專利名稱：曲前列素一水合物的制作方法
曲前列素一水合物相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2008年5月8日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/051,509號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)引用并入本文。
背景技術(shù)：
前列環(huán)素衍生物是有用的藥物化合物，它具有諸如抑制血小板聚集、降低胃液 分泌、抑制損傷以及支氣管舒張之類的活性。Remodulin 中的活性成分曲前列素在美國(guó)專利第4,306,075號(hào)中被首次描 述。曲前列素和其他前列環(huán)素衍生物已按照下列文獻(xiàn)描述的方法來(lái)制備Moriarty等人 在 JOrg.Chem.2004，69，1890-1902 發(fā)表的文章、Moriarty 等人在 Drag of the Future, 2001，26(4)，364-374中發(fā)表的文章，美國(guó)專利第6,441,245號(hào)、第6,528,688號(hào)、第 6,700,025號(hào)、第6,809,223號(hào)和第6,756,117號(hào)以及Batra等人于2008年12月15日提交 的美國(guó)專利申請(qǐng)第12/334,731號(hào)。美國(guó)專利第5,153,222號(hào)描述了使用曲前列素治療肺動(dòng)脈高壓。曲前列素被批準(zhǔn) 用于靜脈途徑給藥和皮下途徑給藥，后者避免了與持續(xù)靜脈內(nèi)置管有關(guān)的敗血癥事件。 美國(guó)專利第6,521,212號(hào)和第6,756,033號(hào)描述了通過(guò)吸入服用曲前列素治療肺動(dòng)脈高壓、 外周血管疾病和其他疾病及病癥。美國(guó)專利第6,803,386號(hào)公開(kāi)了施用曲前列素來(lái)治療 諸如肺癌、肝癌、腦癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及頭頸癌之類的 癌癥。美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2005/0165111號(hào)公開(kāi)了曲前列素治療缺血性損傷。美國(guó)專 利第7,199,157號(hào)公開(kāi)了曲前列素治療改善腎功能。美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2005/0282903 號(hào)公開(kāi)了曲前列素治療神經(jīng)性足部潰瘍。美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2008/0280986號(hào)公開(kāi)了 曲前列素治療肺部纖維化。美國(guó)專利第6,054,486號(hào)公開(kāi)了使用曲前列素治療外周血管 疾病。美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2009/0036465號(hào)公開(kāi)了包含曲前列素的聯(lián)合療法。美國(guó)專 利申請(qǐng)公開(kāi)第2008/0200449號(hào)公開(kāi)了使用定量吸入器遞送曲前列素。美國(guó)專利申請(qǐng)公 開(kāi)第2008/0280986號(hào)公開(kāi)了用曲前列素治療間質(zhì)性肺病和哮喘。美國(guó)專利第7,417,070 號(hào)、第7,384,978號(hào)和美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2007/0078095號(hào)、第2005/0282901號(hào)和第 2008/0249167號(hào)描述了曲前列素和其他前列環(huán)素類似物的口服劑型。上述參考文獻(xiàn)的教導(dǎo)通過(guò)引用并入本文以說(shuō)明如何實(shí)施本發(fā)明的實(shí)施方式?？偠灾瑥尼t(yī)學(xué)角度而言曲前列素極為重要。因此，需要曲前列素的穩(wěn)定形 式，該穩(wěn)定形式在例如儲(chǔ)存、裝運(yùn)、處理以及劑型方面存在優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一種實(shí)施方式涉及曲前列素的一水合物、含有曲前列素一水合物的藥 物劑型以及制備和使用曲前列素一水合物和含有曲前列素一水合物的藥物劑型的方法。所述一水合物在室溫下比曲前列素的其他形式穩(wěn)定更長(zhǎng)的時(shí)間段。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供含有治療有效量的曲前列素一水合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物劑型。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供制備曲前列素一水合物的方法。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供使用曲前列素一水合物治療病癥的方法， 所述方法包括本領(lǐng)域公知的使用曲前列素的方法，例如在上述JOrg.Chem.2004，69， 1890-1902，Drag of the Future, 2001，26(4)，364-374，美國(guó)專利第 5,153,222 號(hào)、第 6,054,486 號(hào)、第 6,521,212 號(hào)、第 6,756,033 號(hào)、第 6,803,386 號(hào)以及第 7,199,157 號(hào)， 美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第2005/0165111號(hào)、第2005/0282903號(hào)、第2008/0200449號(hào)、第 2008/0280985號(hào)以及第2009/0036465號(hào)中所公開(kāi)的方法。


圖Ia是無(wú)水曲前列素的IR(紅外)光譜。圖Ib是曲前列素一水合物的HU紅外)光譜。
具體實(shí)施例方式除非另有說(shuō)明，不指明具體數(shù)目(“a”或“an”)是指“一個(gè)(種)或一個(gè) (種)以上”。本發(fā)明涉及新的曲前列素一水合物形式。曲前列素是Remodulin 的活 性成分，它已被美國(guó)食品藥物管理局(U.S.FDA)批準(zhǔn)用于治療具有NYHAII型、III型和 IV型癥狀的患者的肺動(dòng)脈高壓(PAH)以減少與使用皮下給藥或靜脈給藥有關(guān)的癥狀。曲前列素的化學(xué)名稱為2_((1R，2R，3aS，9aS)_2_羥基-1-((S)_3_羥基辛 基)-2，3，3a, 4，9，9a_六氫化-IH-環(huán)戊烯并[b]萘_5_基氧)乙酸，其結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種曲前列素的一水合物形式。
2.—種曲前列素一水合物形式，其中，所述一水合物的純度為按重量計(jì)至少90%。
3.—種曲前列素一水合物，其中，所述曲前列素一水合物為結(jié)晶形式。
4.一種制備曲前列素一水合物的方法，所述方法包括 a.從有機(jī)溶劑/水混合物中重結(jié)晶無(wú)水或濕的曲前列素以提供固體；b.在約15°C至約35°C條件下風(fēng)干所述固體直至不再有溶劑蒸發(fā)。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述風(fēng)干的溫度為約20°C至約30°C。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自低級(jí)醇、低級(jí)酮和低級(jí)醚。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是乙醇。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑/水的比例為約1 1或約1 2 或約1 3或約1 4或約1 5或約2 1或約3 1或約4 1或約5 1。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述乙醇/水的比例為約1 1。
10.一種由權(quán)利要求9所述的方法生成的曲前列素一水合物。
11.一種藥物劑型，所述藥物劑型含有治療有效量的曲前列素一水合物和藥學(xué)上可接 受的載體。
12.一種治療病癥的方法，所述方法包括將含有治療有效量的曲前列素一水合物的藥 物劑型施用于有需要的受治者，其中，所述病癥選自肺動(dòng)脈高壓、充血性心力衰竭、 外周血管疾病、嚴(yán)重的間歇性跛行、免疫抑制、增生性疾病、哮喘、肺癌、肝癌、腦 癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、缺血性損傷、神經(jīng)性足部潰 瘍、肺部纖維化、間質(zhì)性肺病以及導(dǎo)致腎功能障礙或腎衰竭的疾病或病癥。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述受治者是人類受治者。
全文摘要
本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的曲前列素一水合物形式和含有曲前列素一水合物的藥物劑型，以及制備和使用曲前列素一水合物和含有曲前列素一水合物的藥物劑型的方法。
文檔編號(hào)C07C59/72GK102015613SQ200980116126
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月8日
發(fā)明者大衛(wèi)·A·沃爾什 申請(qǐng)人:聯(lián)合治療公司