專利名稱：哌啶和吡咯烷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具式⑴的新型哌啶和吡咯烷化合物及其作為藥物的用途。本發(fā)明 還涉及相關(guān)方面，包括該化合物的制備方法，包含一種或多種式⑴的化合物的藥物組合 物，特別是它們作為食欲素受體拮抗劑的用途。
背景技術(shù)：
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由兩個(gè)研究組在1998年發(fā) 現(xiàn)的新型神經(jīng)肽，食欲素A是一種33氨基酸肽，而食欲素B是一種28氨基酸肽(Sakurai T.etal.，Cell, 1998，92，573-585)。食欲素由外側(cè)下丘腦的分離神經(jīng)元生成，并結(jié)合至 G-蛋白-偶合的受體(OX1和OX2受體)。食欲素-1受體(OX1)對(duì)OX-A具有選擇性， 而食欲素-2受體(OX2)能夠結(jié)合OX-A和OX-B。據(jù)發(fā)現(xiàn)食欲素能刺激大鼠體內(nèi)的食 物消耗，從而提示了這些肽作為調(diào)節(jié)取食行為的中樞反饋機(jī)制的介質(zhì)的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有觀察發(fā)現(xiàn)食欲素調(diào)節(jié)睡眠和覺醒 的狀態(tài)，從而為嗜睡癥以及失眠和其他睡眠障礙提供了潛在的新型治療方法(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999，98，437-451)。食欲素受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物的腦部，并可能對(duì)例如情緒不良，情緒，精神和焦 慮性障礙；糖尿病和食欲，口味，進(jìn)食或飲水失調(diào)；下丘腦疾??；擾亂的生物和晝夜節(jié) 律；伴有如神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，神經(jīng)性疼痛和不寧腿綜合征等疾病的睡眠障礙；與精神紊亂 有關(guān)的失眠；睡眠呼吸暫停；嗜睡癥；特發(fā)性失眠；異睡癥；良性前列腺增生癥；健 康人群及精神和神經(jīng)紊亂中的所有癡呆和認(rèn)知功能障礙；以及其它有關(guān)一般食欲系統(tǒng)功 能障礙的疾病有眾多的病理學(xué)影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了哌啶和吡咯烷衍生物，它是人飲食素受體的非肽拮抗劑。這些化 合物在例如進(jìn)食失調(diào)，飲水失調(diào)，睡眠障礙，或在精神和神經(jīng)紊亂中的認(rèn)知功能障礙的 治療中具有特別的潛在用途。到目前為止，已知一些低分子量化合物具有特異性拮抗OX1或OX2,或者同時(shí) 拮抗兩種受體的潛力。在W001/96302中披露了可用作食欲素受體拮抗劑的哌啶衍生 物?？捎糜阝c通道抑制有療效的疾病的含氮雜環(huán)化合物描述于EP1484327。可用作 組胺_3受體拮抗劑的1，3-取代環(huán)氨基衍生物描述于W02006/011042。i)本發(fā)明由式⑴的化合物組成
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.如權(quán)利要求1所述的式⑴的化合物，其也為式(Ia)的化合物，其中哌啶或吡咯烷 環(huán)的3號(hào)位的立構(gòu)中心呈絕對(duì)(R)-構(gòu)型
3.如權(quán)利要求1或2所述的式⑴的化合物，其中A代表苯基基團(tuán)，其中該苯基未被 取代或被(CV4)烷基單取代；或其藥學(xué)可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1或2所述的式⑴化合物，其中A代表
5.如權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的式⑴化合物，其中B代表苯基，其未被取代或被 單或雙取代，其中該取代基獨(dú)立地選自(CV4)烷基、(CV4)烷氧基、三氟甲基和鹵素；或其藥學(xué)可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的式⑴的化合物，其中 X代表-NH-R1;以及R1選自如下基團(tuán)
7.如權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的式⑴的化合物，其中X 代表-NH-C (O)-R2;以及R2代表雜芳基，其中所述雜芳基選自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯異噁唑基、喹啉 基、異喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、IH-吡咯并吡啶基和2，3-二氫-噻吩并[3， 4-b][l, 4] 二噁英基；其中所述基團(tuán)獨(dú)立地未被取代或被單或雙取代，其中該取代基獨(dú) 立地選自(Ch)烷基；或者R2代表雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基選自2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英基、2，3-二 fi-苯并呋喃基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、4H-苯并[1，3] 二噁英基、2H-色原烯 基和色滿基；或其藥學(xué)可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自如下組合(R)-(3‘，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-基)-[3-(4_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌 唳-1-基]_甲酮； 式(Ia)；或其藥學(xué)可接受的鹽。(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3‘，4' -二甲基-聯(lián) 苯基-2-基)-甲酮；(R)-(3 ‘-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-[3-(4_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌 啶-1-基]_甲酮；(R)-[3-(4, 6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]_(3'-甲基-聯(lián)苯 基-2-基)-甲酮；(R)-[3-(6, 7-二氟-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3 ‘，4' - 二甲基-聯(lián)苯 基-2-基)-甲酮；(R)-(3‘，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；(R)-(3‘，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-基)-[3-(5_甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-哌 啶-1-基]_甲酮；(R)-2-[l-(3'，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌啶-3-基氨基|-6-甲基-嘧 啶-4-羧酸甲酯；(R)-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3 ‘ , 4 ‘ - 二甲基-聯(lián)苯 基-2-基)-甲酮；(R)-[3_(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]_(3'，4 ‘ - 二甲基-聯(lián)苯 基-2-基)-甲酮；(R) -[2-環(huán)丙基-5-間-甲苯基-噻唑-4-基|-[3- (4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌 啶-1-基]_甲酮；(R)-(2-環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-基)-[3-_(4，6-二甲氧基-嘧啶-2--基氨基)-哌啶-1-基h EP酮；(R)-[2-環(huán)丙基--5- (4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-[3--(4-三氟甲基-嘧啶-2--基氨基)-哌啶-1-基h EP酮；(R)-[2-環(huán)丙基--5- (4-氟-苯基)-噻唑-4-基]--[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶--2-基氨基)_哌啶-1-基]_甲酮；(R)-I-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[1-(2_環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺的合成；(R)-2, 3-二氫-噻吩并[3，4-b][l，4] 二噁英-5-羧酸[l-(2-環(huán)丙基-5-間甲苯 基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[1- (2-環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-苯并[d]異噁唑-3-羧酸[1-(2_環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R) -3-氯-N_[l- (2-環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2_甲基-苯 甲酰胺；(R) -N-[l- (2-環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-3_氟-2-甲基-苯 甲酰胺；(R) -N-[l- (2-環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2，3- 二甲基-苯甲酰胺；(R)-2, 3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸[1-(2_環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰 基)_哌啶-3-基]-酰胺；(R)-1-甲基-IH-吲哚-3-羧酸[1-(2-環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R) -2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2_環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑_4_羰 基)_哌啶-3-基]_酰胺；(R)-喹啉-8-羧酸[1- (2-環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R)-異喹啉-1-羧酸[1- (2-環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R) -2，5- 二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1- (2-環(huán)丙基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-2，3-二氫-噻吩并[3，4-b][l，4] 二噁英-5-羧酸{l-[2-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯 基)-噻唑-4-羰基h哌啶-3-基}-酰胺；(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{1-[2-環(huán)丙基-5- (4-氟-苯基)-噻唑-4-羰 基h哌啶-3-基丨-酰胺；(R)-苯并[d]異噁唑-3-羧酸{1-[2_環(huán)丙基-5- (4-氟-苯基)-噻唑4-羰基]-哌 啶-3-基丨-酰胺；(R)-2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英-5-羧酸{1-[2_環(huán)丙基-5-(4-氟-苯基)-噻 唑-4-羰基h哌啶-3-基丨_酰胺；(R)-1-甲基-IH-吲哚-3-羧酸{1-[2-環(huán)丙基-5- (4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌 啶-3-基丨-酰胺；(R)-異喹啉-1-羧酸{1-[2_環(huán)丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌 啶-3-基丨-酰胺；(R)-1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[1- (3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R)-1-甲基-IH-吲哚-3-羧酸[1- (3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；(R)-IH-批咯并[2，3-b]批啶-4-羧酸[1-(3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-喹啉-8-羧酸[1- (3 ‘甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌啶-3-基h酰胺； (R)-IH-批咯并[2，3-b]批啶-5-羧酸[1-(3 ‘-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌 啶-3-基]_酰胺；(R)-I-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[1-(3 ‘，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌 啶-3-基]_酰胺；(R)-I-甲基-IH-吲哚-3-羧酸[1-(3 ‘，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌啶-3-基h酰胺；(R)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[1-(3'，4' -二甲基_聯(lián)苯基_2_羰基)-哌 啶-3-基h酰胺；(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3'，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-羰 基)_哌啶-3-基h酰胺；(R)-喹啉-8-羧酸[1-(3‘，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌啶-3-基h酰胺；(R)-啶-3-基 (R)-啶-3-基 (R)-啶-ι-基 (R)-啶-ι-基 (R)-烷-1-基 (R)-基~2~基 (R)-(R)-烷-1-基 (R)-酮；(R)-酮；(R)-胺；以及H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸[1-(3‘，4' -二甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-哌 -酰胺；H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羧酸[1-(3'，4' _二甲基_聯(lián)苯基-2-羰基)-哌 -酰胺；·3'，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-基)-[3-(5_三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-哌 -甲酮；·3'，4' - 二甲基-聯(lián)苯基-2-基)-[3-(5_硝基-吡啶-2-基氨基)-哌 -甲酮；·3'-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-[3-(5_甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯 -甲酮；·3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3 ‘-甲基-聯(lián)苯 -甲酮；·3'-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基h甲酮； 3 ‘-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-[3-(4_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯 -甲酮；·3-(苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基|-(3'-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-甲 3-(111-苯并咪唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基|-(3'-甲基-聯(lián)苯基-2-基)-甲 -甲基-IH-吲哚-3-羧酸[1- (3 ‘-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基h酰胺(R) -1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸[1- (3 ‘-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰或該種化合物藥學(xué)可接受的鹽。
9.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴的化合物或其藥學(xué)可 接受的鹽，以及至少一種無治療活性的賦形劑。
10.如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用作藥劑。
11.如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于預(yù)防或治 療選自以下組合的疾病各類睡眠障礙、壓力有關(guān)的綜合癥、精神活性物質(zhì)的使用和濫 用、健康人群及精神和神經(jīng)紊亂中的認(rèn)知功能障礙、進(jìn)食或飲水失調(diào)。
12.如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備預(yù)防或治療選 自以下組合的疾病的藥物中的用途各類睡眠障礙、壓力有關(guān)的綜合癥、精神活性物質(zhì) 的使用和濫用、健康人群及精神和神經(jīng)紊亂中的認(rèn)知功能障礙、進(jìn)食或飲水失調(diào)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的哌啶和吡咯烷化合物式(I)其中A、B、n和X如說明書所述；涉及它的藥學(xué)可接受的鹽，并涉及該種化合物作為藥劑的用途，特別是作為食欲素受體拮抗劑的用途。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102015645SQ200980116576
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者丹尼爾·特拉赫塞爾, 克里斯托弗·博斯, 拉爾夫·科貝爾施泰因, 汗默德·艾薩維, 羅曼·西格里斯特, 蒂埃里·西弗朗 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司