H)，5.41(s，1H)，6.07(s，2H)，6.11(s，1H)，11.15(s，1H)，12.46(s，1H) 實施例28 [S-(4α，12aα)]-9-[2-[(金剛烷-1-基)胺基]乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(化合物15)的制備 制備方法參照實施例5，投入2-[芐基(金剛烷-1-基)胺基]乙腈11.8g(42mmol)和[S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二鹽酸鹽18g(33mmol)，得目標(biāo)化合物14.7g，收率67.2％。
分子式C35H46N6O7分子量662.78質(zhì)譜(m/e)664(M+1) 元素分析實測值C，63.21％；H，7.24％；N，12.43％； 理論值C，63.43％；H，7.00％；N，12.68％； 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ1.41(m，1H)，1.42(t，2H)，1.43(m，1H)，1.44(t，1H)，1.45(d，2H)，1.47(m，2H)，1.48(d，2H)，1.50(d，2H)，1.51(t，2H)，1.55(m，1H)，1.76(t，1H)，2.27(s，1H)，2.33(t，1H)，2.36(m，1H)，2.40(d，1H)，2.41(s，6H)，2.45(s，1H)，2.62(s，2H)，2.65(d，1H)，2.81(s，6H)，3.15(d，1H)，4.13(s，1H)，5.16(s，1H)，5.43(s，1H)，6.09(s，2H)，6.12(s，1H)，11.17(s，1H)，12.42(s，1H) 參考上述制備方法，還制備了如下化合物
表3 本發(fā)明部分化合物






實施例29 本發(fā)明化合物凍干粉針的制備 1、處方 處方1 化合物1 50g 甘露醇300g 注射用水 適量 共制備1000支 處方2 化合物10 100g 右旋糖酐 500g 注射用水 適量 共制備1000支 2、制備工藝按照處方稱取原料和輔料，將甘露醇加約80％的注射用水?dāng)嚢枞芙?右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料攪拌溶解，調(diào)節(jié)適宜pH值，補加注射用水至全量，加入配液量0.05％針用活性炭吸附15分鐘，過濾脫炭，精濾，半成品化驗，灌裝，凍干、壓塞軋蓋。凍干步驟為-40℃預(yù)凍5小時，以平均每小時1.8℃進行升溫，升溫至2℃進行低溫真空干燥，快速升溫到32℃高溫真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。
實施例30 本發(fā)明化合物無菌粉針的制備 1、處方 處方1 化合物2 10g 精氨酸 990g 共制備 1000支 處方2 化合物8 100g 共制備 1000支 2、制備工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料和輔料，粉碎混勻，置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。
實施例31 本發(fā)明化合物片劑的制備 1、處方 處方1 化合物5 25g 淀粉 50g 羥丙基纖維素 40g 微晶纖維素 40g 1％HPMC的50％乙醇水溶液 20g 微粉硅膠 2.0g 硬脂酸鎂 2.0g 共制備 1000片 處方2 化合物19 50g 淀粉 30g 羥丙基纖維素 15g 微晶纖維素 40g 2％PVP-K30水溶液 25g 微粉硅膠 1.0g 硬脂酸鎂 1.5g 共制備 1000片 2、制備工藝制備工藝按照處方稱取原料和輔料，將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩；將原料、淀粉、羥丙基纖維素和微晶纖維素混合均勻，加入混合制粒機，加入1％HPMC的50％乙醇水溶液(或2％PVP-K30水溶液)適量，攪拌15分鐘，制成顆粒；顆粒在低于60℃的條件下烘干；干燥好的顆粒加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會知道或者僅僅使用常規(guī)試驗就能夠確定本文所述具體方法的許多等同實施方案。這樣的等同實施方案考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)，而且包括在權(quán)利要求書范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體
其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分別獨立的為氫或前體藥物部分；
R5、R6a、R6b和R8分別獨立的為氫、鹵素、羥基、氨基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基胺基甲?；虬被柞；鵆1-6烷基；
R7為氫、鹵素、羥基、酰胺基或NR7aR7b；
R4a、R4b、R7a和R7b分別獨立的為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺?；鵆1-6烷基、氨基甲?；r-C1-6烷基或Het1-C1-6烷基，其中Ar代表芳基，Het1代表雜環(huán)基；
R9a、R9b分別獨立的為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、二(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、磺酸基、磺?；鵆1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺?；?、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基胺基磺?；?、二(C1-6烷基)胺基磺?；1-6烷基胺基甲?；⒍?C1-6烷基)胺基甲?；?、氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C2-6烯基胺基甲?；?、-Ar、Ar-C1-6烷基、Ar-?；r-酰氧基、Ar-磺?；?、Ar-C1-6烷基酰基、Ar-C1-6烷基胺基?；?Het1、Het1-C1-6烷基、橋環(huán)基或前體藥物部分，或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成Het2，其中，Ar代表芳基，Het1和Het2分別代表雜環(huán)基，
所述的Ar、Het1、Het2、橋環(huán)基可以進一步被1～3個取代基取代，取代基分別獨立的選自C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、羧基、氨基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、磺酸基、C1-6烷基?；?、C1-6烷氧基羰基、磺酰胺基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺?；被酋；鵆1-6烷基、氨基甲酰基或氨基甲?；鵆1-6烷基；
n為1-3的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體
其中，R2a、R2b、R3、R10、R11和R12分別獨立的為氫；
R5、R6a、R6b和R8分別獨立的為氫、羥基或C1-4烷基；
R7為NR7aR7b；
R4a、R4b、R7a和R7b分別獨立的為氫或C1-4烷基；
R9a、R9b分別獨立的為氫、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、氯代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基C1-4烷基、氯代C1-4烷氧基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺酰基、磺酸基、磺?；鵆1-4烷基、磺酰胺基C1-4烷基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基胺基甲酰基、二(C1-4烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、C2-6烯基胺基甲?；?、苯基、苯基C1-4烷基、苯基酰基、苯基C1-4烷基胺基酰基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金剛烷基，或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成Het2，其中，Het1、Het2分別代表4～6元飽和或者不飽和的雜單環(huán)基，
所述的苯基、Het1、Het2可以進一步被1～3個取代基取代，取代基分別獨立的選自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羥基、羧基、氨基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、磺酸基、C1-4烷氧基羰基、磺酰胺基、氨基磺?；?、氨基磺酰基C1-4烷基或氨基甲?；?br> n為1-3的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體
其中，R5、R6a、R6b和R8分別獨立的為氫；
R4a、R4b分別獨立的為甲基；
R7為N(CH3)2；
R9a為氫或C1-6烷基；
R9b為氫、C1-6烷基、氟代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氟代C1-4烷氧基烷基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基胺基C1-4烷基，C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；?、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基胺基甲?；⒍?C1-4烷基)胺基甲?；被柞；?、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金剛烷基，或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成-Het2，其中Het1代表5～6元飽和或者不飽和的雜單環(huán)基，Het2代表4～6元飽和的雜單環(huán)基，
所述的苯基、Het1、Het2可以進一步被1個取代基取代，取代基選自C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羥基、羧基、氨基、羥基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或氨基磺?；?br> n為1或2。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體
其中，R5、R6a、R6b和R8分別獨立的為氫；
R4a、R4b分別獨立的為甲基；
R7為N(CH3)2；
R9a為氫或C1-6烷基；
R9b為氫、C1-6烷基、苯基、苯基C1-4烷基、-Het1、Het1-C1-4烷基或金剛烷基，其中，Het1代表5～6元不飽和的雜單環(huán)基，所述的苯基、Het1可以進一步被1個取代基取代，取代基選自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基甲基、羧基甲基或氨基甲基；
或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成Het2，其中Het2代表4～6元飽和的雜單環(huán)基，所述的Het2可以進一步被1個取代基取代，取代基選自甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基甲基、羧基甲基或氨基甲基；
n為1。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體
R9a為氫或C1-6烷基；
R9b為氫、C1-6烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、苯基或金剛烷基，所述的苯基可以進一步被取代，取代基選自甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪、4-甲基哌嗪或嗎啉；
n為1。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體
R9a為氫或C1-6烷基；
R9b為異丙基、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡啶甲基、苯基或金剛烷基，所述的苯基可以進一步被取代，取代基選自三氟甲基或三氟甲氧基；
或者R9a、R9b與相鄰的氮原子連接成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、噁嗪或4-甲基哌嗪；
n為1。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，所述化合物選自
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(叔丁胺基)乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N，N-二甲胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(N，N-二乙胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(環(huán)丙胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(環(huán)丁胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(環(huán)戊胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(環(huán)己胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(呋喃-2-胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(噻吩-2-胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(噻唑-2-胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-三氟甲基)苯胺基-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-三氟甲氧基)苯胺基-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(3-吡啶胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(吡啶-3-甲胺基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(四氫吡咯-1-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(哌啶-1-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(3，4，5，6-四氫-2H-1，2-噁嗪-2-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，
[S-(4α，12aα)]-9-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，和
[S-(4α，12aα)]-9-[2-[(金剛烷-1-基)胺基]乙脒基]-4，7-雙(二甲胺基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
8.包括權(quán)利要求1～7任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與其它藥用活性成分的藥物組合物。
9.包括權(quán)利要求1～7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。
10.如權(quán)利要求1～7任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體，在制備治療和/或預(yù)防四環(huán)素類敏感疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的具有氨基烷基脒的四環(huán)素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體其中R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10、R11、R12和n如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防四環(huán)素類敏感疾病尤其是抗感染藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07C257/14GK101759598SQ20091017321
公開日2010年6月30日 申請日期2009年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月12日
發(fā)明者黃振華, 張蕙, 周廣連 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司