專利名稱：一種左卡尼汀化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左卡尼汀化合物及其新方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
左卡尼汀，又稱左旋肉堿，化學名稱為(R)-3-羧基-2-羥基-N，N，N-三甲 基-I-丙銨氫氧化物，內(nèi)鹽，分子式=C7H15NO3,分子量161. 20，結(jié)構(gòu)式為 左卡尼汀是一種廣泛存在于肌體組織內(nèi)的特殊氨基酸，是人類及動物必需的營養(yǎng) 物質(zhì)，是類維生素營養(yǎng)素，相當于維生素B族。研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀是一種與動物體內(nèi)脂肪 酸代謝有關(guān)的化合物，它的基本功能是輔助長鏈脂肪酸穿透線粒體內(nèi)膜進行氧化的載 體。左卡尼汀是一種必需營養(yǎng)素，其功能與活體器官和組織的代謝密切相關(guān)。人們還發(fā)現(xiàn)， 用外源性左卡尼汀治療某些疾病，可改善臨床癥狀。1973年Engel報道首例左卡尼汀缺陷 癥并開始用左卡尼汀進行治療，直到1984年才明確左卡尼汀是一種很重要的營養(yǎng)劑。早在60年代，D，L-肉堿作為胃藥已用于臨床，主要用于助消化，增進食欲。后來 發(fā)現(xiàn)只有L-肉堿起作用、D-肉堿有拮抗作用，因此逐漸為左旋肉堿所替代。左旋肉堿的臨 床研究是從1973年Engel報道了首例肉堿缺乏癥開始的。左旋肉堿可廣泛用于各種缺血 性心臟病的治療。對于一般缺血性心臟病的治療，左旋肉堿的用量為每天l_3g。對于急性 心肌梗塞、急性心力衰竭，需每天3-6g。臨床證明冠心病患者試用左卡尼汀的初步結(jié)果也 是積極的。對于心絞痛患者，左卡尼汀能提高運動能量，降低ST段下降程度，減少心絞痛發(fā) 作頻率和硝酸甘油的使用。另外，左卡尼汀對于休克、急慢性心功能不全、心肌炎、心律失常 都有較好作用。腎病及糖尿病引發(fā)的腎衰患者由于長期的血液透析導致肉堿缺乏，這些病 人補充肉堿是必需的。肉堿可用于肝病患者的輔助治療，其機理是肉堿可減少肝病患者的 血氨濃度，降低門脈高壓，減少酯類在肝中積累，左卡尼汀還可以降血脂、減肥、治療血管疾 病。它的另外一個重要作用是用于手術(shù)或胃腸瘺惡性腫瘤接受全腸外營養(yǎng)支持的病人和新 生兒。隨著科學的不斷發(fā)展，左卡尼汀在營養(yǎng)保健、減肥健美、醫(yī)學治療及飼料添加方面 有新的研究成果，具有廣闊的市場前景。目前主藥用于原發(fā)和繼發(fā)左卡尼汀缺乏。休克、 急、慢性心功能不全、缺血性心肌病、心肌炎、心律失常、心絞痛、心肌梗塞；急慢性肝炎，肝 硬化，慢性肝功能不全的輔助治療；全腸外營養(yǎng)和創(chuàng)傷。另外還用于減少抗腫瘤藥物對心臟 毒性和減少丙戊酸的毒性；新生兒營養(yǎng)不良，產(chǎn)后子宮收縮不良的輔助治療。文獻已經(jīng)報道的左卡尼汀的合成路線包括1、提取法1905年Gulewitsch等首先從肉浸膏中分離出左旋肉毒堿。由于牛肉中L-卡尼汀的含量偏低，且有膽堿的存在，兩者結(jié)構(gòu)類似，很難分離，此法步驟復雜，成本高，收率低。2、生物合成法(I)DL-肉毒堿衍生物的酶法拆分；(2) β -脫氫肉毒堿的酶法轉(zhuǎn)化；(3)反式巴豆甜菜堿的酶法水解；(4) Y - 丁基甜菜堿的酶法羥化。3、化學合成法(1)直接用DL—肉毒堿作原料，利用拆分劑析出左旋肉毒堿。(2)其他各種合成方法，分別以環(huán)氧氯丙烷、氯乙酸乙酯、六元醇、丙二酸酐、 (2R) -3-氯-1，2-丙二醇為起始原料，制得左卡尼汀。這些方法反應均較為復雜，步驟繁瑣， 導致最終的收率較低，無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)，而且很多反應劇毒試劑氰化鈉和氯化汞，催化還原使用的手性催化劑是釕和光學活性吡啶磷配體的絡合物都比較昂貴。

發(fā)明內(nèi)容
上述現(xiàn)有技術(shù)中催化還原具有反應步驟短，產(chǎn)率高的優(yōu)點，但同事存在著加氫還 原條件要求高，比如需要在高氫壓下反應，反應溫度較高，且催化劑價格昂貴，在工業(yè)化生 產(chǎn)中難以大規(guī)模生產(chǎn)，另外生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)率也不高，有些還存在旋光純度較低的缺點。為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)缺陷，我們通過多種催化劑的對比試驗，發(fā)現(xiàn)使用 L-酒石酸修飾Ni-B/Si02作為催化劑，可以有效克服上述缺點。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種通過化學合成法制備左卡尼汀化合物的方法， 以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，應用L-酒石酸修飾Ni-B/Si02作為催化劑，在氫氧化鈉 存在條件下，和三甲胺反應生成左卡尼汀。本發(fā)明的優(yōu)點在于提供了一種價格較低的催化 齊U，大大提高了左卡尼汀的產(chǎn)率，反應步驟簡單，成本明顯降低，更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明解決的技術(shù)方案包括一種左卡尼汀化合物的合成方法，合成路線為
OOOH OrH OH O
^u iU IU U L-TO^m^B/SiQg！ JiNMe3I, ！
CICH2CCH2COC2H5----^ H3C-
H2UC2H5 Na0HO
CH3
ωα )
其中，(I)為起始原料4-氯乙酰乙酸乙酯；(II)為最終產(chǎn)物左卡尼??；Me代表甲基。本發(fā)明提供的左卡尼汀化合物的具體制備步驟為(1)在氫化反應釜中，溶劑存在條件下，向4-氯乙酰乙酸乙酯中加入L-酒 石酸修飾Ni-B/Si02催化劑，調(diào)整反應釜各項參數(shù)，反應5-6小時，制得無色透明液體 (R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯；(2)在氫氧化鈉存在條件下，將三甲胺水溶液緩慢滴加到(R)-4-氯-3-羥基-丁 酸乙酯的三氯甲烷溶液中，控制滴速，滴完后在0-5°C攪拌反應10-15小時，然后升至室溫，反應20-24小時，分層，去除有機相，將水相濃縮，加入AmbertliteIR-120樹脂，吸附30-60分鐘，先用純化水洗滌樹脂，再用10%的氨水洗產(chǎn)品，合并氨水溶液，濃縮，得白色固體左卡 尼汀。優(yōu)選地，上述所述的方法步驟(1)中溶劑選自乙醇、乙醚、甲醇、異丙醇、乙腈、苯 甲醇中的一種，優(yōu)選為乙醇。優(yōu)選地，上述所述的方法步驟(1)中氫化反應釜各項參數(shù)為密閉反應釜，以氮氣 置換反應釜中的空氣，然后通入氫氣置換氮氣，保持反應釜的壓力為10-12kg，反應溫度控 制在 50-60°C。優(yōu)選地，上述所述的方法步驟(1)中氫化反應釜中反應完后放置冷卻，將反應混 合物減壓濃縮，濃縮物高真空蒸餾，收集70°C (約0.5mmHg)的餾分，得到無色透明液體 (R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯。優(yōu)選地，上述所述的方法步驟(2)中三甲胺向(R) 14-氯-3-羥基-丁酸乙酯中的 滴速控制在4-6ml/min。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，本發(fā)明提供的左卡尼汀化合物的制備步驟包括(1)在氫化反應釜中，溶劑存在條件下，向4-氯乙酰乙酸乙酯中加入L-酒石酸修 飾Ni-B/SiOjI化劑，密閉反應釜，以氮氣置換反應釜中的空氣，然后通入氫氣置換氮氣， 保持反應釜的壓力為10-12kg，反應溫度控制在50-60°C，反應5-6小時，放置冷卻，將反應 混合物減壓濃縮，濃縮物高真空蒸餾，收集70°C (約0.5mmHg)的餾分，得到無色透明液體 (R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯；(2)在氫氧化鈉存在條件下，將三甲胺水溶液在0_5°C緩慢滴加到(R)-4_氯-3-羥 基-丁酸乙酯的三氯甲烷溶液中，控制滴速4-6ml/min，滴完后在0_5°C攪拌反應10-15 小時，然后升至室溫，反應20-24小時，分層，去除有機相，將水相濃縮，加入Ambertlite IR-120樹脂，吸附30-60分鐘，先用純化水洗滌樹脂，再用10 %的氨水洗產(chǎn)品，合并氨水溶 液，濃縮，得白色固體左卡尼汀。
具體實施例方式實施例1 (R) -4-氯-3-羥基_ 丁酸乙酯的合成將165g(lmol)的4_氯乙酰乙酸乙酯溶于300ml的乙醇中，加入氫化反應釜中，然 后加入IOg的L-酒石酸修飾Ni-B/Si02催化劑，密閉反應釜，以氮氣置換反應釜中的空氣， 然后通入氫氣置換氮氣，保持反應釜的壓力為10kg，然后升溫反應控制在60°C，反應5小 時，放置冷卻，反應混合物減壓濃縮，濃縮物高真空蒸餾，收集70°C (約0. 5mmHg)的餾分，得 無色透明液體(R) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯155g，收率93%，旋光純度為98%。實施例2左卡尼汀的合成將24g(0. 6mol)的氫氧化鈉溶于600ml的10% (Imol)三甲胺水溶液中，并于 0_5°C緩慢滴加到84g (0. 5mol) (R) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯溶于IOOOml三氯甲烷所形成 的溶液中，控制滴速4-6ml/min，繼續(xù)在0-5°C攪拌反應15小時，然后漸漸升至室溫，反應24 小時，分層去除有機相，將水相濃縮，攪拌加入Ambertlite IR-120樹脂，吸附30分鐘，用去 純化水洗滌樹脂三次，然后以10%的氨水洗產(chǎn)品三次，合并氨水溶液，濃縮，得白色固體左 卡尼汀產(chǎn)品 68. lg，收率 84. 1%，[α]20 = -29. 5° (c = 1，H20)。
實施例3 (R) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯的合成將165g(lmol)的4_氯乙酰乙酸乙酯溶于300ml的乙醇中，加入氫化反應釜中，然后加入IOg的L-酒石酸修飾Ni-B/Si02催化劑，密閉反應釜，以氮氣置換反應釜中的空氣， 然后通入氫氣置換氮氣，保持反應釜的壓力為12kg，然后升溫反應控制在50°C，反應6小 時，放置冷卻，反應混合物減壓濃縮，濃縮物高真空蒸餾，收集70°C (約0. 5mmHg)的餾分，得 無色透明液體(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯157. 5g，收率94. 5%，旋光純度為97%。實施例4左卡尼汀的合成將24g(0. 6mol)的氫氧化鈉溶于600ml的10% (Imol)三甲胺水溶液中，并于 0_5°C緩慢滴加到84g (0. 5mol) (R) -4-氯-3-羥基-丁酸乙酯溶于IOOOml三氯甲烷所形成 的溶液中，控制滴速4-6ml/min，繼續(xù)在0-5°C攪拌反應10小時，然后漸漸升至室溫，反應20 小時，分層去除有機相，將水相濃縮，攪拌加入Ambertlite IR-120樹脂，吸附60分鐘，用去 純化水洗滌樹脂三次，然后以10 %的氨水洗產(chǎn)品三次，合并氨水溶液，濃縮，得白色固體左 卡尼汀產(chǎn)品 67. 2g，收率 83%，[α]20 = -29.6° (c = 1，H20)。
權(quán)利要求
一種如下所示的左卡尼汀化合物，其特征在于以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，應用L-酒石酸修飾Ni-B/SiO2作為催化劑，在氫氧化鈉存在條件下，和三甲胺反應生成左卡尼汀，其合成路線為其中，(I)為起始原料4-氯乙酰乙酸乙酯；(II)為最終產(chǎn)物左卡尼?。籑e代表甲基。FSA00000157165700011.tif,FSA00000157165700012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于具體制備步驟為(1)在氫化反應釜中，溶劑存在條件下，向4-氯乙酰乙酸乙酯中加入L-酒石酸修飾 Ni-B/SiOjI化劑，調(diào)整反應釜各項參數(shù)，反應5-6小時，制得無色透明液體(R)-4-氯-3-羥 基-丁酸乙酯；(2)在氫氧化鈉存在條件下，將三甲胺水溶液緩慢滴加到(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙 酯的三氯甲烷溶液中，控制滴速，滴完后在0-5°C攪拌反應10-15小時，然后升至室溫，反應 20-24小時，分層，去除有機相，將水相濃縮，加入AmbertliteIR-120樹脂，吸附30-60分鐘， 先用純化水洗滌樹脂，再用10%的氨水洗產(chǎn)品，合并氨水溶液，濃縮，得白色固體左卡尼汀。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中溶劑選自乙醇、乙醚、甲醇、 異丙醇、乙腈、苯甲醇中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟(1)中溶劑選自乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中氫化反應釜各項參數(shù)為 密閉反應釜，以氮氣置換反應釜中的空氣，然后通入氫氣置換氮氣，保持反應釜的壓力為 10-12kg，反應溫度控制在50-60°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟(1)中氫化反應釜中反應完后放 置冷卻，將反應混合物減壓濃縮，濃縮物高真空蒸餾，收集70°C (約0.5mmHg)的餾分，得到 無色透明液體(R)-4-氯-3-羥基-丁酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中三甲胺向(R)-4-氯-3-羥 基-丁酸乙酯中的滴速控制在4-6ml/min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種左卡尼汀化合物及其新方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，應用L-酒石酸修飾Ni-B/SiO2作為催化劑，在氫氧化鈉存在條件下，和三甲胺反應生成左卡尼汀化合物。本發(fā)明反應步驟簡單，成本明顯降低，更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C229/22GK101875616SQ201010198458
公開日2010年11月3日 申請日期2010年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月12日
發(fā)明者胡建榮 申請人:胡建榮