專利名稱：一種瑞吡司特的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物合成方法，特別涉及一種抗哮喘藥物瑞吡司特的合成新方法。

背景技術(shù)：
支氣管哮喘(bronchial asthma，簡稱哮喘)是一種常見的呼吸道疾病，被世界醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為四大頑癥之一，被列為十大死亡原因之最。它是一種以嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞反應(yīng)為主的氣道變應(yīng)性炎癥(allergic airway inflammation，AAI)和氣道高反應(yīng)性(broncho-hy-perreactivity，BHR)為特征的疾病。易感者對此類炎癥表現(xiàn)為不同程度的可逆性氣道阻塞癥狀。臨床表現(xiàn)為發(fā)作性帶有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時，可經(jīng)治療或自行好轉(zhuǎn)。嚴(yán)重的病人可延續(xù)數(shù)日至數(shù)周或在一日內(nèi)發(fā)作數(shù)次，病人十分痛苦。哮喘持續(xù)時間長了人體可出現(xiàn)缺氧的各種癥狀，如心肌缺氧、大腦缺氧，從而導(dǎo)致心絞痛、心力衰竭、肺性腦病等嚴(yán)重后果，長期反復(fù)發(fā)作常并發(fā)慢性支氣管炎和肺氣腫、肺心病。最近的一份調(diào)查哮喘患者生活質(zhì)量的報告顯示，高達(dá)27％的哮喘患者至少每周有一次影響睡眠，在2003年22％的成年患者因此誤工，有49％的兒童患者耽誤了學(xué)習(xí)，有33％的患者去年在醫(yī)院接受了急診，其中15％的患者因此住院治療。據(jù)WHO估計，全球哮喘病的患者高達(dá)2.75億人，近10年，哮喘癥的發(fā)病率和死亡率呈上升勢態(tài)。中國哮喘病發(fā)病率為0.5％～2.0％，哮喘病患者約為13,000,000人，治療哮喘藥物的市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到24億元，并且由于中國的環(huán)境問題、吸煙問題、人口老齡化問題直接導(dǎo)致今后十年中國哮喘發(fā)病率和哮喘發(fā)病人數(shù)的持續(xù)性增長。哮喘病防治和新藥的研究現(xiàn)已在世界范圍內(nèi)受到廣泛關(guān)注。
瑞吡司特(Repirinast，1)是由日本三菱公司研發(fā)的一類新型口服抗變態(tài)反應(yīng)藥，能穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜，通過抑制組胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)等介質(zhì)的釋放來阻斷過敏反應(yīng)環(huán)節(jié)發(fā)揮藥效，臨床用于預(yù)防和治療成人、兒童的輕中度哮喘，療效肯定，耐受性好。該藥于1987年在日本首次上市，商品名為Romet，化學(xué)名5，6-二氫-7，8-二甲基-4，5-二氧代-4H-吡喃[3，2-c]喹啉-2-羧酸-3-甲基丁酯，結(jié)構(gòu)式如下
文獻(xiàn)報道的合成瑞吡司特的方法有如下幾種 合成方法一
文獻(xiàn)Eur.J.Med.Chem，1981，16(3)251-256以2，3-二甲基苯胺為起始原料，經(jīng)與2-乙?；岫阴キh(huán)化得化合物2，2與草酸二乙酯在醇鈉存在下反應(yīng)得化合物3，3再與二氯亞砜?；频没衔?，，最后4再與異戊醇酯化制得瑞吡司特。該路線起始原料易得，操作簡便，但該方法酰化反應(yīng)時對試劑無水要求較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
合成方法二
專利US 4298610以7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(化合物3)為起始原料，經(jīng)與二氯亞砜反應(yīng)制成酰氯(化合物4)，再與異戊醇酯化制得瑞吡司特。該路線原料化合物3不易得，且酰化反應(yīng)對試劑無水要求較高，在實際操作中，我們發(fā)現(xiàn)5-位上的羥基也會被置換成氯，副產(chǎn)物較多，收率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
合成方法三
專利EP 0335406以2，4-二羥基喹啉(化合物5)為起始原料，經(jīng)傅克?；磻?yīng)制得2，4-二羥基-3-乙?；?化合物2)，2與草酸二異戊酯在堿性條件下經(jīng)縮合制得化合物6，最后經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化縮合制得瑞吡司特。該路線中2，4-二羥基喹啉和草酸二異戊酯均不易得，且價格較高，在制備化合物2時對試劑無水要求較高，工業(yè)化生產(chǎn)難度較大。
本發(fā)明旨在提供一種原料易得，操作簡便，有利于工業(yè)化生產(chǎn)的瑞吡司特的合成方法。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新的瑞吡司特的合成方法，該工藝路線成熟，原料易得，操作簡便，更符合工業(yè)化生產(chǎn)要求，其合成路線圖如下
本發(fā)明提供的瑞吡司特合成方法具有以下優(yōu)點 (1)起始原料易得，2，3-二甲基苯胺和2-乙?；岫阴ゾ蓮氖袌錾腺彽?。
(2)本發(fā)明在制備7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙?；?2)時，以價廉的二苯醚作為反應(yīng)溶劑，將該步收率由合成方法一的25％提高至60.1％，大大降低了成本。
(3)本發(fā)明將7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)在酸存在下直接酯化制得瑞吡司特，縮短了反應(yīng)路線，簡化了操作。
(4)本發(fā)明合成工藝總收率35.9％左右，總收率高。
本發(fā)明合成方法以2，3二甲基苯胺與2-乙?；岫阴ソ?jīng)高溫環(huán)合制得7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉(2)，再與草酸二乙酯經(jīng)縮合、環(huán)化反應(yīng)制得7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)，最后與異戊醇直接酯化制得瑞吡司特。
本發(fā)明合成方法所述的7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙?；?2)制備方法，其特征在于以二苯醚、α-氯奈、硝基苯、環(huán)丁砜或聚乙二醇二甲醚作為高溫環(huán)合的反應(yīng)溶劑，優(yōu)選二苯醚、α-氯奈，加入2，3-二甲基苯胺、2-乙酰基丙二酸二乙酯，升溫至180～230℃反應(yīng)2小時至24小時。
本發(fā)明合成方法所述的7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)制備方法，其特征在于將7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙?；?、草酸二乙酯、甲醇鈉混合，反應(yīng)溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯、DMF、DMSO，加熱回流2～20h。反應(yīng)畢，降溫至10～60℃。抽濾，干燥后轉(zhuǎn)入反應(yīng)器中，加入的酸可以為冰醋酸/濃硫酸、冰醋酸/磷酸、冰醋酸/濃鹽酸，優(yōu)選冰醋酸/濃鹽酸，酸的比例可以為1∶1～10(V∶V)，加熱至70～100℃反應(yīng)0.5～10h。
本發(fā)明合成方法所述的的瑞吡司特(1)的制備是將7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸、異戊醇、酸混合，加入的酸可以為對甲苯磺酸、濃硫酸、濃鹽酸、磷酸，其中的一種或兩種混合，優(yōu)選對甲苯磺酸/濃硫酸，反應(yīng)溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯，加熱回流反應(yīng)約1～10h，冷卻，蒸干溶劑，向反應(yīng)瓶中加入水，攪拌，用堿調(diào)節(jié)pH＝6～9，使用的堿可以為NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或LiOH，過濾，水洗，有機(jī)溶劑洗滌，洗滌溶劑可以為乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃、苯、甲苯。

具體實施例方式 以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1 7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙?；?2)的制備 于反應(yīng)器中加入二苯醚5L、2，3-二甲基苯胺1.9kg、2-乙酰基丙二酸二乙酯3.3kg，升溫至200～220℃反應(yīng)2h。反應(yīng)畢，冷卻，析出黃色片狀晶體，過濾，干燥后得化合物(2)2.2kg，收率60.1％，mp283～285℃。1H NMR(DMSO)δ2.306(s，3H)，2.371(s，3H)，2.723(s，3H)，7.096～7.116(d，1H)，7.772～7.793(d，1H)，10.470(s，1H)ppm。
實施例2 7，8-二甲基-5羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)的制備 在干燥的反應(yīng)器中，加入化合物(2)700g，無水甲苯10L，草酸二乙酯665g，甲醇鈉246g，加熱回流3h，反應(yīng)畢降溫至20℃。抽濾，干燥后轉(zhuǎn)入反應(yīng)器中，加入冰醋酸4L，濃鹽酸2.3L，加熱至85～95℃反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢，降溫至20～30℃過濾，水洗，抽干，干燥后得化合物(3)788.3g，收率91.2％，mp247～250℃。1HNMR((CH3CH2)2NH-salt，D2O)δ1.305～1.342(t，6H)，2.071(s，3H)，2.259(s，3H)，3.096～3.151(q，4H)，6.741(s，1H)，6.932～6.952(d，1H)，7.564～7.544(d，1H)ppm. 實施例3 瑞吡司特(1)的制備 于反應(yīng)瓶中，加入化合物(3)110.0g，甲苯1.5L，異戊醇52g，對甲苯磺酸7.34g，濃硫酸35mL，回流反應(yīng)4h，冷卻，減壓蒸干甲苯，向反應(yīng)瓶中加入1L水，攪拌，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝7～8，過濾，水洗，石油醚洗滌，干燥后，得瑞吡司特粗品105.2g，收率76.8％. 實施例4 瑞吡司特(1)的精制 將瑞吡司特粗品105.0g，溶于二氯甲烷1L，過濾，加入1L丙酮，冷卻靜置，過濾，丙酮洗滌，真空干燥，稱重得89.5g，收率85.2％，mp236～238℃，HPLC純度≥99.0％。1H NMR(CDCl3)δ0.996～1.012(d，6H)，1.678～1.729(q，2H)，1.776～1.826(m，1H)，2.400(s，3H)，2.489(s，3H)，4.446～4.495(t，2H)，7.189～7.207(d，1H)，7.995～8.015(d，1H)ppm.MSm/z355(M+).
權(quán)利要求
1.一種瑞吡司特的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
(1)步驟一2，3-二甲基苯胺與2-乙?；岫阴ソ?jīng)高溫環(huán)合制得7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙?；?2)；
(2)步驟二7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙?；c草酸二乙酯經(jīng)縮合、環(huán)化反應(yīng)制得7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)；
(3)步驟三7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸與異戊醇直接酯化制得瑞吡司特(1)。
以上步驟的反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于步驟一采用以下方法，加入高沸點反應(yīng)溶劑，再加入2，3-二甲基苯胺和2-乙?；岫阴?，升溫至180～230℃反應(yīng)2小時至24小時。反應(yīng)畢，冷卻析晶，過濾，得7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于該反應(yīng)溶劑為二苯醚、α-氯奈、硝基苯、環(huán)丁砜或聚乙二醇二甲醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的的瑞吡司特的制備方法，其特征在于步驟二采用以下方法，將7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙酰基喹啉、草酸二乙酯、甲醇鈉混合，反應(yīng)溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯、DMF、DMSO，加熱回流2～20h。反應(yīng)畢，降溫至10～60℃。抽濾，干燥后轉(zhuǎn)入反應(yīng)器中，加入一定量的酸，加熱至70～100℃反應(yīng)0.5～10h，冷卻，過濾，干燥后得7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于加入的酸為冰醋酸/濃硫酸、冰醋酸/磷酸、冰醋酸/濃鹽酸，酸的比例可以為1∶1～10(V∶V)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于步驟三采用以下方法，將7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸、異戊醇、酸混合，反應(yīng)溶劑可以為乙醚、四氫呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯，加熱回流反應(yīng)約1～10h，冷卻，蒸干溶劑，向反應(yīng)瓶中加入水，攪拌，用堿調(diào)節(jié)pH＝6～9，使用的堿可以為NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或LiOH，過濾，水洗，有機(jī)溶劑洗滌，洗滌溶劑可以為乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃、苯、甲苯。干燥，得瑞吡司特。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的瑞吡司特的制備方法，其特征在于所加入的酸為對甲苯磺酸、濃硫酸、濃鹽酸、磷酸，其中的一種或兩種混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗哮喘藥物瑞吡司特(1)的合成新方法，該方法的操作步驟如下步驟一2，3-二甲基苯胺與2-乙酰基丙二酸二乙酯經(jīng)高溫環(huán)合制得7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙?；?2)；步驟二7，8-二甲基-2，4-二羥基-3-乙?；c草酸二乙酯經(jīng)縮合、環(huán)化反應(yīng)制得7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)；步驟三7，8-二甲基-5-羥基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸與異戊醇直接酯化制得瑞吡司特。
文檔編號C07D491/052GK101747336SQ20101010087
公開日2010年6月23日 申請日期2010年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日
發(fā)明者曹龍祥, 董自波, 柴雨柱 申請人:江蘇濟(jì)川制藥有限公司