專利名稱：右旋四咪唑堿的消旋方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及右旋四咪唑堿的消旋方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸四咪唑，又名驅(qū)蟲(chóng)凈，是一種廣譜抗線蟲(chóng)手性藥物，是咪唑的一個(gè)衍生物。鹽酸四咪唑?qū)儆谕庀旌衔?，它?jīng)過(guò)化學(xué)方法處理后拆分可以得到相應(yīng)的左旋體(左旋咪唑)和右旋體(右旋咪唑)。三者從化學(xué)特性上看，都是6-苯基2、3、5、6_四氫咪唑并0， Ι-b)噻唑的鹽酸鹽，具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)基本相同，但是生理生化作用卻大不一樣。其中，鹽酸左旋咪唑和鹽酸四咪唑具有驅(qū)蟲(chóng)療效，且前者的療效是后者的二倍，生產(chǎn)成本也相應(yīng)高兩倍，毒性低一半。鹽酸右旋咪唑?yàn)榭挂种苿瑹o(wú)藥效?，F(xiàn)有的右旋四咪唑堿的消旋方法大多采用以二甲基亞砜作為溶媒在加熱的堿性條件下進(jìn)行消旋化，如王雪發(fā)表的《鹽酸右旋咪唑消旋化工藝研究與改進(jìn)》(西北大學(xué)，2004 年碩士論文)一文，公開(kāi)了以鹽酸右旋四咪唑游離堿為研究對(duì)象，以二甲基亞砜作為溶媒在加熱的堿性條件下進(jìn)行消旋化工藝試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明1、以二甲基亞砜作為溶媒在加熱的堿性條件下進(jìn)行消旋化工藝試驗(yàn)的最佳工藝條件為(50g鹽酸右旋咪唑游離堿，80°C 反應(yīng)溫度)消旋時(shí)間12h，二甲基亞砜體積110mL，氫氧化鈉質(zhì)量3. 0g。在該工藝操作條件下，原料鹽酸右旋四咪唑游離堿的消旋化程度較高[α] <2° ；且使廠方的生產(chǎn)收率由原來(lái)的75%提高到85%以上，大大提高了經(jīng)濟(jì)效益，節(jié)約了社會(huì)資源。但該工藝的消旋反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。國(guó)際上有文獻(xiàn)報(bào)道，采用冠醚(14烷-4)做催外劑進(jìn)行消旋，收率可達(dá)90%以上。 該方法是通過(guò)冠醚定量將金屬離子螯合，大大提高了右旋咪唑的負(fù)碳離子活性，降低了活化能，使消旋反應(yīng)易于進(jìn)行。但用作催化劑的冠醚(14烷-4)價(jià)格昂貴，導(dǎo)致產(chǎn)品的生產(chǎn)成本偏高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)周期短、操作簡(jiǎn)便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的右旋四咪唑堿的消旋方法。采用該方法進(jìn)行消旋，產(chǎn)品收率高，可達(dá)90%以上。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明右旋四咪唑堿的消旋方法，是將右旋四咪唑堿、二甲基亞砜和氫氧化鉀按1 1. 8 2. 5 0. 08 0. 12的重量比混合均勻，于75 100°C條件下進(jìn)行第一次消旋反應(yīng)，反應(yīng)平衡后，分別加入右旋四咪唑堿重量0. 02 0. 03倍的氫氧化鉀和0. 004 0. 006倍的連二亞硫酸鈉，于90 110°C條件下進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)，該第二消旋反應(yīng)的溫度高于第一次消旋反應(yīng)的溫度，反應(yīng)平衡后加鹽酸調(diào)pH值至2 3，冷卻， 抽濾，即得。上述方法中，反應(yīng)平衡的判斷基準(zhǔn)為取進(jìn)行消旋反應(yīng)的反應(yīng)液成鹽，然后測(cè)其比旋度，當(dāng)測(cè)得的比旋度<2°時(shí)即為反應(yīng)達(dá)到平衡。一般第一次消旋反應(yīng)的時(shí)間在1 4h時(shí)即可達(dá)到平衡，第二次消旋反應(yīng)的時(shí)間與第一次大致相同；反應(yīng)在較高溫度條件下相對(duì)較低溫度條件下達(dá)到平衡的時(shí)間要短些。所述的右旋四咪唑堿、二甲基亞砜和氫氧化鉀的重量比優(yōu)選為1 2 0.1，在上述配比條件下，進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)時(shí)，氫氧化鉀和連二亞硫酸鈉的加入量分別為右旋四咪唑堿重量0. 025倍和0. 005倍。所述連二亞硫酸鈉可以分兩次以上加入。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于將消旋劑分為兩次添加，使原料進(jìn)行兩次消旋反應(yīng)，而且第二次消旋反應(yīng)的溫度相對(duì)于第一次較高，在添加了消旋劑、連二亞硫酸鈉和提高了反應(yīng)溫度的條件下，使第一次消旋中未反應(yīng)的右旋四咪唑堿繼續(xù)消旋，從而達(dá)到新的反應(yīng)平衡，并且通過(guò)添加連二亞硫酸鈉來(lái)減少甚至避免附反應(yīng)的發(fā)生，從而提高產(chǎn)品的收率；此外，本發(fā)明所述方法消旋時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本低，降低了消旋副產(chǎn)物的排放，有利于環(huán)境保護(hù)。
具體實(shí)施例方式下面以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1將IOOg的右旋四咪唑堿(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入200g的二甲基亞砜和IOg的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然后在95°C 100°c的溫度下進(jìn)行第一次消旋反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行Ih時(shí)，取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1.8°，判定反應(yīng)達(dá)到平衡；此時(shí)補(bǔ)加 2. 5g的K0H、0. 5g的連二亞硫酸鈉，升溫至105 110°C進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)，反應(yīng)Ih后， 取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1.5°，判定反應(yīng)達(dá)到平衡。將消旋好的反應(yīng)液在50°C下加入鹽酸調(diào)pH = 3. 0使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml乙醇洗滌，干燥，得到110. 5g 外消旋鹽酸四咪唑晶體，收率93. 8%，比旋度為2°。實(shí)施例2將IOOg的右旋四咪唑堿(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入200g的二甲基亞砜和IOg的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然后在90°C的溫度下進(jìn)行第一次消旋反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行池時(shí)，取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1. 2。，判定反應(yīng)達(dá)到平衡；此時(shí)補(bǔ)加2. 5g的KOH 和0. 4g的連二亞硫酸鈉，升溫至100°C進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)，反應(yīng)池后(在反應(yīng)進(jìn)行池后再添加0. 2g的連二亞硫酸鈉)，取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1. 5°，判定反應(yīng)達(dá)到平衡。 消旋好的反應(yīng)液在70°C下加入鹽酸調(diào)pH = 3. 0使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml 乙醇洗滌，干燥，得到108. 2g外消旋鹽酸四咪唑晶體，收率91.8%，比旋度為1°。實(shí)施例3將IOOg的右旋四咪唑堿(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入200g的二甲基亞砜和IOg的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然后在85°C的溫度下進(jìn)行第一次消旋反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行4h時(shí)，取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1. 0°，判定反應(yīng)達(dá)到平衡；此時(shí)補(bǔ)加2. 5g的 Κ0Η, 0. 2g的連二亞硫酸鈉，升溫至90°C進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)，反應(yīng)4h后(在反應(yīng)進(jìn)行池后再添加0. 2g的連二亞硫酸鈉)，取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1. 1°，判定反應(yīng)達(dá)到平衡。 消旋好的反應(yīng)液在60°C下加入鹽酸調(diào)pH = 3. 0使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml 乙醇洗滌，干燥，得到109. 7g外消旋鹽酸四咪唑晶體，收率93. 1%，比旋度為0°。
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實(shí)施例4將IOOg的右旋四咪唑堿(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入180g的二甲基亞砜和12g的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然后在100°C的溫度下進(jìn)行第一次消旋反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行池時(shí)，取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1. 5°，判定反應(yīng)達(dá)到平衡；此時(shí)補(bǔ)加2g的Κ0Η、 0. 4g的連二亞硫酸鈉，升溫至110°C進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)，反應(yīng)Ih后，取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1. 8°，判定反應(yīng)達(dá)到平衡。消旋好的反應(yīng)液在50°C下加入鹽酸調(diào)pH = 2. 0使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml乙醇洗滌，干燥，得到108. 2g外消旋鹽酸四咪唑晶體， 收率91. 8%%，比旋度為1°。實(shí)施例5將IOOg的右旋四咪唑堿(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入MOg的二甲基亞砜和8g的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然后在75°C的溫度下進(jìn)行第一次消旋反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行3. 5h時(shí)，取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1. 8°，判定反應(yīng)達(dá)到平衡；此時(shí)補(bǔ)加3g的Κ0Η、 0. 2g的連二亞硫酸鈉，升溫至95°C進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)，反應(yīng)4h后(在反應(yīng)進(jìn)行池后再添加0. 3g的連二亞硫酸鈉)，取少量反應(yīng)液成鹽測(cè)比旋度為1. 2°，判定反應(yīng)達(dá)到平衡。消旋好的反應(yīng)液在45°C下加入鹽酸調(diào)pH = 2. 5使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml乙醇洗滌，干燥，得到109. 7g外消旋鹽酸四咪唑晶體，收率93. 1%，比旋度為0°。
權(quán)利要求
1.右旋四咪唑堿的消旋方法，其特征在于將右旋四咪唑堿、二甲基亞砜和氫氧化鉀按1 1. 8 2. 5 0. 08 0. 12的重量比混合均勻，于75 100°C條件下進(jìn)行第一次消旋反應(yīng)，反應(yīng)平衡后，分別加入右旋四咪唑堿重量0. 02 0. 03倍的氫氧化鉀和0. 004 0. 006倍的連二亞硫酸鈉，于90 110°C條件下進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)，該第二消旋反應(yīng)的溫度高于第一次消旋反應(yīng)的溫度，反應(yīng)平衡后加鹽酸調(diào)PH值至2 3，冷卻，抽濾，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋四咪唑堿的消旋方法，其特征在于反應(yīng)平衡的判斷基準(zhǔn)為取進(jìn)行消旋反應(yīng)的反應(yīng)液成鹽，然后測(cè)其比旋度，當(dāng)測(cè)得的比旋度< 2°時(shí)即為反應(yīng)達(dá)到平衡。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的右旋四咪唑堿的消旋方法，其特征在于第一次消旋反應(yīng)的時(shí)間為1 4h，第二次消旋反應(yīng)的時(shí)間為1 4h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的右旋四咪唑堿的消旋方法，其特征在于右旋四咪唑堿、二甲基亞砜和氫氧化鉀的重量比為1 2 0. 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的右旋四咪唑堿的消旋方法，其特征在于進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)時(shí)，氫氧化鉀和連二亞硫酸鈉的加入量分別為右旋四咪唑堿重量0. 025倍和0. 005倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的右旋四咪唑堿的消旋方法，其特征在于連二亞硫酸鈉分兩次以上加入。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種右旋四咪唑堿的消旋方法，是將右旋四咪唑堿、二甲基亞砜和氫氧化鉀按1∶1.8～2.5∶0.08～0.12的重量比混合均勻，于75～100℃條件下進(jìn)行第一次消旋反應(yīng)，反應(yīng)平衡后，分別加入右旋四咪唑堿重量0.02～0.03倍的氫氧化鉀和0.004～0.006倍的連二亞硫酸鈉，于90～110℃條件下進(jìn)行第二次消旋反應(yīng)，該第二消旋反應(yīng)的溫度高于第一次消旋反應(yīng)的溫度，反應(yīng)平衡后加鹽酸調(diào)pH值至2～3，冷卻，抽濾，即得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將消旋劑分為兩次添加，使原料進(jìn)行兩次消旋反應(yīng)，達(dá)到2次反應(yīng)平衡，從而提高產(chǎn)品的收率；而且本發(fā)明消旋時(shí)間短，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本低。
文檔編號(hào)C07B55/00GK102453043SQ20101052373
公開(kāi)日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月28日
發(fā)明者梁永堅(jiān), 潘成興 申請(qǐng)人:桂林南藥股份有限公司