專利名稱：一種高純度的頭孢孟多酯鈉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢孟多酯鈉化合物，從而得到高純度的頭孢孟多酯鈉，屬于醫(yī)
藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢孟多酯鈉，化學(xué)名稱為7-D_(2-甲酰氧苯乙酰胺)_3-[(1-甲基-lH-四唑-5
基)硫甲基]_3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，分子式C19H18N6Na06S2，分子量512. 50，結(jié)構(gòu)式如
下
頭孢孟多酯鈉為第二代頭孢菌素類抗生素，對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氣梭狀芽 孢桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌及吲哚陽(yáng)性變形桿菌等作用較 強(qiáng)，特別是對(duì)嗜血桿菌屬最有效。臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、 膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關(guān)節(jié)等感染。
頭孢孟多酯鈉的合成方法，已有很多文獻(xiàn)和專利報(bào)道，大多采用7-氨基-3-(1-甲 基-lH-四唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-ATCA)和D-(-)-2-甲酰氧基-苯基乙 酰氯為前體中間體，通過活性酯的方法或酰氯法來合成。中國(guó)專利CN101108856A和中國(guó)專 利CN101219117均公開了頭孢孟多酯鈉的合成方法，但現(xiàn)有方法和上述專利得到的產(chǎn)品都 存在著純度差、顏色差、含量低等缺陷，影響了其制劑的質(zhì)量效果。特別是頭孢孟多酯鈉在 臨床中常用作注射劑，純度低甚至?xí)?dǎo)致無法預(yù)見的不良反應(yīng)，從而限制了藥物的使用。 [OOOS] 現(xiàn)有技術(shù)中，《黑龍江醫(yī)藥》2000年，13 (5)提供了一種頭孢孟多酯鈉的精制方法， 是將其與dl-乳酸乙酯反應(yīng)，溶解、析晶，生成晶體，然后用乙醇分離，得到純度為96. 9%的 頭孢孟多酯鈉。但是這種方法步驟相當(dāng)繁瑣，當(dāng)用于規(guī)?；a(chǎn)時(shí)，無疑會(huì)大大增加企業(yè)的 成本，同時(shí)質(zhì)量也難以控制。 本領(lǐng)域亟需一種純度較高的頭孢孟多酯鈉，解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容
我們艱苦探索，試圖找到一種適合工業(yè)上使用的、簡(jiǎn)單、有效的精制方法，極大地 提高頭孢孟多酯鈉的純度。 在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，我們通過本領(lǐng)域的常用手段例如結(jié)晶、直接活性炭吸附等等來精 制，但是發(fā)現(xiàn)，盡管純度有所提高，但是基本上并沒有太顯著的區(qū)別，因此我們認(rèn)識(shí)到，這正是現(xiàn)有技術(shù)中不得不用復(fù)雜轉(zhuǎn)化來精制的原因。經(jīng)過無數(shù)次的試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)，通過通過化 合物之間的酸堿轉(zhuǎn)換并選用大孔吸附樹脂來精制，可以得到純度極高的頭孢孟多酯鈉。這 是現(xiàn)有技術(shù)中不曾教導(dǎo)過的?，F(xiàn)有技術(shù)中為了得到高純度的頭孢孟多酯鈉，試圖如《黑龍江 醫(yī)藥》2000年，13(5)那樣，通過復(fù)雜的轉(zhuǎn)化而實(shí)現(xiàn)精制。但在試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，這種復(fù)雜 的方法不但費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且所得純度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如本發(fā)明的方法。 因此，如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)在制備頭孢孟多酯鈉的過程中使用了活性炭，但是
這種使用僅是為了一般性的脫色，吸附其反應(yīng)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。其結(jié)果也證明，這種一般
性的純化根本無法達(dá)到高純度的要求。 正是基于上述試驗(yàn)和發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了此發(fā)明。 本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢孟多酯鈉化合物的精制方法，通過特別設(shè)計(jì)的簡(jiǎn) 單方法，即可達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的頭孢孟多酯鈉化合物，優(yōu)化了制劑產(chǎn) 品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。 本發(fā)明提供的頭孢孟多酯鈉化合物的精制方法，包括如下步驟
(1)頭孢孟多酯鈉和酸反應(yīng)，析出不溶物頭孢孟多酯酸； (2)將頭孢孟多酯酸溶解于溶劑中，經(jīng)大孔吸附樹脂后用溶劑洗脫純化，收集洗脫 液，過濾； (3)將純化的頭孢孟多酯酸和堿反應(yīng)，生成頭孢孟多酯鈉。 上述所述的精制方法，其中所述的酸為有機(jī)酸和無機(jī)酸中的一種或多種，選自鹽 酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、蘋果酸中的一種或多種，優(yōu)選為鹽酸。 上述所述的精制方法，其中所述的溶劑為乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、乙醚、異丙醇、正
丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一種或多種，優(yōu)選為異丙醇和丙酮體積比為i : i 的混合溶劑。 上述所述的精制方法，其中所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型大孔吸附樹脂，優(yōu)選 為D1300型大孔吸附樹脂或BS-55型大孔吸附樹脂。 上述所述的精制方法，其中所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、異 辛酸鈉、丁酸鈉、苯甲酸鈉、溴酸鈉，優(yōu)選為乙酸鈉。 上述所述的精制方法，頭孢孟多酯鈉和酸反應(yīng)至溶液pH值為2-4，優(yōu)選為2. 5-3。
上述所述的精制方法，頭孢孟多酯酸和堿反應(yīng)至溶液pH值為6-8，優(yōu)選為6. 5-7。
上述所述的精制方法，其中純化過程為加入溶液總體積O. l-0.2(g/ml)的活性 炭，室溫?cái)嚢栉?0-30分鐘。 在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述頭孢孟多酯鈉化合物的精制方法，包括如 下步驟 (1)頭孢孟多酯鈉和酸反應(yīng)至溶液pH值為2-4，析出不溶物頭孢孟多酯酸；
(2)將頭孢孟多酯酸溶于溶劑中，經(jīng)苯乙烯型大孔吸附樹脂后用溶劑洗脫純化，收 集洗脫液，過濾； (3)將純化的頭孢孟多酯酸和堿反應(yīng)至溶液pH值為6-8，生成頭孢孟多酯鈉。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中酸為鹽酸，溶劑為異丙醇和丙酮體積比為l : l的 混合溶劑，堿為乙酸鈉。
在本發(fā)明一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述頭孢孟多酯鈉化合物的精制方法，包括 如下步驟 (1)將頭孢孟多酯鈉溶于水中，加入酸溶液至pH值為2. 5-3，析出不溶物，攪拌反 應(yīng)30-60分鐘，過濾，40-5(TC減壓干燥，得頭孢孟多酯酸； (2)將頭孢孟多酯酸溶于溶劑中，加入D1300型大孔吸附樹脂或BS-55型大孔吸附 樹脂，室溫?cái)嚢栉?0-30分鐘，用溶劑洗脫純化，收集洗脫液，過濾； (3)向?yàn)V液中滴加堿溶液至pH值6. 5-7，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30_60分鐘， 過濾，40-50 °C減壓干燥，得頭孢孟多酯鈉。 本發(fā)明提供的頭孢孟多酯鈉化合物的精制方法，通過酸堿反應(yīng)，大孔吸附樹脂吸 附，大大提高了頭孢孟多酯鈉的純度和含量，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安 全；本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明的內(nèi)容，但這些實(shí)施例不應(yīng)被理解為對(duì)
本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。 實(shí)施例1頭拘,孟多酯鈉的精制 (1)將200g頭孢孟多酯鈉溶于3000ml水中，加入0. lmol/L的鹽酸溶液至pH值為
2. 5，析出不溶物，攪拌反應(yīng)60分鐘，過濾，5(TC減壓干燥，得頭孢孟多酯酸181. 4g ;
(2)將181.4g頭孢孟多酯酸溶于2000ml體積比為1 : 1的異丙醇和丙酮溶液中， 加入D1300型大孔吸附樹脂，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，用體積比為1 : l的異丙醇和丙酮溶 液洗脫純化，收集洗脫液，過濾； (3)向?yàn)V液中滴加5%乙酸鈉溶液至pH值6. 5，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)60分 鐘，過濾，5(TC減壓干燥，得頭孢孟多酯鈉184. 6g，收率92. 8%， HPLC純度為99. 6% 。
實(shí)施例2頭孢,孟多酯鈉的精制 (1)將200g頭孢孟多酯鈉溶于3000ml水中，加入lmol/L的甲酸溶液至pH值為
3. O，析出不溶物，攪拌反應(yīng)40分鐘，過濾，45t:減壓干燥，得頭孢孟多酯酸183. 7g ; (2)將183. 7g頭孢孟多酯酸溶于2000ml乙酸乙酯中，加入BS-55型大孔吸附樹 脂，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，用乙酸乙酯洗脫純化，收集洗脫液，過濾； (3)向?yàn)V液中滴加2%異辛酸鈉溶液至pH值7，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分 鐘，過濾，45t:減壓干燥，得頭孢孟多酯鈉183. 6g，收率91. 8%， HPLC純度為99. 7% 。
實(shí)施例3頭孢,孟多酯鈉的精制 (1)將200g頭孢孟多酯鈉溶于3000ml水中，加入0. 5mol/L的乙酸溶液至pH值為 2. 7，析出不溶物，攪拌反應(yīng)30分鐘，過濾，4(TC減壓干燥，得頭孢孟多酯酸182. Og ;
(2)將182. Og頭孢孟多酯酸溶于2000ml乙腈中，加入D1300型大孔吸附樹脂，室 溫?cái)嚢栉?5分鐘，用乙腈洗脫純化，收集洗脫液，過濾； (3)向?yàn)V液中滴加5%碳酸鈉溶液至pH值6. 8，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)45分 鐘，過濾，4(TC減壓干燥，得頭孢孟多酯鈉184. 0g，收率92. 0%， HPLC純度為99. 6% 。
實(shí)施例4頭孢,孟多酯鈉的精制 (1)將200g頭孢孟多酯鈉溶于3000ml水中，加入0. 2mol/L的硫酸溶液至pH值為
52. 8，析出不溶物，攪拌反應(yīng)60分鐘，過濾，45t:減壓干燥，得頭孢孟多酯酸181. 6g ;
(2)將181. 6g頭孢孟多酯酸溶于2000ml體積比為1 : 1的異丙醇和丙酮溶液中， 加入BS-55型大孔吸附樹脂，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，用體積比為1 : l的異丙醇和丙酮溶 液洗脫純化，收集洗脫液，過濾； (3)向?yàn)V液中滴加3%丁酸鈉溶液至pH值6. 6，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)60分 鐘，過濾，45t:減壓干燥，得頭孢孟多酯鈉185. 2g，收率92. 6%， HPLC純度為99. 7% 。
對(duì)照實(shí)施例1 (1)將200g頭孢孟多酯鈉溶于3000ml水中，加入0. lmol/L的鹽酸溶液至pH值為 1. 5，析出不溶物，攪拌反應(yīng)60分鐘，過濾，5(TC減壓干燥，得頭孢孟多酯酸176. 3g ;
(2)將176.3g頭孢孟多酯酸溶于2000ml體積比為1 : 1的異丙醇和丙酮溶液中， 加入3. 08g的活性炭，室溫?cái)嚢栉?0分鐘，過濾脫碳，收集濾液； (3)向?yàn)V液中滴加5%乙酸鈉溶液至pH值8. 2，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)60分 鐘，過濾，5(TC減壓干燥，得頭孢孟多酯鈉182. 6g，收率91.3%， HPLC純度為96. 5% (遠(yuǎn)低
于實(shí)施例1)。 X頓輔你l 2頻f擁旨麵翻 (1)將200g頭孢孟多酯鈉溶于3000ml水中，加入0. 5mol/L的乙酸溶液至pH值為 1. 5，析出不溶物，攪拌反應(yīng)30分鐘，過濾，4(TC減壓干燥，得頭孢孟多酯酸180. 3g ;
(2)將180. 3g頭孢孟多酯酸溶于2000ml乙腈中，加入4. OOg的活性炭，室溫?cái)嚢?吸附30分鐘，過濾脫碳，收集濾液； (3)向?yàn)V液中滴加5%碳酸鈉溶液至pH值8. 5，析出不溶物，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)45分 鐘，過濾，4(TC減壓干燥，得頭孢孟多酯鈉181. 2g，收率90.6%， HPLC純度為95.9X (遠(yuǎn)低
于實(shí)施例3)。 由對(duì)照實(shí)施例可以看出，當(dāng)使用一般的純化方法時(shí)，所得純度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及本發(fā)明的 純度。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明的精神，對(duì)本發(fā)明做出某種程度的改變，而這種 改變也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種式(I)所示的頭孢盂多酯鈉化合物，包括如下步驟(1)頭孢盂多酯鈉和酸反應(yīng)，析出不溶物頭孢孟多酯酸；(2)將頭孢孟多酯酸溶解于溶劑中，經(jīng)大孔吸附樹脂后用溶劑洗脫純化，收集洗脫液，過濾；(3)將純化的頭孢孟多酯酸和堿反應(yīng)，生成頭孢孟多酯鈉。FSA00000006630100011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于所述的酸是有機(jī)酸或無機(jī)酸中的一種 或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l-2所述的精制方法，其特征在于所述的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、 氫溴酸、氫碘酸、乙酸、甲酸、檸檬酸、蘋果酸中的一種或多種，優(yōu)選為鹽酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的精制方法，其特征在于所述的溶劑為乙腈、丙酮、乙醇、甲 醇、乙醚、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一種或多種，優(yōu)選為異丙醇和 丙酮體積比為1:1的混合溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的精制方法，其特征在于所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型大 孔吸附樹脂，選自D1300型大孔吸附樹脂或BS-55型大孔吸附樹脂。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的精制方法，其特征在于所述的堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸 氫鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉、丁酸鈉、苯甲酸鈉、溴酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選為乙酸鈉。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的精制方法，其特征在于和酸反應(yīng)至溶液pH值為2-4。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的精制方法，其特征在于和酸反應(yīng)至溶液pH值為2. 5-3。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的精制方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為6-8。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的精制方法，其特征在于和堿反應(yīng)至溶液pH值為6. 5-7。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢孟多酯鈉化合物，通過特別設(shè)計(jì)的酸堿轉(zhuǎn)化和大孔吸附樹脂吸附的方法，即可達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的頭孢孟多酯鈉化合物，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。
文檔編號(hào)C07D501/12GK101787036SQ20101010084
公開日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2010年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日
發(fā)明者王洪勝 申請(qǐng)人:海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司