專利名稱：2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于制藥領域，涉及2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯及其鹽的制備方法，其中2-(2-氯代苯基)-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸甲酯為合成硫酸氫氯吡格雷的關鍵中間體。
背景技術(shù)：
硫酸氫氯吡格雷(ClopidogrelHydrogen Sulfate，1)，化學名為(S) - α - (2_ 氯苯基)-6，7_ 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-50H)乙酸甲酯，是由法國賽諾菲(Sanofi)公司于1986年研發(fā)，1998年在美國首次上市，我國自2001年開始批準進口其片劑，商品名為 Plavix 。氯吡格雷的安全性和有效性等均明顯優(yōu)于抗血栓藥物阿司匹林(Aspirin)或噻氯吡啶(Ticlopidine)，副作用低，為目前世界上廣泛應用的新一代抗血栓藥物，臨床用于預防心肌梗塞、中風，或用于治療動脈粥樣硬化、急性冠狀動脈綜合癥等。從其結(jié)構(gòu)特征上看，氯吡格雷系2-氯苯乙酸甲酯通過其0-位與4，5，6，7_四氫噻吩駢[3，2-c]吡啶的氮原子相連接而構(gòu)成的。在其諸多報道的合成路線中，主要有如 Scheme 1總結(jié)的兩類合成方法。因其分子中手性中心的存在，合成過程中可通過手性原料或拆分某關鍵中間體來獲得單一的符合藥用要求的光學純氯吡格雷，或?qū)⑺铣傻耐庀w最后拆分而獲得藥用光學異構(gòu)體。第一類方法需要以4，5，6，7-四氫噻吩駢[3，2_c]吡啶為原料，該原料因其極性大、易氧化、熔點低等缺點，制備時分離純化困難，使成本增加(EP0099802，US4529596)； 第二類方法以雙取代的關鍵仲胺中間體(Y = 2-C1)為原料，經(jīng)Pictet-Spengler反應即可實現(xiàn)后期關環(huán)，過程相對簡捷，成本較低，更適于工業(yè)化。因此，針對第二類方法，如何有效獲得雙取代的關鍵仲胺中間體(Y = 2-C1)就顯得至關重要。有文獻報道，可用相應的α -氨基酸酯為原料，與相應的2-鹵代乙基噻吩或2-噻吩乙醇活潑酯(X = Cl，Br, I， OMs, OTf，0S02Ph或OTs)發(fā)生取代反應來獲得，如WO 2004108665A2報道將2-噻吩乙醇磺酸酯與2-氯苯甘氨酸甲酯反應、再經(jīng)拆分，即獲得(S)-3(Y = 2-C1)；再如US5204469報道以2-氯乙基噻吩為原料來制備化合物3 ；其它還有W020071447^A1、CN101519401A和 CN101333223A也采用類似方法來獲得(S)-3 (Y = 2-C1)。此外，也可自2-噻吩乙胺來合成雙取代的關鍵仲胺中間體(Y = 2-C1)將2-噻吩乙胺與α -鹵代芳乙酸酯或α -羥基芳乙酸酯的活潑酯(X = Cl，Br，I，OMs, OTf，0S02Ph或OTs)反應，如W09918110報道以鄰氯扁桃酸甲酯為原料，將羥基轉(zhuǎn)化為活潑磺酸酯，再取代來制備(S)_3(Y = 2-C1)。針對雙取代的關鍵仲胺中間體(Y = 2-C1)制備的取代反應，報道多在乙腈中進行，但需要長時間回流反應(US2007191609A1或CN101333223A)，而乙腈較為昂貴、毒性大、 回收純化難。該取代反應也有在水中(CN101519401A)或無溶劑下進行(W020071447^A1) 的報道，但收率偏低。綜上所述，選擇適宜溶劑，使上述取代反應短時間內(nèi)溫和完成，簡捷高效地合成2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯就顯得非常必要。通過該方法，順利完成2-(2-氯苯基)-2- -噻吩乙氨基)乙酸甲酯的制備，對氯吡格雷的規(guī)模化生產(chǎn)意義重大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯及其鹽的簡捷制備方法，其中2-(2-氯代苯基)-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸甲酯為合成硫酸氫氯吡格雷的關鍵中間體。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的提供一種2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法，其特征在于在醇類溶劑中，以無機或有機堿為縛酸劑，將鹵代苯甘氨酸酯與2-鹵代乙基噻吩或 2-(2-噻吩)乙醇的活潑酯發(fā)生取代反應、或?qū)?-噻吩乙胺與α-鹵代芳乙酸酯或α-羥基芳乙酸酯的活潑酯發(fā)生取代反應，以制備2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯；化學反應方程式如下
權(quán)利要求
1.一種2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法，其特征在于在醇類溶劑中，以無機或有機堿為縛酸劑，將鹵代苯甘氨酸酯與2-鹵代乙基噻吩或2-(2-噻吩)乙醇的活潑酯發(fā)生取代反應、或?qū)?-噻吩乙胺與α-鹵代芳乙酸酯或α-羥基芳乙酸酯的活潑酯發(fā)生取代反應，以制備2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯；化學反應方程式如下
2.如權(quán)利要求1所述2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法， 其特征在于所述取代反應中，醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇，或這些溶劑的不同組合，優(yōu)選異丙醇、異丁醇或叔丁醇。
3.如權(quán)利要求1所述2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法，其特征在于所述取代反應的選定溫度為室溫至溶劑回流溫度，優(yōu)選50°C至溶劑回流溫度。 反應時間為5-15小時。
4.如權(quán)利要求1所述2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法， 其特征在于所述2-鹵代乙基噻吩或2-(2-噻吩)乙醇的活潑酯或α-羥基芳乙酸酯的活潑酯7中X為離去基團，為鹵素原子或擬鹵素官能團如X = Cl，Br，I，OMs, OTf，0S02Ph或 OTs。
5.如權(quán)利要求1所述2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法， 其特征在于所述鹵代苯甘氨酸酯或α -羥基芳乙酸酯的活潑酯中Y為鹵素原子如Y = F， Cl, Br，或 I。
6.如權(quán)利要求1所述2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法， 其特征在于所述鹵代苯甘氨酸酯可為鹵代苯甘氨酸酯的消旋體或其某種單一異構(gòu)體，以及它們的鹽如鹽酸鹽、酒石酸鹽或樟腦磺酸鹽，R可為甲基、乙基、異丙基或芳甲基或鹵代芳甲基；當為單一光學異構(gòu)體時，反應無消旋化發(fā)生，得到光學純的2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯或其鹽。
7.如權(quán)利要求1所述2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法， 其特征在于所述縛酸劑可為無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀，也可為有機堿如三甲胺、三乙胺、二乙基甲基胺、二異丙基乙基胺、吡啶或4- 二甲氨基吡啶；堿的摩爾用量為0. 5-10. O倍，優(yōu)選1. 0-3. O 倍。
8.如權(quán)利要求1所述2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法，其特征在于所述取代反應可加入催化量的碘化鉀或碘化鈉以促進反應，催化劑用量為 1. Omol % -25. Omol %。
全文摘要
2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯類及其鹽的制備方法，在醇類溶劑中，以無機或有機堿為縛酸劑，將鹵代苯甘氨酸酯與2-鹵代乙基噻吩或2-(2-噻吩)乙醇的活潑酯發(fā)生取代反應、或?qū)?-噻吩乙胺與α-鹵代芳乙酸酯或α-羥基芳乙酸酯的活潑酯發(fā)生取代反應，以制備2-鹵代苯基-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯；該方法條件溫和易控，溶劑價廉低毒、環(huán)境友好、易于回收純化；采用本發(fā)明方法，可順利大規(guī)模制備2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙氨基)乙酸酯或其鹽，為氯吡格雷或其藥用鹽的工業(yè)化生產(chǎn)奠定基礎。
文檔編號C07D333/20GK102558138SQ201010590018
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月8日
發(fā)明者羅光明, 鄭德彬, 鄢來平 申請人:湖北成田制藥股份有限公司