專利名稱：V型鹽酸樂卡地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā) 明涉及獲得V型鹽酸樂卡地平晶體的新方法。該方法包括(i)從iPrOAc和 如ACN、Me2C0、DMF或DMA的非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑的混合物結(jié)晶，或者(ii)將鹽酸樂卡地平 在iPrOAc中調(diào)成漿。技術(shù)術(shù)語表HPLC 高效液相色譜法DSC 差示掃描量熱法XRPD X射線粉末衍射NMR 核磁共振DMF二甲基甲酰胺DMA 甲基乙酰胺iPrOAc 酸異丙酯Me2CO 丙酮EtOH 醇MeOH 甲醇ACN乙腈RT室溫(即優(yōu)選15至30°C，更優(yōu)選20至25°C )FII型鹽酸樂卡地平FII II型鹽酸樂卡地平FVV型鹽酸樂卡地平T溫度
背景技術(shù)：
樂卡地平(甲基1，1，N-三甲基-N- (3，3- 二苯基丙基)_2_氨基乙基1，4_ 二氫_2， 6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶_3，5-二羧酸酯)是具有長作用持續(xù)時間和高血管選擇 性的高度親脂性二氫吡啶鈣對抗物。樂卡地平的生物活性源自其競爭性地對抗L型鈣通道 的二氫吡啶亞單位的能力。樂卡地平可用于抗高血壓。樂卡地平通過阻塞動脈平滑肌的鈣通道而減少外周血 管阻力，從而降低血壓。樂卡地平不產(chǎn)生負(fù)性心臟肌收縮力變化，且僅產(chǎn)生偶爾的通常持續(xù) 時間較短的輕度反射性心動過速。樂卡地平已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療高血壓，且在幾個歐洲國 家早就以商標(biāo)Zanidip 進(jìn)行銷售。樂卡地平的氫氯化物鹽可自Recordati S. ρ· A.(米蘭，意大利)市購得到。鹽 酸樂卡地平的制備方法以及將樂卡地平溶解在各對映體中的方法描述于US 4705797、US 5767136,US 4968832,US 591235UUS 5696139,US 2003/0069285 和 US 2003/0083355 中。WO 2006/046830公開了具有改進(jìn)溶解性和生物藥效率的無定形樂卡地平及其制
備方法。
WO 2006/089787公開了無定形鹽酸樂卡地平及其制備方法。

US 6852737公開了 I型和II型鹽酸樂卡地平晶體以及它們的制備方法。W02007/031865公開了 V型鹽酸樂卡地平晶體及其制備方法；更詳細(xì)地，通過從 MeOH/iPrOAc再結(jié)晶獲得V型鹽酸樂卡地平晶體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是一種獲得V型鹽酸樂卡地平晶體的方法，該方法不同于在 W02007/031865中所公開的方法(即從MeOH/iPrOAc再結(jié)晶)。為此目的，如在實(shí)驗(yàn)部分所述在RT下進(jìn)行FI、FII和FV在水、0. IM HCl和一些有 機(jī)溶劑中的溶解度測定。保持iPrOAc作為抗溶劑并使用如DMF、DMA、ACN和丙酮的非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑進(jìn) 行進(jìn)一步的篩選。這種篩選的結(jié)果匯總在表1中。表 1
實(shí)驗(yàn)溶劑Pr殘余溶劑~
(摩爾％)1 DMF"RT~"FV 5.3% iPrOAc 1 O0C FV 3.3% iPrOAc "2 DMA ^T FV 2% iPrOAc
權(quán)利要求
1.一種獲得V型鹽酸樂卡地平晶體的方法，該方法包括(i)提供鹽酸樂卡地平在非質(zhì) 子極性有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液，并將所述溶液與WrOAc混合，或者(ii)將鹽酸樂卡 地平在iftOAc中調(diào)成漿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在(i)中，所述鹽酸樂卡地平溶液通過將無定形鹽 酸樂卡地平或鹽酸樂卡地平晶體溶解在所述非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑或其混合物中而制得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，所述非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑選自 DMF, DMA, ACN 或丙酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，所述鹽酸樂卡地平晶體溶解在 DMF 或 DMA 中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述鹽酸樂卡地平晶體為I型鹽酸樂卡地 平晶體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，所述無定形鹽酸樂卡地平溶解 在ACN或丙酮中。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在(ii)中，所述無定形鹽酸樂卡地平在 iPrOAc中調(diào)成漿。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，在與WrOAc混合之前，過濾鹽 酸樂卡地平在非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)或(ii)中，將通過與WrOAc混合 而獲得的混合物保持在攪拌下。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述攪拌進(jìn)行12至36小時，優(yōu)選20至 28小時。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述攪拌在-5至30°C，優(yōu)選15至30°C， 更優(yōu)選20至25 °C下進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在(i)中，每摩爾鹽酸樂卡地平使用0.5 至5升非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑和5至50升iftOAc，優(yōu)選使用0. 65至3. 2升非質(zhì)子極性有機(jī) 溶劑和6. 5至32升iPrOAc。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于每摩爾I型鹽酸樂卡地平晶體使用0.4 至1. 4升DMA或0. 6至1. 6升DMF，優(yōu)選使用0. 7至1. 1升DMA或0. 9至1. 3升DMF。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于每摩爾無定形鹽酸樂卡地平使用2.7至 3. 7升ACN或2. 1至3. 1升丙酮，優(yōu)選使用3. 0至3. 4升ACN或2. 4至2. 8升丙酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在(ii)中，將一摩爾鹽酸樂卡地平在5 至10升iftOAc，優(yōu)選6至7升iftOAc中調(diào)成漿。
16.根據(jù)前述任意權(quán)利要求所述的方法可獲得的V型鹽酸樂卡地平晶體。
17.一種包含如權(quán)利要求16所述的V型鹽酸樂卡地平晶體以及至少一種藥學(xué)上可接受 的賦形劑和/或輔助劑的藥學(xué)制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥學(xué)制劑，其特征在于所述V型鹽酸樂卡地平晶體與非V 型鹽酸樂卡地平晶體形式的鹽酸樂卡地平進(jìn)行混合。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥學(xué)制劑，其特征在于所述非V型鹽酸樂卡地平選自I型 鹽酸樂卡地平晶體、II型鹽酸樂卡地平晶體或無定形鹽酸樂卡地平。
全文摘要
本發(fā)明涉及獲得V型鹽酸樂卡地平晶體的新方法。該方法包括(i)從iPrOAc和如ACN、Me2CO、DMF或DMA的非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑的混合物結(jié)晶，或者(ii)將鹽酸樂卡地平在iPrOAc中調(diào)成漿。更詳細(xì)地，通常將優(yōu)選為I型的鹽酸樂卡地平晶體溶解在DMF或DMA中，而通常將無定形鹽酸樂卡地平溶解在ACN或丙酮中。當(dāng)將鹽酸樂卡地平在iPrOAc中調(diào)成漿時，這優(yōu)選使用無定形鹽酸樂卡地平完成。
文檔編號C07D211/90GK102076664SQ200980124927
公開日2011年5月25日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月2日
發(fā)明者A·萊奧納爾迪, G·莫塔, L·雅凱 申請人:雷康達(dá)蒂愛爾蘭有限公司