專(zhuān)利名稱(chēng)：桂哌齊特酸加成鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及桂哌齊特藥用鹽及其制備方法、劑型和用途。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是心血管疾病和腦血管疾病的總稱(chēng)。心血管疾病以冠心病為主，可 表現(xiàn)為隱性心臟病、心絞痛、心肌梗死、心肌硬化和心源性猝死等多種形式；腦血管病則是 指由腦血管破裂出血或血栓形成引起的以腦部出血性或缺血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn) 的一組疾病，嚴(yán)重者可發(fā)生意識(shí)障礙和肢體癱瘓，是造成死亡和殘疾的主要病種。及早、有 效地治療心腦血管疾病，減少患者的死亡率和致殘率是十分重要的。所以選擇有效而安全 的治療藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要課題。國(guó)外研制的馬來(lái)酸桂哌齊特由于療效確切，不良 反應(yīng)小，在歐洲、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家廣泛應(yīng)用。馬來(lái)酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過(guò)阻止Ca2+跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使 血等平滑肌松馳，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，阻止血管痙攣，降低血管阻力，增加血 流量。馬來(lái)酸桂哌齊特注射液最早由法國(guó)Sanofi-Anentis公司研發(fā)，在歐美及日本已廣泛 應(yīng)用，于1992年曾獲準(zhǔn)進(jìn)口我國(guó)，北京四環(huán)制藥有限公司在2002年成功開(kāi)發(fā)馬來(lái)酸桂哌齊 特注射液并在國(guó)內(nèi)上市。由于馬來(lái)酸桂哌齊特原料藥及注射液對(duì)光照極其敏感，光穩(wěn)定性差，儲(chǔ)藏時(shí)需要 避光、密閉保存，給藥品的生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用帶來(lái)了極大不便，同時(shí)也給臨床安全用藥 帶來(lái)隱患。根據(jù)以上缺點(diǎn)，車(chē)馮升在中國(guó)申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利“桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方 法”(申請(qǐng)?zhí)?00710096248. 2)主要公開(kāi)了桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法，其中要求 保護(hù)的11種桂哌齊特新藥用鹽與馬來(lái)酸桂哌齊特相比優(yōu)選甲磺酸鹽和磷酸鹽尤其是甲磺 酸鹽。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服馬來(lái)酸桂哌齊特光不穩(wěn)定的缺點(diǎn)以及擴(kuò)大新的藥用鹽的范圍，本發(fā)明人 進(jìn)行了大量的研究工作，排除已申請(qǐng)專(zhuān)利的11種有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸，對(duì)葡萄糖酸、蘋(píng)果酸、羥 基甲磺酸、羥基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、戊二酸、羥萘甲酸、乳酸、乳糖酸、甲基硝酸 鹽、甲基硫酸鹽、琥珀酸、單寧酸、藻酸、水楊酸、果膠酸、苦味酸等20余種有機(jī)酸與桂哌齊 特進(jìn)行加成反應(yīng)，并對(duì)各個(gè)藥用鹽的理化性質(zhì)和制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。實(shí)驗(yàn)研 究表明葡萄糖酸、羥基甲磺酸、蘋(píng)果酸、羥基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸7種有機(jī)酸能與 桂哌齊特形成鹽，優(yōu)選葡萄糖酸。本發(fā)明的目的是提供一種制備桂哌齊特葡萄糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥 基乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽的方法。本發(fā)明桂哌齊特藥用鹽的制備方法為將桂哌齊特先溶解到乙醇(甲醇、THF、乙 酸乙酯等)有機(jī)溶劑中，強(qiáng)烈攪拌下滴加計(jì)算量的上述有機(jī)酸。其中，桂哌齊特和有機(jī)酸的 摩爾比例為1 1 1 5，優(yōu)選1 1。成鹽pH值控制在1-4左右，然后加入弱極性有機(jī)溶劑(乙醚、石油醚等)使鹽析出，過(guò)濾，得到桂哌齊特藥用鹽。本發(fā)明的另一目的是提供一種以水溶解性好，穩(wěn)定性好的桂哌齊特藥用鹽為主 藥，加適當(dāng)輔料制成的藥物制劑，按桂哌齊特計(jì)每個(gè)制劑單元含10 300mg活性成分。桂哌齊特藥用鹽為主藥的制劑可以制成腸胃外給藥和口服給藥兩類(lèi)劑型，優(yōu)選腸 外給藥如注射劑，包括注射液、注射用無(wú)菌粉末。注射液俗稱(chēng)“水針”，系將藥物配制成溶液 (水性或非水性)、懸液或乳濁液，裝入安瓿或多劑量容器中而成的制劑。主要是根據(jù)藥物 的性質(zhì)與醫(yī)療的要求來(lái)決定的。一般水溶性藥物要求在注射后達(dá)到速效，故多配成水溶液 或水的復(fù)合溶液(如水溶液中另加乙醇、丙二醇、甘油等)。注射用無(wú)菌粉末俗稱(chēng)“粉針劑”。 某些藥物穩(wěn)定性較差，制成溶液后易于分解變質(zhì)。這類(lèi)藥物一般可采用無(wú)菌操作法，將供注 射用的滅菌粉狀藥物裝人安瓿或其他適宜容器中，臨用時(shí)用適當(dāng)?shù)娜苊饺芙饣蚧鞈摇１酒分瞥勺⑸鋭┑娜軇┌ㄋ匀軇┖头撬匀軇?。水性溶劑最常用的為注射?水。非水性溶劑常用的為植物油，常用的有大豆油、芝麻油、茶油等，主要為供注射用大豆 油。根據(jù)藥物的性質(zhì)可以加入適當(dāng)?shù)母郊觿?，如增溶?吐溫-80、膽汁、甘油等)、助溶劑 (有機(jī)酸及其鈉鹽、酰胺與胺類(lèi))、助懸劑(吐溫-80、司盤(pán)-85、普流羅尼F-68，羧甲基纖維 素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇、山梨醇、單硬脂酸鋁、硅油等)、乳化劑(卵磷 脂、豆磷脂、普流羅尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等)、抗氧劑(焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫 酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、抗壞血酸等)、pH值調(diào)節(jié)劑(鹽酸、硫酸、枸櫞酸、氫氧化鈉(鉀)、 碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)、等滲調(diào)節(jié)劑(葡萄糖、氯化鈉、磷酸鹽、枸櫞酸鹽 等)、抑菌劑(苯甲醇、苯酚、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、三氯化醇等)。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)桂哌齊特藥用鹽在治療、預(yù)防心腦血管和外周血管疾病中 的應(yīng)用。桂哌齊特藥用鹽通過(guò)阻滯腺苷重吸收及抑制腺苷脫氨酶活動(dòng)，阻滯腺苷失活過(guò)程， 延緩腺苷代謝活動(dòng)，從而提高病變部位內(nèi)源性腺苷濃度，增強(qiáng)內(nèi)源性腺苷生物學(xué)作用；桂哌 齊特具有弱鈣離子阻滯作用，可拮抗鈣離子超載，顯著擴(kuò)張血管，對(duì)冠狀動(dòng)脈、腦血管及外 周血管有良好的解痙和擴(kuò)張作用，使血管痙攣緩解、阻力下降，血流量增加；抑制血小板凝 聚，減少氧自由基產(chǎn)生，減少中性粒細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化作用，增加細(xì)胞的韌性和變 形能力，并降低血液黏度，改善微循環(huán)灌注。本發(fā)明根據(jù)《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)原則》和2010年版中國(guó)藥典對(duì)7種桂哌齊 特藥用鹽的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性進(jìn)行考察，結(jié)果如下1、桂哌齊特藥用鹽的理化性質(zhì)研究實(shí)驗(yàn)藥物桂哌齊特藥用鹽(由本發(fā)明實(shí)施例中自制)；馬來(lái)酸桂哌齊特(由北京 四環(huán)制藥公司提供)。實(shí)驗(yàn)方法參照2010年版中國(guó)藥典第二部附錄中的方法進(jìn)行試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。表1桂哌齊特藥用鹽的理化性質(zhì)
桂哌齊特藥用鹽分子式形狀水中溶解度馬來(lái)酸鹽C22HsiN3O5 * C4H4O4白色粉末易溶
權(quán)利要求
1.桂哌齊特藥用鹽，其中所述藥用鹽是在其化學(xué)結(jié)構(gòu)的堿性基團(tuán)部位形成的酸式鹽， 包括葡萄糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的桂哌齊特藥用鹽，包括桂哌齊特葡萄糖酸鹽、蘋(píng)果酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的桂哌齊特藥用鹽，包括桂哌齊特葡萄糖酸鹽。
4.一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效劑量的如權(quán)利要求1 3所述的任一桂 哌齊特藥用鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物治療有效劑量，其特征在于按桂哌齊特計(jì)每個(gè)制 劑單元含10 300mg活性成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述桂哌齊特藥用鹽的組合物，其特征在于組合物劑型為注射劑或 口服制劑，優(yōu)選注射劑，包括注射液、注射用無(wú)菌粉末。
7.根據(jù)權(quán)利要求4 6所述藥物組合物在治療、預(yù)防心腦血管和外周血管疾病中的應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了桂哌齊特有機(jī)酸藥用鹽，并提供了其制備方法及藥用劑型。其中，有機(jī)酸包括葡萄糖酸、羥基甲磺酸、羥基乙磺酸、乙磺酸、苯磺酸、蘋(píng)果酸、草酸，特別優(yōu)選葡萄糖酸。主要用于治療和預(yù)防腦血管疾病、心血管疾病及外周血管疾病。本發(fā)明中的桂哌齊特藥用鹽具有穩(wěn)定性好、溶解性好的特點(diǎn)，尤其解決了馬來(lái)酸桂哌齊特光不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C59/105GK102060808SQ20101059013
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月16日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬 申請(qǐng)人:關(guān)屹, 沈陽(yáng)億靈醫(yī)藥科技有限公司