專(zhuān)利名稱(chēng)：抗腫瘤藥物卡培他濱的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗腫瘤藥物卡培他濱的制備方法。更確 切的說(shuō)涉及5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷的制備方法。
背景技術(shù)：
卡培他濱是5-F尿嘧啶的前藥，是用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌的新型靶向藥物。 口服給藥后，卡培他濱在胃腸道內(nèi)以原形藥物被吸收，隨后在肝臟和腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)多種 酶促反應(yīng)，最終在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶的作用轉(zhuǎn)化為5-F尿嘧啶核苷酸。因胃腸道 內(nèi)無(wú)5-F尿嘧啶釋放，從而減少了典型的5-F氟尿嘧啶誘導(dǎo)的胃腸道毒性反應(yīng)。同時(shí)，由于 腫瘤組織細(xì)胞中存在較多的胸苷磷酸化酶，所以卡培他濱對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性的細(xì)胞毒 性。目前報(bào)道的卡培他濱合成方法主要包括以下幾種1、以5’ -脫氧-5-F-胞苷為為起始原料，對(duì)2’和3’位羥基保護(hù)，然后與氯甲酸正 戊酯反應(yīng)，最后脫除保護(hù)基得到產(chǎn)物(CN1896089A)。 2、以 5，-脫氧-5-F-尿苷為起始原料(W02008144980A1)。 3、以核糖為起始原料轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物(W02009071726A1)。 4、以核糖為起始原料，經(jīng)八步反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物(中國(guó)藥物化學(xué)雜志2005， 15，173)。 上述四種方法所使用的起始原料價(jià)格都較為昂貴，增加了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種以木糖為起始原料制備卡培他濱的新 方法，以降低生產(chǎn)成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的卡培他濱的制備方法通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn) (a)木糖在硫酸催化下與丙酮反應(yīng)，經(jīng)過(guò)后處理得到化合物2 ；(b)化合物2的5位羥基經(jīng)對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)得到化合物3 ；(c)化合物3被氧化得到化合物4 ；(d)化合物4羰基被還原同時(shí)OTs基團(tuán)被脫除得到化合物5 ；(e)化合物5水解，然后乙?；玫交衔? ；(f)化合物6與硅烷化的5-F胞嘧啶反應(yīng)，得到化合物7 ；(g)化合物7與氯甲酸正戊酯反應(yīng)，得到化合物8 ；(h)化合物8脫去乙?；玫交衔?卡培他濱。
本發(fā)明所述(a)制備化合物2時(shí)所用的催化劑為濃硫酸，其在丙酮中濃度為 0. 4-2. Omol/L,反應(yīng)結(jié)束后處理時(shí)先加入計(jì)算量的堿溶液，調(diào)節(jié)體系pH為2_3，室溫?cái)嚢? 小時(shí)后再調(diào)節(jié)體系PH至中性。(b)制備化合物3所用溶劑為吡啶；所用對(duì)甲苯磺酰氯量為 化合物2的1倍量到1. 2倍量，優(yōu)選1. 05倍量；反應(yīng)溫度為0-30°C，優(yōu)選0°C。(c)氧化化 合物3的羥基所用氧化劑為重鉻酸吡啶鹽、二甲亞砜、或者Dess-Martin氧化劑，優(yōu)選重鉻 酸吡啶鹽；反應(yīng)溫度為15-40°C，優(yōu)選25°C，所用的溶劑為二氯甲烷或者二甲亞砜。(d)還原 化合物4的羰基同時(shí)脫除OTs基團(tuán)所用試劑為氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鉀，優(yōu)選氫化鋰 鋁；還原劑用量為化合物4的2倍量到5倍量；優(yōu)選2倍量；所用溶劑為乙醚、四氫呋喃或 者二甲亞砜，優(yōu)選乙醚，反應(yīng)溫度優(yōu)選0°C。(e)水解化合物5所用試劑為稀硫酸、稀鹽酸、 稀醋酸或者酸性離子交換樹(shù)脂，優(yōu)選稀硫酸，濃度為0. 5mol/L ；反應(yīng)時(shí)的溫度為70-90°C， 優(yōu)選85°C。(f)化合物6與硅烷化的5-F胞嘧啶反應(yīng)所用溶劑為乙腈或者1，2_ 二氯乙烷， 優(yōu)選乙腈；所用催化劑為無(wú)水四氯化錫或者三甲基硅化三氟甲磺酸酯，優(yōu)選無(wú)水四氯化錫； 反應(yīng)時(shí)的溫度為0-30°C，優(yōu)選0°C。(g)化合物7與氯甲酸正戊酯反應(yīng)時(shí)所用溶劑為吡啶， 溫度為10-30°C，優(yōu)選25°C。(h)脫除化合物8的乙?；迷噭闅溲趸c溶液或者飽和 的氨氣甲醇溶液，氫氧化鈉溶液的濃度為1. 0-3. Omol/L，優(yōu)選1. 0mol/L氫氧化鈉溶液；反 應(yīng)時(shí)的溫度為0-30°C，優(yōu)選0°C。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1.本發(fā)明以木糖為起始原料，因木糖存在于在農(nóng)產(chǎn)品廢棄部 分中(例如玉米的穗軸、秸稈、棉桃的外皮)，數(shù)量多、含量高且易于得到，價(jià)格低廉，降低了 卡培他濱的生產(chǎn)成本；2.各步反應(yīng)收率高，并且都不需要使用特殊設(shè)備，操作時(shí)間短，且易 于工業(yè)化生產(chǎn)和推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式為對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更好地說(shuō)明，舉實(shí)施例如下實(shí)施例11、化合物2的制備將木糖(100g，0. 67mol)加入1L丙酮中，滴加濃硫酸(30ml, 0. 55mol)，室溫?cái)嚢? 小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至3，攪拌2小時(shí)，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，過(guò)濾濃 縮，得到化合物2 (116. 5g)，收率92. 0%。2、化合物3的制備將化合物2(30g，0. 16mol)溶解于200ml吡啶中，2小時(shí)內(nèi)分批加入對(duì)甲苯磺酰 氯(31.9g，0. 17mol)，然后攪拌1小時(shí)，向反應(yīng)體系中加入150ml飽和碳酸氫鈉溶液和 300ml 二氯甲烷，攪拌30分鐘，分出有機(jī)相，再用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī) 相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，得到淡黃色固體，加入乙醚結(jié)晶得到化合物4的白色晶體 (39. lg)，收率 72. 0%。3、化合物4制備將化合物3 (15g，0. 044mol)溶解入150ml 二氯甲烷中，再加入重鉻酸吡啶鹽(22g， 0. 058mol)，乙酸酐(22ml，0.212mol)室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮至干，加入300ml乙醚，攪拌50 分鐘過(guò)濾，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮，得到 化合物4，不用純化直接用于下一步反應(yīng)。
4、化合物5的制備將上一步制備的化合物4溶解入60ml乙醚中，冰浴，分批加入氫化鋰鋁(3. 34g， 0. 088mol)，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，滴加10ml水除去過(guò)量的氫化鋰鋁，用乙酸乙酯萃取，有機(jī) 相用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮，加入乙醇結(jié)晶得到化合物7的白色固體 (6. 45g)，兩步收率 85. 0%。5、化合物6的制備將化合物5(10g，0. 057mol)加入0. 5mol/L稀硫酸(100ml)中，85°C加熱攪拌2小 時(shí)，冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH至中性，濃縮至干，用200ml吡啶溶解，冰浴， 滴加乙酸酐100ml，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，冰浴下加入飽和碳酸氫鈉溶液300ml，用乙酸乙酯萃 取，有機(jī)相食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾濃縮，用乙酸乙酯結(jié)晶，得到化合物6的白色固 體(10. 2g)，收率 68. 3%06、化合物7的制備將5-F胞嘧啶(1. 3g，0. OlOmol)加入10ml HMDS中，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)，濃縮至 干，剩余物中加入化合物6(2. 5g，0. 0095mol)和10ml無(wú)水乙腈，滴加無(wú)水四氯化錫(1. 3ml, 0. OlOmol)，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入30ml飽和碳酸氫鈉溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入200ml 二 氯甲烷攪拌，然后分出有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃 縮過(guò)濾，用乙酸乙酯結(jié)晶，得到化合物7的白色固體(3. 0g)，收率95. 0%。7、化合物8的制備將化合物7(1.68g，0. 0050mol)溶于10.0ml吡啶，滴加氯甲酸正戊酯(0.90ml， 0. 0060mol)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)體系中加入20ml飽和碳酸氫鈉溶液和150ml 二氯甲烷， 攪拌30分鐘，分出有機(jī)相，再用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂 干燥，過(guò)濾濃縮，得化合物8，直接投入下步反應(yīng)中。8、化合物9的制備將上一步制備的化合物8溶于40ml甲醇中，0°C下滴加1. 0mol/L氫氧化鈉溶液 (10ml)，攪拌反應(yīng)30分鐘，加入2mol/L鹽酸調(diào)pH至6_7，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗， 無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，用乙酸乙酯_正己烷結(jié)晶，得化合物9的白色晶體(1. 52g)，兩 步收率80. 0%o
權(quán)利要求
一種抗腫瘤藥物卡培他濱的合成方法，其特征在于，該方法通過(guò)下列步驟實(shí)現(xiàn)(a)木糖在硫酸催化下與丙酮反應(yīng)，經(jīng)過(guò)后處理得到化合物2；(b)化合物2的5位羥基經(jīng)對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)得到化合物3；(c)化合物3被氧化得到化合物4；(d)化合物4羰基被還原同時(shí)OTs基團(tuán)被脫除得到化合物5；(e)化合物5水解，然后乙?；玫交衔?；(f)化合物6與硅烷化的5-F胞嘧啶反應(yīng)，得到化合物7；(g)化合物7與氯甲酸正戊酯反應(yīng)，得到化合物8；(h)化合物8脫去乙?；?，得到化合物9卡培他濱。FSA00000142671500011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于，(a)木糖與丙酮反應(yīng)所用催 化劑為濃硫酸，其在丙酮中的濃度為0. 4-2. Omol/L,木糖與丙酮反應(yīng)時(shí)溫度為10-30°C，反 應(yīng)結(jié)束后調(diào)節(jié)體系pH為2-3，室溫?cái)嚢?小時(shí)后再調(diào)節(jié)體系pH至中性；(b)化合物2與對(duì) 甲苯磺酰氯反應(yīng)時(shí)溫度為0-30°C，所用的溶劑為吡啶；(c)氧化化合物3所用的氧化劑為二 甲亞砜、重鉻酸吡啶鹽或者Dess-Martin氧化劑，反應(yīng)時(shí)的溫度為15_40°C，所用的溶劑為 二氯甲烷或者二甲亞砜；(d)還原化合物4的羰基同時(shí)脫除OTs基團(tuán)所用還原劑為氫化鋰 鋁、硼氫化鈉或者硼氫化鉀，所用溶劑為乙醚、四氫呋喃或者二甲亞砜；(e)水解化合物5所 用試劑為稀硫酸、稀鹽酸、稀醋酸或者酸性離子交換樹(shù)脂，反應(yīng)時(shí)的溫度為70-90°C ； (f)化 合物6與硅烷化的5-F胞嘧啶反應(yīng)所用溶劑為乙腈或者1，2- 二氯乙烷，所用催化劑為無(wú)水 四氯化錫或者三甲基硅化三氟甲磺酸酯，反應(yīng)時(shí)的溫度為0-30°C; (g)化合物7與氯甲酸正 戊酯反應(yīng)所用的溶劑為吡啶，反應(yīng)時(shí)的溫度為10-30°C ； (h)化合物8乙?；拿摮迷?劑為氫氧化鈉溶液或者飽和的氨氣甲醇溶液，氫氧化鈉溶液的濃度為1. 0-3. Omol/L，反應(yīng) 時(shí)的溫度為0-30°C。
3.如權(quán)利要求2所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于，步驟(b)所用對(duì)甲苯磺酰氯 量為化合物2的1倍量到1. 2倍量；反應(yīng)溫度優(yōu)選0°C。
4.如權(quán)利要求2所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于，步驟(c)所用氧化劑優(yōu)選重鉻酸吡啶鹽；反應(yīng)溫度優(yōu)選25°C。
5.如權(quán)利要求2所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于，步驟(d)還原劑優(yōu)選氫化鋰 鋁，用量為化合物4的2倍量到5倍量；所用溶劑優(yōu)選乙醚；反應(yīng)溫度優(yōu)選0°C。
6.如權(quán)利要求2所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于，步驟(e)優(yōu)選稀硫酸，濃度 為0. 5mol/L ；反應(yīng)溫度優(yōu)選85°C。
7.如權(quán)利要求2所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于，步驟(f)所用溶劑優(yōu)選乙 腈；所用催化劑優(yōu)選無(wú)水四氯化錫；反應(yīng)時(shí)的溫度優(yōu)選0°C。
8.如權(quán)利要求2所述的卡培他濱的合成方法，其特征在于，步驟(h)所用試劑優(yōu)選 1. Omol/L氫氧化鈉溶液；反應(yīng)溫度優(yōu)選0°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗腫瘤藥物卡培他濱的合成方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。該方法以木糖為原料，經(jīng)過(guò)八步化學(xué)反應(yīng)得到卡培他濱。該合成路線(xiàn)所用原材料廉價(jià)易得，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單，收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK101845070SQ20101020025
公開(kāi)日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2010年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日
發(fā)明者任彥甫, 劉宏民, 張召, 趙明禮, 邢培智, 錢(qián)偉 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)