專利名稱：一種高純度的鹽酸法舒地爾化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸法舒地爾化合物，通過該方法可以得到高純度的鹽酸法舒地 爾，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
鹽酸法舒地爾，化學名稱為六氫-l-(5-異喹啉磺?；?-1Η-1，4-二氮雜卓鹽酸 鹽，分子式C14H17N3O2S · HC1，分子量327. 83，為如下圖式(I)結(jié)構(gòu)的化合物
<formula>formula see original document page 3</formula>鹽酸法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑即細胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，通過阻斷血管收縮 過程的最終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴張血管，抑制血管痙攣。臨床上適用于改善和 預防蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦痙攣及引起的腦缺血癥狀。鹽酸法舒地爾的制備方法國內(nèi)外報道很少，國內(nèi)只有天津紅日藥業(yè)有限公司獨家 生產(chǎn)，其產(chǎn)品純度較差，導致制劑質(zhì)量不合格，影響了臨床應用。

發(fā)明內(nèi)容
通常，鹽酸法舒地爾是通過異喹啉經(jīng)發(fā)煙硫酸磺化，生成的磺酸轉(zhuǎn)化為磺酰氯，再
和二氮革反應，得到產(chǎn)物。其反應路線如下<formula>formula see original document page 3</formula>DMF2) 二氮革其中在5-異喹啉磺酰氯與二氮革縮合時容易產(chǎn)生少量二聚的副產(chǎn)物，反應后的 產(chǎn)物純度不高，檢測出的雜質(zhì)通常含有上述物質(zhì)以及其它未完全反應的原料，不易分離，容 易導致產(chǎn)品純度較差，從而使制劑質(zhì)量不合格，影響了臨床應用。為了除去上述雜質(zhì)，采取了多種純化方法，例如減壓蒸餾、重結(jié)晶、成鹽萃取等方法，所得產(chǎn)品純度仍然，達不到臨床應用的要求，此外還存在工藝復雜、試劑成本較高的問題。通過對硅膠柱、氧化鋁、大孔樹脂、聚酰胺等層析方法反復試驗比較對比，我們發(fā)現(xiàn)，利 用硅膠柱層析方法，可以有效解決上述缺陷，進一步發(fā)現(xiàn)如果采用特定比例的MeOH/CHCl3 作為洗脫劑時分離效果特別好。在工業(yè)化生產(chǎn)中，由于硅膠柱層析分離由于成本低，容易處 理，是常用的選擇手段。事實上，通過上述方法分離提純得到的最終產(chǎn)品通過HPLC檢測出 的純度完全符合醫(yī)用要求，所以成為本發(fā)明優(yōu)選的技術方案。因此，本發(fā)明提供了一種鹽酸法舒地爾化合物的精制方法，包括如下步驟(1)向鹽酸法舒地爾粗品通過加入乙醇水溶液，加熱攪拌，緩慢加入堿至析出不溶 物法舒地爾；(2)將不溶物裝入硅膠柱(Silica gel)，洗脫劑MeOH/CHCl3，收集柱子洗脫分離的
第一組分，該組分含量最多；(3)然后將所述組分溶于溶劑中，活性炭吸附純化，過濾，收集濾液；(4)向濾液滴加鹽酸溶液，最終得到高純度的鹽酸法舒地爾化合物。上述所述的精制方法，其中所述的乙醇水溶液的濃度為10-75% (V/V)，鹽酸法舒 地爾粗品與乙醇水溶液的重量比是3-20。上述所述的精制方法，其中所述的堿為強堿或強堿弱酸鹽，選自氫氧化鈉、氫氧化 鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鈉、醋酸鈉，優(yōu)選為氫氧化鈉。上述所述的精制方法，其中所述的洗脫劑MeOH/CHCl3之間的比例為 2 100-5 100 (V/V)ο上述所述的精制方法，其中所述的硅膠用量為法舒地爾粗品重量的10-30倍。上述所述的精制方法，其中所述的溶劑選自氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙腈、丙酮、 甲醇、異丙醇、正丁醇，優(yōu)選為乙腈。上述所述的精制方法，鹽酸法舒地爾和堿反應至溶液pH值為9-11，優(yōu)選為 9. 5-10. 5。上述所述的精制方法，法舒地爾和鹽酸反應至溶液pH值為3-6，優(yōu)選為4-5。上述所述的精制方法，其中純化過程為加入溶液總體積0. l-0.2(g/ml)的活性 炭，加熱至30-60°C攪拌吸附15-30分鐘。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，所述的鹽酸法舒地爾化合物的精制方法，包括如下 步驟(1)向鹽酸法舒地爾粗品通過加入重量比為3-20倍的10-75%乙醇水溶液(V/V)， 加熱攪拌10-20分鐘，緩慢加入堿至析出不溶物法舒地爾，過濾，40-50°C減壓干燥，得法舒 地爾粗品；(2)將不溶物裝入硅膠柱(Silica gel)，洗脫劑MeOH/CHCl3，其配比為 2 100-5 100(V/V)，洗脫得到三個組分，收集柱子洗脫分離組分含量最多的第一組分；(3)然后將所述組分溶于溶劑中，加入溶液總體積0. 1-0. 2(g/ml)的活性炭，加熱 至60°C攪拌吸附15-30分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(4)向濾液中滴加0. 5-2mol/L的鹽酸溶液至pH值為4_5，析出不溶物，室溫攪拌 反應20-30分鐘，過濾，40-50°C減壓干燥，得鹽酸法舒地爾精制品。本發(fā)明提供的鹽酸法舒地爾化合物的精制方法，通過酸堿反應，硅膠柱洗脫，活性炭吸附，大大提高了鹽酸法舒地爾的純度，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全；本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實施例不應被理解為對 本發(fā)明保護范圍的限制。硅膠柱的制備，稱取20-50倍重量200-300目硅膠，選擇甲醇作溶劑進行充分攪 拌，然后選擇合適的柱子進行裝柱，按照常用的方法壓實用以試驗。本發(fā)明使用的高效液相 色譜儀為LC-VP(日本島津)，其它試劑都為分析純。按照常規(guī)的方法測定最終產(chǎn)物的純度。
實施例1鹽酸法舒地爾的精制(1)將IOOg鹽酸法舒地爾粗品溶于IOOOml的15%乙醇水溶液中，加熱攪拌10分 鐘，緩慢加入5%的氫氧化鈉溶液至pH值為9. 5，析出不溶物，攪拌反應20分鐘，過濾，500C 減壓干燥，得法舒地爾84. 7g；(2)將法舒地爾20g裝入硅膠柱(400g，洗脫劑)，MeOH/CHCl3,其配比為
2 100(V/V)，粗品為淡黃色，在柱子上可分為3個淡黃色色帶，收集柱子上分出最多的第 一洗脫組分；(3)將收集的組分溶于200ml加入二氯甲烷中，加入0. 3g的活性炭，加熱至60°C 攪拌吸附15分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(4)向濾液中滴加0. 5mol/L的鹽酸溶液至pH值為4，析出不溶物，室溫攪拌反應 30分鐘，過濾，50°C減壓干燥，得鹽酸法舒地爾精制品18. 9g，總收率為84. 0%，HPLC檢測純 度為 99. 96%。實施例2鹽酸法舒地爾的精制(1)將IOOg鹽酸法舒地爾粗品溶于IOOOml的75%乙醇水溶液中，加熱攪拌20 分鐘，緩慢加入20%的碳酸氫鈉溶液至pH值為9. 8，析出不溶物，攪拌反應10分鐘，過濾， 40°C減壓干燥，得法舒地爾84. Ig ；(2)將法舒地爾15g裝入硅膠柱(400g，洗脫劑)，MeOH/CHCl3,其配比為 5 100(V/V)，粗品為淡黃色，在柱子上可分為3個淡黃色色帶，收集柱子上分出最多的第 一洗脫組分；(3)將收集的組分溶于150ml加入二氯甲烷中，加入0. 5g的活性炭，加熱至60°C 攪拌吸附30分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(4)向濾液中滴加2mol/L的鹽酸溶液至pH值為3，析出不溶物，室溫攪拌反應20 分鐘，過濾，40°C減壓干燥，得鹽酸法舒地爾精制品13. 7g，總收率為81. 0%，HPLC檢測純度 為 99. 97%。 實施例3鹽酸法舒地爾的精制(1)將IOOg鹽酸法舒地爾粗品溶于IOOOml的30%乙醇水溶液中，加熱攪拌20分 鐘，緩慢加入10 %的氫氧化鉀溶液至PH值為10. 5，析出不溶物，攪拌反應15分鐘，過濾， 45°C減壓干燥，得法舒地爾82. 8g ；(2)將法舒地爾IOg裝入硅膠柱(300g，洗脫劑)，MeOH/CHCl3,其配比為
3 100(V/V)，粗品為淡黃色，在柱子上可分為3個淡黃色色帶，收集柱子上分出最多的第一洗脫組分；(3)將收集的組分溶于IOOml加入二氯甲烷中，加入0. 2g的活性炭，加熱至50°C攪拌吸附20分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(4)向濾液中滴加lmol/L的鹽酸溶液至pH值為4. 5，析出不溶物，室溫攪拌反應 25分鐘，過濾，45°C減壓干燥，得鹽酸法舒地爾精制品9. Sg,總收率為87. 0%，HPLC檢測純 度為 99. 97%。實施例4鹽酸法舒地爾的精制(1)將IOOg鹽酸法舒地爾粗品溶于IOOOml的15%乙醇水溶液中，加熱攪拌20分 鐘，緩慢加入8%的醋酸鈉溶液至pH值為9. 3，析出不溶物，攪拌反應20分鐘，過濾，50°C減 壓干燥，得法舒地爾82. 2g；(2)將法舒地爾25g裝入硅膠柱(500g，洗脫劑)，MeOH/CHCl3,其配比為
4 100(V/V)，粗品為淡黃色，在柱子上可分為3個淡黃色色帶，收集柱子上分出最多的第 一洗脫組分；(3)將收集的組分溶于300ml加入二氯甲烷中，加入0. 5g的活性炭，加熱至50°C 攪拌吸附20分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(4)向濾液中滴加2mol/L的鹽酸溶液至pH值為4. 0，析出不溶物，室溫攪拌反應 20分鐘，過濾，45 V減壓干燥，得鹽酸法舒地爾精制品23. 1 g，總收率為82. 0 %，HPLC檢測純 度為 99. 90%。 實施例5鹽酸法舒地爾的精制(1)將IOOg鹽酸法舒地爾粗品溶于IOOOml的10%乙醇水溶液中，加熱攪拌20分 鐘，緩慢加入6%的亞硫酸鈉溶液至pH值為9. 7，析出不溶物，攪拌反應15分鐘，過濾，45°C 減壓干燥，得法舒地爾83. Sg；(2)將法舒地爾15g裝入硅膠柱(300g，洗脫劑)，MeOH/CHCl3,其配比為
5 100(V/V)，粗品為淡黃色，在柱子上可分為3個淡黃色色帶，收集柱子上分出最多的第 一洗脫組分；(3)將收集的組分溶于200ml加入乙腈中，加入0. 5g的活性炭，加熱至60°C攪拌 吸附15分鐘，過濾脫碳，收集濾液；(4)向濾液中滴加0. 5mol/L的鹽酸溶液至pH值為4. 2，析出不溶物，室溫攪拌反 應20分鐘，過濾，45°C減壓干燥，得鹽酸法舒地爾精制品15. 39g，總收率為91. 2%，HPLC檢 測純度為99. 95%。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的鹽酸法舒地爾化合物，包括如下步驟(1)向鹽酸法舒地爾粗品通過加入乙醇水溶液，加熱攪拌，緩慢加入堿至析出不溶物法舒地爾；(2)將不溶物裝入硅膠柱(Silica gel)，洗脫劑為MeOH/CHCl3，收集柱子洗脫分離的第一組分；(3)然后將所述組分溶于溶劑中，活性炭吸附純化，過濾，收集濾液；(4)向濾液滴加鹽酸溶液，最終得到高純度的鹽酸法舒地爾化合物。FSA00000005464600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的堿為強堿或強堿弱酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的精制方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鈉、醋酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的乙醇水溶液的濃度為10-75% (V/V)，鹽酸法舒地爾粗品與乙醇水溶液的重量比是3-20。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的洗脫劑MeOH/CHCl3之間的比例 為 2 100-5 100 (V/V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的溶劑為氯仿、二氯甲烷、正己 烷、乙腈、丙酮、甲醇、異丙醇、正丁醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于和堿反應至溶液PH值為9-11。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的精制方法，其特征在于和堿反應至溶液pH值為9. 5-10. 5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于和鹽酸反應至溶液PH值為3-6。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的精制方法，其特征在于和鹽酸反應至溶液pH值為4-5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸法舒地爾化合物，通過該方法可以得到高純度的鹽酸法舒地爾精制品，屬于醫(yī)藥技術領域。通過酸堿反應，硅膠柱洗脫，活性炭吸附，大大提高了鹽酸法舒地爾的純度，本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/12GK101812051SQ201010100169
公開日2010年8月25日 申請日期2010年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月25日
發(fā)明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司