專利名稱：從右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽合成左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種以右旋磷霉素為原料經(jīng)過構形轉化后合成左旋磷霉素鹽的方法。
背景技術：
磷霉素為廣譜抗生素，是一種繁殖期的殺菌劑，對大部分鏈球菌、綠膿桿菌、奇異 變形桿菌以及部分肺炎桿菌和吲哚陰性變形菌均具有抑制作用。磷霉素適用于尿路、呼吸 道、消化道、婦科、皮膚軟組織以及其他部位感染和敗血癥。口服給藥可治療腸道感染、尿路 感染、沙雷氏菌感染、幽門螺旋桿菌感染以及瞼炎、麥粒腫、中耳炎、副鼻竇炎、淚囊炎等等； 靜脈注射可治療呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥以及盆腔炎、附件炎、子宮內感染等婦科 疾病，應用范圍十分廣泛。磷霉素開始是從放線菌培養(yǎng)液中提取，目前全部由人工合成法生產(chǎn)。各種磷霉素鹽通常由左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽轉化生成，而左旋磷霉素右旋苯乙 胺鹽的合成途徑如下 上式中有效體(A)為左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽，無效體(B)右旋磷霉素左旋苯乙 胺鹽，兩者各占一半。長期以來右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽的利用僅僅限于回收其中所含的 左旋苯乙胺，而其中右旋磷霉素未加任何利用，全部排入廢水，這不僅極大的浪費了資源， 也極大的加大了廢水治理的難度，因此必須尋找更加實用的將右旋磷霉素(鹽)轉化為左旋磷霉素(鹽)的新方法。本申請人為此查閱了大量文獻，認真分析后得出如下看法或結論1、可以從磷霉素酸制備磷霉素酰氯，如US3943153中例1描述了從磷霉素吡啶鹽 制備磷霉素酰氯(即1，2_環(huán)氧丙基膦酰氯)的方法；沒有發(fā)現(xiàn)從右旋磷霉素二堿金屬鹽制 備右旋磷霉素酰氯的方法和實例；2、沒有發(fā)現(xiàn)文獻描述從磷霉素制備磷霉素二叔醇酯(1，2-環(huán)氧丙基膦酸二叔醇 酯)的方法和實例；3、有文獻描述磷霉素二甲酯(1，2_環(huán)氧丙基膦酸二甲酯)水解開環(huán)的方 法.(US4937367例31)，但是沒有發(fā)現(xiàn)磷霉素二叔醇酯(1，2-環(huán)氧丙基膦酸二叔醇酯)水解 開環(huán)的方法和實例；4、沒有發(fā)現(xiàn)有文獻描述1-烴基磺酰氧基-2-羥基丙基膦酸二叔醇酯脫除叔醇基 的方法和實例。5、從世界范圍內進行專利檢索，僅僅發(fā)現(xiàn)一篇專利，即中國專利CN1854146A涉及 從右旋磷霉素經(jīng)過構型轉化合成左旋磷霉素的方法。但是該方法存在兩個缺陷一是使用 有強烈催淚性質和劇毒的二環(huán)己基碳化二酰胺(DCC)，二是氫化脫除保護基團時恐怕很難 避免環(huán)氧環(huán)的還原開環(huán)問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)狀，旨在提供一種原料價廉易得、毒性小、反應條件溫 和、副反應少，成本低、適于工業(yè)化生產(chǎn)、三廢少的以右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽為原料合成 左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽的方法。本發(fā)明目的的實現(xiàn)方式為，以右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽為原料合成左旋磷霉素右 旋苯乙胺鹽方法，具體步驟如下(1)制備右旋磷霉素二堿金屬鹽將右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽與堿金屬氫氧化物反應，使左旋苯乙胺游離，經(jīng)處理 后得到無水右旋磷霉素二堿金屬鹽；上述步驟中堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉或氫氧化鉀其中的一種；(2)制備右旋磷霉素酰氯右旋磷霉素二堿金屬鹽與酰氯化試劑反應生成右旋磷霉素酰氯，S卩1，2_環(huán)氧丙 基磷酰氯；上述步驟中酰氯化試劑選自氯化亞砜、光氣、雙光氣或三光氣其中的一種；(3)制備右旋磷霉素二叔醇酯右旋磷霉素酰氯與叔醇在縛酸劑存在下反應生成右旋磷霉素二叔醇酯；上述步驟中叔醇選自任何不干擾反應的脂肪族、芳香族單叔醇或雙叔醇，如叔丁 醇、叔戊醇、三苯甲醇、片吶醇等；縛酸劑選用任何不干擾反應的叔胺，如三乙胺、三丁胺、 N，N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶等；(4)制備(1S，2S)-1，2_ 二羥基丙磷酸二叔醇酯右旋磷霉素二叔醇酯在弱酸催化下水解開環(huán)生成(1S，2S)-1，2- 二羥基丙磷酸二 叔醇酯；
5
上述步驟中弱酸選自甲酸、乙酸、丙酸其中的一種；(5)制備(1S，2S)-1-烴基磺酰氧基_2_羥基丙磷酸二叔醇酯(1S，2S)-1,2- 二羥基丙磷酸二叔醇酯與烴基磺酰氯在縛酸劑存在下反應，生成 (1S，2S)-1-烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸二叔醇酯；上述步驟中烴基磺酰氯選自任何不干擾反應的取代磺酰氯，如甲基磺酰氯、乙基 磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯等縛酸劑選用任何不干擾反應的叔胺， 如三乙胺、三丁胺、N，N- 二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶等；(6)制備(1S，2S)-1-烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸(1S，2S)-1_烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸二叔醇酯在強酸催化下加熱脫除叔醇 基，生成(1S，2S)-1-烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸；上述步驟中強酸選自硫酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸其中的一種；(7)制備左旋磷霉素二堿金屬鹽向上步反應液中加入堿金屬氫氧化物使(1S，2S)-1-烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷 酸環(huán)化，得到左旋磷霉素二堿金屬鹽，直接轉入下一步反應；上述步驟中堿金屬氫氧化物選自氫氧化鈉和氫氧化鉀其中的一種；(8)制備左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽上一步反應液與右旋苯乙胺酸式無機鹽進行鹽交換反應，得到左旋磷霉素右旋苯 乙胺鹽。上述步驟中右旋苯乙胺酸式無機鹽選自右旋苯乙胺硫酸氫鹽或右旋苯乙胺磷酸 二氫鹽其中的一種；本發(fā)明的一個較好的實施方式中具體反應式如下 反應式中R1Nffi為左旋苯乙胺，R2NH2為右旋苯乙胺，MOH為NaOH、Κ0Η。本發(fā)明有以下優(yōu)點原料價廉易得、毒性??；反應條件溫和、副反應少；成本低、適于工業(yè)化；不僅產(chǎn)生的三廢少，而且是廢物的綜合利用，符合國家產(chǎn)業(yè)政策。
具體實施例方式本發(fā)明實施方式如下將右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽與堿金屬氫氧化物反應，制備右旋磷霉素二堿金屬 鹽；右旋磷霉素二堿金屬鹽與酰氯化試劑反應制備右旋磷霉素酰氯；右旋磷霉素酰氯與 叔醇反應制備右旋磷霉素二叔醇酯；右旋磷霉素二叔醇酯開環(huán)制備(1S，2S)-1，2_ 二羥 基丙磷酸二叔醇酯；(1S，2S)-1，2_ 二羥基丙磷酸二叔醇酯與烴基磺酰氯反應制備(1S， 2S)-1-烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸二叔醇酯；(1S，2S)-1-烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸 二叔醇酯脫除叔醇基制備(1S，2S)-1-磺酰氧基-2-羥基丙磷酸；使(1S，2S)-1-烴基磺酰 氧基-2-羥基丙磷酸環(huán)化制備左旋磷霉素二堿金屬鹽；左旋磷霉素二堿金屬鹽與右旋苯乙 胺酸式無機鹽進行鹽交換反應制備左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽；下面以實施例來進一步闡述本發(fā)明。實施例一、(1)制備右旋磷霉素二鈉鹽反應瓶中加入27g 30%氫氧化鈉、50ml水和IOOml甲苯，攪拌降溫到5°C，加入 27. 7g右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽，待所有的固體消失，靜止分層。取水層，減壓濃縮至干， 加入IOOml甲醇溶解瓶中物料，然后將甲醇溶液滴加至300ml叔丁醇中，析出沉淀，快速過 濾，在50°C真空干燥3小時，再在100°C干燥3小時，得到無水17g右旋磷霉素二鈉鹽，收率 93%。(2)制備右旋磷霉素酰氯將17g右旋磷霉素二鈉鹽和300ml吡啶混合，0_5 °C下滴加25g氯化亞砜，再 20-25°C反應2小時，轉入下步反應。(3)制備右旋磷霉素二叔丁酯向上步右旋磷霉素酰氯反應液中滴加30g叔丁醇，室溫反應5小時，減壓回收吡啶 至干，加入200ml水和IOOml甲苯，攪拌5分鐘，靜止分層，取甲苯層，減壓回收甲苯，得到 20g右旋磷霉素二叔丁酯，以右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽計算，收率80%。(4)制備(1S，2S)-1，2_ 二羥基丙磷酸二叔丁酯在20g右旋磷霉素二叔丁酯中加入IOOml水和IOOml醋酸，回流8小時，減壓濃縮 出水和醋酸，得21. 5g(lS, 2S)-1，2- 二羥基丙磷酸二叔丁酯，直接轉入下步反應。(5)制備(1S，2S)-1_對甲烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸二叔丁酯21.5g(lS，2S)-l，2_二羥基丙磷酸二叔丁酯中加入IOOml甲苯和12g三乙胺，冷卻 到5°C以下，滴加14. 7g對甲苯磺酰氯和50ml甲苯混合液，室溫反應8小時，加入IOOml水， 攪拌5分鐘，分層，取甲苯層，減壓濃縮出甲苯，得32g (1S，2S)-1-對甲苯磺酰氧基-2-羥基 丙磷酸二叔丁酯。(6)制備(1S，2S)-1_對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙磷酸32g(lS，2S)-l_對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙磷酸二叔丁酯中加入IOOml乙醇和 0. 5g苯磺酸催化劑，回流10小時，冷卻到15°C以下，得(1S，2S)-1-對甲苯磺酰氧基_2_羥 基丙磷酸乙醇溶液，直接轉入下步反應。
(7)制備左旋磷霉素二鈉鹽上步(1S，2S)-1_對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙磷酸反應液中加入9.6g氫氧化鈉， 再在10-15°C保溫5小時，直接轉入下一步。(8)制備左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽向左旋磷霉素二鈉鹽反應液中加入16. 5g(0. 77mol)右旋苯乙胺硫酸氫鹽，然后 升溫到70-75°C，保溫1小時，趁熱過濾出對甲苯磺酸鈉和硫酸鈉，濾液冷卻到_5°C小時，過 濾，得到20g左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽粗品。粗品加160ml90%酒精重結晶，干燥，得到17. 8 克左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽一水物，光學純度大于99 %。對右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽計算， 總收率65%。實施例二、(1)制備右旋磷霉素二鉀鹽反應瓶中加入11. 3g氫氧化鉀、50ml水和IOOml甲苯，攪拌降溫到0 °C，加入 27. 7g右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽，待所有的固體消失，靜止分層。取水層，減壓濃縮至干， 加入150ml甲醇溶解瓶中物料，然后將甲醇溶液滴加至300mlDMF中，析出沉淀，快速過濾， 在50°C真空干燥3小時，再在100°C干燥3小時，得到19. 5g無水右旋磷霉素二鉀鹽，收率 91%。(2)制備右旋磷霉素酰氯將19. 5g右旋磷霉素二鉀鹽和350ml吡啶混合，0_5°C下滴加25g氯化亞砜，再 20-25°C反應5小時，轉入下步反應。(3)制備右旋磷霉素二叔醇酯向上步右旋磷霉素酰氯反應液中滴加35g叔戊醇，室溫反應10小時，減壓回收吡 啶至干，加入200ml水和IOOml甲苯，攪拌5分鐘，靜止分層，取甲苯層，減壓回收甲苯，得到 21. 5g右旋磷霉素二叔戊酯。(4)制備(1S，2S)-1，2_ 二羥基丙磷酸二叔戊酯在21. 5g右旋磷霉素二叔戊酯中加入IOOml水和IOOml醋酸，回流12小時，減壓 濃縮出水和醋酸，得23. Ig (1S，2S)-1，2- 二羥基丙磷酸二叔戊酯，直接轉入下步反應。(5)制備(1S，2S)-1_對甲烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸二叔戊丁酯23. lg(lS，2S)-l，2_ 二羥基丙磷酸二叔戊酯中加入IOOml甲苯和12g三乙胺，冷 卻到5°C以下，滴加15g對甲苯磺酰氯和IOOml甲苯混合液，室溫反應10小時，加入IOOml 水，攪拌15分鐘，分層，取甲苯層，減壓濃縮出甲苯，得34. 8g(lS，2S)-l-對甲苯磺酰氧 基-2-羥基丙磷酸二叔戊酯。(6)制備(1S，2S)-1_對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙磷酸34.8g(lS，2S)-l_對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙磷酸二叔戊酯中加入150ml乙醇 和0. 3g硫酸催化劑，60-65°C反應10小時，冷卻到10°C以下，得(1S，2S)-1-對甲磺苯酰氧 基-2-羥基丙磷酸乙醇溶液，直接轉入下步反應。(7)制備左旋磷霉素二鉀鹽上步(1S，2S)-1_對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙磷酸反應液中加入13. 8g氫氧化鉀， 再在10-15°C保溫10小時，直接轉入下一步。(8)制備左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽
向左旋磷霉素二鉀鹽反應液中加入16g(0. 74mol)右旋苯乙胺硫酸氫鹽，然后升 溫到70-75°C，保溫1小時，趁熱過濾出對甲苯磺酸鉀和硫酸鉀，濾液冷卻到-5°C小時，過 濾，得到19. 8g左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽粗品。粗品加200ml酒精重結晶，干燥，得到17. 5 克左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽。對右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽計算，總收率63.9%。實施例三、(1)制備右旋磷霉素二鈉鹽反應瓶中加入27g 30%氫氧化鈉、50ml水和IOOml甲苯，攪拌降溫到5°C，加入 27. 7g右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽，待所有的固體消失，靜止分層。取水層，減壓濃縮至干，加 入IOOml甲醇溶解瓶中物料，然后減壓濃縮至干，再在50°C真空干燥3小時，再在100°C干 燥3小時，得到無水18. 5g右旋磷霉素二鈉鹽，收率100%。(2)制備右旋磷霉素酰氯將18. 5g右旋磷霉素二鈉鹽和300ml吡啶混合，加22g雙光氣，再20_25°C反應10 小時，轉入下步反應。(3)制備右旋磷霉素頻那酯向上步右旋磷霉素酰氯反應液中滴加24g頻那醇，室溫反應5小時，減壓回收吡啶 至干，加入200ml水和IOOml甲苯，攪拌5分鐘，靜止分層，取甲苯層，減壓回收甲苯，得到 19. 4g右旋磷霉素頻那酯，以右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽計算，收率88%。(4)制備(1S，2S)-1，2_ 二羥基丙磷酸頻那酯在19. 4g右旋磷霉素頻那酯中加入IOOml水和50ml甲酸，回流5小時，減壓濃縮 出水和甲酸，得21g (1S，2S)-1，2- 二羥基丙磷酸頻那酯，直接轉入下步反應。(5)制備(1S，2S)-1_對甲烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸頻那酯21g(lS，2S)-l，2-二羥基丙磷酸頻那酯中加入IOOml甲苯和12g三乙胺，冷卻到 5°C以下，滴加14. 7g對甲苯磺酰氯和50ml甲苯混合液，室溫反應8小時，加入IOOml水，攪 拌5分鐘，分層，取甲苯層，減壓濃縮出甲苯，得34g (1S，2S)-1-對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙 磷酸頻那酯。(6)制備(1S，2S)-1_對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙磷酸34g(lS，2S)-l_對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙磷酸頻那酯中加入IOOml乙醇和0. 5g 苯磺酸催化劑，回流10小時，冷卻到15°C以下，得(1S，2S)-1-對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙 磷酸乙醇溶液，直接轉入下步反應。(7)制備左旋磷霉素二鈉鹽上步(1S，2S)-1_對甲苯磺酰氧基-2-羥基丙磷酸反應液中加入10. 5g氫氧化鈉， 再在10-15°C保溫5小時，直接轉入下一步。(8)制備左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽向左旋磷霉素二鈉鹽反應液中加入18g(0.84mol)右旋苯乙胺磷酸二氫鹽，然后 升溫到70-75°C，保溫1小時，趁熱過濾出對甲苯磺酸鈉和磷酸氫二鈉，濾液冷卻到_5°C小 時，過濾，得到22g左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽粗品。粗品加180ml90%酒精重結晶，干燥，得 到18. 5克左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽一水物，光學純度大于99%。對右旋磷霉素左旋苯乙胺 鹽計算，總收率67. 5%。
權利要求
從右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽合成左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽的方法，其特征在于步驟如下(1)制備右旋磷霉素二堿金屬鹽將右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽與堿金屬氫氧化物反應，使左旋苯乙胺游離，經(jīng)處理后得到無水右旋磷霉素二堿金屬鹽；(2)制備右旋磷霉素酰氯右旋磷霉素二堿金屬鹽與酰氯化試劑反應生成右旋磷霉素酰氯，即1，2 環(huán)氧丙基磷酰氯；(3)制備右旋磷霉素二叔醇酯右旋磷霉素酰氯與叔醇在縛酸劑存在下反應生成右旋磷霉素二叔醇酯；(4)制備(1S，2S) 1，2 二羥基丙磷酸二叔醇酯右旋磷霉素二叔醇酯在弱酸催化下水解開環(huán)生成(1S，2S) 1，2 二羥基丙磷酸二叔醇酯；(5)制備(1S，2S) 1 烴基磺酰氧基 2 羥基丙磷酸二叔醇酯(1S，2S) 1，2 二羥基丙磷酸二叔醇酯與烴基磺酰氯在縛酸劑存在下反應，生成(1S，2S) 1 烴基磺酰氧基 2 羥基丙磷酸二叔醇酯；(6)制備(1S，2S) 1 烴基磺酰氧基 2 羥基丙磷酸(1S，2S) 1 烴基磺酰氧基 2 羥基丙磷酸二叔醇酯在強酸催化下加熱脫除叔醇基，生成(1S，2S) 1 烴基磺酰氧基 2 羥基丙磷酸；(7)制備左旋磷霉素二堿金屬鹽向上步反應液中加入堿金屬氫氧化物使(1S，2S) 1 烴基磺酰氧基 2 羥基丙磷酸環(huán)化，得到左旋磷霉素二堿金屬鹽，直接轉入下一步反應；(8)制備左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽上一步反應液與右旋苯乙胺酸式無機鹽進行鹽交換反應，得到左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于第(1)步和第(7)步中的堿金屬氫氧化物 選自氫氧化鈉或氫氧化鉀其中的一種。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于第(2)步中所說的酰氯化試劑選自氯化亞 砜、光氣、雙光氣或三光氣其中的一種。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于第(3)步中所說的叔醇選自任何不干擾反 應的脂肪族、芳香族單叔醇或雙叔醇，如叔丁醇、叔戊醇、三苯甲醇、片吶醇等。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于第(3)步和第(5)步中所說的縛酸劑選用 任何不干擾反應的叔胺，如三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶等。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于第(4)步中所說的弱酸選自甲酸、乙酸、丙 酸其中的一種。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于第(5)步中所說的烴基磺酰氯選自任何不 干擾反應的取代磺酰氯，如甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對硝基苯 磺酰氯等。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于第(5)步中所說的強酸選自硫酸甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸其中的一種。
9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于第(8)步中所說的右旋苯乙胺酸式無機鹽 選自右旋苯乙胺硫酸氫鹽或右旋苯乙胺磷酸二氫鹽其中的一種。
全文摘要
一種從右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽合成左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽的方法，是由右旋磷霉素左旋苯乙胺鹽為原料，先制備右旋磷霉素二堿金屬鹽，經(jīng)過酰氯化生成右旋磷霉素酰氯，然后與叔醇反應生成右旋磷霉素二叔醇酯，再水解打開環(huán)氧環(huán)，生成(1S，2S)-1，2-二羥基丙磷酸二叔醇酯，然后與烴基磺酰氯反應生成(1S，2S)-1-烴基磺酰氧基-2-羥基丙磷酸二叔醇酯，再酸解脫掉叔醇基，接著環(huán)化脫除烴基磺酰氧基，完成構形轉化，生成左旋磷霉素堿金屬鹽，由此堿金屬鹽制備左旋磷霉素右旋苯乙胺鹽。
文檔編號C07F9/655GK101928301SQ20091027240
公開日2010年12月29日 申請日期2009年10月19日 優(yōu)先權日2009年10月19日
發(fā)明者易章國 申請人:湖北迅達藥業(yè)股份有限公司